Osteoimunologia

As células mesenquimais dão origem ao tecido ósseo, os condrócitos dão

origem à cartilagem, os mioblatos aos músculos, tendões e ligamentos. As células
hematopoiéticas dão origem às células do sangue. O osso está intimamente ligado
ao sangue, portanto o estudo da osteimunologia é importante para que se conheçam
os mecanismos imunológicos envolvidos entre estes sistemas. A base deste
conhecimento fornecerá instrumentos para a adequação dos métodos de transplante
de medula que são utilizados na atualidade. Também será útil para que se entenda a
dinâmica celular durante o processo de regeneração óssea (que células migram,
como migram e quem promove esta mobilização).

Durante a embriogênese, as primeiras células do sangue são formadas no

saco vitelino, numa região chamada de ilhotas sanguíneas. Estas células são
formadas a partir do mesoderma extraembrionário. Em seguida começa o processo
de diferenciação celular, onde as células centrais diferenciam-se em células do
sangue e as células periféricas diferenciam-se em células endoteliais. Estas células
hematopoiéticas primitivas darão origem a macrófagos e eritrócitos primitivos. Ao
mesmo tempo as células do mesoderma próximas a aorta primitiva dão origem às
células que vão compor o sistema hematopoiético definitivo. A partir daí, o fígado
fetal passa a ser o principal órgão hematopoiético durante o desenvolvimento
embrionário.

Próximo ao nascimento, à medida que o fígado vai adquirindo atividades

metabólicas, ele perde sua função hematopoiética e estas células migram para a
região de medula óssea nos ossos em formação. Após o nascimento a medula
óssea passa a ser o principal órgão hematopoiético e é formada por células
sanguíneas e células estromais. As células estromais dão suporte físico e biológico
às células hematopoiéticas.

Diversos tipos celulares são produzidos a partir da medula óssea. A célula

tronco mesenquimal dá origem as células estromais. A célula tronco hematopoiética
é de longa duração, permanecendo no organismo durante toda a vida, e dá origem a
todos os tipos celulares hematopoiéticos. Estas células diferenciam-se em células
cada vez mais especializadas e diferenciadas e em seguida caem na corrente
sanguínea para desempenhar suas funções.

Os ossos são formados a partir de dois processos. Alguns ossos são oriundos
da ossificação endocondral enquanto outros advêm da ossificação
intramembranosa. Durante o processo de ossificação intramembranosa as células
ósseas precursoras migram para o tecido ósseo em formação, se agrupam e se
diferenciam em tecido ósseo. A hematopoiese na ossificação intramembranosa
ainda não foi totalmente elucidada e por isso é melhor descrita no processo de
ossificação endocondral. A maioria dos ossos é formada por ossificação
endocondral.

Durante a ossificação endocondral, as células ósseas precursoras migram

para região onde o osso será formado, se agrupam e se diferenciam em cartilagem.
Há proliferação dessa cartilagem até que ela é invadida por vasos sanguíneos
(promovida pelos macrófagos primitivos presentes na periferia do modelo ósseo que
criam entrada para estes vasos), onde chegam os componentes que irão compor a
cavidade medular e que promovem a calcificação da cartilagem, além de
componentes hematopoiéticos. Neste estágio, se coletarmos o sangue periférico do
indivíduo, ele será rico em células tronco hematopoiéticas, que estarão migrando do
fígado da fetal para a cavidade medular. Quando a hematopoiese se estabelece na
medula óssea, ela passa a ser um processo extremamente dinâmico, pois passamos
a produzir cerca de 1011 células sanguíneas por dia.

A organização da medula óssea é dependente dos tipos de células do tecido

ósseo presentes e da maneira como se localizam na cavidade medular. Cada célula
hematopoiética possui um nicho específico na cavidade medular e dentro deste
nicho, interage com outro tipo específico de célula. Cada nicho é composto por uma
célula estromal e seus produtos (moléculas da matriz extracelular, fatores solúveis e
insolúveis) e por células hematopoiéticas (cada nicho com um tipo em grau diferente
de diferenciação).

Na cavidade medular os pré-osteoblastos e osteoblatos (células formadoras

de osso de origem mesenquimal) são responsáveis por manter a célula tronco
hematopoiética na cavidade medular. Os osteoblastos promovem a auto-renovação
e quiescência das células troco hematopoiéticas, impedindo que elas se renovem
com muita frequência. Os osteoblastos também são capazes de estimular a
proliferação dos linfócitos B numa proporção muito maior que os pré-osteoblastos.
Os pré-osteoblastos são ricos em receptores para interleucina (IL-1, IL-6) e para
citocinas relacionadas com o processo de demanda de sangue. Quando o corpo
precisa de sangue os pré-osteoblastos secretam fatores que bloqueiam a ação dos
osteoblastos na regulação da célula hematopoiética, recrutando a células produtoras
de sangue de um nicho regulador para outro onde ocorre a proliferação celular e
formação de sangue.

Os osteoclastos são as células que estimulam e promovem a reabsorção

óssea durante o processo de modelação. Têm origem hematopoiética e são
resultado da diferenciação da linhagem monocítica macrofágica. Dois fatores são os
principais responsáveis por esta diferenciação, o MCSF (fator estimulante da colônia
de macrófagos) e o RANK-L. O RANK-L também é produzido pela população
linfocítica. O MCSF está ligado à diferenciação dos monócitos e o RANK-L à
diferenciação dos osteoclastos. Durante o processo de modelação fisiológica, os
osteoclastos reabsorvem o osso e os osteoblastos depositam novo osso no local
onde houve perda óssea. Quando há processo inflamatório envolvido, há um
excesso na produção de RANK-L, aumento expressivo na atividade osteoclástica e
consequentemente, um desbalanço no processo de modelação, onde a reabsorção
será maior que a deposição, instalando-se um quadro de osteopenia e talvez,
osteoporose como resultado secundário.

A produção de sangue é dependente da qualidade das células do tecido

ósseo. Estudos demonstram que aparentemente a célula tronco mesenquimal
(primitiva e indiferenciada) diminui a atividade de neutrófilos e linfócitos T e B,
sugerindo que esta célula além de servir para a regeneração direta dos tecidos
poderá atuar como imunomodulador em determinadas doenças (principalmente as
autoimunes), controlando ou inibindo o quadro inflamatório das mesmas. Outros
estudos demonstram que as células tronco são capazes de controlar a atividade das
células dendríticas. No entanto, todos estes estudos são in vitro e não sabemos se
in vivo estas células permaneceriam indiferenciadas ou produziriam osso em regiões
onde não deve existir esse tecido.