TEMA 8

ANSIOLÍTICOS Y SEDANTES HIPNÓTICOS

8.1 DESCRIPCIÓN CLÍNICA DE LA ANSIEDAD

La ansiedad es una emoción normal en circunstancias amenazadoras y se considera que forma parte de la
reacción evolutiva de supervivencia de “lucha o huida”. Sin embargo, la presencia de ansiedad algunas
veces constituye una mala adaptación y un trastorno psiquiátrico.

Clasificar los trastornos de ansiedad por su subtipo diagnóstico (trastorno obsesivo compulsivo, trastorno
de pánico, fobia social, trastorno de ansiedad generalizada –TAG-, etc.), tiene importantes consecuencias
en cuanto a pronóstico y tratamiento. Es decir, los médicos de atención primaria tienden a tratar los
síntomas de la ansiedad y/o la depresión tanto si alcanzan el umbral de diagnóstico como si no lo hacen.
Los psiquiatras tienden a centrarse en el trastorno depresivo mayor o en los subtipos del trastorno de
ansiedad que normalmente constituyen afecciones comórbidas con el TAG en lugar de abordar el TAG
explícitamente. Las tendencias más recientes, sin embargo, sugieren que el TAG puede ser más
importante de lo que originariamente se creía y que merece ciertamente un reconocimiento diagnóstico,
puesto que generalmente representa un estado de recuperación incompleta de una serie de trastornos de
ansiedad y trastornos afectivos. La expresión “respuesta ansiosa” alude a un paciente con depresión
ansiosa cuyo trastorno mejora pero no presenta una remisión completa, ya que la ansiedad generalizada,
la inquietud, la tensión, el insomnio y los síntomas somáticos persisten. Cuando una forma de depresión
ansiosa continúa de modo más benigno, sigue causando incapacidad y estrés, y lo que es peor, puede ser
el presagio de la aparición de otro episodio de depresión. El TAG no constituye, pues, una afección trivial.

Fig. 8.1 La ansiedad y la depresión pueden combinarse en una amplia variedad de síntomas. El trastorno de ansiedad generalizada (TAG)
se puede solapar con el trastorno depresivo mayor (TDM) para formar la ansiedad depresión mixta (ADM). La ansiedad subsindrómica,
también denominada a veces distimia ansiosa. El TDM también puede solaparse con síntomas de ansiedad subsindrómica para crear la
depresión ansiosa; el TAG puede solaparse con síntomas de depresión, como la distimia, para crear el TAG con rasgos depresivos. De
este modo es posible todo un espectro de síntomas y trastornos, que van desde la ansiedad pura sin depresión, pasando por diversas
mezclas con intensidades distintas de cada una, hasta la depresión pura sin ansiedad.

Fig. 8.2 Algunos pacientes con ansiedad subsindrómica presentan un curso clínico intermitente, con altibajos en el transcurso del tiempo
entre un estado normal y un estado de ansiedad subsindrómica.

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Fig. 8.3 En contraste con la pauta mostrada en la fig. 8.2 , otros pacientes con ansiedad subsindrómica presentan un curso clínico
crónico y relativamente estable, aunque no remite con el tiempo.

Fig. 8.4 La ansiedad subsindrómica puede ser precursora de un episodio de trastorno de ansiedad generalizada (TAG) completo. Tales
pacientes pueden presentar un curso clínico intermitente, con altibajos en el transcurso del tiempo entre la ansiedad subsindrómica y el
TAG. La descompensación hacia un TAG completo, con recuperación sólo hasta un estado de ansiedad subsindrómica en el transcurso
del tiempo, se puede denominar Síndrome de ansiedad doble.

Fig. 8.5 La ansiedad subsindrómica puede ser precursora no sólo de la descompensación hacia un TAG, sino que el TAG, a su vez, puede
ser el precursor de la descompensación hacia el trastorno de pánico en algunos pacientes.

Fig. 8.6 La ansiedad depresión mixta subsindrómica (ADM) puede ser un estado psicológico inestable, caracterizado por la vulnerabilidad
en condiciones de estrés a la descompensación hacia trastornos psiquiátricos más graves, como un TAG, un síndrome completo de ADM
o un TDM.

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8.2 TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS PARA LA ANSIEDAD

8.2.1 ¿Antidepresivos o ansiolíticos?

Si la ansiedad patológica y generalizada es un estado de recuperación incompleta de la depresión o de

determinados subtipos de trastorno de ansiedad, no resultaría sorprendente que los tratamientos
altamente efectivos para la depresión y los trastornos de ansiedad pudieran resultar también efectivos
para los síntomas generalizados de ansiedad.

En la década de 1.960 la depresión y sus tratamientos se clasificaron separadamente de la ansiedad y los

diversos subtipos de trastorno de ansiedad y sus tratamientos.

En las décadas de 1.970 y 1.980 se empezó a solapar el uso de antidepresivos y ansiolíticos tradicionales
para el tratamiento de algunos subtipos de trastorno de ansiedad y mezclas de depresión y ansiedad, pero
no para el TAG.

En la década de 1.990 los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) reemplazaron a los
ansiolíticos clásicos como tratamiento de primera línea para los diversos subtipos de trastorno de ansiedad
y para las mezclas de ansiedad y depresión, pero no para el TAG.

A finales de los 90 y principios del siglo XXI los antidepresivos venlafaxina XR y otros se han convertido en
tratamientos de primera línea para el trastorno de ansiedad generalizada. Así, los antidepresivos
constituyen ahora tratamientos de primera línea tanto para la depresión como para los trastornos de
ansiedad, haciendo que la clasificación como antidepresivos, en lugar de ansiolíticos, resulte inapropiada
para muchos antidepresivos.

8.2.2 Recuperación completa, y no meramente convertir la depresión con ansiedad en

ansiedad sin depresión.

Dado el alto grado de comorbilidad entre la depresión y la ansiedad generalizada, así como con los
diversos subtipos de trastorno de ansiedad, la búsqueda del “santo grial” en forma de fármaco
psicotrópico ha consistido en combinar la acción antidepresiva con la acción ansiolítica.

La depresión y los diversos subtipos de trastorno de ansiedad se tratan simultáneamente con ISRS, y este
método suele requerir un solo fármaco. Sin embargo, esto no siempre es cierto en los pacientes con TDM
y TAG comórbidos. En tales casos se suele abordar primero la depresión en la jerarquía de los síntomas,
con el resultado de que algunos pacientes pueden responder disminuyendo los síntomas globales de
depresión mientras siguen teniendo síntomas generalizados de ansiedad, en lugar de remitir
completamente hasta un estado de bienestar asintomático. Dada la tendencia que muestra que algunos
antidepresivos son también ansiolíticos, ahora más que nunca, podría resultar posible eliminar los
síntomas tanto del estado de ánimo depresivo como de la ansiedad en la situación común en la que los
pacientes presentan tanto un estado de ánimo depresivo como TAG.

8.2.3 Ansiolíticos serotoninérgicos

Los primeros intentos de explicar el papel de la serotonina (5HT) en la ansiedad y la depresión formulando
la primera como un síndrome de desregulación de 5HT, y la segunda como un síndrome de deficiencia de
serotonina, constituyen simplificaciones ingenuas y muy imprecisas, y ciertamente no explican cómo los
antidepresivos serotoninérgicos podrían ser también tratamientos de la ansiedad. Por otra parte, un
agonista parcial de la serotonina, la buspirona, se reconoce como ansiolítico generalizado, pero no como
tratamiento de la depresión o de los diversos subtipos de trastorno de la ansiedad.
La buspirona sigue siendo el agente prototípico de la clase de ansiolíticos 5HT1A. Entre sus ventajas en
comparación con las benzodiacepinas se incluyen la falta de interacciones con el alcohol, las
benzodiacepinas o los agentes sedantes-hipnóticos; la ausencia de dependencia farmacológica o de
síndrome de abstinencia en su uso a largo plazo, y la facilidad de uso en pacientes con una historia
anterior de abuso de drogas o alcohol. Su desventaja, también en comparación con las benzodiacepinas,
es el retardo en el inicio de la acción, similar al retardo del inicio terapéutico de los antidepresivos. La
buspirona tiende a utilizarse en pacientes con ansiedad crónica y persistente, en pacientes con abuso de
sustancias comórbido y en pacientes ancianos, puesto que es bien tolerada y no presenta interacciones
farmacocinéticas significativas. Lo que está claro es que la buspirona muestra una eficacia reproducible en
ciertos modelos animales de ansiedad y en el TAG, lo que apunta a un papel potencialmente importante
de la serotonina a la hora de mediar en los síntomas de ansiedad a través de los receptores de 5HT1A. La
buspirona tiene también un importante papel como agente potenciador para el tratamiento de la
depresión resistente.

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8.2.4 Ansiolíticos noradrenérgicos

La estimulación eléctrica del locus ceruleus para hacerlo hiperactivo crea un estado análogo a la ansiedad
en los animales experimentales. Así se cree que la base de los estados de ansiedad es la hiperactividad de
las neuronas noradrenérgicas. De hecho, los síntomas de ansiedad coherentes con hiperactividad
adrenérgica incluyen la taquicardia, el temblor, la sudoración y la dilatación de las pupilas.
Si la hiperactividad de las neuronas noradrenérgicas del locus ceruleus está asociada a la ansiedad,
entonces la administración de un agonista alfa 2 debería actuar de una manera similar a la acción de la
propia norepinefrina en sus autorreceptores alfa 2 presinápticos. Así, la ansiedad se puede reducir debido
a que un agonista alfa 2 estimula a esos autorreceptores alfa 2, pisando el freno de la liberación de
norepinefrina.

La clonidina resulta especialmente útil para bloquear los aspectos noradrenérgicos de la ansiedad
(taquicardia, pupilas dilatadas, sudoración y temblor). Sin embargo, resulta menos potente a la hora de
bloquear los aspectos subjetivos y emocionales de la ansiedad. Se ha utilizado con éxito para reducir los
síntomas adrenérgicos provocados durante la desintoxicación del alcohol, los barbitúricos, la heroína o las
benzodiacepinas.

La hiperactividad de las neuronas noradrenérgicas crea demasiada norepinefrina postsináptica en los

receptores noradrenérgicos, especialmente los receptores beta. De manera coherente con la hipótesis de
un estado de exceso de norepinefrina en la ansiedad, en algunos casos es posible reducir los síntomas de
la ansiedad bloqueando los receptores beta con fármacos betabloqueantes.

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8.2.5 Neuronas GABAérgicas y ansiolíticos benzodiacepínicos

Las neuronas GABAérgicas utilizan como neurotransmisor el GABA, que se sintetiza a partir del aminoácido
precursor glutamato por medio del enzima descarboxilasa del ácido glutámico. El glutamato (ácido
glutámico) es un aminoácido no esencial, y es el aminoácido libre más abundante en el SNC. La neurona
GABA tiene un transportador presináptico (bomba de recaptación) similar a los de la norepinefrina,
serotonina y dopamina. Este transportador finaliza la acción del GABA sináptico eliminándolo de la
hendidura sináptica para su realmacenamiento o destrucción por el enzima GABA transaminasa.
Los receptores para el GABA también regulan la neurotransmisión GABAérgica. Existen dos subtipos
conocidos:
1. GABA A: son los guardabarreras del canal de cloro y modulados alostéricamente por una mezcla
de receptores cercanos, entre ellos el receptor benzodiacepínico. Este complejo receptor es
hipotéticamente responsable, en parte, de la mediación de actividades del SNC tan diversas como
los ataques convulsivos, los efectos de los fármacos anticonvulsivos y los efectos conductuales
del alcohol, así como de los conocidos efectos ansiolíticos, sedantes-hipnóticos y relajantes
musculares de las benzodiacepinas.
2. GABA B: no está modulado alostéricamente por las benzodiacepinas, sino que se liga
selectivamente al relajante muscular baclofen. Su papel fisiológico todavía no se conoce muy
bien, pero no parece estar íntimamente ligado a los trastornos de ansiedad o a los ansiolíticos.

Receptores benzodiacepínicos.

Hay múltiples formas moleculares de receptores de receptores benzodiacepínicos, y existe un continuo

debate acerca de cómo las diferencias en la composición de aminoácidos de los receptores
benzodiacepínicos pueden dar lugar a diferencias farmacológicas en la unión de los ligandos y en la
actividad funcional. Pueden existir hasta cinco subtipos de receptores benzodiacepínicos, incluyendo tres
con perfiles farmacológicos claramente diferenciados.
1. Los receptores benzodiacepina-1 (omega-1): se localizan preferentemente en el cerebelo y
contienen sitios de reconocimiento con elevadas afinidades tanto para las benzodiacepinas como
para agentes con diferentes estructuras químicas. La acción ansiolítica, así como las sedantes-
hipnóticas, parecen estar mediadas principalmente a través de este subtipo de receptor.
2. Los receptores benzodiacepina-2 (omega-2) se localizan predominantemente en la médula
espinal y en el cuerpo estriado. Estos receptores pueden estar implicados en la mediación de las
acciones relajantes musculares de las benzodiacepinas.
3. El receptor benzodiacepina-3 (también llamado periférico), abunda en el riñón. Su papel en las
acciones ansiolíticas todavía no está claro.

Se cree que las acciones en los receptores benzodiacepínicos constituyen la base de prácticamente todas
las acciones farmacológicas de las benzodiacepinas, tanto las deseables como las indeseables. Esto incluye
las acciones terapéuticas deseables como ansiolíticos y sedantes hipnóticos, anticonvulsivos y relajantes
musculares. También incluye sus efectos secundarios indeseables como agentes amnésicos y como
agentes que, administrados crónicamente, causan adaptaciones en el receptor benzodiacepínico que
probablemente son las responsables de la producción de dependencia y de síndrome de abstinencia
respecto a dichos agentes.

Interacciones alostéricas positivas entre los receptores GABA A y los receptores benzodiacepínicos.

En el caso del complejo receptor GABA-benzodiacepinas, este particular complejo de la superfamilia actúa
controlando un canal iónico de cloro que media en la neurotransmisión rápida.

Los receptores GABA A están dispuestos como columnas helicoidales alrededor de un canal de cloro que
es, en sí mismo, una columna de columnas. Tras la ocupación del sitio receptor GABA A por las moléculas
de GABA, las columnas del receptor GABA A interactúan a su vez con el canal de cloro para abrirlo un
poco. El aumento resultante de la conductancia del cloro que se produce en la neurona tiene lugar
rápidamente, y es inhibidor de la descarga de esa neurona.

Cerca del sitio del receptor para el GABA no se encuentra únicamente el canal de cloro, sino también otro
receptor de neurotransmisor, denominado sitio de unión del receptor benzodiacepínico. Los sitios de unión
del receptor benzodiacepínico también afectan a la conductancia del cloro a través del canal de cloro. Sin
embargo, el sitio de unión del receptor benzodiacepínico no logra esto modulando directamente el canal
de cloro, sino modulando alostéricamente el sitio de unión del receptor GABA A, que a su vez modula al
canal de cloro. De este modo, cuando una benzodiacepina se liga a su propio sitio de unión en el receptor
benzodiacepínico, un sitio de unión vecino al del receptor GABA A, no ocurre nada si el GABA no se
encuentra unido también a su propio receptor GABA A. Por otra parte, cuando el GABA está unido a su

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receptor GABA A, la unión simultánea de la benzodiacepina a su sitio de unión benzodiacepínico alostérico
causa un gran aumento en la capacidad del GABA para incrementar la conductancia del cloro a través del
canal.
¿Por qué es esto necesario? Resulta que el GABA actuando solo, puede incrementar la conductancia del
cloro a través del canal de cloro, pero solamente hasta cierto punto. Las benzodiacepinas no pueden
incrementar en absoluto la conductancia del cloro cuando actúan solas. Sin embargo, la modulación
alostérica es el mecanismo para maximizar la conductancia del cloro más allá de lo que el GABA por sí solo
puede conseguir. En otras palabras, las benzodiacepinas modulan alostéricamente la neurotransmisión
GABA potenciando la capacidad del GABA de aumentar la conductancia del cloro a través de su canal. Esto
es, en el caso del GABA más benzodiacepinas 1+1=10, y no a 2.

Agonistas inversos, agonistas parciales y antagonistas en los receptores benzodiacepínicos.

Para lograr un mayor grado de control regulador de la neurotransmisión GABA, el concepto de modulación
alostérica puede combinarse con el concepto de agonistas inversos. Así pues, la modulación alostérica
positiva de las benzodiacepinas sobre los receptores GABA A tiene lugar porque las benzodiacepinas son
agonistas completos en el sitio de las benzodiacepinas. Sin embargo, puede ocurrir una modulación
alostérica negativa cuando un agonista inverso se une al sitio benzodiacepínico. En lugar de aumentar la
conductancia del cloro que provoca el GABA, el agonista inverso la disminuye.

Esto puede traducirse en acciones conductuales opuestas de los agonistas frente a los agonistas inversos.
Por ejemplo, los agonistas completos de las benzodiacepinas reducen la ansiedad aumentando la
conductancia del cloro; sin embargo, un agonista inverso benzodiacepínico causa ansiedad, y lo hace
disminuyendo la conductancia del cloro. Cabría esperar que los agonistas inversos benzodiacepínicos
fueran no sólo ansiógenos (que crean ansiedad), sino también proconvulsivos, activadores (lo opuesto a
sedantes) y promnésicos (que promueven la memoria, contrariamente a los amnésicos). Estas últimas
acciones han sido consideradas incluso como una posible estrategia terapéutica para trastornos de la
memoria como la enfermedad de Alzheimer. No obstante, estos agentes serían potencialmente peligrosos
si promovieran simultáneamente la ansiedad y los ataques convulsivos. De hecho, las pruebas clínicas
iniciales en humanos han inducido algunas reacciones graves de ansiedad a los agonistas
benzodiacepínicos inversos.

Un punto intermedio en el espectro agonista lo constituye el agonista parcial, los cuales tienen la
posibilidad teórica de separar los efectos deseados (es decir, ansiolíticos) de los efectos no deseados
(como sedación diurna, ataxia, alteración de la memoria, dependencia y síndrome de abstinencia).
Se han sintetizado y evaluado una amplia variedad de agonistas parciales para el receptor
benzodiacepínico. Los resultado hasta la fecha son, en general, decepcionantes, dado que un exceso de
agonismo parcial hace que tales agentes no puedan distinguirse de los agonistas completos ya
comercializados, mientras que la escasez de agonismo parcial se asocia con una eficacia clínica demasiado
reducida en la ansiedad. Sin embargo, esta idea de un agonista parcial es conceptualmente atractiva, y se
basa en la predicción de la existencia de tales agentes a partir de la evaluación preclínica y de las
consideraciones teóricas.

Fig. 8.25 Espectro de actividades agonistas en el receptor benzodiacepínico.

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Las benzodiacepinas y el tratamiento de la ansiedad.

Utilizar benzodiacepinas para tratar la ansiedad requiere saber cómo equilibrar racionalmente los riesgos
de estos agentes frente a sus beneficios, y comparar esta fórmula con otras intervenciones
terapéuticamente disponibles. Para las afecciones relacionadas con la ansiedad a corto plazo, como el
trastorno adaptativo con inicio tras un acontecimiento vital estresante, las benzodiacepinas pueden
proporcionar un alivio rápido con poco riesgo de dependencia o de síndrome de abstinencia si su uso se
limita a un período de entre varias semanas y pocos meses. Para procesos que probablemente requieran
tratamiento durante 5 a 6 meses, como el TAG, el trastorno de pánico o la ansiedad asociada a la
depresión, los riesgos de dependencia y síndrome de abstinencia se incrementan en gran medida, y puede
que su uso a largo plazo no esté justificado a la luz de otras posibles opciones de tratamiento.
La estabilización a corto plazo de los síntomas en el TAG y la utilización según se requiera para
exacerbaciones repentinas de los síntomas son generalmente usos bien justificados de las
benzodiacepinas. Por otra parte, el tratamiento a largo plazo del TAG debe incluir la consideración de otras
intervenciones previas antes de que esté indicado el uso a largo plazo de las benzodiacepinas: los cambios
en el estilo de vida pueden constituir la piedra angular del tratamiento de esta afección, incluyendo
técnicas de reducción de estrés, el ejercicio, la dieta sana, una situación laboral apropiada y el manejo
adecuado de los asuntos interpersonales.

8.2.6 Otros tratamientos farmacológicos para la ansiedad.

Barbitúricos: Los primeros tratamientos para la ansiedad generalizada fueron los barbitúricos sedantes.
Estos agentes tenían poco que ver con una acción ansiolítica específica: reducían meramente la ansiedad
en proporción directa a su capacidad sedante. Debido a la grave dependencia y a los problemas de
abstinencia, así como a la falta de un perfil de seguridad favorable, especialmente cuando se mezclan con
otros fármacos o en casos de sobredosis, los barbitúricos cayeron en desgracia tan pronto como se
descubrieron agentes ansiolíticos de la clase de las benzodiacepinas, mucho más selectivos y menos
peligrosos.

Meprobanato: El meprobanato y el tibamato son miembros de un grupo químico denominado

propanodioles, aunque farmacológicamente resultan muy similares a los barbitúricos. No se ha
demostrado ninguna ventaja de estos fármacos respecto a los barbitúricos y se prescribe con poca
frecuencia debido a su potencial abuso y a los síntomas de abstinencia.

Tratamientos coadyuvantes: Se dispone de numerosos tratamientos coadyuvantes para el TAG. Se

considera que éstos no sólo son agentes de segunda línea con eficacia inferior, sino que también
funcionan esencialmente produciendo sedación antes que un efecto ansiolítico específico. Entre ellos se
incluyen los antihistamínicos sedantes, los bloqueantes beta-adrenérgicos y la clonidina.

8.2.7 Nuevas perspectivas

Los agonistas parciales de los receptores de benzodiacepinas están en fase de investigación. Sería
teóricamente posible mejorar las acciones de los agonistas completos si se pudiera identificar un agonista
parcial con una parcialidad óptima. Los modelos animales predicen que un agonista parcial seguiría siendo
ansiolítico pero produciría menos sedación y tendría menor propensión a la dependencia y al síndrome de
abstinencia.

Los antagonistas de la colecistoquinina (CCK) se encuentran en evaluación clínica para el trastorno de

ansiedad, especialmente el trastorno de pánico. El factor liberador de corticotropina (CRF) es un
neuropéptido que puede mediar en algunas conductas ansiosas en animales experimentales. Esto ha
inspirado la propuesta de que los antagonistas del CRF pueden ser ansiolíticos. Se están desarrollando y
evaluando para la ansiedad numerosos antagonistas del CRF, que se encuentran en fases muy iniciales de
desarrollo. Los esteroides neuroactivos son moléculas basadas en una estructura química esteroide, que
interactúan con el complejo receptor GABA-benzodiacepinas. Dado que algunos de estos agentes son
naturales, se espera que sus análogos puedan ser eficaces ansiolíticos, con acciones quizás más
“naturales” que los ansiolíticos benzodiacepínicos comercializados.

8.3 DESCRIPCIÓN CLÍNICA DEL INSOMNIO

El insomnio es una queja, no una enfermedad. Las causas del insomnio se clasifican tanto en el DSM-IV
como en la Clasificación Internacional de los Trastornos del Sueño. El insomnio puede ser un problema
primario, o bien puede ser secundario a trastornos médicos o psiquiátricos, o a determinadas
medicaciones.

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Tabla 8.3 Clasificación del Insomnio

Insomnio primario, con una fisiopatología del sueño subyacente.

Insomnio secundario a un trastorno psiquiátrico.
Insomnio secundario a una medicación o al abuso de drogas.
Insomnio secundario a una enfermedad médica general, especialmente con dolor o respiración que perturben el sueño.
Desajuste de los ritmos circadianos.
Trastorno motor periódico de los miembros.
Síndrome de las piernas inquietas.

El insomnio también puede deberse a factores psicofisiológicos como el estrés o a trastornos de los ritmos
circadianos como el jet lag.

Antes de prescribir los fármacos resulta muy útil comprender el diagnóstico diferencial del insomnio para
utilizar estos sedantes hipnóticos de manera apropiada. Así, si un trastorno de sueño es secundario a un
trastorno psiquiátrico, el tratamiento definitivo del trastorno del sueño consiste en tratar el trastorno
psiquiátrico. Lo mismo se aplica a aquellos trastornos médicos que constituyen la causa primaria de un
trastorno del sueño. Ejemplos de ello son el reflujo gastroesofágico, los trastornos respiratorios (apneas
del sueño central y obstructiva) y las enfermedades médicas que causan dolor. Si un trastorno del sueño
se debe a una medicación o abuso de drogas, cambiar la medicación o poner fin a dicho abuso puede
aliviar el problema. Si el problema de sueño se debe a narcolepsia, a parasomnias o a un trastorno motor
periódico de los miembros o el síndrome de las piernas inquietas, el tratamiento orientado a dichas
afecciones puede aliviar los trastornos del sueño.

Asimismo, algunas quejas sobre el sueño se deben a una escasa higiene en relación a éste, y se pueden
tratar mediante simples cambios de comportamiento, como practicar ejercicio regular a horas del día no
demasiado avanzadas, evitar la cafeína, evitar la siesta y limitar el uso de la cama exclusivamente al sueño
o la actividad sexual.

Aun teniendo en cuenta estas consideraciones sigue habiendo una elevada frecuencia de insomnio
primario, así como de insomnio secundario cuya causa primaria no se puede tratar satisfactoriamente.

El insomnio se puede clasificar también de acuerdo con su duración como síntoma:

 Insomnio transitorio: aparece en durmientes normales que ha viajado a otra zona horaria (jet
lag), que duermen en un entorno no familiar, o que se encuentran sometidos a un estrés
situacional agudo. A menudo no requiere tratamiento y revierte por sí solo con el tiempo.
 Insomnio a corto plazo: puede ser experimentado por alguien que en general duerme
normalmente, pero que se encuentra sometido a un estrés que no se resuelve en pocos días,
como un divorcio, una quiebra o un pleito. Estos individuos pueden no cumplir más criterios de
trastorno psiquiátrico que los de un trastorno adaptativo, y, pueden requerir un alivio sintomático
a corto plazo de los síntomas del insomnio para poder funcionar óptimamente.
 Insomnio a largo plazo: no sólo es persistente sino también incapacitante. Los estudios
demuestran que estos pacientes presentan asociado al insomnio un trastorno psiquiátrico, un
problema de uso, abuso o abstinencia de drogas, o una enfermedad médica. Si el trastorno
subyacente no es tratable o si se requiere aliviar el síntoma del insomnio antes de que pueda
aliviarse la afección subyacente, puede ser necesario tratar sintomáticamente el insomnio como
un agente sedante-hipnótico.

La práctica clínica sugiere que los síntomas del insomnio clínicamente significativo pueden persistir
durante meses o incluso durante muchos años en muchos pacientes. Aunque en los períodos largos de
tiempo existe el riesgo de desarrollar dependencia, no hay evidencias de que los sedantes-hipnóticos
pierdan su eficacia en dichos períodos. En los pacientes con síntomas de insomnio constantes es posible
que se deba ampliar el tratamiento más allá de los 4 meses. En tales casos, la necesidad continuada de
sedantes-hipnóticos se debería reevaluar cada varios meses.

8.4 TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS PARA EL INSOMNIO

Estos tratamientos pueden se controvertidos si se abusa de ellos, o si al tratar el insomnio

sintomáticamente se elimina el acicate para diagnosticar y aliviar cualquier afección subyacente. No se
puede negar, sin embargo, la amplia incidencia de queja del insomnio en la población general, la
perturbación de funcionamiento percibida y la incapacidad que este síntoma produce, y la fuerza de las
demandas por parte de los pacientes de tratamientos farmacológicos para esta afección.

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8.4.1 Hipnóticos de acción breve no benzodiacepínicos

Los sedantes-hipnóticos más recientes que no son benzodiacepinas se están convirtiendo rápidamente en
el tratamiento de primera línea para el insomnio. Estos agentes no sólo presentan grandes ventajas
farmacológicas sobre las benzodiacepinas en cuanto a mecanismo de acción, sino también –y quizás más
importante- presentan ventajas farmacocinéticas. Tres agentes sedantes-hipnóticos no benzodiacepínicos
actualmente disponibles son el zaleplon, la zopiclona y el zolpidem.

El zaleplon y el zolpidem actúan selectivamente en los receptores benzodiacepínicos omega 1 implicados

en la sedación, pero no en los receptores benzodiacepínicos omega 2 concentrados en las áreas del
cerebro que regulan la cognición, la memoria y el funcionamiento motor. Teóricamente, tales agentes
presentarían menos efectos secundarios no deseados cognitivos, de memoria y motores que las
benzodiacepinas, que actúan tanto sobre los receptores omega 1 como sobre los receptores omega 2.
Son de inicio rápido y duración breve, con lo que se consigue un efecto rápido y evitar efectos secundarios
residuales al día siguiente y una acumulación de efectos residuales después de varios días. Quizás por esta
razón el insomnio de rebote (es decir, el insomnio causado por la retirada del fármaco), la dependencia,
los síntomas de abstinencia y la pérdida de eficacia con el tiempo sean tan poco comunes con los
sedantes-hipnóticos no benzodiacepínicos.

Zaleplon: el agente zaleplon parece ser lo último en cuanto a inicio rápido (concentración máxima al cabo
de una hora) y duración breve (una hora de vida media, sin ningún metabolito activo). La breve vida
media hace al zaleplon ideal para el jet lag y para quienes necesitan que el fármaco haya desaparecido
completamente antes de levantarse. Una preocupación teórica en relación a un fármaco de vida media
breve es que su uso puede resultar mejor para los pacientes con dificultades de inicio del sueño que para
aquellos que presentan problemas de sueño en mitad de la noche, cuando el zaleplon puede haber
desaparecido ya. En la práctica, el uso de un fármaco de acción muy breve tratará los problemas de inicio
del sueño y, de hecho, facilitará la continuidad del sueño durante la noche, permitiendo que el sueño
natural siga su curso.

Zolpidem: este fue el primer sedante-hipnótico no benzodiacepínico selectivo omega 1, y reemplazó

rápidamente a las benzodiacepinas como agente preferido por pacientes y profesionales. Alcanza su
concentración máxima algo más tarde (2 a 3 horas) y tiene una vida media más larga (1,5 a 3 horas).

Zopiclona: este agente presenta una concentración farmacológica máxima algo más tardía que el zaleplon
aunque más rápida que el zolpidem. Sin embargo, su vida media (3,5 a 6 horas) es mucho más larga que
la de ambos.

8.4.2 Benzodiacepinas sedantes-hipnóticas

Las benzodiacepinas siguen siendo el grupo de fármacos más ampliamente recetados para el tratamiento
del insomnio. Su mecanismo de acción en el insomnio es el mismo que en la ansiedad. El que una
benzodiacepina se use para la sedación o para la ansiedad se basa, en gran medida, en su vida media, ya
que en el insomnio se prefiere utilizar fármacos de vida media más breve debido a que resulta más
probable que éstos hayan desaparecido de la sangre por la mañana. Sin embargo, en la práctica casi
todas las benzodiacepinas se utilizan para el tratamiento del insomnio.

Idealmente, el sedante-hipnótico debería corresponderse con la pauta de sueño, especialmente teniendo

en cuenta que existen numerosas opciones acerca de cómo personalizar una terapia para un paciente en
particular. Si un paciente tiene dificultades para quedarse dormido, se debería considerar el uso de un
agente de inicio rápido y duración breve. Si un paciente tiene insomnio durante la noche, lo mejor podría
ser una benzodiacepina de inicio intermedio y duración intermedia, especialmente si los agentes de
duración breve no resultan efectivos. Si un paciente tiene problemas tanto para quedarse dormido como
para seguir durmiendo, podría ser necesario un agente e inicio rápido y duración intermedia.

Las dificultades a corto plazo asociadas con el uso de las benzodiacepinas para el insomnio se relacionan
generalmente con la administración de una dosis demasiado elevada para un paciente determinado. En
estos casos existen unos efectos residuales a la mañana siguiente de la administración, que no sólo
incluyen una sensación de “estar drogados” y la persistencia de sedación cuando el paciente desea estar
alerta, sino también la interferencia con la formación de recuerdos cuando el paciente está despierto.

Las dificultades a largo plazo asociadas con el uso de las benzodiacepinas en el insomnio se derivan de las
observaciones de que muchos pacientes desarrollan tolerancia a estos agentes, de tal modo que éstos
dejan de actuar después de una o dos semanas.

9
La interrupción de las benzodiacepinas como sedantes-hipnóticos en pacientes que han estado tomándolas
durante un período de tiempo prolongado, puede producir un estado denominado insomnio de rebote.
El tratamiento de aquellos que se han vuelto tolerantes al uso de las benzodiacepinas sedantes-hipnóticas
requiere un programa de retirada gradual.

8.4.3 Antidepresivos con propiedades sedantes-hipnóticas

Existen numerosos antidepresivos que poseen propiedades sedantes-hipnóticas. Algunos de estos

antidepresivos son sedantes debido a las acciones anticolinérgicas-antihistamínicas. Ejemplos:
- ATC
- Trazodona, que se puede utilizar de modo seguro con la mayoría de los fármacos psicotrópicos
que perturben el sueño, como los ISRS.
- Mirtazapina
- Nefazodona

8.4.4 Agentes sin receta

Hay numerosos agentes sin receta populares entre el público en general. Prácticamente todas las píldoras
para dormir que se venden sin receta contienen uno o más, de tres ingredientes activos:
o El agente anticolinérgico escopolamina
o Un antihistamínico que tenga propiedades anticolinérgicas
o Un analgésico moderado

La inducción del sueño por estos agentes se da a expensas de efectos secundarios tales como la sequedad
en la boca, la visión borrosa y el estreñimiento, incluso pueden causar confusión o problemas de memoria,
especialmente en ancianos. Sin embargo, no generan una auténtica dependencia, no causan problemas de
sueño graves cuando se retiran y son seguros a las dosis en que se suministran sin receta.

En los últimos años, diversos productos naturales como la melatonina y las hierbas medicinales como la
valeriana se han convertido en remedios populares de venta libre para el insomnio. No hay evaluaciones
exhaustivas de la seguridad y eficacia de estos productos, ni consenso sobre cuáles deberían ser sus
dosis.

8.4.5 Otros agentes no benzodiacepínicos como sedantes-hipnóticos

Diversos fármacos antiguos tienen una amplia historia de uso como sedantes hipnóticos.
Debido a los problemas de tolerancia, abuso, dependencia, sobredosis y diversas reacciones de
abstinencia mucho más graves que las asociadas con las benzodiacepinas, los barbitúricos y los derivados
de la piperidindionas actualmente se prescriben en muy pocas ocasiones como sedantes-hipnóticos.

El hidrato de cloral todavía se utiliza algo debido a que puede ser un efectivo sedante-hipnótico a corto
plazo, y no resulta caro. Sin embargo, generalmente, se evita en pacientes con enfermedad renal,
hepática y cardíaca grave, y en aquellos que están tomando otros fármacos, debido al riesgo de que
afecten a los enzimas hepáticos metabolizantes de fármacos. El potencial del hidrato de cloral para inducir
tolerancia, dependencia física y adicción exige su uso con precaución en pacientes con historia de abuso
de alcohol o drogas, y su utilización sólo a corto plazo.

Tabla 8.4 Agentes sedantes-hipnóticos

Nuevos agentes no benzodiacepínicos: Inicio rápido, duración breve.

 Zaleplon
 Zolpidem
 Zopiclona

Benzodiacepinas:
Inicio rápido, duración breve.
 Triazolam
Inicio retardado, duración intermedia.
 Temazepam
 Estazolam
Inicio rápido, duración prolongada.
 Flurazepam
 Quazepam

Antidepresivos sedantes:
 ATC
 Trazodona
 Mirtazapina
 Nefazodona

10
Antihistamínicos sedantes (pueden estar disponibles sin receta):
 Difenhidramina
 Doxilamina
 Hidroxicina

Anticolinérgicos sedantes (sin receta):

 Escopolamina

Productos naturales:
 Melatonina
 Valeriana

Sedantes-hipnóticos más antiguos:

 Hidrato de cloral

11
 TEMA 9
TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS
PARA EL TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO,
EL TRASTORNO DE PÁNICO
Y LOS TRASTORNOS FÓBICOS

La adaptación de los antidepresivos como significativos tratamientos nuevos para los trastornos de
ansiedad ha tenido una considerable influencia en la reconstrucción de los criterios diagnósticos para los
diversos subtipos del trastorno de ansiedad. De este modo, las tareas de clasificar las descripciones
clínicas, la epidemiología y la evolución del trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de pánico, la fobia
social y el trastorno de estrés postraumático se vieron enormemente facilitadas una vez que se dispuso de
nuevos tratamientos efectivos durante la última década.

9. 1 TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO
9.1.1 Descripción clínica

El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) es un síndrome caracterizado por obsesiones y/o compulsiones

que duran, al menos, una hora diaria, y que, además, son suficientemente molestas como para interferir
en el funcionamiento laboral o social de una persona.
Las obsesiones son experimentadas interna y subjetivamente por el paciente como pensamientos,
impulsos o imágenes. De acuerdo con el DSM-IV, son intrusivas e inadecuadas, y producen una marcada
ansiedad y malestar. Las más usuales se enumeran en la tabla 9.1:

Tabla 9.1 Obsesiones frecuentes

Contaminación
Agresión
Religión
Seguridad / daño
Necesidad de exactitud o simetría
Miedos somáticos (Corporales)

Las compulsiones son conductas repetitivas o actos mentales intencionados que a veces son observados
por los miembros de la familia o por los clínicos, mientras que no es posible observar una obsesión. Los
pacientes con frecuencia, se ven subjetivamente impulsados a ejecutar sus compulsiones, bien en
respuesta a una obsesión, bien de acuerdo con rígidas reglas que tienden a evitar el malestar o algún
acontecimiento temido. Por desgracia, las compulsiones no son realmente capaces de impedir el malestar
o el evento temido, y en cierta medida el paciente, generalmente, lo reconoce. Las compulsiones más
frecuentes se enumeran en la tabla 9.2:

Tabla 9.2 Compulsiones frecuentes

Comprobar
Limpiar / lavar
Contar
Repetir
Ordenar / arreglar
Acumular / coleccionar

En la tabla 9.4 se enumeran como trastornos del espectro del TOC, muchos otros trastornos psiquiátricos
que algunos expertos consideran relacionados:

Tabla 9.4 Trastornos del espectro del TOC

Ludopatía
Parafilia
Trastorno dismórfico corporal
Tricotilomanía
Hipocondriasis
Trastorno de somatización
Síndrome de la Tourette
Autismo
Trastorno de Asperger
Cleptomanía
Trastornos del control de impulsos
Trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad
Bulimia
Anorexia nerviosa

12
9.1.2 Base biológica

A pesar de la gran cantidad de trabajo llevada a cabo en esta área, la base biológica del TOC sigue siendo
desconocida.
Algunos sugieren un componente genético, pero los genes o productos génicos anormales están aún por
identificar.
Algunas evidencias implican una actividad neuronal anormal, así como alteraciones en los
neurotransmisores, pero no se sabe si es la causa o el efecto del TOC. También existe la creencia de que
el TOC tiene una base neurológica que se deriva principalmente de ciertos datos realcionados con los
ganglios basales, además del éxito relativo de la psicocirugía en algunos pacientes de TOC.

La hipótesis serotoninérgica:
Afirma que el TOC está ligado a una disfunción de la 5TH y proviene en gran parte de los estudios de
tratamiento farmacológico.
Desde mediados de la década de 1.980 se sabe que la clomipramina, un potente –aunque no selectivo-
inhibidor de la recaptación de serotonina, es eficaz en la reducción de los síntomas del TOC, mientras que
otras medicaciones antidepresivas con efectos inhibidores de la recaptación de 5HT menos potentes
parecen ser ineficaces en el TOC.
La demostración de los efectos anti-TOC de los cinco ISRS –a saber, fluoxetina, sertralina, paroxetina,
fluvoxamina y citalopram- sustenta también la hipótesis de que los efectos antiobsesivos de estos diversos
agentes farmacológicos se deben a su potente actividad bloqueadora de la recaptación de serotonina.

Dopamina y TOC:
Hasta un 40% de los pacientes de TOC no responden a los ISRS. Asimismo, al menos algunos de los
pacientes de TOC no demuestran una alteración convincente en la función serotoninérgica.
Consecuentemente, el algunos pacientes debe haber otros neurotransmisores implicados en la
fisiopatología del TOC.
Varias líneas de investigación evidencian que la dopamina (DA) está implicada en la mediación de algunas
conductas obsesivo-compulsivas. El responsable de ello podría ser un incremento en la neurotransmisión
dopaminérgica. Los estudios con humanos revelan constantemente que el abuso de estimulantes, como la
anfetamina, puede causar conductas aparentemente no intencionadas, complejas y repetitivas, similares
a las conductas que se dan en el TOC. La cocaína también puede empeorar los síntomas compulsivos en
pacientes con trastorno por tics motores crónicos, como el sindrome de la Tourette (ST).

El respaldo más fuerte al papel de la DA en la mediación de los síntomas del TOC proviene de la relación
entre los síntomas de éste y varios trastornos neurológicos asociados con una disfunción de la DA en los
ganglios basales. La relación más intrigante entre la DA en los ganglios basales y el TOC puede ser el
vínculo existente entre el ST y los síntomas obsesivo-compulsivos.
Entre el 45 y el 90% de los pacientes con ST también tienen obsesiones y compulsiones. Si los síntomas
del TOC se consideran aisladamente, un alto porcentaje de pacientes con ST cumplirían los criterios
diagnósticos del TOC. Los estudios genéticos de familias muestran que el ST y el TOC están relacionados,
lo que ha llevado a proponer que un mismo factor genético podría manifestarse como tics en algunos
individuos y como obsesiones y compulsiones en otros. Dicho de otro modo, quizás los tics sean las
expresiones conductuales de una disfunción de los ganglios basales de origen genético, manifestándose
en el ST como “tics del cuerpo” y en el TOC como “tics de la mente”.

Hipótesis serotoninérgica-dopaminérgica:
No está claro si la anomalía primaria está en la función de la 5HT, en la función de la DA, o en el equilibrio
serotoninérgico-dopaminérgico. Esta hipótesis se ve respaldada por numerosos datos preclínicos, que
sugieren que existen importantes interacciones funcionales y anatómicas entre las neuronas
serotoninérgicas y las neuronas dopaminérgicas.
Así, es posible que la disminución en la influencia tónica inhibidora de la 5HT sobre las neuronas DA,
pudiera conducir a un incremento de la función dopaminérgica, debido a las conexiones funcionales entre
estas neuronas en los ganglios basales. Los pacientes con TOC con una historia de ST podrían, por tanto,
representar un subtipo del trastorno en el que dos neurotransmisores y el equilibrio entre ellos estuvieran
implicados en la fisiopatología de sus síntomas.
Coherentemente con el papel tanto de la serotonina como de la dopamina en el TOC, algunos pacientes se
benefician del tratamiento con los nuevos antagonistas serotoninérgicos-dopaminérgicos (antipsicóticos
atípicos), especialmente cuando se da una respuesta insuficiente a un ISRS.

Neuroanatomía:
Se han confirmado anomalías en la tomografías por emisión de positrones (TEP) de la actividad neuronal
de las proyecciones corticales de la corteza prefrontal orbitofrontal-medial a los ganglios basales por parte
de varios investigadores en pacientes con TOC.

13
Tales anomalías mostradas en la TEP pueden incluso estar relacionadas con la gravedad de los síntomas
en los pacientes con TOC, ya que esas anomalías disminuyen a medida que los pacientes mejoran, tanto si
la mejoría se ha producido por tratamiento farmacológico como por terapia conductual.

9.1.3 Tratamientos farmacológicos

Resumen de la figura 9.2

Se pueden administrar varios tratamientos en combinación para el trastorno obsesivo-compulsivo (combinados del TOC). La base de
todos los tratamientos es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina ISRS, o la clomipramina (ATC). También puede añadirse
un agonista parcial 5HT1A, litio, una benzodiacepina o un sedante-hipnótico, un antipsicótico convencional o un antipsicótico atípico, o
bien psicoterapia conductual.

Inhibidores de la recaptación de la serotonina:

La clomipramina es un ATC identificado hace más de treinta años, aunque no se reconoció amplia y
mundialmente para el tratamiento del TOC hasta mediados de los ochenta.
Inicialmente, la eficacia de la clomipramina en el TOC era discutida, ya que en los pacientes con TOC con
frecuencia se halla presente la depresión, llevando a algunos investigadores a proponer que la
clomipramina sólo era eficaz en el tratamiento de los síntomas depresivos concomitantes, y no en las
obsesiones y compulsiones de dichos pacientes. Sin embargo, hoy se reconoce claramente que la
clomipramina tiene unos efectos anti-TOC únicos, independientes de sus efectos antidepresivos.
Debido a que la clomipramina es un potente inhibidor de la recaptación de serotonina, se ha planteado la
hipótesis de que los efectos anti-TOC, están ligados a sus propiedades bloqueadoras de la recaptación de
serotonina. Esta hipótesis se ve fuertemente respaldada por el descubrimiento de que los cinco ISRS
resultan también eficaces en el tratamiento del TOC.

Aunque la clomipramina también se metaboliza en un bloqueador de la recaptación de la NE, no parece

que este bloqueo tenga un papel importante en el mecanismo de acción de la clomipramina, dado que
otros inhibidores de la recaptación noradrenérgica más selectivos, apenas parecen tener acciones anti-
TOC. Esto sugiere que, si bien la depresión en general puede implicar a la serotonina, a la norepinefrina, o
a ambas, la depresión que coexiste con el TOC, puede ser especialmente serotoninérgica.

Los ISRS mejoran, sin duda, los síntomas del TOC, así como los de la depresión. No obstante, en
comparación con su uso en la depresión, las respuestas a los ISRS en el TOC requieren específicamente la
inhibición de la recaptación de 5HT y no la de NE; las respuestas del TOC son generalmente más lentas,
menos sólidas (la recaída es más probable tras la interrupción del ISRS) y no son tan directamente
dependientes de la disponibilidad inmediata de 5HT en la sinapsis.

Tratamientos coadyuvantes:
Aunque los ISRS constituyen la base del tratamiento del TOC, muchos pacientes son refractarios al
tratamiento, o sus respuestas son incompletas e insatisfactorias.
Las estrategias de potenciación incluyen las que van dirigidas a la función serotoninérgica, las que son
farmacológicas pero van dirigidas a otros sistemas neurotransmisores, y las que no son farmacológicas.

ESTRATEGIAS DE POTENCIACIÓN SEROTONINÉRGICA.

Los psicofarmacólogos han intentado reforzar su efectividad con varios agentes capaces de potenciar la
acción serotoninérgica. Estas estrategias de potenciación de la 5HT1A, de la 5HT2A y el litio pueden ser
eficaces en el TOC.

ESTRATEGIAS DE COMBINACIÓN DE NEUROTRANSMISORES.

Más que potenciar al ISRS con una intervención farmacológica dirigida a ayudarle en la neurona
serotoninérgica, también es posible que añadir otro mecanismo neurotransmisor a la acción del ISRS en la
neurona serotoninérgica reforzara la acción indirectamente.

Por ejemplo, una posibilidad es añadir una benzodiacepina, especialmente clonazepam. Este efecto
reforzante puede estar mediado en parte por el hecho de permitir la tolerancia a una mayor dosis de ISRS,
en parte por la reducción de los síntomas de ansiedad no específicos asociados con el TOC, y en parte por
una acción directa potenciadora de la serotonina del propio clonazepam. También es posible que haya que
añadir agentes sedantes-hipnóticos no benzodiacepínicos, como el zaleplon o el zolpidem, o
benzodiacepinas sedantes-hipnóticas, para la reducción a corto plazo del insomnio asociado,
especialmente cuando se inicia un tratamiento con ISRS.

La adición de un antipsicótico convencional que bloquee los receptores de DA puede ser útil en algunos
casos de TOC, particularmente en aquellos con un ST concurrente. Otros pacientes de TOC, incluidos
aquellos que presentan síntomas de tipo esquizofreniforme asociado o cuyas obsesiones rayan en delirios
sin discernimiento alguno, pueden responder al efecto potenciador de un antipsicótico convencional.

14
TERAPIA CONDUCTUAL.
La terapia más comúnmente unida al uso de los ISRS es la psicoterapia conductual. Usada por sí sola en
casos seleccionados, puede ser tan eficaz como los ISRS, y sus efectos terapéuticos pueden durar más
tiempo tras la interrupción del tratamiento que los efectos terapéuticos de los ISRS tras su interrupción. La
utilización de los ISRS conjuntamente con la psicoterapia conductual puede, por la experiencia clínica
incidental, puede ser mucho más potente que el uso por separado de los ISRS o de la terapia conductual.

PSICOCIRUGÍA.
Para casos extremadamente graves, rebeldes a todos estos tratamientos por sí solos y en combinación,
existe la posibilidad de obtener algún alivio a partir de un procedimiento neuroquirúrgico que secciona el
circuito neuronal que conecta la corteza con los ganglios basales. Pocos centros tienen experiencia con
este procedimiento en el TOC, y los resultados a largo plazo no se conocen todavía. Sin embargo, los
primeros resultados en algunos pacientes de TOC muy graves y rebeldes son alentadores, si bien no es
una buena opción para la mayoría.

NUEVAS PERSPECTIVAS.
No está claro hacia qué otro mecanismo farmacológico –distinto del bloqueo de la recaptación de
serotonina- se puede apuntar para crear una terapia anti TOC efectiva.
Teóricamente es posible que nuevos compuestos que combinen las acciones de los agentes aislados
puedan resultar más potentes que un fármaco meramente un ISRS. No obstante, de momento esto es
puramente hipotético, ya que los mecanismos de acción de las combinaciones descritas anteriormente no
están demostrados.

9.2 ATAQUES DE PÁNICO Y TRASTORNO DE PÁNICO

9.2.1 Descripción clínica

Un ataque de pánico es un episodio circunscrito de terror inesperado, acompañado por una serie de
síntomas físicos. Los síntomas asociados incluyen miedo y ansiedad, así como pensamientos catastrofistas
con la sensación de desgracia inmediata o la creencia de que la pérdida de control, la muerte o la
demencia son inminentes. Los síntomas físicos pueden ser neurológicos, gastrointestinales, cardíacos o
pulmonares, y por lo tanto, pueden imitar muchos tipos diferentes de enfermedades médicas. Debido a
ello, algunas veces se ha denominado a los ataques de pánico “los grandes impostores médicos”. Las
conductas asociadas con los ataques de pánico típicamente incluyen un intento de huir de la situación, y a
la larga, de evitar las situaciones que producen ansiedad u otra cualquiera que se haya asociado
previamente a un ataque de pánico.
Un ataque de pánico suele durar de 5 a 30 minutos, y el punto álgido de los síntomas se da alrededor de
los 10 minutos, pero se han descrito ataques de varias horas de duración. Una persona debe tener al
menos 4 de los 13 síntomas enumerados en la tabla 9.6 para que un episodio se clasifique como ataque
de pánico. Si se producen durante el sueño se conocen como ataques de pánico nocturnos.

Tabla 9.6 Síntomas de un ataque de pánico

Palpitaciones, sacudidas del corazón o tasa cardíaca elevada.
Sudoración.
Temblores o sacudidas.
Sensaciones de falta de aliento o ahogo.
Sensación de atragantarse.
Dolor o malestar torácico.
Náuseas o molestias abdominales.
Sentir vértigo, inestabilidad, mareo o desmayo.
Desrealización (sensación de irrealidad), despersonalización (estar separado de uno mismo).
Miedo a perder el control o volverse loco.
Miedo a morir.
Parestesias.
Escalofríos o sofocos.

Es habitual confundir los ataques de pánico con el trastorno de pánico. Sin embargo, para cumplir los
requisitos para el diagnóstico de trastorno de pánico, los pacientes deben tener algunos ataques de pánico
que sean completamente inesperados. Para algunos individuos, los ataques de pánico pueden también ser
desencadenados por ciertas situaciones específicas, y, por tanto, esperados. (Ver Tabla 9.7 del libro). Los
pacientes con fobia social, trastorno de estrés postraumático o fobias específicas experimentarán
frecuentemente ataques de pánico esperados, ya que estos se producen en respuesta a situaciones o
estímulos concretos. Estos pacientes no experimentan ataques de pánico inesperados, ya que éstos son
característicos únicamente del trastorno de pánico. El trastorno de pánico se puede dar con o sin un tipo
de conducta de evitación fóbica denominada agorafobia.

15
Así pues, el trastorno de pánico consiste en la presencia de repetidos ataques de pánico inesperados
seguidos por un período de al menos un mes de ansiedad persistente o de preocupación por los ataques
recurrentes o por sus consecuencias, o seguidos por significativos cambios conductuales relacionados con
dichos ataques. La presencia de ansiedad persistente o de cambios de conducta es importante, ya que
aproximadamente el 10% de la población normal afirma haber tenido ataques de pánico en algún
momento de su vida; sin embargo, dado que éstos no producen ansiedad persistente ni cambios en la
conducta, no se convierten en un trastorno de pánico.

Afecta a un 2% de la población y comienza típicamente al final de la adolescencia o comienzos de la edad

adulta, pero puede presentarse en la infancia. Es raro que se inicie después de los 45 años.

Los pacientes con trastorno de pánico presentan un índice de suicidio comparable al de los pacientes con
depresión mayor. Manifiestan una sensación subjetiva de mala salud física y emocional, un funcionamiento
social y marital deficiente, y un incremento de la dependencia económica. Debido a este trastorno, el 70%
pierden o abandonan su empleo, con una duración media de la incapacidad laboral de más de dos años y
medio, mientras que el 50% son incapaces de alejarse conduciendo más de cinco kilómetros de su hogar.
Los pacientes con trastorno de pánico son también los que más utilizan los servicios de urgencias entre
toda la población psiquiátrica.

9.2.2 Base biológica del trastorno de pánico

Alteración de los neurotransmisores

NOREPINEFRINA: Una teoría sobre la base biológica del trastorno de pánico es la de que existe un exceso
inicial de norepinefrina. Esta teoría se ve respaldada por la evidencia de que los pacientes con trastorno de
pánico son hipersensibles a los antagonistas alfa 2 e hiposensibles a los agonistas alfa 2.

La yohimbina, un antagonista alfa 2, actúa como promotor de la liberación de la NE “cortando el cable de

freno” del autorreceptor noradrenérgico presináptico. La consecuencia de la administración de yohimbina
es una respuesta exagerada en los pacientes con trastorno de pánico, incluyendo el desencadenamiento
de ataques de pánico manifiestos. La cafeína es también panicogénica. Es decir, la cafeína es un
antagonista de la adenosina y puede actuar sinérgicamente con la norepinefrina (si se administra a los
pacientes con pánico cafeína equivalente a 4-6 tazas de café, muchos experimentan ataques de pánico,
mientras que las personas normales no manifiestan pánico alguno).

ÁCIDO GAMMA-AMINOBUTÍRICO (GABA): Se ha considerado que el neurotransmisor GABA y su

modulación alostérica por las benzodiacepinas intervienen en la base biológica del trastorno de pánico.
Se sabe muy poco de los ligandos benzodiacepínicos endógenos, de manera que todos los esfuerzos se
han dirigido a investigar la capacidad de respuesta del receptor benzodiacepínico en los pacientes con
trastorno de pánico. No obstante, es posible que el cerebro fabrique menos cantidad de la necesaria de un
agonista completo endógeno, y por tanto, tenga menos capacidad de disminuir la ansiedad por sí solo
debida a la supuesta deficiencia de un agonista completo benzodiacepínico producido de forma natural.
Como alternativa, es posible que el cerebro esté produciendo un exceso de agonistas inversos ansiógenos,
haciendo que el paciente con trastorno de pánico tenga más ansiedad y más ataques de pánico debido al
supuesto incremento no deseado de un agonista inverso benzodiacepínico producido de forma natural.

Éstas son posibilidades teóricas, pero algunos datos sugieren de hecho una anomalía en el receptor
benzodiacepínico en los pacientes con trastorno de pánico, en los que el “punto de ajuste” se desplaza
hacia la conformación del agonista inverso.

COLECISTOQUININA: El tetrapéptido CCK causa más ataques de pánico cuando se administra a pacientes
con trastorno de pánico que en voluntarios normales, lo que sugiere un incremento de la sensibilidad del
tipo de receptor de CCK cerebral, conocido como CCK-B. Por desgracia, en las primeras investigaciones los
antagonistas de CCK-B no parecen ser eficaces en el trastorno de pánico.

Hipótesis respiratorias

HIPERSENSIBILIDAD AL DIÓXIDO DE CARBONO Y AL LACTATO: Otra teoría relativa al sustrato biológico

del trastorno de pánico propone que los ataques de pánico son el resultado de anomalías en la función
respiratoria. Esta teoría está basada en observaciones según las cuales los pacientes con trastorno de
pánico experimentan ataques de pánico más fácilmente que los sujetos de control normales después de
haber hecho ejercicio, cuando respiran dióxido de carbono o cuando se les administra lactato. Esto ha
generado una teoría de hipersensibilidad al dióxido de carbono o al lactato en los pacientes con trastorno
de pánico, con la hipótesis corolario de que estos pacientes presentan manifestaciones porque padecen

16
hiperventilación crónica. El lactato puede inducir el pánico debido a que es un potente estimulante
respiratorio, y los pacientes con trastorno de pánico pueden ser más sensibles a los agentes que fomentan
el impulso respiratorio.

Teoría de la alarma por asfixia falsa.

Esta teoría propone que los pacientes con trastorno de pánico tienen un “monitor” de asfixia localizado en
el tronco cerebral que malinterpreta las señales y se dispara por error, provocando una “alarma por falsa
asfixia” (ataque de pánico).
El trastorno de la maldición de Ondina (síndrome de hipo ventilación central congénita) parece ser
prácticamente lo opuesto al trastorno de pánico, y se caracteriza por una sensibilidad reducida de la
alarma por asfixia, produciendo en quienes sufren este trastorno una falta de respiración suficiente,
especialmente cuando duermen.
Estas diversas observaciones respaldan la existencia de un inequívoco monitor de asfixia, que resulta
demasiado sensible en el trastorno de pánico e insuficientemente sensible en la maldición de Ondina.
Según esta teoría, se cree que los ataques de pánico espontáneos (es decir, inesperados) están mediados
por este mecanismo, mientras que el miedo o la ansiedad no lo están.

Hallazgos neuroanatómicos.
Las TEP realizadas en pacientes que experimentan ataques de pánico sugieren anomalías de las
proyecciones de la actividad neuronal al hipocampo. Los estudios con animales sugieren que el locus
ceruleus parece ser fundamental en la modulación de la vigilancia, a la atención y la ansiedad o el miedo,
por lo que se ha considerado la hipersensibilidad del sistema límbico como una posible etiología o
mecanismo mediador del trastorno de pánico.
Asimismo, los pacientes con focos epilépticos en el lóbulo temporal experimentan frecuentemente
síntomas parecidos al pánico; no obstante, sólo en una minoría extremadamente reducida de pacientes
con trastorno de pánico se han encontrado electroencefalogramas anormales.

Sin embargo, la analogía con el ictus de tipo convulsivo puede resultar útil, ya que el pánico puede ser el
equivalente a una activación neuronal, como la del ataque convulsivo, en partes del cerebro que median
en las emociones de ansiedad y pánico, mientras que la verdadera epilepsia puede implicar localizaciones
cerebrales que median el movimiento y la conciencia.

9.2.3 Tratamientos

ISRS: en la actualidad la documentación relativa a la eficacia para el trastorno de pánico y la seguridad de

estos agentes los ha convertido en tratamientos de primera línea para esta afección. Dado que en
muchos pacientes coexisten depresión y trastorno de pánico, los ISRS pueden tratar ambas afecciones en
el mismo paciente y al mismo tiempo. Cada uno de los cinco ISRS (fluoxetina, paroxetina, sertralina,
fluvoxamina y citalopram) tiene ventajas y desventajas para cada paciente individual con trastorno de
pánico, aunque todos han demostrado ser casi igual de efectivos en los estudios a gran escala, y se
requieren, como promedio, de 3 a 8 semanas antes de que se note la mejoría. Los pacientes con trastorno
de pánico tienden a ser más sensibles a los ISRS que los pacientes deprimidos, dado que pueden
desarrollar fácilmente espasmos o incluso empeoramiento a corto plazo de su pánico cuando se inicia el
tratamiento. Es aconsejable comenzar con una dosis menor que la de los pacientes deprimidos e ir
aumentando la dosis, mientras se tolere. La respuesta suele ser del 50% de reducción de síntomas.

Antidepresivos más recientes. Entre ellos se incluyen la nefazodona, la venlafaxina XR, la mirtazapina y la
reboxetina. El bupropión, sin embargo, no parece tener acciones antipánico. Tienden a utilizarse como
terapia de segunda línea cuando los ISRS no han logrado mejorar el pánico o en los pacientes que no los
toleran.

ATC: Los tricíclicos apenas tienen ventajas, cuando tienen alguna, en comparación con los ISRS, aunque
ocasionalmente un paciente responderá a un ATC, y no a un ISRS. En cambio, tienen desventajas que los
convierten en tratamientos de segunda o tercera línea para el trastorno de pánico, incluyendo efectos
secundarios anticolinérgicos, hipotensión ortostática y aumento de peso.

IMAO: Los IMAO irreversibles clásicos son eficaces en el tratamiento del trastorno de pánico, y algunas
observaciones incidentales sugieren que pueden ser incluso más eficaces que la imipramina (ATC). Sin
embargo, los IRMA (inhibidores reversibles de la MAO A) pueden ser algo menos efectivos que los IMAO
irreversibles, aunque esto no está bien establecido.
Las desventajas de los IMAO los convierten en tratamientos de segunda o tercera línea para el trastorno
de pánico, entre ellas se incluyen: hipotensión ortostática, aumento de peso, disfunción sexual y
restricciones alimentarias (dieta baja en tiramina), con la posibilidad de una crisis de hipertensión inducida
por tiramina.

17
Benzodiacepinas: La principal ventaja de usar benzodiacepinas es el rápido alivio de la ansiedad y de los
ataques de pánico. Como ya se ha mencionado, los antidepresivos tienen un inicio terapéutico retardado.
Entre las desventajas de las benzodiacepinas se incluyen la sedación, la obnubilación cognitiva, a
interacción con el alcohol, la dependencia fisiológica y la posibilidad de un síndrome de abstinencia.
Actualmente muchos médicos adoptan una “estrategia de economía de benzodiacepinas” utilizándolas en
caso necesario, pero con moderación. Es decir, las benzodiacepinas frecuentemente pueden resultar útiles
cuando se inicia un tratamiento o cuando se desea un efecto terapéutico de inicio rápido. También pueden
ayudar a mejorar la tolerabilidad a corto plazo de los ISRS al bloquear el nerviosismo y la exacerbación del
pánico a veces observados cuando se inicia el tratamiento con un ISRS u otros antidepresivos. Asimismo,
las benzodiacepinas pueden ser útiles para “completar el tratamiento del paciente se es necesario en caso
de descompensación repentina o inesperada o de factores estresantes psicosociales a corto plazo.
Finalmente, si un paciente no responde plenamente a un antidepresivo o a combinaciones de
antidepresivos, el tratamiento a largo plazo con benzodiacepinas y antidepresivos concomitantes puede
hacerse necesario para conseguir un control pleno o suficiente de los síntomas.

En ocasiones, una vez que se han suprimido los síntomas durante un período de entre varios meses y un
año, se puede interrumpir poco a poco la benzodiacepina y mantener al paciente a largo plazo sólo con el
antidepresivo.

Las consecuencias de un tratamiento insuficiente del trastorno de pánico puede ser un deterioro muy
grave del funcionamiento social o laboral, además del suicidio, y por tanto, se debe calcular para cada
paciente individual la proporción de riesgos / beneficios del tratamiento con benzodiacepinas.

Psicoterapias cognitivas y conductuales: Estas dos psicoterapias se combinan habitualmente en el

trastorno de pánico con o sin agorafobia. La terapia cognitiva se centra en identificar las distorsiones
cognitivas y modificarlas, mientras que la terapia conductual intenta específicamente modificar las
respuestas del paciente, a menudo mediante exposición a situaciones o estímulos fisiológicos que están
asociados a los ataques de pánico. La terapia conductual parece ser más eficaz para tratar el aspecto de
evitación fóbica del trastorno de pánico y la agorafobia, mientras que no parece eficaz en el tratamiento
de los ataques de pánico.

Terapias de combinación: Este término puede referirse bien a la combinación de dos fármacos, bien a la
combinación de fármacos antipánico con psicoterapia cognitivo-conductual.
Al igual que ocurre con el tratamiento de la depresión, la práctica clínica habitual para tratar a muchos
pacientes con trastorno de pánico consiste de hecho en la hábil elección de combinaciones entre los
tratamientos disponibles.

COMBINACIONES DE FÁRMACOS: Fig. 9.6. Se pueden administrar varios tratamientos en combinación

para el trastorno de pánico (combinados del pánico). La base de muchos tratamientos combinados es un
ISRS. Otros antidepresivos como la venlafaxina, la nefazodona, la mirtazapina, los ATC y los IMAO pueden
tener acciones antipánico, aunque constituyen tratamientos de segunda línea, como también lo son las
benzodiacepinas. Por otra parte, se suelen añadir benzodiacepinas a los ISRS, especialmente en el inicio
de un ISRS y de forma intermitente cuando hay brotes de pánico. También se pueden añadir psicoterapias
cognitivo-conductuales a algunos tratamientos farmacológicos.

COMBINACIONES DE PSICOTERAPIA COGNITIVO-CONDUCTUAL CON FÁRMACOS ANTIPÁNICO:

Prácticamente cualquier agente antipánico se puede combinar con la terapia cognitivo-conductual. Muchos
clínicos consideran que algunos pacientes están tan ansiosos o tan deprimidos inicialmente que son
incapaces de participar en la psicoterapia o de obtener un gran beneficio de ella, de modo que estos
pacientes a veces son excluidos de la psicoterapia hasta que sus síntomas mejores algo con la medicación.
Otros, en cambio, pueden creer que las benzodiacepinas interfieren significativamente en la terapia
cognitivo-conductual, dado que debe haber una cierta cantidad de ansiedad para que la terapia
conductual sea eficaz.

Recaída tras la interrupción de la medicación: Aunque el trastorno de pánico puede remitir frecuentemente
a los 6 meses de comenzar el tratamiento, el índice de recaída es aparentemente muy alto cuando el
tratamiento se interrumpe, incluso para los pacientes en los que se había dado una resolución completa
de los síntomas. Cuando un paciente medicado ha estado asintomático durante un período de 6 a 12
meses puede ser razonable probar a retirar dicha medicación. Si ésta se interrumpe, se debe hacer poco a
poco, y las benzodiacepinas en particular, deberían reducirse a lo largo de un período de al menos 2 a 6
meses.
Hoy lo más común es considerar el trastorno de pánico como una enfermedad crónica, que requiere una
terapia de mantenimiento.

18
Nuevas perspectivas.

NUEVOS ANTIDEPRESIVOS: Otros antidepresivos más recientes, aparte de los ISRS, están desarrollando u
catálogo de tratamientos eficaces para el trastorno de pánico y otros trastornos de ansiedad. Así, la
venlafaxina XR, la nefazodna y la mirtazapina se están revelando prometedores para el tratamiento del
trastorno de pánico.

NUEVOS AGENTES SEROTONINÉRGICOS: Son compuestos que tienden a probarse primero como
antidepresivos y después como prometedores agentes antipánico. Entre ellos se incluyen antagonistas de
5HT1A, antagonistas 5HT1D, antagonistas neuroquininérgicos y otros antagonistas neuropéptidos.

AGONISTAS PARCIALES EN LOS RECEPTORES BENZODIACEPÍNICOS: Los agonistas parciales

benzodiacepínicos podrían representar un avance teórico sobre las benzodiacepinas actualmente
comercializadas. Los agonistas parciales deberían tener la misma eficacia que los agonistas completos,
pero un menor potencial de producir sedación, dependencia y síndrome de abstinencia.

LIGANDOS NO BENZODIACEPÍNICOS EN LOS SITIOS DE LA BENZODIACEPINA: Esta es una variación

sobre el tema de los agonistas parciales benzodiacepínicos, ya que éstos actúan en el mismo sitio –o en
un sitio similar- que las benzodiacepinas, pero no están relacionados estructuralmente con éstas.
Es similar al método que han adoptado los nuevos sedantes-hipnóticos (zaleplon, zolpidem), y quizás un
agonista parcial no benzodiacepínico menos sedante podría revelarse prometedor para el tratamiento del
trastorno de pánico.

INHIBIDORES REVERSIBLE DE LA MAO A: La experiencia clínica con los IRMA sugiere una utilidad
potencial como agentes antipánico. Es necesario seguir investigando para determinar las ventajas relativas
y la eficacia relativa de estos componentes en comparación con la de los agentes antipánico disponibles.

9.3 TRASTORNOS FÓBICOS: FOBIAS ESPECÍFICAS, FOBIA SOCIAL Y AGORAFOBIA

9.3.1 Descripción clínica de las fobias y los trastornos fóbicos

Una fobia es un temor. Literalmente, el término agorafobia significa “miedo a la plaza pública”, o,
esencialmente miedo a salir de casa. Sin embargo, el diagnóstico de agorafobia se refiere más
exactamente a la ansiedad producida por distintas situaciones de las que sería difícil escapar o en las que
no se podría conseguir ayuda en el caso de sufrir un ataque de pánico. Esta ansiedad lleva a la evitación
de tales situaciones (llamada evitación fóbica), a menudo hasta el extremo de que el paciente llega a no
poder salir de casa. La agorafobia se suele ver conjuntamente con el trastorno de pánico, pero puede ser
un trastorno independiente cuando se diagnostica como “agorafobia sin una historia de trastorno de
pánico”.
Los pacientes que sufren trastorno de pánico acompañado de agorafobia parecen presentar un curso más
grave y complicado que los pacientes que sólo sufren trastorno de pánico.

Anteriormente se solía denominar fobias simples a las fobias específicas. Éstas constituyen miedos
excesivos o irracionales a objetos o situaciones específicos, como volar en avión, las alturas, los animales,
ver poner una inyección o ver sangre. En ellas, la exposición a la situación u objeto temidos produce una
respuesta de ansiedad inmediata, incluso un ataque de pánico en toda regla.

En la fobia social, por su parte, existe un miedo intenso e irracional a las situaciones sociales o a las que
exigen una determinada actuación en público, en las que el paciente está expuesto a personas
desconocidas o a ser escudriñado por otros, y en las que anticipa humillación o turbación. Algunos
investigadores consideran que la fobia social se halla en el extremo de un espectro que va desde la
timidez hasta la fobia social generalizada, pasando por el trastorno de personalidad por evitación. Existen
dos tipos de fobia social:
 Fobia social de tipo generalizado: los pacientes sienten temor prácticamente a todas las
situaciones sociales en las que son posibles la evaluación y el escrutinio. Es significativamente
más frecuente, a la vez que más severa e incapacitante.
 Fobia social de tipo circunscrito: el individuo siente temor ante una situación social muy
específica, generalmente hablar o actuar en público.

Generalmente la fobia social tiene un comienzo temprano, entre los 11 y los 15 años, y un curso crónico
que no remite, con una significativa incapacidad de por vida.

19
Dos tercios de fóbicos sociales son solteros, separados o viudos. Más de la mitad no acabaron la
enseñanza secundaria y una quinta parte de los fóbicos sociales son incapaces de trabajar, y deben, por
tanto, recibir asistencia social o seguro de desempleo.
La fobia social y la fobia específica pueden distinguirse del trastorno de pánico por el hecho de que los
ataques de pánico, si se presentan, se dan como respuesta a situaciones específicas y no ocurren
inesperadamente. Además, el miedo en la fobia social es un miedo a la humillación, a la vergüenza o a la
turbación, y no el miedo a sufrir un ataque de pánico.
Los síntomas somáticos difieren entre los pacientes que presentan un trastorno de pánico con agorafobia
y los pacientes que presentan trastorno de pánico con fobia social: el rubor se da más comúnmente entre
los fóbicos sociales, y la dificultad para respirar, el mareo y el síncope ocurren más frecuentemente entre
los agorafóbicos.

La neurobiología de la fobia social sigue siendo desconocida. Los síntomas de temblor, taquicardia y rubor
hacen pensar que en la fobia social se da un estado de hiperactividad noradrenérgica. Debido a estas
observaciones, de hecho, los primeros tratamientos algo efectivos para la fobia social fueron los
bloqueantes beta-adrenérgicos. Los estudios sobre neurotransmisores y neuroimagen todavía no son
capaces de sugerir una base biológica para la fobia social.

9.3.3 Tratamientos farmacológicos para la fobia social

El tratamiento más antiguo –y, por desgracia, todavía el más utilizado- para la fobia social es la
automedicación con el alcohol. Las acciones conductualmente desinhibidoras del alcohol permiten a
muchos fóbicos sociales establecer contactos sociales que de otro modo les resultarían imposibles.
En la actualidad los ISRS se consideran los tratamientos de primera línea para este trastorno. Por otra
parte, varios de los antidepresivos más recientes parecen también ser efectivos en la fobia social,
incluyendo la venlafaxina, la nefazodona y otros.
Los IMAO constituyen tratamientos de segunda o tercera línea para los pacientes resistentes a los ISRS u
otros antidepresivos.
Las benzodiacepinas, especialmente el clonazepam, parecen resultar eficaces.
Los betabloqueantes pueden funcionar en los pacientes con fobias concretas, como el temor a hablar en
público, pero apenas tienen efecto como tratamiento para el tipo de fobia social generalizado.

9.3.4 Tratamientos psicoterapéuticos

Aunque se han defendido a veces como una parte del tratamiento de la ansiedad, las técnicas de
relajación son difíciles de aplicar en pacientes con fobia social.
La terapia de exposición puede ser aplicada con éxito si los estímulos provocadores de la ansiedad entran
dentro de los temas habituales, y si el paciente practica incrementando la frecuencia de exposición a esos
estímulos durante todo el día.
Los fóbicos sociales mantienen grandes distorsiones cognitivas durante las situaciones sociales. Para estos
pacientes, la reestructuración cognitiva puede ser de ayuda. La tarea consiste en cuestionar y reorganizar
pensamientos irreales, emocionales y catastróficos. Las técnicas cognitivas y conductuales en un encuadre
de grupo pueden ser las mejores intervenciones psicosociales para los pacientes con fobia social,
especialmente si se combinan con fármacos.

9.3.5 Nuevas perspectivas

A medida que la fobia social se está empezando a reconocer e investigar en profundidad, se está
desarrollando una mejor documentación para los distintos tratamientos antes mencionados.
También se están investigando prácticamente todos los compuestos que se estudian en la depresión y el
trastorno de pánico.

9.4 TRASTORNO DE ESTRÉS POSTRAUMÁTICO

9.4.1 Descripción clínica

El trastorno de estrés postraumático (TEPT) es otro trastorno de ansiedad que puede caracterizarse por
ataques de ansiedad o pánico, pero que es muy distinto del trastorno de pánico o la fobia social en el
sentido que en el TEPT la ansiedad o el ataque de pánico iniciales se producen como respuesta a una
amenaza real, y los ataques posteriores están generalmente unidos a recuerdos, pensamientos o
imágenes del trauma original. La incidencia del TEPT de por vida es aproximadamente del 1%. Los
pacientes presentan alteraciones y frecuentes afecciones del sueño. La presencia de otros trastornos

20
psiquiátricos comórbidos, especialmente la depresión y el abuso de drogas y alcohol, constituyen la regla
antes que la excepción.

9.4.2 Base biológica

La biología del TEPT apenas se está empezando a investigar. Algunas evidencias sugieren un sistema
nervioso noradrenérgico hiperactivo, con una exagerada respuesta de sobresalto e hiperexcitación
autónoma. Debido a los problemas de memoria asociados, algunos investigadores se están centrando en
el papel potencial del hipocampo. Los primeros hallazgos hacen pensar que puede haber una reducción
del volumen del hipocampo, debida quizás a una respuesta de estrés anormal similar a la que se ha
postulado para la depresión.

9.4.3 Tratamientos

Hasta hace poco los tratamientos farmacológicos para el TEPT se han centrado en el tratamiento de las
afecciones comórbidas asociadas, especialmente la depresión. Dado el alto grado de abuso de drogas y
alcohol concomitante, normalmente es mejor evitar las benzodiacepinas. Los ISRS parecen constituir el
tratamiento de elección para el TEPT, así como con varios de los antidepresivos más recientes, incluyendo
la nefazodona. Aunque existen evidencias de que los ATC y los IMAO tienen cierta eficacia en el TEPT, su
uso queda relegado al de tratamientos de segunda o tercera línea.

21
 TEMA 10
PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA

El de Psicosis es un término difícil de definir, y por tanto, frecuentemente se emplea de forma errónea, no
solamente en los periódicos, el cine, la TV, sino también, por desgracia, entre los profesionales de la
salud.

10.1 DESCRIPCIÓN CLÍNICA DE LA PSICOSIS

La psicosis es un síndrome (es decir, una mezcla de síntomas), que pueden asociarse a muchos trastornos
psiquiátricos diferentes, pero que no constituye un trastorno específico por sí mismo en esquemas
diagnósticos como el DSM-IV o ICD-10. Como mínimo, psicosis significa delirios y alucinaciones. También
incluye generalmente síntomas como habla desorganizada y distorsiones groseras de la evaluación de la
realidad.
Por lo tanto, se puede considerar la psicosis como un conjunto de síntomas en los que la capacidad mental
de una persona, su respuesta afectiva y su capacidad para reconocer la realidad, para comunicarse y para
relacionarse con otros están deterioradas. Los trastornos psicóticos tienen síntomas psicóticos como
características definitorias, pero hay otros trastornos en los que los síntomas psicóticos pueden estar
presentes, aunque sin ser necesarios para el diagnóstico.
Los trastornos que requieren las presencia de psicosis están reflejados en la tabla 10.1.

Tabla 10.1 Trastornos en los que la psicosis es una característica definitoria

Esquizofrenia
Trastornos psicóticos inducidos por sustancias (drogas)
Trastorno esquizofreniforme
Trastorno esquizoafectivo
Trastorno delirante
Trastorno psicótico breve
Trastorno psicótico compartido (o inducido)
Trastorno psicótico debido a una afección médica general

Los trastornos que pueden estar o no asociados con síntomas psicóticos están reflejados en la tabla 10.2.

Tabla 10.2 Trastornos en los que la psicosis es una característica asociada

Manía
Depresión
Trastornos cognitivos
Demencia de Alzheimer

La psicosis en sí misma puede ser paranoide, desorganizada-excitada o depresiva. Las distorsiones

perceptivas y las alteraciones motoras pueden estar asociadas a cualquier tipo de psicosis. Las
distorsiones perceptivas incluyen estar desasosegado por voces alucinatorias; escuchar voces que acusan,
culpan o amenazan con castigos; ver visiones; sufrir alucinaciones táctiles, gustativas u olfativas, o
manifestar que las cosas y las personas familiares parecen cambiadas. Las alteraciones motoras consisten
en posturas rígidas peculiares; signos manifiestos de tensión; muecas o risas inapropiadas; gestos
repetitivos peculiares; hablar, refunfuñar o farfullar, o mirar alrededor como si oyesen voces.

10.1.1 Psicosis paranoide

Estos pacientes manifiestan:

 Proyecciones paranoides, que incluye estar preocupado por creencias delirantes; creer que le
persiguen a uno o conspiran contra él y creer que la gente o fuerzas externas controlan las
propias acciones.
 Beligerancia hostil es la expresión verbal de sentimientos de hostilidad, expresar irritabilidad y
malhumor; tender a culpar a los demás de los problemas; expresar resentimiento, y quejarse y
ponerle pegas a todo, así como manifestar recelo de la gente.
 Expansividad grandiosa, que consiste en exhibir una actitud de superioridad; oír voces que
alaban o ensalzan, y creer que uno tiene poderes extraordinarios, que es una personalidad muy
conocida o que tiene una misión divina.

22
10.1.2 Psicosis desorganizada-excitada

Aquí lo que manifiestan los pacientes es:

 Desorganización conceptual, caracterizada por dar respuestas irrelevantes o incoherentes;
desviarse del tema; usar neologismos o repetir ciertas palabras o frases.
 Desorientación, no saber dónde está uno, en qué estación del año, en qué año, o cuál es la
propia edad.
 Excitación, es la expresión de sentimientos sin restricción alguna; hablar apresuradamente;
exhibir un estado de ánimo elevado o una actitud de superioridad; dramatizar sobre uno mismo o
sobre los propios síntomas; hablar alto y alborotadamente, mostrar hiperactividad e
intranquilidad y hablar en exceso.

10.1.3 Psicosis depresiva

Se caracteriza por retardo, apatía y un sentimiento ansioso de castigo de uno mismo y de culpa.
El retardo y la apatía se manifiestan por hablar lentamente; indiferencia ante el propio futuro; expresión
facial fija; lentitud de movimientos; déficit de la memoria reciente, bloqueo del habla; apatía hacia uno
mismo o hacia los propios problemas; apariencia descuidada; hablar bajo cuchicheos, y no contestar a las
preguntas.
El sentimiento ansioso de castigo de uno mismo y de culpa consiste en una tendencia a culparse o
condenarse a uno mismo; ansiedad sobre temas específicos; aprensión acerca de vagos acontecimientos
del futuro; una actitud de desprecio hacia uno mismo; un estado de ánimo deprimido; sentimientos de
culpabilidad y remordimiento, preocuparse por pensamientos suicidas, ideas no deseadas y miedos
específicos, y sentirse indigno o pecador.

10.2 CINCO DIMENSIONES SINTOMÁTICAS DE LA ESQUIZOFRENIA

Aunque la esquizofrenia es quizá el tipo más común y mejor conocido de enfermedad psicótica, ésta no es
sinónimo de psicosis, sino una de las muchas causas de psicosis. Afecta al 1% de la población,
aproximadamente.
La esquizofrenia es un trastorno que debe durar seis meses o más, incluyendo al menos un mes de
delirios, alucinaciones, habla desorganizada, conducta enormemente desorganizada o catatónica, o
síntomas negativos.
Los delirios suelen implicar una interpretación errónea de las percepciones o de las experiencias. El tipo de
delirio más habitual es el persecutorio, pero pueden incluir otros temas como el referencial, somático,
religioso o el de grandeza.
Las alucinaciones pueden ocurrir en cualquier modalidad sensorial (auditiva, visual, olfatoria, gustativa y
táctil), aunque las más comunes son las auditivas.

Numerosos estudios clasifican los síntomas de esta enfermedad en cinco dimensiones: síntomas positivos,
síntomas negativos, síntomas cognitivos, síntomas agresivos / hostiles y síntomas depresivos / ansiosos.
Varias enfermedades comparten, además de la esquizofrenia, estas dimensiones sintomáticas.

10.2.1 Síntomas positivos

Los síntomas positivos parecen reflejar un exceso de las funciones normales y típicamente incluyen los
síntomas que aparecen en la tabla 10.3.

Tabla 10.3 Síntomas positivos de las psicosis

Delirios
Alucinaciones
Distorsiones o exageraciones en el lenguaje y la comunicación
Habla desorganizada
Conducta desorganizada
Conducta catatónica
Agitación

Los trastornos, aparte de la esquizofrenia, que pueden tener síntomas positivos incluyen el trastorno
bipolar, el trastorno esquizoafectivo, la depresión psicótica, la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
orgánicas, las enfermedades psicóticas infantiles, la psicosis inducida por drogas y otras.

23
10.2.2 Síntomas negativos

Los síntomas negativos incluyen al menos cinco tipos de síntomas (que comienzan todos con la letra a):
1. Afectividad embotada, consistente en limitaciones en el rango e intensidad de la expresión
emocional.
2. Alogia, que consiste en restricciones en la fluidez y productividad del pensamiento y el habla.
3. Abulia, consistente en limitaciones en la iniciación de conductas dirigidas a una meta.
4. Anhedonia, es decir, falta de placer.
5. Atención deteriorada.

Tabla 10.4 Síntomas negativos de las psicosis

Síntomas debidos a la reducción de las funciones normales:
Afectividad embotada
Retraimiento emocional
Escasa capacidad de contacto
Pasividad
Retraimiento social apático

Asociados a largos períodos de hospitalización y a un pobre funcionamiento social:

Dificultad de pensamiento abstracto
Pensamiento estereotipado
Falta de espontaneidad
Alogia
Abulia
Anhedonia
Atención deteriorada

A su vez, pueden ser:

 Primarios: los que constituyen el núcleo de los déficit primarios de la propia esquizofrenia.
 Secundarios: los asociados a la depresión, síntomas extrapiramidales (SEP), síntomas asociados a
la privación ambiental y secundarios a los síntomas positivos.

10.2.3 Síntomas cognitivos

Las deficiencias cognitivas más comunes y más graves de la esquizofrenia pueden incluir el deterioro de la
fluidez verbal (capacidad de producir habla espontánea, uso extraño del lenguaje, incluyendo
incoherencia, asociaciones imprecisas y neologismos), los problemas con el aprendizaje en serie y el
deterioro de la vigilancia de la función ejecutiva (atención deteriorada: problemas para mantener y centrar
la atención, concentrarse; procesamiento de la información deficiente: establecer prioridades y modular la
conducta en base a señales sociales).
Los síntomas cognitivos no sólo están asociados a la esquizofrenia, sino también a varios trastornos como
el autismo, la enfermedad de Alzheimer y las afecciones derivadas de un accidente cerebrovascular
(postapoplejías).

10.2.4 Síntomas agresivos y hostiles

Pueden coincidir en parte con los síntomas positivos, pero específicamente acentúan los problemas de
control de impulsos.
Entre ellos se encuentran: la hostilidad manifiesta, como el maltrato verbal o físico, o incluso el ataque;
comportamientos orientados a autolesionarse, incluyendo el suicidio y el incendio provocado u otros daños
a la propiedad; la falta de contención sexual.
Estos síntomas también están asociados al trastorno bipolar, la psicosis infantil, trastorno borderline,
abuso de drogas, TDA-H, trastornos conductuales en niños, etc.

10.2.5 Síntomas depresivos y ansiosos

Los síntomas depresivos y ansiosos se asocian frecuentemente a la esquizofrenia, pero eso no significa
necesariamente que cumplan los criterios de diagnósticos para un trastorno de ansiedad o depresión
comórbido. Sin embargo, el estado de ánimo deprimido y ansioso, la culpa, la tensión, la irritabilidad y la
preocupación suelen acompañar a la esquizofrenia.

También acompañan a otros trastornos psiquiátricos como el trastorno bipolar, la depresión mayor,
trastorno esquizoafectivo, causas orgánicas de la depresión, abuso de sustancias, etc.

24
10.3 LAS CUATRO VÍAS DOPAMINERGICAS CLAVE Y LA BASE BIOLÓGICA DE LA
ESQUIZOFRENIA

La base biológica de la esquizofrenia sigue siendo desconocida. Sin embargo, el neurotransmisor

monoaminérgico dopamina ha desempeñado un papel clave en diversas hipótesis.
Hay cuatro vías dopaminérgicas bien definidas en el cerebro:
1. la vía dopaminérgica mesolímbica
2. la vía dopaminérgica mesocortical
3. la vía dopaminérgica nigroestriada
4. la vía dopaminérgica tuberoinfundibular

10.3.1 La vía dopaminérgica mesolímbica

Se proyecta desde los cuerpos celulares dopaminérgicos del área tegmental ventral del tronco cerebral a
los terminales axónicos de las áreas límbicas del cerebro, como el nucleus acumbens, una parte del
cerebro que parece estar implicada en muchas conductas emocionales de la psicosis. Se cree que la
hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas de esta vía desempeña un importante papel en las
sensaciones placenteras, la potente euforia de las drogas de abuso, delirios y alucinaciones
(especialmente auditivas) y trastornos del pensamiento.

Las observaciones de que las sustancias que aumentan o disminuyen la dopamina, aumentan o reducen
los síntomas positivos de la esquizofrenia, han llevado a formular la hipótesis dopaminérgica de los
síntomas positivos, ya que explica los síntomas psicóticos positivos tanto si forman parte de la enfermedad
de la esquizofrenia o de una psicosis inducida por drogas como si los síntomas acompañan a la manía, la
depresión o la demencia. Esta hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas puede
desempeñar también un papel en los síntomas agresivos y hostiles de esta enfermedad u otras
relacionadas.

10.3.2 La vía dopaminérgica mesocortical

Esta vía está relacionada con la anterior y se proyecta desde el área tegmental del mesencéfalo, pero
envía sus axones a la corteza límbica, donde es posible que éstos desempeñen un papel en la mediación
de los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia. Algunos investigadores creen que estos
síntomas pueden deberse a un déficit de dopamina en las áreas de proyección mesocorticales, como la
corteza prefrontal dorsolateral y un proceso neurodegenerativo en curso de la vía dopaminérgica
mesocortical podría explicar un progresivo empeoramiento de los síntomas.

Así pues, esto plantea un dilema terapéutico: ¿cómo se puede incrementar la dopamina en la vía
mesocortical al mismo tiempo que se reduce la actividad dopaminérgica en la vía mesolímbica?

10.3.3 La vía dopaminérgica nigroestriada

Se proyecta desde los cuerpos celulares dopaminérgicos de la sustancia negra a través de axones que
terminan en los ganglios basales o estriados. Forma parte del sistema nervioso extrapiramidal. Las
deficiencias dopaminérgicas en esta vía causan trastornos motores, pudiendo causar parkinsonismo, con
temblor, rigidez, acinesia (falta de movimiento), discinesia (lentitud del movimiento), acatisia (un tipo de
desasosiego) y distonía (movimientos de torsión especialmente en la cara y cuello). La hiperactividad de la
dopamina en esta vía constituye la base de varios trastornos motores hipercinéticos como la corea, las
discinesias y discinesias tardías inducidas por neurolépticos (bloqueando el receptores D2), y tics.

10.3.4 La vía dopaminérgica tuberoinfundibular

Las neuronas dopaminérgicas de esta vía se proyectan desde el hipotálamo a la pituitaria anterior. Su
actividad está dirigida a inhibir la liberación de prolactina (hormona que produce la secreción de leche). Si
el funcionamiento de estas neuronas se ve interrumpido por una lesión o la acción de determinadas
sustancias, se elevarán los niveles de prolactina con el consiguiente aumento de secreción de leche
(galactorrea), amenorrea y posiblemente otros problemas, como disfunciones sexuales.

25
10.4 HIPÓTESIS NEUROEVOLUTIVA DE LA ESQUIZOFRENIA

Una hipótesis sobre la etiología de la esquizofrenia se refiere a las anomalías en el desarrollo cerebral fetal
durante las primeras etapas de la selección y la migración neuronales, que no se manifiestan hasta la
adolescencia.
Otros datos sugieren que una ofensa al cerebro (infecciones víricas hasta inanición, pasando por procesos
autoinmunes y otros problemas padecidos por la madre embarazada) en las primeras fases del desarrollo
fetal podría contribuir a causar la esquizofrenia.
En cuanto a las bases genéticas de la esquizofrenia parece estar clara la implicación de múltiples
anomalías, cada una de las cuales contribuya de forma compleja a la vulnerabilidad a la esquizofrenia, y
que probablemente no se manifiesten en una enfermedad psicótica si no se presentan otros factores
ambientales críticos.

10.5 HIPÓTESIS NEURODEGENERATIVA DE LA ESQUIZOFRENIA

La presencia de anomalías tanto funcionales como estructurales mostrada en estudios de neuroimagen del
cerebro de pacientes esquizofrénicos, sugiere que durante la evolución de la enfermedad puede existir un
proceso neurodegenerativo con pérdida progresiva de función neuronal. La evolución progresiva de esta
enfermedad y los cambios en las respuesta de los pacientes a los tratamientos también lo sugieren.

La esquizofrenia progresa de un estado en gran medida asintomático anterior a la adolescencia, a un

estado prodromal de “excentricidad” e inicio de síntomas negativos sutiles alrededor de los veinte años de
edad. Se distinguen cuatro fases:
1. Etapa I: paciente funcional al 100% y prácticamente asintomático.
2. Etapa II: fase prodromal, conductas extrañas y síntomas negativos sutiles.
3. Etapa III: fase aguda, que suele anunciarse bastante dramáticamente alrededor de los veinte
años y continúa hasta los cuarenta años aprox., con síntomas positivos destructivos, remisiones y
caídas, pero sin recuperar del todo los niveles previos de funcionamiento. Este suele ser un
estado caótico de la enfermedad, con una evolución descendente progresiva.
4. Etapa IV: denominada, a veces, agotamiento, entre los cuarenta y cincuenta años, con síntomas
negativos y cognitivos prominentes, con algunos altibajos, pero con un considerable descenso del
nivel de funcionamiento basal.

El hecho de que un paciente puede responder menos a un tratamiento antipsicótico durante sucesivos
episodios o exacerbaciones sugiere que la esquizofrenia es “peligrosa para el cerebro”.

10.5.1 Excitotoxicidad

Una importante idea propuesta para explicar el curso descendente de la esquizofrenia y el desarrollo de
resistencia al tratamiento es la de que en esta enfermedad los acontecimientos neurodegenerativos
pueden estar mediados por un tipo de acción excesiva del neurotransmisor glutamato, que ha pasado a
conocerse como excitotoxicidad.
Esta hipótesis propone que las neuronas degeneran debido a la excesiva neurotransmisión excitadora en
las neuronas glutamatérgicas.

También se ha propuesto como explicación para la neurodegeneración en diversas patologías como el

Alzheimer, Parkinson, ELA (esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de Lou Gehrig) e incluso la
apoplejía.

10.5.2 Neurotransmisión glutamatérgica

La síntesis del glutamato: El aminoácido glutamato, o ácido glutámico, es un neurotransmisor, aunque su

función predominante es la de servir como aminoácido esencial en la biosíntesis de proteínas. Se produce
a partir de la glutamina por la acción del enzima glutaminasa. Las células gliales adyacentes a las
neuronas glutamatérgicas también proporcionan glutamina de sus reservorios por medio del enzima
glutamín-sintetasa que convierte el glutamato en glutamina.

La eliminación del glutamato se produce por la mediación de una bomba de transporte presináptico y otra
situada en la glía.

Entre los receptores del glutamato están los que se encuentran unidos a un canal iónico, el NMDA (N-
metil-D-aspartato), el AMPA y el kainato. Y el receptor metabotrópico que pertenece a la superfamilia de
receptores ligados a la proteína G.

26
Fig. 10.23 Receptores de glutamato

En este análisis destacaremos el receptor NMDA, que tiene un canal de calcio y múltiples receptores
alrededor de este canal que actúan conjuntamente como moduladores alostéricos. Uno para la glicina,
otro para las poliaminas, otro para el zinc, otro para el magnesio que bloquea el canal iónico y otro para el
inhibidor PCP.
En la excitotoxicidad y el sistema glutamatérgico en enfermedades neurodegenerativas como la
esquizofrenia tomamos como mediador al receptor NMDA que en su proceso normal de neurotransmisión
excitadora se desboca y la neurona es literalmente excitada hasta la muerte. El mecanismo se inicia con
una actividad glutamatérgica temeraria. Esto podría causar una peligrosa apertura del canal de calcio
debido a que, si entra demasiado calcio en la célula a través de los canales abiertos, éste envenenaría la
célula activando los enzimas intracelulares que forman radicales libres potencialmente peligrosos. (Ver
páginas de la 134 a la 143 del libro, tema 4).

Fig. 10.26 Neuroprotección, excitotoxicidad, y sistema glutametérgico en los trastornos degenerativos

10.6 MÉTODOS TERAPÉUTICOS EXPERIMENTALES

10.6.1 Bloqueo de la neurodegeneración y la apoptosis: antagonistas del glutamato,

”barrenderos” de radicales libres e inhibidores de la caspasa

Se están desarrollando varios métodos terapéuticos basados en el glutamato, la excitotoxicidad y los

radicales libres.
Posiblemente los antagonistas del glutamato puedan ser neuroprotectores. Los barrenderos de radicales
libres, son fármacos que tienen la propiedad química de absorber y eliminar dichos radicales. Uno de estos
barrenderos débiles, que ya se ha evaluado en la enfermedad de Parkinson y en la discinesia tardía, es la
vitamina E. Los lazaroides, son fármacos más poderosos y tienen la propiedad de rescatar de la muerte a
las neuronas que degeneran. Otros fármacos bloquean los enzimas caspasa, pues se piensa que este
sistema enzimático es necesario para que se produzca la apoptosis.

27
10.6.2 Tratamiento presintomático

Esta estrategia provocando debate e incluso polémica, ya que en una fase temprana el diagnóstico de la
esquizofrenia no es preciso y no hay ninguna garantía. Sin embargo, es evidente que en los pacientes que
están menos tiempo enfermos antes de iniciar el tratamiento con fármacos antipsicóticos la probabilidad
de que respondan a ellos es mayor que en aquellos otros en los que la enfermedad ha permanecido más
tiempo antes del tratamiento. Hay investigadores que están ampliando estas ideas en parientes de primer
grado, prácticamente asintomáticos, de personas en cuyas familias hay numerosos pacientes
esquizofrénicos.

10.7 HIPÓTESIS MIXTA NEUROEVOLUTIVA / NEURODEGENERATIVA

Es posible que la esquizofrenia sea un proceso degenerativo superpuesto a una anomalía neuroevolutiva.
Los lugares donde se podría encontrar la degeneración están en las neuronas dopaminérgicas que se
proyectan a la corteza y las proyecciones glutamatérgicas que vuelven de la corteza a las estructuras
subcorticales. Incluso es posible que se de la excitotoxicidad en dichas estructuras cuando se producen los
síntomas positivos durante las recaídas psicóticas.

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 TEMA 11
AGENTES ANTIPSICÓTICOS

Las características específicas de los tratamientos antipsicóticos diferirán, por supuesto, en función de cuál
sea el trastorno psicótico (es decir, esquizofrenia u otro), y de cómo haya respondido el paciente a los
tratamientos en el pasado. Por desgracia, también las consideraciones económicas constituyen otro factor,
ya que los nuevos fármacos resultan bastante caros, si bien, por fortuna, también pueden reducir el coste
global del tratamiento.

11.1 FÁRMACOS PSICÓTICOS CONVENCIONALES

Los primeros fármacos antipsicóticos se dieron en llamar neurolépticos y surgieron de observaciones

clínicas causales, como la clorpromacina (un antihistamínico). La capacidad de estos fármacos de producir
en animales de laboratorio neurolepsis (extrema lentitud o ausencia de movimientos motores) fue la
principal causa de su descubrimiento y debido a esto se les denomina neurolépticos. Estos fármacos
antipsicóticos originarios (convencionales) causan también un equivalente humano de la neurolepsis,
caracterizado por retardo psicomotor, sosiego emocional e indiferencia afectiva.

11.1.1 El bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 como mecanismo de acción de los

antipsicóticos convencionales.

A finales de la década de los 60 y principios de la de los 70 se reconoció ampliamente que la propiedad

farmacológica clave de todos los neurolépticos con propiedades antipsicóticas era su capacidad para
bloquear los receptores dopaminérgicos. Esta acción ha resultado ser la responsable no sólo de la eficacia
antipsicótica de los fármacos antipsicóticos convencionales, sino también de la mayoría de sus efectos
secundarios indeseables, incluyendo la neurolepsis.

Las acciones terapéuticas de los fármacos antipsicóticos convencionales se deben al bloqueo de los
receptores D2 específicamente en la vía dopaminérgica mesolímbica. Esto tiene el efecto de reducir la
hiperactividad en esta vía, que según se cree, causa los síntomas positivos de la psicosis. Por desgracia,
con los antipsicóticos convencionales no es posible bloquear sólo los receptores D2 en la vía
dopaminérgica, ya que, tras su ingestión oral, dichos fármacos se reparten por todo el cerebro buscando
los receptores D2 y los bloquean en todas las vías. Esto hace que el bloqueo de los receptores D2
mesolímbicos tenga un elevado precio. Concretamente:
 Vía dopaminérgica mesocortical, donde es posible que la dopamina sea ya insuficiente, puede
causar síntomas negativos y cognitivos, o empeorarlos (síndrome deficitario inducido por
neurolépticos)
 Vía dopaminérgica nigroestriada, produce trastornos motores parecidos a la enfermedad de
Parkinson, llamados parkinsonismo inducido por fármacos o síntomas extrapiramidales (SEP). Y lo
que es peor, si se bloquean de forma crónica, pueden producir un trastorno motor hipercinético
llamado discinesia tardía (movimientos faciales y linguales como masticación constante,
protrusiones de la lengua y muecas faciales, así como movimientos de las extremidades rápidos,
espasmódicos o coreiformes). Puede ser irreversible, aunque se retire el tratamiento con estos
fármacos.
 Vía tuberoinfundibular, al bloquearse los receptores D2 hace que aumenten las concentraciones
de prolactina en plasma, afección llamada hiperprolactinemia, asociada a la galactorrea
(secreciones mamarias) y amenorrea (períodos menstruales irregulares). La hiperprolactinemia
puede interferir en la fertilidad (especialmente de las mujeres) y desmineralización de los huesos
más rápidamente en mujeres postmenopáusicas que no hayan sido tratadas con terapia de
sustitución de estrógenos. Otros posibles problemas asociados al aumento de prolactina son
disfunción sexual y aumento de peso.

11.1.2 El dilema del bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 en la cuatro vías

dopaminérgicas

¿Qué se debe hacer si se desea reducir la dopamina en las vías dopaminérgicas mesolímbicas con el fin de
tratar los síntomas psicóticos positivos, que teóricamente están mediados por neuronas dopaminérgicas
mesolímbicas hiperactivas, y, sin embargo, al mismo tiempo aumentar la dopamina en la vía
dopaminérgica mesocortical para tratar los síntomas negativos y cognitivos, mientras se mantiene el tono
dopaminérgico inalterado tanto en la vía dopaminérgica nigroestriada como en la tuberoinfundibular para
evitar efectos secundarios?
Este dilema parece parcialmente resuelto con los antipsicóticos atípicos.

29
11.1.3 Riesgos y beneficios del tratamiento a largo plazo con antipsicóticos convencionales

Teniendo en cuenta que la interrupción del tratamiento tras la reducción de los síntomas psicóticos
positivos produce un elevado número de recaídas, los pacientes dudan que los beneficios del tratamiento
a largo plazo compense los efectos secundarios, de manera que con demasiada frecuencia los pacientes
prefieren el riesgo de recaer antes que los efectos secundarios subjetivamente inaceptables de los
antipsicóticos convencionales, llevándoles a interrumpir el tratamiento, a no cumplir las prescripciones, a
recaer y a llevar una vida tipo “puerta giratoria” (entrando y saliendo del hospital).
Especialmente inaceptables para los pacientes son la inquietud motora y los SEP como la acatisia, la
rigidez y el temblor, así como el embotamiento cognitivo y el retraimiento social, la anhedonia y la apatía.
Existe incluso la posibilidad de una rara –aunque potencialmente fatal- complicación llamada síndrome
neuroléptico maligno, que se asocia a una rigidez muscular extrema, fiebre alta, coma e, incluso, la
muerte.

11.1.4 Propiedades bloqueantes colinérgicas muscarínicas de los antipsicóticos

convencionales

Una acción farmacológica particularmente importante de algunos antipsicóticos convencionales es su

capacidad de bloquear los receptores colinérgicos muscarínicos. Esto puede causar efectos secundarios
indeseables como sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento y embotamiento cognitivo. Por otra
parte, los antipsicóticos convencionales que causan más SEP tienen propiedades anticolinérgicas débiles,
mientras que los que causan menos SEP son los agentes que poseen propiedades anticolinérgicas más
fuertes.

¿Y cómo puede el bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos reducir los SEP causados por el
bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 en la vía nigroestriada? La razón parece ser que la
dopamina y la acetilcolina ejercen una relación recíproca en la vía nigroestriada.

Normalmente la dopamina inhibe la liberación de acetilcolina de las neuronas colinérgicas nigroestriadas

postsinápticas, suprimiendo así la actividad de la acetilcolina en esa zona. Si la dopamina ya no puede
suprimir la liberación de acetilcolina debido a que los receptores dopaminérgicos están bloqueados por un
fármaco antipsicótico convencional, entonces la acetilcolina se vuelve demasiado activa.
Una forma de compensar esta hiperactividad de la acetilcolina es bloqueándola con un agente
anticolinérgico, y, si las propiedades anticolinérgicas están presentes en el mismo fármaco con
propiedades bloqueantes D2, éstas tenderán a mitigar los efectos del bloqueo D2 en la vía dopaminérgica
negroestriada. Así, los antipsicóticos convencionales con propiedades anticolinérgicas potentes tienen
menos SEP que los antipsicóticos convencionales con propiedades anticolnérgicas débiles.

Por desgracia, este uso concomitante de agentes anticolinérgicos no reduce la capacidad de los
antipsicóticos convencionales de causar discinesia tardía. Asimismo, causa los conocidos efectos
secundarios asociados a los agentes antipsicóticos, como sequedad en la boca, visión borrosa,
estreñimiento, retención de orina y disfunción cognitiva.

11.1.5 Otras propiedades farmacológicas de los agentes antipsicóticos convencionales

Hay todavía otras acciones farmacológicas asociadas a los fármacos antipsicóticos convencionales. Éstas
incluyen actividad no deseada en los distintos receptores:
 H1: ganancia de peso y somnolencia
 Alfa 1: disminución de la presión arterial (hipotensión ortostática), mareo y somnolencia
 Receptores colinérgicos muscarínicos: sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento, retención
de orina y disfunción cognitiva.

Estos agentes difieren en estas propiedades causando más o menos efectos secundarios.

11.2 FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS: EL ANTAGONISMO SEROTONINÉRGICO-DOPAMINÉRGICO

Y LO QUE VARIOS FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS TIENEN EN COMÚN

¿Qué es un antipsicótico atípico? Desde una perspectiva farmacológica se pueden definir como
antagonistas serotoninérgicos-dopaminérgicos (ASD). Así pues, es muy importante comprender las
interacciones serotonina-dopamina en cada una de las cuatro vías dopaminérgicas.
Desde una perspectiva clínica son atípicos por sus reducidos síntomas extrapiramidales y su eficacia en los
efectos negativos de la psicosis, además de los positivos.
Los antipsicóticos atípicos también poseen características que los distinguen entre sí.

30
11.2.1 EL ANTAGONISMO SEROTONINÉRGICO-DOPAMINÉRGICO Y EL CONTROL
SEROTONINÉRGICO DE LA LIBERACIÓN DE DOPAMINA EN LAS CUATRO VÍAS
DOPAMINÉRGICAS CLAVE

La serotonina inhibe la liberación de la dopamina de los terminales axónicos dopaminérgicos en las

diversas vías dopaminérgicas, pero el grado de control difiere de una vía dopaminérgica a otra.

11.2.2 Interacciones serotonina-dopamina en la vía nigroestriada

las neuronas serotoninérgicas del rafe del tronco cerebral inervan a los cuerpos celulares dopaminérgicos
de la sustancia negra y también se proyectan a los ganglios basales, donde los terminales axónicos
serotoninérgicos se hallan muy próximos a los terminales axónicos dopaminérgicos. En ambas áreas, la
serotonina interactúa con los receptores 5HT2A postsinápticos de la neurona dopaminérgica, y esto inhibe
la liberación de dopamina (Figs. 11.18 a 11.22).
Este fuerte control sobre la liberación de dopamina se da en dos niveles:
 En el nivel de la inervación serotoninérgica de la sustancia negra, los terminales axónicos llegan
de la sinapsis del rafe con los cuerpos celulares y las dendritas de la células dopaminérgicas.
 En el nivel de los terminales axónicos, sin embargo, la interacción serotoninérgica con las
neuronas dopaminérgicas puede darse a través de las sinapsis axoaxónicas o a través de la
neurotransmisión por volumen (no sináptica) de la serotonina, que se difunde a los terminales
axónicos dopaminérgicos desde los terminales axónicos serotoninérgicos cercanos, pero sin
sinapsis alguna.

11.2.3 La vía nigroestriada y la farmacología de síntomas extrapiramidales reducidos

Afortunadamente el antagonismo 5HT2A revierte el antagonismo D2 en la vía dopaminérgica

nigroestriada.

Dado que la estimulación de los receptores 5HT2A inhibe la liberación de dopamina, tendría sentido que lo
contrario también fuera cierto. Y, en realidad, ese es el caso.
Cuando la liberación de dopamina resulta potenciada por un antipsicótico atípico a través de los receptores
5HT2A, esto permite que la dopamina extra compita con el antipsicótico atípico para revertir el bloqueo de
los receptores D2. No es extraño que esto dé como resultado la reducción o, incluso, la ausencia de SEP y
de discinesia tardía, dado que existe una reducción del bloqueo de los receptores D2 en esta vía.

Las propiedades antagonistas serotoninérgicas-dopaminérgicas (ASD) de todos los antipsicóticos atípicos

explotan esa capacidad del antagonismo 5HT2A de desempeñar el papel de una especie de “tira y afloja”
en relación al antagonismo D2, causando la liberación de dopamina, que a su vez mitiga o revierte el
antagonismo D2. Cuál de las dos alternativas resulte vencedora –el antagonismo D2 o la estimulación
dopaminérgica- dependerá del fármaco (para los antipsicóticos convencionales vence siempre el
antagonismo D2), de la dosis (el antagonismo D2 es más fácil que venza en dosis altas de antipsicóticos
atípicos) y de la vía del cerebro.

En la vía nigroestriada la TEP revela que un antipsicótico atípico bloquea entre el 70 y el 80% de los
receptores D2. esto sitúa el umbral de bloqueo de los receptores D2 por debajo del nivel necesario para
producir SEP en muchos pacientes.

11.2.4 La vía mesocortical y la farmacología de mejora de los signos negativos

A diferencia de la vía dopaminérgica nigroestriada, en la que predominan los receptores dopaminérgicos

D2, en muchas partes de la corteza cerebral existe una preponderancia de los receptores 5HT2A sobre los
receptores D2. Así, en la vía dopaminérgica mesocortical los antipsicóticos atípicos con propiedades ASD
tienen un efecto más profundo en el bloqueo de los receptores corticales 5HT2A, densamente poblados –
incrementando la liberación de dopamina-, que en el bloqueo de los receptores corticales D2,
escasamente poblados. Esto da como resultado la unión de una considerable cantidad de antagonista
5HT2A y también una considerable liberación de dopamina, pero un menor antagonismo D2 en esa parte
del cerebro. Resultado: la liberación de dopamina vence de nuevo sobre el bloqueo de la dopamina en el
“tira y afloja” mesocortical. En la TEP se confirman estos resultados.

Recuérdese que se ha planteado la hipótesis de que el déficit de dopamina en la vía dopaminérgica

mesocortical es una de las causas que contribuyen a los síntomas negativos de la esquizofrenia. Así, la
naturaleza del antagonismo serotoninérgico-dopaminérgico en la vía dopaminérgica mesocortical ha
ayudado a los antipsicóticos atípicos a resolver el dilema de cómo incrementar el teórico déficit de

31
dopamina en esta vía para tratar los síntomas negativos y, no obstante, reducir a la vez la dopamina
teóricamente hiperactiva en la vía dopaminérgica mesolímbica para tratar los síntomas positivos.

11.2.5 La vía tuberoinfundibular y la farmacología de reducción de la hiperprolactinemia

La dopamina inhibe la liberación de prolactina al estimular a los receptores D2, mientras que la serotonina
favorece la liberación de prolactina al estimular a los receptores 5HT2A.
Así pues, cuando los receptores D2 son bloqueados por un antipsicótico convencional, la dopamina ya no
puede inhibir la liberación de prolactina, de modo que los niveles de ésta se incrementan. Sin embargo, en
el caso de un antipsicótico atípico, simultáneamente se da la inhibición de los receptores 5HT2A, de modo
que la serotonina ya no puede estimular la liberación de prolactina. Esto tiende a mitigar la
hiperprolactinemia del bloqueo de los receptores D2.

11.2.6 La vía mesolímbica y la farmacología de mejora de los síntomas positivos

Afortunadamente, el antagonismo 5HT2A revierte el antagonismo D2 en el sistema mesolímbico. Si el

antagonismo 5HT2A revierte, al menos en parte, los efectos del antagonismo D2 en varias vías
dopaminérgicas, entonces ¿por qué no revierte las acciones antipsicóticas del bloqueo D2 en la vía
dopaminérgica mesolímbica? Evidentemente, el antagonismo por parte de la serotonina sobre los efectos
de la dopamina en esta vía no es lo bastante fuerte como para causar la reversión de los receptores D2
por parte de los antipsicóticos atípicos o para mitigar las acciones de éstos sobre los síntomas positivos de
la psicosis.

11.2.7 Resumen de las acciones de los antipsicóticos atípicos como clase

En el caso de los antipsicóticos convencionales el bloqueo de la dopamina vence el “tira y afloja” en todas
las vías dopaminérgicas, dando como resultado acciones antipsicóticas sobre los síntomas positivos, pero
al precio del empeoramiento –o, al menos, de la falta de mejora- de los síntomas negativos, y de la
producción de SEP, discinesia tardía e hiperprolactinemia.
Por su parte, parece ser que los antipsicóticos atípicos permiten que el bloqueo de la dopamina venza a la
liberación de dopamina en el “tira y afloja” allí donde debe vencer para tratar los perturbadores síntomas
positivos, a saber, en la vía dopaminérgica mesolímbica; pero a la vez ocurre todo lo contrario en la vía
dopaminérgica mesocortical, puesto que en dicha área cerebral la liberación de dopamina vence al
bloqueo de la misma, y en consecuencia, mejoran los síntomas negativos. Y por si esto fuera poco,
durante la administración de antipsicóticos atípicos la liberación de dopamina vence al bloqueo tanto en la
vía dopaminérgica nigroestriada como en la tuberoinfundibular, en la medida suficiente como para reducir
los SEP además de la hiperprolactinemia, produciendo en gran parte la eliminación de esos efectos
secundarios indeseables.

11.3 ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: ¿VARIOS FÁRMACOS ÚNICOS, O UNA CLASE INTEGRADA

DE VARIOS FÁRMACOS?

Algunos ASD no poseen las propiedades clínicas atípicas de los cinco antipsicóticos atípicos (clozapina,
risperidona, olanzapina, quetiapina y ziprasidona). Además cuando se administran en dosis altas, algunos
ASD empiezan a perder sus propiedades atípicas. Por lo tanto hay que considerar otros factores
farmacológicos y clínicos para poder comprender plenamente los diversos antipsicóticos actualmente
considerados atípicos. Por otra parte, no hay dos agentes que tengan propiedades exactamente idénticas,
incluyendo múltiples acciones farmacológicas en los subtipos de receptores serotoninérgicos y
dopaminérgicos, además de las acciones ASD (p.e. D1, D3 y D4, 5HT1A, 5HT1D, 5HT2C, 5HT3, 5HT6 y
5HT7), y múltiples acciones farmacológicas en otros neurotransmisores (como los receptores
noradrenérgicos alfa 1 y alfa 2, los receptores colinérgicos muscarínicos y los receptores de histamina H1,
además de las bombas de recaptación tanto de serotonina como de norepinefrina).
Entre la propiedades farmacológicas favorables de los antipsicóticos atípicos se encuentran:
- Mejora de síntomas negativos en pacientes esquizofrénicos
- No causar un incremento en los niveles de prolactina
- Mejora de los síntomas positivos
- Mejora del estado de ánimo y reducción del suicidio, no sólo en pacientes esquizofrénicos sino en
pacientes bipolares en las fases maníaca, mixta y depresiva de su enfermedad
Entre las propiedades clínicas adicionales desfavorables de los antipsicóticos atípicos se puede incluir:
- Ganancia de peso
- Sedación
- Ataques convulsivos
- Agranulocitosis

32
Cada uno de los principales antipsicóticos atípicos difiere de los demás en el grado en que se han podido
establecer esas diversas características clínicas favorables y desfavorables. Por otra parte, los pacientes
individuales pueden presentar respuestas muy distintas de la respuesta media predicha a partir de los
resultados colectivos de los ensayos clínicos, así como respuestas muy distintas entre agentes.
Aunque todavía no está claro por qué los diversos antipsicóticos atípicos difieren entre sí, lo más probable
es que la respuesta se halle en las propiedades farmacológicas, distintas del antagonismo 5HT2A y D2,
que no tienen en común.
La idea de la sinergia entre múltiples mecanismos farmacológicos constituye también la base lógica de la
combinación de fármacos de distintas acciones terapéuticas en pacientes que no responden a los diversos
antidepresivos con mecanismos únicos. ¿Es posible que ocurra esto mismo con los pacientes psicóticos?
Actualmente, el mejor antipsicótico atípico para un paciente individual se suele descubrir por ensayo y
error.

11.3.1 Clozapina

La clozapina se considera el prototipo de los antipsicóticos atípicos, ya que fue el primero en el que se
observó que tenía muy pocos efectos secundarios extrapiramidales, cuando no ninguno, no causaba
discinesia tardía y no elevaba los niveles de prolactina. Aunque es un antagonista 5HT2A y D2, la
clozapina también posee uno de los más complejos perfiles farmacológicos de la psicofarmacología, y no
digamos entre los antipsicóticos atípicos.
Ocasionalmente los pacientes pueden experimentar un “despertar” (en el sentido de Oliver Sachs),
caracterizado por el retorno a un nivel casi normal de funcionamiento cognitivo, interpersonal y
profesional, y no sólo una mejora significativa de los síntomas de la psicosis, por desgracia se trata de un
acontecimiento bastante raro.
Por otra parte, la clozapina es también el único fármaco antipsicótico asociado al riesgo de una
complicación peligrosa, y puede que fatal, llamada agranulocitosis, que se da entre el 0,5 y el 2% de los
pacientes. Entraña también un mayor riesgo de ataques convulsivos, especialmente en dosis elevadas.
Puede resultar muy sedante y se asocia al mayor grado de ganancia de peso entre todos los
antipsicóticos.

En vista de la proporción de riesgos / beneficios de la clozapina, en general no se considera a ésta un

agente de primera línea para el tratamiento de la psicosis, sino una opción a tener en cuenta cuando han
fallado otros fármacos. Resulta especialmente útil para sofocar la violencia y la agresión en pacientes
difíciles, puede reducir los índices de suicidio en la esquizofrenia, y puede reducir también la gravedad de
la discinesia tardía, especialmente en períodos largos de tratamiento.

11.3.2 Risperidona

Este agente posee una estructura química distinta y un perfil farmacológico considerablemente más simple
que el de la clozapina.
Se usa preferentemente en la esquizofrenia (en dosis moderadas), en los pacientes ancianos con psicosis,
agitación y trastornos conductuales asociados con demencia, y en los niños y adolescentes con trastornos
psicóticos. Los estudios actualmente en curso sugieren que puede mejorar el funcionamiento cognitivo no
sólo en la esquizofrenia sino en el Alzheimer, y mejora el estado de ánimo en la esquizofrenia y en las
fases tanto maníaca como depresiva del trastorno bipolar.
La risperidona resulta especialmente atípica en dosis bajas, pero en dosis elevadas puede volverse más
“convencional” y si la dosis es alta puede darse SEP. Aunque es un ASD, por razones que no están claras
eleva los niveles de prolactina, incluso en dosis bajas. Se produce una menor ganancia de peso que con
otros agentes antipsicóticos atípicos, debido quizá a que la risperidona no bloquea los receptores
histamínicos H1, aunque para algunos pacientes sigue siendo un problema.

11.3.3 Olanzapina

Aunque la olanzapina tiene una estructura química afín a la de la clozapina, es más potente que ésta y
posee características farmacológicas y clínicas diferenciales, no sólo en relación a la clozapina, sino
también en comparación con la risperidona.
La olanzapina es atípica en que generalmente carece de SEP, incluso con dosis altas. Tiende a utilizarse en
algunos de los casos más difíciles de esquizofrenia, trastorno bipolar y otros tipos de psicosis en los que se
desea un buen control de la psicosis sin que se produzca SEP, pero a la vez, se requiere un tratamiento
agresivo. Por otra parte, este tratamiento puede resultar muy caro.
Puede resultar algo sedante, se asocia a la ganancia de peso, no suele elevar los niveles de prolactina y
los estudios sugieren una muy baja incidencia de discinesia tardía con su uso a largo plazo.
Es sumamente eficaz en los síntomas positivos de la esquizofrenia y también mejora sus síntomas
negativos. Mejora el estado de ánimo, tanto en la esquizofrenia como en las fases maníacas y depresivas

33
del trastorno bipolar. Algunos estudios sugieren que la olanzapina puede mejorar el funcionamiento
cognitivo en la esquizofrenia y la demencia.

11.3.4 Quetiapina

Presenta varias características farmacológicas y clínicas diferenciales con respecto a la clozapina,

risperidona y olanzapina. La quetiapina es muy atípica en el hecho de que no causa SEP a ninguna dosis,
ni tampoco eleva los niveles de prolactina. Tiende a ser el antipsicótico preferido por los pacientes con
enfermedad de Parkinson y psicosis. También resulta útil en la esquizofrenia y el trastorno bipolar.
La quetiapina puede causar cierta ganancia de peso, ya que bloquea los receptores histamínicos H1 y ha
mostrado una inhibición específica de la biosíntesis del colesterol en el cristalino de algunas especies
animales, causando cataratas.
Es sumamente eficaz en los síntomas positivos de la esquizofrenia y también mejora sus síntomas
negativos. Mejora el estado de ánimo, tanto en la esquizofrenia como en las fases maníacas y depresivas
del trastorno bipolar. Algunos estudios sugieren que la quetiapina puede mejorar el funcionamiento
cognitivo en la esquizofrenia y la demencia.

11.3.5 Ziprasidona

Presenta una estructura química novedosa y un perfil farmacológico también bastante novedoso en
comparación con los demás antipsicóticos atípicos.
La ziprasidona parece ser atípica en el hecho de que presenta pocos SEP y produce poco o ningún
aumento de los niveles de prolactina. Su principal característica diferencial dentro de su clase es que
parece mostrar muy poca tendencia a causar ganancia de peso, debido a que carece de propiedades
antihistamínicas. Asimismo, es el único antipsicótico atípico que es antagonista 5HT1D y 5HT1A, y también
inhibe la recaptación de serotonina como de norepinefrina. Cabría esperar que estas últimas acciones
farmacológicas fueran tanto proserotoninérgicas como pronoradrenérgicas, lo que podría contribuir al
comportamiento favorable de la ziprasidona en lo que se refiere al peso, pero también predeciría sus
acciones antidepresivas y ansiolíticas.
Es sumamente eficaz en los síntomas positivos de la esquizofrenia y también mejora sus síntomas
negativos. Algunos estudios sugieren que la ziprasidona puede mejorar el funcionamiento cognitivo en la
esquizofrenia y la demencia.

11.5 LOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

Los antipsicóticos atípicos siguen siendo relativamente nuevos, en particular algunos de los miembros de
esta clase. La información sobre nuevos fármacos está disponible en un primer momento a partir de
pruebas clínicas y luego se modifica en función de las observaciones de la práctica clínica, y los
antipsicóticos atípicos no son una excepción. Algunos hallazgos de la práctica clínica han confirmado ya los
de las pruebas clínicas para los tres antipsicóticos atípicos actualmente comercializados, es decir, la
risperidona, la olanzapina y la quetiapina. Se sabe menos de la ziprasidona, el miembro más reciente de
este grupo.

Hay cuatro hallazgos importantes:

1. No cabe duda de que los antipsicóticos atípicos producen mucho menos SEP que los
antipsicóticos convencionales, es decir, hacen lo que se anuncia y lo que se predice
farmacológicamente que harán.
2. Reducen los síntomas negativos de la esquizofrenia mejor que los convencionales, pero esto
puede deberse tanto a que no empeoran las cosas como a que reduzcan los síntomas negativos.
3. Reducen los síntomas afectivos en la esquizofrenia y en los trastornos relacionados como la
depresión resistente al tratamiento y en el trastorno bipolar.
4. Pueden reducir los síntomas cognitivos en la esquizofrenia y en el Alzheimer.

Por otra parte, no todo lo que sugieren los ensayos clínicos controlados, realizados con poblaciones
limitadas de pacientes sometidos a estudios en situaciones ideales, resulta aplicable en el mundo real de la
práctica clínica.
1. Efectos diversos en distintos pacientes.
2. Las dosis óptimas sugeridas por los ensayos clínicos a menudo no coinciden con las dosis óptimas
utilizadas en la práctica clínica.
3. Es posible que los antipsicóticos atípicos no funcionen tan rápido como los convencionales.
4. Casi todos los estudios son comparaciones directas de monoterapias y/o placebos, y en la
práctica clínica muchos pacientes reciben dos fármacos psicóticos.

34
11.5.1 Uso de los antipsicóticos atípicos para los síntomas positivos de la esquizofrenia y los
trastornos relacionados

Aunque la utilidad de los antipsicóticos atípicos está mejor documentada para los síntomas positivos de la
esquizofrenia, numerosos estudios están revelando su utilidad en el tratamiento de los síntomas positivos
asociados a varios trastornos. De hecho, en muchos países las actuales pautas de tratamiento han
evolucionado de modo que los antipsicóticos atípicos han reemplazado en gran medida a los
convencionales para el tratamiento de los síntomas psicóticos positivos excepto en unas pocas situaciones
clínicas específicas.
- Antipsicóticos convencionales: entorno especialmente agudo en un paciente que no coopera
(posología intramuscular- acción rápida, más una benzodiacepina).
- Antipsicóticos convencionales: pacientes que no cumplen las pautas de tratamiento (inyecciones
mensuales de un antipsicótico depot)

Todavía no existe ningún antipsicótico atípico disponible para su administración depot. La mayoría de los
clínicos elige de entre “la farmacia de los síntomas positivos” aquél que sea más adecuado a su paciente
(fig. 11.52).

Fig. 11.52 Polifarmacia de los síntomas positivos

En caso de emergencia: BZ+D2 intramuscular
1ª línea: ASD
No cumplimiento: D2 intramuscular
2ª línea: D2 + Clozapina
3ª Línea: polifarmacia + combos

11.5.2 Uso de los antipsicóticos atípicos para los trastornos del estado de ánimo en la
esquizofrenia y los trastornos relacionados

Los profundos efectos estabilizadores del estado de ánimo de los fármacos antipsicóticos atípicos se
observaron una vez documentados sus efectos antipsicóticos. Dichos efectos en el estado de ánimo
parecen ser bastante independientes de sus efectos en los síntomas positivos de la psicosis. Lo más
espectacular es el impresionante efecto que los antipsicóticos atípicos están demostrando tener en el
tratamiento bipolar (fig. 11.53).

Fig. 11.53 Farmacia de los síntomas afectivos

1ª línea: ASD. Síntomas psicóticos del trastorno bipolar, estabilizador de los estados de ánimo maníacos, mixtos, de ciclos rápidos y
resistentes al tratamiento en pacientes bipolares.
Reducción del índice de suicidio: ASD, en pacientes esquizofrénicos y bipolares.
Mejora del estado de ánimo, la ansiedad e, incluso, la depresión: ASD, en varios trastornos además de la depresión mayor.
2ª línea: ASD+ISRS+Clozapina. Los antipsicóticos atípicos se emplean como coadyuvantes de los antidepresivos de los casos resistentes
al tratamiento de depresión unipolar no psicótica.

11.5.3 Uso de los antipsicóticos atípicos para los síntomas cognitivos de la esquizofrenia y
otros trastornos relacionados

La gravedad de los síntomas cognitivos se corresponde con el pronóstico a largo plazo de la esquizofrenia.
Los síntomas cognitivos constituyen claramente una dimensión de la psicopatología que afecta a muchos
trastornos en psiquiatría y neurología. Los ASD pueden mejorar la cognición de estos trastornos, y lo
hacen independientemente de su capacidad para reducir los síntomas positivos de la psicosis.
En la esquizofrenia puede haber mejoras en la fluidez verbal, el aprendizaje en serie y el funcionamiento
ejecutivo.
En el Alzheimer puede haber mejoras en la memoria y en el comportamiento, que pueden resultar
aditivas, o incluso sinérgicas, con la mejora obtenida por medio de un tratamiento concomitante con otros
tipos de potenciadores cognitivos, como los inhibidores de la colinesterasa (ICE).

11.5.4 Uso de los antipsicóticos atípicos para los síntomas negativos de la esquizofrenia

Se cree que los síntomas negativos de la esquizofrenia constituyen un rasgo particularmente único,
aunque ciertos aspectos de dichos síntomas no son exclusivos de la propia esquizofrenia. Cualquier mejora
en los síntomas negativos que se puede obtener por medio del tratamiento con antipsicóticos atípicos
resulta de gran importancia, ya que el resultado a largo plazo de la esquizofrenia se halla más
estrechamente relacionado con la gravedad de los síntomas negativos que con la de los positivos.

35
Sin embargo, ya está claro que harán falta efectos del tratamiento significativamente más sólidos que los
ofrecidos por los antipsicóticos atípicos se han de eliminar dichos síntomas en la mayoría de los pacientes
esquizofrénicos.

Hay dos métodos para mejorar los síntomas a corto plazo:

1. Los síntomas negativos secundarios a los antipsicóticos convencionales se pueden reducir

inmediatamente sustituyéndolos por antipsicóticos atípicos.
2. Los antipsicóticos atípicos realmente mejoran los síntomas negativos. En la olanzapina y la
risperidona ya se ha documentado una mayor mejoría de los síntomas negativos que en los
convencionales. Para la quetiapina y la ziprasidona se ha documentado una mayor mejoría que
con los placebos.

11.5.5 Uso de los antipsicóticos atípicos para tratar la hostilidad, la agresión y el escaso
control de impulsos en la esquizofrenia y los trastornos relacionados

Esto puede adoptar la forma de intentos de suicidio, automutilación, escaso control de impulsos, abuso de
drogas, agresión verbal, agresión física y/o conducta amenazadora, y es posible que no se correlacione
directamente con los síntomas positivos. En un entorno forense esto puede llegar a ser problemático.
Obviamente, esta dimensión de la psicopatología abarca una amplia franja de trastornos psiquiátricos, y
no está necesariamente asociada a la psicosis. Tanto los antipsicóticos convencionales como los atípicos
reducen dichos síntomas, pero existen muchos más estudios sobre la hostilidad y la agresión en
enfermedades psicóticas que en las no psicóticas (fig. 11.56).

Fig. 11.56 Farmacia de los síntomas agresivos

En caso de emergencia: BZ + D2 intramuscular
1ª Línea: ASD
2ª Línea: Clozapina + BZ + D2

11.5.6 Polifarmacia antipsicótica y gestión de la resistencia al tratamiento de la esquizofrenia

Los pacientes esquizofrénicos normalmente responden al tratamiento con un solo fármaco antipsicótico,
sea convencional o atípico, mejorando sus síntomas positivos al menos en un 30 ó 40% al cabo de un mes
o dos de tratamiento. Sin embargo, si no se observa un efecto de esta magnitud, la mayoría de los clínicos
optan por otro fármaco antipsicótico atípico. Cuando se pasa de uno a otro, con frecuencia suele ser
prudente utilizar la sustitución gradual, es decir, disminuir la dosis del primer fármaco a la vez que se
aumenta la del segundo, donde es posible quedar atrapado. Dicho de otro modo, mientras se realiza el
cambio, el paciente puede experimentar una mejora en plena sustitución y el clínico decide continuar con
ambos fármacos, en lugar de completar el cambio.
Este tipo de polifarmacia no está justificado y es inaceptable. Sólo después de varios fracasos con
monoterapias secuenciales, incluyendo la clozapina y los antipsicóticos convencionales, se debería
administrar la polifarmacia con dos antipsicóticos a largo plazo (casos graves – brotes de agresividad).
La utilización de dos fármacos antipsicóticos parece ser uno de los fenómenos más practicados (una
cuarta parte de los pacientes ambulatorios y la mitad de los ingresados) y menos investigados de la
psicofarmacología clínica.

36
 TEMA 12
POTENCIADORES COGNITIVOS

Cada vez se utilizan más los agentes farmacológicos para potenciar la cognición. Algunos de los agentes
que potencian la cognición, como los antidepresivos y los antipsicóticos atípicos, se cree que actúan
mejorando síndromes que primordialmente no se clasifican como trastornos cognitivos Aquí revisaremos
los agentes farmacológicos que potencian la cognición en aquellos trastornos en los que los rasgos
cognitivos ocupan un papel destacado, a saber: la potenciación de la atención con estimulantes y la
potenciación de la memoria con inhibidores de la colinesterasa.

12.1 POTENCIACIÓN DE LA ATENCIÓN

12.1.1 La dopamina, la norepinefrina y la neurofarmacología de la atención

Las catecolaminas neurotransmisoras dopamina y norepinefrina son aquellas cuyo papel está mejor
documentado en la atención, la concentración y otras funciones cognitivas asociadas, como la motivación,
el interés y las tareas de aprendizaje que dependen de una estimulación adecuada, aunque también de
una adecuada concentración.
Con respecto a la norepinefrina, se destaca la importancia de las vías noradrenérgicas prefrontales en el
mantenimiento y concentración de la atención, así como en la mediación de la energía, la fatiga, la
motivación y el interés.
También se ha subrayado el papel de la proyección dopaminérgica mesocortical en la mediación de las
funciones cognitivas como la fluidez verbal, el aprendizaje en serie, la vigilancia en el funcionamiento
ejecutivo, el mantenimiento y concentración de la atención, el establecimiento de prioridades conductuales
y la modulación de la conducta en función de las señales sociales.

Todas estas cuestiones se relacionan con el modo en que se altera la atención en la depresión, la
esquizofrenia, el TDA, Alzheimer y diversas demencias.
Aunque el estado de arousal o activación se caracteriza por un incremento de la dopamina y de la
norepinefrina, y que la falta de atención refleja deficiencias en dichos neurotransmisores, es cierto sólo en
parte. Un exceso de algo que es bueno, como la DO o la NE, puede llevar al deterioro del rendimiento
cognitivo. Un “hiper-arousal” puede asociarse a la imposibilidad de concentrarse, en vez de a un aumento
de la capacidad de atención.

12.1.2 Trastorno por déficit de atención

Aunque existen numerosos trastornos de atención, que van desde la falta de sueño apropiado o de
motivación en una personal normal hasta los efectos secundarios de una medicación, pasando por toda
una serie de trastornos psiquiátricos y cognitivos, nos ocuparemos aquí del TDA, el trastorno de atención
para el que se da un mayor uso de medicaciones estimulantes como agentes terapéuticos.
Los criterios diagnósticos para el tipo “desatento” del TDA en adultos y niños, debe incluir al menos seis
síntomas de desatención, que duren, como mínimo, seis meses. Dichos síntomas incluyen:
 Que, con frecuencia, el individuo deje de prestar atención a diversos detalles o cometa errores en
las tareas escolares, el trabajo u otras actividades.
 Que, con frecuencia, el individuo tenga dificultades para mantener la atención en actividades
lúdicas.
 Que, con frecuencia, el individuo dé la impresión de no escuchar cuando se le habla directamente
 Que, con frecuencia, el individuo no siga las instrucciones que se le dan hasta el final y no
termine los deberes escolares, los quehaceres domésticos o las tareas laborales(y que ello no se
deba a una conducta de oposición o al hecho de que no ha entendido las instrucciones).
 Que, con frecuencia, el individuo tenga dificultades para organizar sus tareas y actividades.
 Que, con frecuencia, el individuo evite, o se muestre renuente a emprender tareas que requieran
esfuerzo mental continuado.
 Que, con frecuencia, el individuo pierda cosas necesarias para sus tareas o actividades.
 Que, con frecuencia el individuo se distraiga son facilidad con estímulos externos.
 Que, con frecuencia, el individuo se olvide de realizar actividades cotidianas.
 Algunos síntomas de deterioro presentes antes de los 7 años.

Estos síntomas de desatención podrían indicar una disfunción dopaminérgica y/o noradrenérgica en áreas
críticas de la corteza cerebral que controlan la cognición.

37
12.1.3 Los estimulantes prodopaminérgicos/pronoradrenérgicos como potenciadores de la atención

Los agentes más comunes utilizados para potenciar la atención en el TDA son los estimulantes
metilfenidato y D-anfetamina. Otros estimulantes eficaces no se utilizan debido a su hepatotoxicidad o
potencial abuso.
El metilfenidato y la D-anfetamina actúan predominantemente liberando dopamina de los terminales
dopaminérgicos presinápticos. Estos agentes no sólo bloquean el transportador de dopamina, sino que de
hecho pueden invertir su dirección y hacer que la dopamina retroceda alejándose del terminal nervioso.
El metilfenidato parece actuar con menos rapidez, pero su efecto dura más que el de la D-anfetamina.
Otra forma de anfetamina llamada L-anfetamina, libera la norepinefrina además de la dopamina, mediante
un mecanismo similar. Algunos pacientes responden mejor a una mezcla de sales de D,L- anfetamina que
a la D- anfetamina pura, debido quizás a la acción benéfica de la norepinefrina.

12.1.4 Hiperactividad e impulsividad asociadas a desatención

El análisis del TDA no sería completo sin mencionar que estos pacientes con frecuencia experimentan
también problemas de hiperactividad y de control de impulsos, caracterizados por al menos seis de los
síntomas siguientes:

Síntomas de hiperactividad
1. Que, con frecuencia, el individuo manifieste movimientos nerviosos de manos o pies, o se
revuelva en el asiento.
2. Que, con frecuencia, el individuo abandone el asiento en clase o en otras situaciones en las que
se espera que uno permanezca sentado.
3. Que, con frecuencia, el individuo deambule de forma excesiva en situaciones en las que ello
resulta inapropiado (en los adolescentes o adultos se puede limitar a una sensación subjetiva de
desasosiego).
4. Que, con frecuencia, el individuo experimente dificultades para participar en actividades de ocio
tranquilamente.
5. Que, con frecuencia, el individuo “no pare” o actúe como “si le dieran cuerda”.
6. Que, con frecuencia, el individuo hable en exceso.

Síntomas de impulsividad
1. Que, con frecuencia, el individuo responda con precipitación antes de que se haya acabado de
formular la pregunta.
2. Que, con frecuencia, el individuo experimente dificultades para esperar su turno.
3. Que, con frecuencia, el individuo interrumpa o importune a otros en diferentes actividades.

Los síntomas de hiperactividad e impulsividad en este trastorno no parecen estar mediados por las mismas
vías dopaminérgicas y noradrenérgicas que median en el TDA.

Se han manifestado algunas observaciones clínicas inesperadas después de varias décadas de tratar
pacientes con TDA con estimulantes potencialmente susceptibles de crear dependencia. Es decir, los
sistemas dopaminérgicos de dichos pacientes no se comportan necesariamente como los de los otros
individuos cuando se exponen al tratamiento crónico con estimulantes
 La hiperactividad motora está mediada por la actividad dopaminérgica en la vía nigroestriada. La
impulsividad se puede ver inhibida por el aporte glutamatérgico inhibidor cortical que pasa a
través del cuerpo estriado. Aunque en esta vía el aumento de la dopamina con estimulantes
(p.e.: anfetaminas y cocaína) puede dar lugar a un incremento en la conducta motora y a una
mayor impulsividad en los sujetos normales, en los pacientes con TDA, paradójicamente, puede
tener un efecto calmante motor y producir una reducción de impulsividad conductual.
 Por otra parte, los pacientes con TDA muestran pocas evidencias o ninguna en absoluto de
tolerancia o necesidad de aumentar las dosis con el tiempo, mientras que otras personas que
utilizan estimulantes suelen necesitar dosis cada vez más elevadas para lograr la potenciación de
la atención.
 Otra diferencia más es que en los pacientes con TDA, curiosamente, se dan pocas evidencias o
ninguna en absoluto del fenómeno de la “tolerancia inversa” o sensibilización que se observa en
las personas que abusan de la anfetamina y la cocaína, y que provoca psicosis y abuso de
estimulantes.

Por otra parte, entre muchos médicos existe también el sentimiento de que el TDA se diagnostica en
exceso y los estimulantes se prescriben también en exceso.

38
12.1.5 Nuevos avances en la potenciación de la atención

Los estabilizadores del ánimo y los antipsicóticos atípicos pueden resultar útiles en los pacientes en los que
no se produce una respuesta suficiente a los estimulantes, a los agonistas adrenérgicos alfa 2 o al
bupropion, especialmente si se trata de pacientes con trastorno bipolar mal diagnosticados o en los que se
da un trastorno bipolar comórbido.
Otros antidepresivos como la venlafaxina pueden ser muy útiles en algunos casos, y, podría ser prudente
probar la reboxetina, aunque la experiencia en este método es escasa.

12.2 POTENCIACIÓN DE LA MEMORIA

12.2.1 La acetilcolina y la neurofarmacia de la memoria

La memoria es obviamente una de las funciones más complejas del cerebro, y en última instancia, abarca
muchas vías neuronales y muchos sistemas de neurotransmisores. Sin embargo, actualmente sabemos
que determinados trastornos interrumpen específicamente la neurotransmisión colinérgica, y que los
nuevos agentes pueden potenciar la memoria en los pacientes con dichos trastornos.

Síntesis de la acetilcolina: La acetilcolina (ACh) es un importante neurotransmisor que se forma en las

neuronas colinérgicas a partir de dos precursores: la colina y el acetil coenzima A (AcCoA). La colina se
obtiene a partir de la alimentación y de fuentes intraneuronales, y el AcCoA se sintetiza a partir de la
glucosa en las mitocondrias de la neurona. Estos dos sustratos interactúan con el enzima
colinacetiltransferasa (ChAT) para producir el neurotransmisor ACh.

Destrucción y eliminación de la acetilcolina: La ACh es destruida por un enzima denominado

acetilcolinesterasa (AChE), que convierte la ACh en productos inactivos, y que es uno de los dos enzimas
colinesterasa capaces de descomponer la ACh. El otro es la butirilcolinesterasa (BuChE). Aunque ambas
pueden metabolizar la acetilcolina, son bastante distintas en cuanto que están codificadas por genes
diversos y poseen distribuciones tisulares y patrones de sustrato diferentes. Además la inhibición de estos
dos enzimas puede producir distintos efectos clínicos.
La acetilcolina es destruida de forma demasiado rápida y completa por la AChE para que siga estando
disponible para ser transportada de nuevo a la neurona presináptica, pero la colina que se forma a partir
de su descomposición sí puede ser transportada nuevamente al terminal nervioso colinérgico presináptico
mediante un transportador similar al de otros neurotransmisores. Una vez en el terminal nervioso
presináptico, esta colina se puede reciclar mediante la síntesis de acetilcolina.

Receptores de acetilcolina: existen numerosos receptores de ACh, de los que los principales subtipos son:
 Receptores colinérgicos nicotínicos. Son canales iónicos de acceso controlado por ligando, de
inicio rápido y excitadores; y son estimulados por el alcaloide del tabaco nicotina y bloqueados
por el curare.
 Receptores colinérgicos muscarínicos. Ligados a la proteína G, pueden ser excitadores o
inhibidores; y son estimulados por el alcaloide de los hongos muscarina y bloqueados por la
atropina, la escopolamina y otros anticolinérgicos conocidos.

Tanto los receptores nicotínicos como los muscarínicos se dividen a su vez en numerosos subtipos de
receptores, de los cuales los más conocidos son los muscarínicos. Quizá el subtipo postsináptico M1 de
receptor muscarínico sea el receptor clave que media en las funciones de memoria ligadas a la
neurotransmisión colinérgica en los sitios de la corteza cerebral.

Hipótesis de la deficiencia colinérgica en la amnesia: Numerosas investigaciones han mostrado que la

deficiencia en el funcionamiento colinérgico está ligada a una alteración de la memoria, especialmente de
la MCP. Los estudios realizados tanto con animales como con humanos han demostrado que el núcleo
basal de Meynert, situado en el prosencéfalo basal, es el centro cerebral más importante para las
neuronas colinérgicas cuyos axones se proyectan al hipocampo y a la amígdala, y a todo el neocórtex.
Estas neuronas desempeñan el papel principal en la mediación de la formación de la memoria y en las
funciones corticales “superiores” como el aprendizaje, la resolución de problemas y la capacidad de juicio.
Teóricamente, un síndrome de deficiencia colinérgica debido a una degeneración limitada del núcleo basal
podría también ser responsable de los problemas de memoria a corto plazo, más limitados, asociados al
envejecimiento “normal” (si es que existe tal cosa), a veces denominados deterioro cognitivo leve.
En la enfermedad de Alzheimer degeneran ya en las primeras fases y luego durante toda la evolución de
la enfermedad.

39
12.2.2 Impacto de los trastornos de la memoria en la neurotransmisión colinérgica

Cómo la enfermedad de Alzheimer destruye las neuronas colinérgicas y otras neuronas, produciendo una
pérdida de memoria. El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer sigue siendo anatomo-patológico, no
clínico. Se define pues, por la presencia de estructuras degenerativas anormales, observadas post-mortem
en el neocórtex, denominadas placas neuríticas, con núcleos beta-amiloides pero que incluyen también
otras proteínas como la apolipoproteína A (APO-A) y ovillos neurofibrilares de proteínas tau anormalmente
fosforiladas.
Las placas neuríticas son lesiones extracelulares, y su número se relaciona estrechamente con la función
cognitiva. Presumiblemente muchas de ellas se forman progresivamente en las neuronas colinérgicas del
núcleo basal de Meynert. Los ovillos neurofibrilares consisten en gran parte en un tipo de proteínas
denominadas tau, agrupadas en forma de haces y que se hallan químicamente alteradas por haber sido
fosforiladas de manera anormal y se enroscan formando manojos. El principal elemento del ovillo
neurofibrilar es un filamento helicoidal pareado, consistente en un sección en forma de cuerda que
comprende dos fibras enrolladas una sobre otra. Se ha planteado la hipótesis de que estas fibras
interfieran el funcionamiento nervioso.

Hipótesis de la cascada amiloide en la enfermedad de Alzheimer: Una destacada teoría contemporánea

sobre la base biológica de la enfermedad se centra en la formación de beta amiloide. Quizás la
enfermedad de Alzheimer sea esencialmente una enfermedad en la que el depósito anormal de beta
amiloide llega a un punto en que destruye las neuronas. Es decir, podría ser un problema de excesiva
formación de beta amiloide, o de insuficiente eliminación de éste. Una idea posible es que las neuronas de
algunos pacientes destinados a padecer la enfermedad tengan alguna anomalía en el ADN que codifica
una proteína denominada proteína precursora del amiloide (PPA). El ADN anormal pondría en marcha una
cascada química letal en las neuronas, iniciando una PPA alterada.
Una vez se ha formado la PPA alterada, ésta origina la formación de depósitos de beta amiloide. El
siguiente paso es que los depósitos de beta amiloide formen placas y ovillos en la neurona.
La formación de numerosas placas neuríticas y ovillos neurofibrilares hace que finalmente la neurona deje
de funcionar e incluso muera.

Otra versión de la hipótesis de la cascada amiloide es la posibilidad de que haya algo mal en una proteína
que se une al amiloide y lo elimina. Esta proteína se denomina APO-E. En el caso de APO-E “buena”, ésta
se une al beta amiloide y lo elimina, evitando la aparición de la enfermedad y de la demencia. En el caso
de APO-E “mala”, ésta no puede unirse al beta amiloide y no lo elimina de la neurona. Consecuentemente,
el beta amiloide se acumula, forma placas y ovillos, la neurona pierde su función y muere.

Fig. 12.13: La evolución de una enfermedad de Alzheimer no tratada es progresiva y descendente, iniciándose con síntomas de memoria
muy leves y no diagnosticados, que progresivamente señalan el inicio de un proceso en el núcleo basal de Meynert. Después de tres
años de síntomas no específicos se diagnostica la enfermedad, momento en el que el daño al sistema colinérgico se ha extendido al
menos a las proyecciones cercanas del núcleo basal, es decir, a la amígdala, al hipocampo y a la corteza entorrinal, y la persona está
perdiendo una gran cantidad de independencia funcional. En otros tres a seis años el progreso neurodegenerativo pasa a incluir de

40
manera difusa todo el neocórtex. En esta fase, el paciente está ya internado en una residencia especializada, y en otros tres años más
sobrevendrá la muerte.
Los genes que codifican la APO-E se asocian a distintos niveles de riesgo de padecer la enfermedad de
Alzheimer. Hay tres alelos (o copias) del gen que codifica esta apolipoproteína, denominados E2, E3 y E4.
Así, por ejemplo, un gen en el cromosoma 19 que codifica la APO-E está vinculado a muchos casos de
enfermedad de Alzheimer de inicio tardío. Por otra parte, la APO-E se asocia al trasporte de colesterol y se
relaciona con otras funciones neuronales, incluyendo la reparación, crecimiento y mantenimiento de las
vainas de mielina y las membranas celulares. Poseer una o dos copias de E4 aumenta el riesgo de padecer
la enfermedad y presentar más depósitos amiloides.
Los casos esporádicos, es decir, no heredados, representan la inmensa mayoría , pero alrededor del 10%
son heredados de forma autosómica dominante, y éstos se han investigado intensamente en busca de
pistas para comprender el trastorno esporádico. Estos casos esporádicos presentan un inicio inusualmente
temprano y se han asociado a mutaciones en tres cromosomas distintos: el 21, el 14 y el 1.
 La primera mutación se da en el cromosoma 21, debido a un defecto en el gen de la APP.
Recuérdese que el Síndrome de Down es un trastorno en este mismo cromosoma y que
prácticamente todas la personas con el síndrome desarrollan la enfermedad de Alzheimer si viven
más de 50 años.
 La segunda mutación que se sabe asociada a una forma familiar de enfermedad de Alzheimer de
inicio rápido se da en el cromosoma 14, en un gen llamado presenilin 1.
 La tercera mutación, asociada también a una forma familiar de inicio rápido se da en el
cromosona 1, en un gen parecido al anterior llamado presenilin 2.

Otros trastornos que pueden destruir las neuronas colinérgicas y otras neuronas, produciendo, por tanto,
una pérdida de memoria. Son:
 La demencia vascular, anteriormente denominada demencia multiinfarto, se caracteriza por ser
una demencia que clásicamente presenta un curso descendente más escalonado, más continuo
que el Alzheimer. Está causada por múltiples apoplejías, que dañan lo suficiente el cerebro como
para causar demencia y suelen dar lugar también a signos y síntomas neurológicos de tipo focal.
 La hidrocefalia normotensiva puede causar demencia debido a la dilatación de los ventrículos
cerebrales.
 La enfermedad de Creutzfeld-Jacob (vacas locas) puede causar demencia a partir de una
infección viral “lenta” del cerebro.
 La depresión, puede causar falsa demencia o pseudodemencia, que en muchos casos se puede
revertir con antidepresivos.
 Enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia de los cuerpos de Lewy,
infección cerebral por VIH en el SIDA, demencia frontotemporal o enfermedad de Pick, son otras
enfermedades relacionadas con la demencia.

12.2.3 Los inhibidores de la colinesterasa como tratamientos para potenciar la memoria o

frenar el ritmo de la pérdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer

El funcionamiento neuronal colinérgico es uno de los primeros neurotransmisores que cambian en la

enfermedad de Alzheimer, y lo hace radicalmente en el primer año de síntomas, dado que en ese
momento el enzima que sintetiza la acetilcolina, la colinacetiltransferasa, puede haber diminuido ya de un
40 a un 90% en la corteza y el hipocampo. El núcleo basal de Meynert también muestra pérdida neuronal
progresiva, que se corresponde con la pérdida de la función de la memoria.

El método que se ha revelado más fructífero para estimular en los pacientes con Alzheimer y mejorar su
memoria ha sido inhibir la destrucción de acetilcolina mediante la inhibición del enzima acetilcolinesterasa.
En consecuencia se produce un incremento de la acetilcolina.
A los fármacos que potencian la memoria, a veces se les denomina potenciadores cognitivos, y, a veces,
agentes promnésicos (por oposición a amnésicos).

Hay evidencias de que los inhibidores de la colinesterasa pueden incluso ralentizar el curso del proceso
degenerativo subyacente en algunos pacientes, y por tanto, pueden presentar tres posibles beneficios
farmacológicos mediados por la estimulación difusa de los receptores colinérgicos nicotínicos y
muscarínicos:

1. Mejora funcional de la neurotransmisión colinérgica central en las sinapsis colinérgicas,

especialmente relevante en el neocórtex.
2. Protección contra la degeneración neuronal, mediada a través de la activación del receptor
nicotínico.
3. Modificación del proceso de la proteína precursora amiloide mediada a través de la activación del
receptor M1.

41
Donepezilo: actualmente es un tratamiento de primera línea en todo el mundo, puesto que se trata del
único agente diario sin hepatotoxicidad significativa y sus efectos secundarios suelen ser
gastrointestinales, por lo general, transitorios. Es un agente reversible y selectivo para la
acetilcolinesterasa (AChE), que no produce inhibición de la butirilcolinesterasa (BuChE), desarrollado por
empresas estadounidenses y japonesas.

Tacrina: Este fue el primer inhibidor colinérgico, pero dado que se trata de una hepatotoxina, ha quedado
relegado a tratamiento de segunda línea. Asimismo, debe administrarse cuatro veces al día, resulta difícil
de dosificar y presenta varias interacciones farmacológicas. Es de acción rápida, reversible y no selectivo,
e inhibe tanto la acetilcolinesterasa como la butirilcolinesterasa.

Rivastigmina: este agente se halla en las últimas fases de desarrollo a cargo de una empresa suiza. Es de
acción lenta, seudoirreversible (lo que significa que se revierte al cabo de unas horas), de duración
intermedia y selectivo para la acetilcolinesterasa por delante de la butirilcolinesterasa. Parece tener una
efectividad comparable al donezepilo.

Metrifonato: este agente se halla en las últimas fases de desarrollo para la enfermedad de Alzheimer, pero
ya era conocido para la esquistosomiasis. El mecanismo de acción se basa en el hecho de ser un
profármaco de un inhibidor organofosforado, irreversible y de larga duración tanto de la acetilcolinesterasa
como de la butirilcolinesterasa. Puede provocar debilidad muscular en algunos pacientes, lo que ha hecho
que se reconsideren las dosis y la seguridad en diferentes países.

Fisostigmina: se utiliza por vía intravenosa como inhibidor de la colinesterasa de acción rápida para
revertir el envenenamiento colinérgico (ojo! En un sitio pone anticolinérgico y en otro colinérgico. Ver pág.
542), y se halla en fase de prueba una formulación de liberación sostenida (LS). Todavía no se han
resuelto satisfactoriamente todas las cuestiones de seguridad, náuseas y vómitos, que es necesario
resolver antes de iniciar su comercialización.

Galantamina: es un inhibidor de la colinesterasa muy interesante descubierto en la campanilla blanca y el

narciso. Es posible que tenga un mecanismo de acción dual, combinando la inhibición de la colinesterasa
con acciones nicotínicas directas que causan liberación de acetilcolina. Se están realizando las primeras
pruebas en la enfermedad de Alzheimer.

Inhibidores de la colinesterasa: ¿una serie de seis fármacos, o seis agentes únicos?: Pronto tres de los
inhibidores de la colinesterasa deberían estar disponibles en todo el mundo para el tratamiento de los
trastornos de memoria relacionados con la actividad colinérgica en la enfermedad de Alzheimer. El uso de
estos agentes probablemente se extenderá al tratamiento de los trastornos conductuales relacionados con
la actividad colinérgica además de los trastornos de la memoria, ya que existe evidencia de que los
problemas conductuales en esta enfermedad pueden responder también a la intervención colinérgica.

Aunque hemos preferido hacer hincapié en el deterioro de la memoria, obviamente en este trastorno los
deterioros funcionales presentan numerosas dimensiones, a menudo anunciadas por cambios de humor
antes de que se produzca el declive cognitivo y de la memoria, con la consiguiente pérdida de
independencia funcional, seguida del inicio de los cambios conductuales, y finalmente, motores.

Los inhibidores de la colinesterasa pueden presentar acciones sinérgicas con los antipsicóticos atípicos en
la reducción de las alteraciones conductuales. También pueden extenderse a otros usos ajenos a la
enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, al tratamiento de los trastornos de memoria en otras afecciones,
al TDA y al tratamiento del trastorno bipolar.

Los nuevos fármacos difieren principalmente en la farmacología, y en el tipo de selectividad enzimático, lo

cual se puede traducir en diferencias en la tolerancia y en las interacciones farmacológicas, antes que en
diferencias en cuanto a su eficacia. Actualmente no se conoce el modo en que esas distinciones
farmacológicas se traducen en ventajas clínicas o utilidades específicas de un fármaco en lugar de otro, y
es probable que no se descubra después de que esos compuestos se hayan usado extensamente en la
práctica clínica.

El espectro de los potenciales beneficios potenciadores de la memoria de la clase de agentes terapéuticos

constituida por los inhibidores de la colinesterasa: la potenciación colinérgica compensa la pérdida de ACh
que se da cuando degeneran las neuronas colinérgicas. La estrategia de compensación colinérgica ha
dado lugar a la única terapia fructífera para mejorar la memoria en cualquier trastorno cognitivo, y está
específicamente aprobada para tratar los síntomas cognitivos del Alzheimer, sin embargo, presenta
limitaciones obvias:

42
  La situación farmacológica ideal es probable que se presente en las primeras fases de la
enfermedad, cuando las neuronas postsinápticas y sus receptores colinérgicos en la corteza están
todavía intactos, aun cuando el aporte colinérgico presináptico del núcleo basal de Meynert haya
degenerado. Pero es difícil de diagnosticar a los pacientes en esta fase.
 Otra limitación del método colinérgico de potenciación lo constituye el hecho de que, a medida
que avanza la enfermedad, las neuronas postsinápticas del neocórtex degeneran, con lo que
desaparecen los objetivos de la acetilcolina.

Como ocurre con muchos agentes psicofarmacológicos, el índice de respuesta media de un grupo grande
de pacientes suele ocultar la gama de respuestas exhibidas por los individuos, y dado que no hay forma
de predecir quién experimentará las respuestas clínicas más contundentes, sólo el método empírico de
ensayo y error en los pacientes individuales puede decir en última instancia a quién ayudarán más estos
agentes. Sin embargo, sí se conoce la gama de respuestas, que se resumen como:
 Las mejores respuestas a la terapia con un inhibidor de la colinesterasa pueden consistir en una
mejora sustancial, lo bastante para ser advertida por el paciente y su cuidador/a a las pocas
semanas de inicio del tratamiento. En algunos casos esta notoria mejoría se mantiene durante
muchos meses, o bien experimentan un declive de la memoria notablemente más lento de lo
esperado.
 La respuesta habitual media consiste en que la mejoría es estadísticamente detectable en las
pruebas cognitivas, y, quizás, resulta perceptible por el cuidador/a, aunque con frecuencia no por
el paciente. Tal respuesta suele durar unos seis meses, y después el funcionamiento cognitivo
regresa al punto donde se encontraba antes de iniciar la administración del fármaco. Se trata de
una respuesta claramente farmacológica, ya que, si se interrumpe el tratamiento, la función
cognitiva decae inmediatamente hasta el nivel que cabría esperar si el paciente no hubiese sido
tratado. A partir de ahí, el declive puede darse aproximadamente al mismo ritmo que antes de
administrar el fármaco.
 Respuesta paliativa puede ser la de no experimentar ninguna mejoría inmediata, sino una
ralentización definitiva del ritmo de declive en relación al esperado. Desde luego, algunos
pacientes no responden en absoluto, pero resulta totalmente inusual que un paciente empeore
con el tratamiento inhibidor de la colinesterasa.

12.2.4 Otros agentes, y agentes futuros, potenciadores cognitivos y de la memoria

La innovación en el área de los potenciadores cognitivos en general, y de la enfermedad de Alzheimer en

particular, constituye una de las áreas más activas de la psicofarmacología.

Agentes de eficacia no demostrada o limitada para las demencias

Primeras terapias colinérgicas: Los primeros intentos de estimular la acción colinérgica se realizaron
utilizando agentes colinérgicos bastante rudimentarios: La colina y la lecitina (fosfatidilcolina), los
precursores de la acetilcolina. Numerosos estudios de precursores colinérgicos han producido resultados
negativos, que no proporcionan una esperanza significativa de mejoría.

Vasodilatadores cerebrales: Se exploraron inicialmente como tratamientos para la demencia basándose en

la hipótesis de que la pérdida cognitiva estaba causada por aterosclerosis de los vasos cerebrales. Sin
embargo, ninguna de las estrategias que se utilizaron demostró ser efectiva, y la hipótesis de un déficit de
circulación implicado en el proceso de demencia ya no se sostiene. De todos los tratamientos ensayados,
los bloqueantes del canal de calcio se utilizan como posibles agentes neuroprotectores y/o potenciadores
cognitivos en Europa y Japón.

Potenciadores metabólicos: incluyen la Hidergina, la marca comercial de una mezcla de alcaloides del
cornezuelo del centeno y el primer fármaco de este grupo aprobado por la Food and Drug Administration
de EEUU, que se comercializó durante un tiempo para el tratamiento de la demencia, aunque no
específicamente para las alteraciones de memoria del Alzheimer.
Se consideró un vasodilatador cerebral debido a sus acciones antagonistas alfa adrenérgicas, bastante
débiles, que se esperaba que produjesen dilatación de los vasos sanguíneos.
Con posterioridad fue reclasificado como potenciador metabólico por su capacidad de modificar los niveles
del segundo mensajero adenosín monofosfato cíclico (AMPc), debido a la posibilidad que actuase como
agonista parcial de los receptores de dopamina, serotonina y norepinefrina. Diversos estudios con dosis
altas han mostrado algunos efectos beneficiosos en la demencia, especialmente cuando el deterioro
cognitivo es leve, aunque la mejora del estado de ánimo es más marcada que el cambio en el estado
cognitivo.

43
Vitaminas y hormonas: Se han administrado vitaminas y hormonas, como la vitamina B12, la tiamina y el
zinc, en el momento en que se han descrito anomalías en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la
mayoría de los estudios sobre terapias de sustitución con estos agentes han resultado negativos. Según
algunos informes, la planta Gingko biloba puede mejorar el funcionamiento cognitivo, aunque la magnitud
del efecto y la generalización del descubrimiento siguen siendo inciertos, como lo son los del efecto de
otras plantas medicinales.
La terapia de quelación (eliminación del aluminio en el organismo), actualmente se considera un costoso y
elaborado placebo para el tratamiento del Alzheimer.

Fármacos nootropos: Constituyen un grupo de fármacos que poseen la capacidad de mejorar ciertos
mecanismos cerebrales que se consideran asociados al rendimiento mental, potenciando la adquisición del
aprendizaje y revirtiendo los deterioros de éste en animales de laboratorio. Las principales características
hipotéticas de los agentes nootropos, además de potenciar la memoria y el aprendizaje, son:
 Facilitación del flujo de información entre los dos hemisferios cerebrales.
 Potenciación de la resistencia del cerebro frente a las agresiones físicas o químicas.
 Carencia de actividad sedante, analgésica o neuroléptica.
El compuesto nootropo inicial fue el piracetam, pero desde entonces se han desarrollado varios más, como
el pramiracetam, el oxiracetam y el aniracetam. Algunos datos sugieren que pueden ser útiles en la
mejora de la memoria, del estado de ánimo o del funcionamiento conductual en los pacientes con
demencia senil leve o moderada, pero no en los pacientes con demencia grave.

Estrategias de investigación sobre el deterioro cognitivo de la memoria asociado a la edad, el deterioro

cognitivo leve y el tratamiento presintomático o sintomático de la enfermedad de Alzheimer: Si vivimos lo
bastante, ¿padeceremos todos demencia? ¿es peligroso el envejecimiento para nuestras neuronas
colinérgicas? Más de la mitad de los residentes ancianos que viven en comunidad padecen un deterioro de
la memoria y habitualmente presentan cuatro quejas en relación a su capacidad anterior:
1. Para recordar nombres
2. Para encontrar la palabra correcta
3. Para recordar dónde están situados los objetos
4. Para concentrarse
Cuando tales quejas se dan en ausencia de demencia o depresión, se llama deterioro cognitivo asociado a
la edad. Por fortuna, no parece que la mayoría de las personas que experimentan estos trastornos pasen a
desarrollar Alzheimer; pero sí hay un gran interés en el reconocimiento y prevención de la progresión en
quienes sí están destinados a padecer la enfermedad.
Aun suponiendo que se puedan abordar todos los aspectos metodológicos, se están utilizando una serie
de nuevos agentes psicofarmacológicos para comprobar varias hipótesis interesantes.
- En primer lugar, se están administrando inhibidores de la colinesterasa, para ver si éstos
pueden evitar o retrasar el inicio de la demencia.
- También los estrógenos en las mujeres, ya que pueden ser un factor neurotrófico.
- Los agentes antiinflamatorios, que parecen disminuir la incidencia de la enfermedad,
evitando que el proceso inflamatorio provocado por el depósito amiloide produzca un
mayor daño neuronal, y de esta manera detener el proceso degenerativo.
- La vitamina E, “barrrendero” de radicales libres
- El deprenil, un potencial neuroprotector e inhibidor de la monoamino-oxidasa B.

Una variante teórica de esta estrategia consiste en utilizar agentes neuroprotectores, como los
antagonistas del glutamato, para interrumpir un teórico proceso oxcitotóxico en el Alzheimer.

Otras estrategias de investigación para la enfermedad de Alzheimer y otras demencias

Estrategias colinérgicas (inhibición, pero no de la colinesterasa): otro método que hasta ahora sólo ha
obtenido un éxito limitado consiste en intervenir selectivamente en los receptores colinérgicos con un
agonista colinérgico. Varios agonistas se encuentran en fase de investigación, especialmente agonistas del
receptor colinérgico M1. También se están probando diversos agonistas nicotínicos, sugeridos por varios
estudios epidemiológicos que han descubierto un menor riesgo de Alzheimer en fumadores.
Otra posibilidad más es la de desarrollar un agente que pueda liberar acetilcolina, quizás a través de
bloquear los canales de potasio. Pero, este método depende totalmente de que todavía queden terminales
nerviosos colinérgicos presinápticos, y en consecuencia, sólo puede resultar eficaz en las primeras etapas
de la enfermedad.

Alteración de la proteína precursora amiloide o la biosíntesis de APO-E: La terapia actual está inspirada en
la posibilidad de que alterar la síntesis de PPA o de APO-E podría modificar el depósito de beta amiloide y
evitar la evolución progresiva de la enfermedad de Alzheimer. Actualmente no es posible la inhibición
directa de la expresión génica para la biosíntesis de esas proteínas.

44
Neuropéptidos: se sabe que diversos sistemas de neurotransmisores neuropeptídicos están alterados en la
enfermedad de Alzheimer, incluyendo la somatostanina, el factor liberador de la corticotropina, el
neuropéptido Y y la sustancia P. Los tratamientos basados en esta hipótesis no han resultado efectivos.

Factores de crecimiento: El factor de crecimiento nervioso es el prototipo, con especial potencial para
actuar sinérgicamente con la terapia colinérgica, dado que sus receptores están localizados principalmente
en neuronas colinérgicas y se encuentra presente en niveles relativamente altos en el prosencéfalo basal.
Sin embargo, existen peligros potenciales: la posibilidad de un “brote” inadecuado de dendritas y del
correspondiente crecimiento de fibras erróneas y un amenazador incremento del ARNm para la proteína
precursora amiloide PPA, lo que podría causar una mayor formación de placas y ovillos.

Transplantes: La hipótesis de que el implante de tejido neuronal sano pueda favorecer la regeneración y
devolver la función al cerebro dañado proviene de experimentos en animales utilizando tejidos fetales de
SNC, de los nervios periféricos y de células en cultivo. En el momento actual se trata de un campo de
investigación sumamente teórico, sin aplicaciones clínicas y que implica numerosas cuestiones éticas.

Futuras quimioterapias combinadas para trastornos asociados con alteración cognitiva y pérdida de
memoria: No es probable que el futuro tratamiento para la enfermedad de Alzheimer consista en un único
fármaco que actúe mediante un solo mecanismo farmacológico. A pesar de los incentivos económicos para
desarrollar un único tratamiento y de los incentivos metodológicos para estudiar los fármacos de uno en
uno, parece probable que un trastorno con alteraciones cognitivas y de la memoria, alteraciones de
conducta y un componente degenerativo requerirá algún tipo de combinación de fármacos.

45
 TEMA 13
PSICOFARMACOLOGÍA DE LA RECOMPENSA Y SUSTANCIAS DE ABUSO

Desgraciadamente, también se puede abusar de las sustancias psicotrópicas, y ello ha

provocado importantes problemas de salud pública en todo el mundo.
Nuestro enfoque del problema consistirá en analizar cómo el uso no terapéutico, el abuso a corto plazo
(intoxicación) y las complicaciones del abuso a largo plazo afectan a la neurotransmisión química.

13.1 TERMINOLOGÍA DEL USO Y EL ABUSO DE SUSTANCIAS PSICOACTIVAS Y DE LA

RECOMPENSA

Definición de términos utilizados (tabla 13.1)

Tabla 13.1 Nueve términos clave y su definición

Abuso: Autoadministración, de manera no aprobada culturalmente, de cualquier fármaco o droga que produzca consecuencias adversas.

Adicción: Un patrón conductual de abuso de fármacos o drogas que se caracteriza por una dependencia apremiante respecto al uso de
una sustancia (uso compulsivo), por la necesidad de asegurarse su suministro y por una marcada tendencia a recaer tras su interrupción.

Dependencia: El estado fisiológico de neuroadaptación producido por la administración repetida de una sustancia, que necesita de una
administración continuada para evitar el síndrome de abstinencia.

Refuerzo: La tendencia de una sustancia que produce placer a autoadministración repetida.

Tolerancia: Se ha desarrollado tolerancia cuando, tras su administración repetida, una dosis dada de un fármaco o droga produce un
efecto cada vez menor, o, inversamente, cuando se tienen que administrar dosis progresivamente mayores para obtener los efectos
observados con el uso inicial.

Tolerancia y dependencia cruzadas: La capacidad de una sustancia de suprimir las manifestaciones de dependencia física producidas
por otra y la capacidad de mantener el estado de dependencia física.

Abstinencia o síndrome de abstinencia: Las reacciones psicológicas y fisiológicas ante la interrupción brusca de una sustancia que
produce dependencia.

Recaída: La reaparición, tras la interrupción de un tratamiento médico efectivo, de la afección original que sufría el paciente.

Rebote: La expresión exagerada de la afección original que a veces experimentan los pacientes inmediatamente después de la
interrupción de un tratamiento efectivo.

13.1.1 Diferencia entre uso y abuso

Los usos aprobados de cada fármaco se han definido siempre en el marco de cada cultura, y en
consecuencia, difieren de unas culturas a otras y tienden a cambiar a medida que los hacen dichas
culturas a lo largo del tiempo. Cuando una sustancia se utiliza de una forma diferente que difiere del uso
aprobado, se habla de abuso. En consecuencia, los conceptos de uso y abuso de fármacos o drogas
vienen definidos por una cultura determinada, y no por un mecanismo psicofarmacológico. Resulta más
fácil definir y reconocer las consecuencias psicofarmacológicas adversas a la administración de sustancias
que llegar a un consenso acerca de qué constituye la “no aprobación cultural”.

Para el cerebro, poco importa cómo definan las diversas sociedades el uso frente al mal uso, y en nuestro
análisis de las reacciones agudas de los agentes psicotrópicos haremos hincapié en cómo se ven afectados
los mecanismos psicofarmacológicos en función de la cantidad (dosis) de la sustancia que es
autoadministrada y de la frecuencia de su autoadministración. Cuando la neurotransmisión química del
cerebro se ve afectada hasta tal punto de que la conducta de los individuos adopta una forma peligrosa
para sí mismos y para los demás, produciendo un deterioro o una aflicción clínicamente significativos, se
considera que se ha atravesado el umbral del mero uso y se puede hablar de abuso (DSM-IV).

Refuerzo y recompensa son los términos que explican, en parte, por qué los individuos abusan
repetidamente de una sustancia; a saber, el hecho de que las sustancias de abuso presenten diversas
propiedades reforzantes, lo que suscita su repetida autoadministración. Se cree que la base neuroquímica
del refuerzo depende de las diversas sustancias en la neurotransmisión, y se relaciona con lo que ocurre
en el cerebro cuando se da una intoxicación con ese fármaco o droga. Éste es un síndrome reversible
específico de cada sustancia, y caracterizado por una conducta inadaptada, clínicamente significativa, o
por cambios psicológicos debidos a las acciones de la sustancia sobre la neurotransmisión.
Los síntomas de intoxicación abarcan desde la agresión hasta diversos cambios en el estado de ánimo, un
deterioro cognitivo o una alteración de la capacidad de juicio, pasando por un deterioro del
funcionamiento laboral.

46
13.1.2 Adicción, dependencia, rebote y abstinencia

Con frecuencia se suelen confundir adicción y dependencia. Normalmente el término adicción alude a un
patrón conductual de abuso de drogas caracterizado por una dependencia apremiante respecto del uso de
una sustancia (uso compulsivo), por la necesidad de asegurarse su suministro y por una marcada
tendencia a recaer tras su interrupción. La dependencia es un estado fisiológico de neuroadaptación
producido por la administración repetida de una sustancia, de forma continuada para evitar el síndrome de
abstinencia.

Cuando un fármaco ocasiona dependencia y el individuo continúa tomándolo, pueden suceder varias
cosas:

 Dependencia cruzada: La capacidad de una sustancia de mantener el estado físicamente

dependiente
 Tolerancia: Cuando tras su administración repetida, una dosis dada de una sustancia produce un
efecto menor, o inversamente, cuando se tienen que administrar dosis progresivamente mayores
para obtener los efectos observados con el uso inicial.
 Tolerancia cruzada: La capacidad de una sustancia de suprimir las manifestaciones de
dependencia física producidas por otra.

En cambio, cuando un fármaco produce dependencia y el individuo deja de tomarlo repentinamente,

pueden ocurrir dos cosas:

 Abstinencia: Término que se utiliza para designar las reacciones psicológicas y fisiológicas
adversas que aparecen ante la interrupción brusca de una sustancia (droga o fármaco en un uso
médico) que produce dependencia. Se caracteriza por el “craving” (deseo imperioso de ingerir la
sustancia), disforia y signos de hiperactividad del SN simpático.
 Rebote: Es lo que ocurre cuando se da tolerancia en pacientes que han tomado una sustancia
(normalmente un fármaco de uso médico aprobado), cuya administración se detiene
posteriormente de forma repentina: los síntomas reaparecen de forma exagerada.

Dependencia es un término que no se utiliza con frecuencia fuera del ámbito de la psicofarmacología, pero
que de hecho, constituye un rasgo clave de muchas medicaciones antihipertensivas, hormonas y otros
medicamentos médicos (los hipertensivos, si se suprimen bruscamente pueden causar un efecto rebote y
provocar un aumento de la presión arterial mayor que la inicial, pero los pacientes no son adictos a los
hipertensivos, aunque sí dependientes de ellos, y no sufren síndrome de abstinencia. No ocurre lo mismo
con las benzodiacepinas).

13.1.3 Desintoxicación

La desintoxicación es la lenta disminución en la administración de una sustancia que ha causado

dependencia y que causaría síndrome de abstinencia se suprimiera demasiado bruscamente. La
desintoxicación puede lograrse bien con la retirada lenta de la misma sustancia que ha producido la
dependencia, o bien, sustituyéndola por una sustancia que presente dependencia cruzada y posea un
mecanismo de acción farmacológica similar. En ambos casos se realiza de forma lenta para que los
mecanismos neuroadaptativos de dependencia puedan readaptarse durante la disminución de la dosis, y
por tanto prevenir los síntomas de abstinencia. También puede prevenir un rebote, aunque en este caso
se habla de supresión gradual, no de desintoxicación.

13.1.4 Diferencia entre rebote y recaída

También es importante establecer una distinción entre rebote y recaída, ya que estos dos términos se
confunden constantemente. La recaída se refiere a la aparición de los síntomas de la enfermedad cuando
se interrumpe un tratamiento médico efectivo. En la recaída se presupone una afección médica
subyacente para la que se administró el fármaco, y por tanto, un uso médicamente legítimo. Por ejemplo:
a los pacientes diabéticos insulinodependientes, si se les quitase la insulina repentinamente, la glucosa
volvería a sus niveles anteriores al tratamiento, sufrirían una recaída, no un rebote. Sin embargo, los
pacientes con pánico tratados con benzodiacepinas, también dependientes de las benzodiacepinas (no
adictos), si se les suprimen éstas pueden experimentar un rebote de los ataques de pánico más frecuentes
y graves que los originales; mientras que si se suprimen lentamente pueden sufrir una recaída. Por otra
parte, estos pacientes no han desarrollado síntomas de abstinencia sólo por experimentar ataques de
pánico después de suprimir las benzodiacepinas. Sin embargo, sí desarrollan insomnio, irritabilidad,
convulsiones y agitación, y ninguno de ellos estaba presente en los ataques de pánico originales, eso
significa que sí han desarrollado síntomas de abstinencia.

47
13.2 LA VIA DOPAMINÉRGICA MESOLÍMBICA Y LA PSICOFARMACOLOGÍA DE LA
RECOMPENSA

Se ha planteado la hipótesis de que la vía final común del refuerzo y la recompensa en el cerebro es la vía
dopaminérgica mesolímbica. Algunos consideran que ésta constituye el “centro del placer” del cerebro y
que la dopamina es el “neurotransmisor del placer”. Hay muchas formas naturales de desencadenar la
liberación de dopamina por parte de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas, que van desde los logros
intelectuales hasta los logros atléticos, pasando por disfrutar de una sinfonía o experimentar un orgasmo.
A veces se les denomina “clímax naturales”. Entre los inputs de la vía mesolímbica que median estos
clímax naturales se incluye la más asombrosa “farmacia” de sustancias de origen natural, que van desde la
propia morfina / heroína del cerebro (endorfinas) hasta la propia marihuana del cerebro (anandamida),
pasando por la nicotina cerebral (acetilcolina) y las propias cocaína y anfetamina del cerebro (la misma
dopamina)

Las numerosas sustancias psicotrópicas de abuso que se dan en la naturaleza también presentan una vía
final común que hace que la vía mesolímbica libere dopamina, a menudo de forma más explosiva y
agradable de la que se da naturalmente. Estas sustancias ignoran a los propios neurotransmisores del
cerebro y estimulan directamente a los propios receptores cerebrales para esas sustancias, provocando la
liberación de dopamina.

Sin embargo, y a diferencia del clímax natural, el placer inducido por una droga causa tal portentosa
inyección de dopamina en los sitios dopaminérgicos límbicos postsinápticos D2 que éstos ansían
furiosamente aún más droga para reponer la dopamina una vez aquélla deja de funcionar, lo que provoca
la preocupación del individuo por encontrar más droga, con lo que se desencadena un circulo vicioso.

Dado que parece haber un rango óptimo en el que la estimulación de los receptores D2 por el sistema
dopaminérgico es reforzante, el riesgo de caer en el abuso de una sustancia puede depender de cuántos
receptores tenga la persona en cuestión.
- Pocos receptores: primero, el propio sistema de gratificación del individuo ya no
funciona demasiado bien y ello podría predisponerles a seguir probando drogas como
medio de compensar su propia activación, naturalmente reducida, de los circuitos
dopaminérgicos. La sustancia no causará demasiado efecto al principio, pero se hará
más y más gratificante conforme se aumente la dosis.
- Muchos receptores: tomar dicha sustancia les resultará aversivo, y no querrán probarla
de nuevo.
De hecho, diversos estudios con alcohólicos, adictos a la cocaína y a la anfetamina, muestran que una
baja respuesta inicial a una droga predice un elevado riesgo de posterior abuso, mientras que una elevada
respuesta inicial a una droga predice un bajo riesgo de abuso.

13.3 Estimulantes: cocaína y anfetamina

La cocaína tiene dos propiedades: es tanto un anestésico local (caína) como un inhibidor de los
transportadores de la monoamina, especialmente de la dopamina. Su principal mecanismo de acción
consiste en bloquear la recaptación y causar la liberación de monoaminas (DA y también 5HT y NE)
expulsando el neurotransmisor de la neurona sináptica a través de los transportadores monoaminérgicos.
Según la dosis, tiene unos efectos:
 A dosis más altas: efectos indeseables como temblor, labilidad emocional, intranquilidad,
irritabilidad, paranoia, pánico y conductas estereotipadas repetitivas.
 A dosis todavía más elevadas: ansiedad intensa, paranoia y alucinaciones.
 En sobredosis: insuficiencia cardíaca aguda, apoplejía y convulsiones.
 Intoxicación repetida: adaptaciones complejas del sistema dopaminérgico, incluyendo tanto la
tolerancia como el fenómeno opuesto, llamado sensibilización o tolerancia inversa. En estos casos
causa una reacción conductual que puede adoptar la forma de psicosis paranoide aguda,
prácticamente indistinguible de la esquizofrenia paranoide (la principal hipótesis de la
esquizofrenia es un exceso de actividad dopaminérgica en la vía mesolímbica).
La cocaína produce también efectos a más largo plazo, posiblemente debidos a otros tipos de
adaptaciones de desensibilización, más tradicionales, de los receptores dopaminérgicos. Como los adictos
utilizan la cocaína durante períodos de tiempo más largos, sus receptores dopaminérgicos se
desensibilizan (se regulan a la baja) en la medida que se adaptan a la exposición crónica. Después de
varios episodios consecutivos de intoxicación seguidos por abstinencia, median en la aparición de un
síndrome de abstinencia cada vez más molesto.

48
Existe la experiencia subjetiva de que, después de la euforia, surge una sensación de “hundimiento”,
caracterizada por el ansia de más cocaína y acompañada de agitación y ansiedad, que dan paso a la
fatiga, la depresión, el agotamiento, la hipersomnolencia y la hiperfagia. Si después de varios días no se
ingiere otra dosis de cocaína, el sujeto puede experimentar otros signos de abstinencia, incluyendo la
anergia, la anhedonia y un ansia exacerbada de cocaína.

Esta situación imita los signos del trastorno depresivo mayor. Las intervenciones encaminadas a rellenar
los depósitos de dopamina y a readaptar la sensibilidad de los receptores dopaminérgicos serían
teóricamente útiles para el adicto dependiente de la cocaína que ha desarrollado tanto tolerancia como
tolerancia inversa a esta sustancia. Sin embargo, frecuentemente la intervención más útil consiste en
permitir al propio sistema dopaminérgico que se recupere por sí mismo con el tiempo, lo que requiere la
abstinencia del adicto durante el tiempo sufuciente como para que el sistema se reponga. Obviamente, a
menudo esto no resulta factible ni es deseado siquiera por el adicto. En el futuro es posible que se
disponga de una “cocaína inversa” con fines terapéuticos. Otra posibilidad terapéutica para los adictos a
esta sustancia en el futuro serían los anticuerpos de la cocaína.

Las anfetaminas, especialmente la D-anfetamina y la metanfetamina, tienen potentes efectos

farmacológicos en la neurona dopaminérgica. Su acción predominante es liberar dopamina, aunque
también tienen acciones liberadoras más débiles en las sinapsis noradrenérgicas, y algunos derivados de la
anfetamina liberan también serotonina.
Recientemente se ha descubierto un nuevo sistema de neurotransmisores, denominado péptidos
transcritos regulados por la cocaína y la anfetamina (CART). Se trata de un sistema neurotransmisor
peptídico, identificado primero como un ARNm (transcrito), que se incrementa tras la administración de
estas sustancias y que probablemente desempeñan un papel en el abuso de drogas y en el control de
estrés y el comportamiento alimentario. Sus receptores podrían ser uno de los objetivos de futuras
terapias para el abuso de drogas.

Los efectos clínicos de la anfetamina y sus derivados son muy parecidos a los de la cocaína, si bien la
euforia que producen puede ser menos intensa, aunque de más larga duración. Los signos de intoxicación,
toxicidad, sobredosis, sensibilización por producción de una psicosis paranoide aguda y síndrome de
abstinencia causados por las anfetaminas son similares a los que se han descrito antes para la cocaína.

13.4 ALUCINÓGENOS, DROGAS DE DISEÑO Y FENCICLIDINA

13.4.1 Alucinógenos

Los alucinógenos son un grupo de agentes que producen una intoxicación, a veces llamada “viaje”,
asociada a cambios en las experiencias sensoriales que incluyen ilusiones visuales y alucinaciones, una
percepción acrecentada de los estímulos externos y una conciencia también acrecentada de los
pensamientos y estímulos internos. Estas alucinaciones se producen con un nivel claro de conciencia y en
ausencia de confusión, y pueden ser:
 Psicodélicas: experiencia subjetiva de que, debido a una percepción sensorial intensificada, la
propia mente se expande, o de que uno se halla en armonía con la humanidad o con el universo
y experimenta algún tipo de experiencia religiosa.
 Psicotomimético: imita un estado de psicosis, aunque la similitud entre un viaje y la psicosis es,
en el mejor de los casos, superficial. Los estimulantes como la cocaína y la anfetamina imitan
mucho más genuinamente la psicosis.

La intoxicación por alucinógenos incluye ilusiones visuales; “estelas” visuales en las que la imagen se
difumina en haces como si se moviera a lo largo de una trayectoria; macropsia y micropsia; labilidad
emocional y del estado de ánimo; ralentización subjetiva del tiempo; la sensación de que se oyen los
colores y de que se ven los sonidos; intensificación de la percepción del sonido; despersonalización y
desrealización. Todos estos efectos se pueden experimentar manteniendo un estado de plena vigilia y
lucidez.
Otros cambios pueden incluir deterioro de la capacidad de juicio, miedo a volverse loco, ansiedad,
náuseas, taquicardia, aumento de la presión arterial y aumento de la temperatura corporal. No resulta
sorprendente si se compara con la lista de síntomas de un ataque de pánico, que la intoxicación por
alucinógenos pueda provocar lo que se percibe como un ataque de pánico, que a menudo se denomina un
“mal viaje”.
A medida que progresa la intoxicación, se puede experimentar un estado de confusión aguda denominado
delirium, en el que el drogadicto se encuentra desorientado y agitado, que puede evolucionar más,
llegando a una psicosis declarada, con alucinaciones y paranoia.

49
Entre las clases de los alucinógenos comunes se incluyen:
 Indolalquilaminas: se parecen a la serotonina y los clásicos son el LSD (dietilamida del ácido
lisérgico), la psilocibina y el DMT (dimetiltriptamina).
 Fenilalquinaminas: se parecen a la norepinefrina y a la dopamina y también están relacionados
con la anfetamina. Son la mescalina, DOM (2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina) y otros.
 Drogas de diseño: MDMA (3,4-metilen-dioximetanfetamina). Es un potente liberador de
serotonina que puede llegar a destruir los terminales axónicos de serotonina. Estas drogas son
estimulantes o alucinógenas y producen un estado subjetivo a veces denominado “éxtasis”, que
es también como los adictos denominan simplemente a la MDMA. Entre los efectos se incluyen
euforia, desorientación, confusión, incremento de la sociabilidad y una sensación de mayor
empatía y discernimiento personal.

Los fármacos alucinógenos, además de la MDMA, tienen en común que interactúan como agonistas
parciales de los receptores de 5HT2A en los sitios neuronales postsinápticos serotoninérgicos.
Los alucinógenos pueden producir una increíble tolerancia, a veces tras una sola dosis. Otra dimensión
peculiar del abuso de los alucinógenos es la producción de flash-backs, es decir, la recurrencia espontánea
de algunos de los síntomas de intoxicación, que duran desde unos pocos segundos hasta varias horas, en
ausencia de una administración reciente de estas sustancias. Esto puede ocurrir días o meses después de
la última experiencia con la droga, y al parecer hay una serie de estímulos ambientales que podrían
precipitarlo. Se desconoce cuál es el mecanismo psicofarmacológico que subyace a los flash-backs, pero
su fenomenología sugiere la posibilidad de una adaptación neuroquímica del sistema serotoninérgico y de
sus receptores, relacionada con la tolerancia inversa e increíblemente duradera. También es posible que
sean una forma de condicionamiento emocional.

13.4.2 Feniciclina

Se desarrollo originariamente como anestésico, pero resulto inaceptable para ese uso debido a que inducía
una peculiar experiencia psicotomimética/alucinatoria. Su análogo, la ketamina, relacionada con ella por su
estructura y mecanismo de acción, todavía se usa como anestésico. Aunque la experiencia
psicotomimética/alucinatoria es mucho menor, algunas personas abusan de la ketamina, considerada una
de las “drogas de discoteca” y a la que, a veces se la denomina “K especial”. La feniciclina produce una
profunda analgesia, amnesia, delirium, efectos tanto estimulantes como depresores, marcha tambaleante,
lenguaje farfullante y una peculiar forma de nistagmo (nistagmo vertical). Un grado mayor de intoxicación
puede causar catatonia (excitación alternada de estupor y catalepsia), alucinaciones, delirios, paranoia,
desorientación y pérdida de la capacidad de juicio. La sobredosis puede comportar coma, temperatura
extremadamente alta, convulsiones y destrucción muscular (rabdomiolisis).

El sitio de la PCP es un sitio modulador del canal iónico en el complejo receptor de glutamato NMDA, canal
de calcio, que puede bloquear dicho canal y evitar que el calcio penetre en su interior como respuesta al
glutamato. Esto puede tener un efecto neuroprotector a dosis muy altas y sedante o anestésico a dosis
altas, pero psicotomimético a dosis moderadas.

13.5 COLOCARSE CON O SIN NECESIDAD DE FUMAR: MARIHUANA Y ENDOCANNABINOIDES

Las preparaciones de cannabis se fuman con el fin de administrar sustancias psicoactivas, los
cannabinoides, especialmente el delta-9-tetrahidrocannabinol, THC. Estas sustancias fumadas interactúan
con los receptores de los propios cannabinoides del cerebro para desencadenar la liberación de dopamina
del sistema de recompensa mesolímbico.
Se conocen dos receptores de cannabinoides: el CB1 (en el cerebro, que se acopla a través de las
proteínas G y modula la adeniciclasa y los canales iónicos; y pueden mediar no sólo en las propiedades
reforzantes de la marihuana, sino también en las del alcohol) y el CB2 (en el sistema inmunitario).
Existe también un sistema cannabinoide endógeno (la marihuana propia del cerebro) capaz de activar
funcionalmente los mencionados receptores cannabinoides, que, sin embargo, son sintetizados por las
neuronas y desactivados por los sistemas de recaptación y los enzimas tanto de las neuronas como de la
glía.
La anandamida es uno de esos endocannabinoides y un miembro de una nueva clase química de
neurotransmisores: es un lípido, concretamente un miembro de una familia de ácidos grasos de las
etanolamidas. Comparte la mayor parte de las propiedades farmacológicas del THC, ya que se ve afectada
por un antagonista cannabinoide selectivo del cerebro SR141716A. El descubrimiento del antagonista de la
marihuana abre el camino para un potencial agente terapéutico en varios tipos de abusos de drogas. Se
encuentra ya en fase de ensayo clínico para la esquizofrenia.

50
La marihuana puede tener propiedades tanto estimulantes como sedantes. A las dosis habituales de
intoxicación produce sensación de bienestar, relajación, cordialidad, pérdida de la conciencia del tiempo
(incluyendo confusión del pasado con el presente), ralentización de los procesos de pensamiento,
deterioro de la memoria a corto plazo y sensación de lograr un discernimiento especial. En dosis altas,
puede producir pánico, delirium tóxico y, raramente, psicosis. Entre los consumidores habituales, una
complicación del uso a largo plazo es la del llamado síndrome amotivacional, detectado en usuarios de
grandes cantidades diarias, y se caracteriza por la aparición de una disminución del impulso y de la
ambición. También se asocia con otros síntomas de deterioro social y laboral, que incluyen reducción del
intervalo de atención, escasa capacidad de juicio, facilidad para distraerse, deterioro de la capacidad de
comunicación, introversión y disminución de la efectividad en las situaciones interpersonales. Los hábitos
personales pueden deteriorarse, y puede darse una pérdida de la capacidad de discernimiento, e incluso,
una sensación de despersonalización.

En lo que se refiere a su administración en humanos está bien documentada, aunque las cuestión de la
dependencia sigue siendo polémica. El descubrimiento del antagonista cannabinoide que, en ratones
expuestos de forma crónica, desata un síndrome de abstinencia, abre la posibilidad de que en humanos
también se dé dependencia.

13.6 NICOTINA

Fumar cigarrillos constituye un sistema de administración de nicotina. Por desgracia, también se

administran carcinógenos y otras toxinas que dañan el corazón, los pulmones y también otros tejidos. Por
lo que se refiere a su psicofarmacología, la nicotina actúa directamente sobre los receptores colinérgicos
nicotínicos. Las acciones reforzantes de la nicotina son muy similares a las de la cocaína y la anfetamina,
dado que las células dopaminérgicas de la vía mesolímbica reciben directamente el input colinérgico
nicotínico, que resulta estimulado cuando se fuma. Los efectos experimentados por los fumadores incluyen
elevación del estado de ánimo, la potenciación de la cognición y disminución del apetito.

Las acciones farmacológicas y conductuales de la nicotina parecen ser mucho más sutiles que las de la
cocaína: mientras que la cocaína bloquea el transportador de DA y causa una inundación de ésta que
actúa en la sinapsis dopaminérgica, es posible que la nicotina cierre los receptores de nicotina
inmediatamente después de unirse a ella, de modo que ni ella ni la propia acetilcolina puedan estimular ya
los receptores nicotínicos durante un tiempo. Por lo tanto, la estimulación de los receptores
dopaminérgicos mesolímbicos se detiene tras un breve lapso de tiempo y tras una mínima estimulación
nicotínica. En lugar de la euforia más duradera y mucho más intensa de la cocaína, el placer de la nicotina
es un pequeño pero deseable aumento de la sensación placentera (una mini-subida), seguida de un lento
declive hasta que los receptores nicotínicos se ponen de nuevo en marcha y el fumador inhala la siguiente
bocanada o fuma otro cigarrillo. Los efectos psicofarmacológicos de la nicotina parecen regularse en cierta
medida, lo cual podría explicar por qué sus efectos son más limitados que los de la cocaína o anfetamina.

Es posible que los tanto los que toman estimulantes como los fumadores regulen a la baja sus receptores
de dopamina debido a la excesiva estimulación dopaminérgica. Sin embargo, los consumidores de nicotina
podrían regular al alza sus receptores colinérgicos nicotínicos para ayudar a compensar el hecho de que la
nicotina no deja de desconectarlos. Estos posibles cambios pueden estar relacionados con los mecanismos
psicofarmacológicos que subyacen a la profunda capacidad de la nicotina de producir dependencia y
abstinencia.

La dependencia de la nicotina causa un síndrome de abstinencia caracterizado por “craving” y agitación,

sindrome que recuerda –aunque en una versión más benigna- al experimentado por quienes abusan de
estimulantes.
La reciente disponibilidad de un sistema de administración de nicotina por medio de parches
transdérmicos se ha hecho popular como medio para desintoxicarse del tabaco. La administración pulsátil
de nicotina que se produce al fumar, se puede sustituir por la administración continua de un parche
transdérmico, que actúa de forma similar a una infusión intravenosa continua. La idea es que los
receptores de nicotina y dopamina se les permita readaptarse de forma más gradual de lo que lo harían si
el fumador pasara de repente a un estado de abstinencia. Además, la dosis se puede disminuir
progresivamente, dependiendo de cuánta reducción pueda tolerar el fumador. El éxito de esta técnica
depende de la motivación del fumador para dejarlo y del uso de asistencia psicológica complementaria y
de programas de información que ayuden al fumador a sobrellevar mejor la abstinencia.
Otro método para superar el “craving” consiste en aumentar la dopamina mediante el bupropion, un
inhibidor de la recaptación de NE y DA (IRND). La idea es devolver una parte de la dopamina a los
ansiosos receptores D2 límbicos postsinápticos mientras éstos se adaptan a la ausencia de su “dosis” de
dopamina debida a la reciente retirada de la nicotina.

51
13.7 OPIÁCEOS

Los opiáceos actúan sobre diversos receptores. Los tres subtipos más importantes son los receptores
opiáceos mu (µ), delta (Δ) y kappa (κ). El cerebro fabrica sus propias sustancias endógenas similares a los
opiáceos, a las que se denomina endorfinas (“la propia morfina del cerebro”). Son péptidos derivados de
proteínas precursoras llamadas proopiomelanocortina (POMC), proencefalina y prodinorfina. Varias partes
de estas proteínas precursoras se separan para formar endorfinas o encefalinas, son almacenadas en las
neuronas opiáceas y presumiblemente liberadas durante la neurotransmisión para mediar en las funciones
endógenas de tipo opiáceo. Sin embargo, el número exacto y la función de los opiáceos endógenos y de
sus receptores, así como su papel en el alivio del dolor y otras acciones en el SNC, sigue siendo en gran
parte desconocidos.

Acciones farmacológicas de las sustancias opiáceas: las acciones agudas de los fármacos o drogas
opiáceos pueden aliviar el dolor, actuando como agonistas en los diversos subtipos de receptores,
especialmente el receptor µ. A dosis iguales o superiores a las que mitigan el dolor, los opiáceos producen
euforia, lo que constituye su principal acción reforzante. En dosis suficientes, pueden inducir una euforia
breve pero muy intensa, llamada a veces “subida”, a la que sigue una profunda sensación de tranquilidad,
que puede durar varias horas, seguida a su vez de somnolencia (“cabezadas”), cambios de humor,
obnubilación mental, apatía y lentitud motora. En sobredosis, estos mismos agentes actúan como
depresores de la respiración y pueden incluso provocar el coma.

Administrados crónicamente, los opiáceos producen fácilmente tanto tolerancia como dependencia con
bastante rapidez tras la administración crónica de la sustancia. La primera señal de que esto ocurre es la
necesidad que tiene el paciente de tomar cada vez dosis más altas del opiáceo, con el fin de aliviar el
dolor o de inducir la euforia deseada. A la larga puede haber muy poca distancia entre la dosis que causa
euforia y la dosis tóxica. Otro signo de que se ha producido dependencia y de que los receptores opiáceos
se han adaptado, disminuyendo su sensibilidad a las acciones agonistas, es la producción de un síndrome
de abstinencia una vez que el opiáceo administrado crónicamente va desapareciendo. Los antagonistas
opiáceos como la naloxona pueden precipitar un síndrome de abstinencia en personas dependientes, que
se caracteriza por una sensación de disforia, ansia por otra dosis, irritabilidad y signos de hiperactividad
autonómica (taquicardia y sudoración). También la piloerección (“carne de gallina”) se asocia
frecuentemente a la abstinencia, especialmente cuando los opiáceos se suspenden bruscamente (“mono”).

Todo esto resulta subjetivamente tan horrible para el adicto que no se detendrá ante nada con el fin de
conseguir otra dosis para aliviar los síntomas de abstinencia, así que, lo que empezó como una búsqueda
de euforia puede acabar simplemente como un intento de evitar la abstinencia. En los primeros días de
uso, abuso e intoxicación, y antes de que se completen los mecanismos neuroadaptativos que median en
la sensibilización de los receptores opiáceos, la intoxicación se alterna con el funcionamiento normal. Más
tarde, cuando los receptores se adaptan y se establece la dependencia, el adicto puede experimentar muy
poca euforia, entrando en una fase en la que los períodos sin abstinencia se alternan con otros en los que
ésta sí se produce.

Los receptores opiáceos pueden readaptarse a la normalidad si se les da la oportunidad de hacerlo, en

ausencia de una toma adicional de opiáceos, lo cual puede resultar demasiado difícil de tolerar para el
adicto. Es posible ayudar en el proceso de desintoxicación con:

 La clonidina, un agonista adrenérgico alfa 2, que puede reducir los signos de hiperactividad
autonómica durante el síndrome de abstinencia.
 Sustitución por otro opiáceo de administración oral, la metadona, e ir reduciéndolo poco a poco.
 Es posible que la buprenorfina, un agonista parcial del receptor µ, se encuentre disponible en
forma de dosis sublinguales, para sustituir a los opiáceos más fuertes e ir reduciéndola
gradualmente. Se combinará con naloxona de modo que no se pueda abusar de ella por vía
intravenosa.
 El acetato de L-alfa-acetilmetodol (LAAM) es un opiáceo de larga duración con propiedades
similares a la metadona.
 Sin olvidar que los tratamientos de sustitución de agonistas se utilizan mejor en el entorno de un
programa de tratamiento de mantenimiento estructura, que incluye análisis de orina aleatorios
para controlar la presencia de droga, además de servicios psicológicos, médicos y de orientación
profesional intensivos.

52
13.8 ALCOHOL

La farmacología del alcohol está todavía escasamente definida y su mecanismo de acción es inespecífico,
ya que el alcohol puede tener efectos en una amplia variedad de sistemas de neurotransmisores. No se
conocen bien ni las acciones de intoxicación aguda del alcohol ni sus efectos crónicos de dependencia,
tolerancia y síndrome de abstinencia. Sin embargo:
 El alcohol media potenciando las acciones del complejo del receptor GABA A, que es inhibidor, es
decir potencia la inhibición.
 El alcohol media reduciendo las acciones del complejo del receptor NMDA, que es excitador, es
decir, reduce la excitación
Estos efectos pueden explicar su característica de depresor del funcionamiento del SNC, además de
algunos de sus efectos tóxicos, amnésicos y atáxicos.
 Además de potenciar la inhibición GABA y de reducir la excitación del glutamato, potencia los
efectos eufóricos liberando opiáceos y endocannabinoides, quizás mediando así su “clímax”.
 Teóricamente, las propiedades reforzantes del alcohol están mediadas por los efectos que sobre
el GABA y sobre el glutamato producen en la liberación de dopamina en el sistema dopaminérgico
mesolímbico.

El bloqueo de los receptores cannabinoides reduce el “craving” por el alcohol en animales dependientes. El
bloqueo de los receptores opiáceos con naltrexona en humanos alcohólicos disminuye el “craving”, y en
consecuencia, aumenta las tasas de abstinencia (si uno bebe mientras está tomando naltrexona, los
opiáceos liberados no producen placer; entonces ¿para qué beber?. Obviamente, algunos pacientes
pueden decir ¿para qué tomar naltrexona? Y recaer en el alcoholismo). Se recomienda en los primeros
noventa días de abstinencia, cuando el riesgo de recaída es mayor.
El nalmefene es un antagonista opioide µ que también se está probando en alcohólicos para determinar si
incrementa o no las tasas de abstinencia.
El acamprosato, un derivado del aminoácido taurina, interactúa con el receptor NMDA y quizás reduzca la
hiperexcitabilidad neuronal debida a la retirada del alcohol, dando como resultado la disminución del
malestar y el “craving” asociados al estado de abstinencia.

La cuestión de cómo tratar el abuso y la dependencia del alcohol es compleja, y los tratamientos más
efectivos siguen siendo los programas inspirados en el modelo de los “12 pasos” de Alcohólicos Anónimos.

13.9 BENZODIACEPINAS Y SEDANTES-HIPNÓTICOS

13.9.1 Benzodiacepinas

El mecanismo farmacológico es el de moduladores alostéricos de los receptores GABA A. Esto causa un

incremento neto de la conductancia al cloro a través del canal de cloro, potenciando la neurotransmisión
inhibidora y produciendo acciones ansiolíticas. Si la benzodiacepina se administra a un paciente que no ha
tenido contacto previo con el fármaco, se produce un efecto benzodiacepínico agudo y el canal se abre al
máximo. Si se administra a un paciente tolerante al fármaco, el canal sólo se abre un poco (aunque lo
suficiente como para tener un efecto ansiolítico). Si la benzodiacepina se interrumpe bruscamente en un
paciente tolerante a la sustancia, el canal se cierra, produciendo ansiedad y pudiendo experimentar
ataques de pánico y la necesidad de tomar dosis más altas para “colocarse”.

Se cree que estas acciones subyacen a la producción de las propiedades reforzantes de la euforia y de una
cierta clase de sedación, lo que hace que algunos individuos abusen de éstos fármacos y, en el caso
extremo, llegan a la sobredosis. El cerebro privado de benzodiacepinas experimenta lo opuesto a una
intoxicación de ellas: disforia y depresión en vez de euforia; ansiedad y agitación en lugar de tranquilidad
y falta de ansiedad; insomnio en lugar de sedación y sueño; tensión muscular en vez de relajación, y, en
el peor de los casos, convulsiones en lugar de los efectos anticonvulsivos.
Estas acciones continúan bien hasta que se reemplace la benzodiacepina, bien hasta que los receptores se
readapten a la sensibilidad que tenían antes del uso excesivo de benzodiacepinas. Alternativamente, se
pueden reinstaurar las benzodiacepinas, pero disminuyéndolas lentamente a fin de que los receptores
tengan tiempo para readaptarse durante la reducción de la dosis y se eviten los síntomas de abstinencia.

13.9.2 Sedantes-hipnóticos

El mecanismo farmacológico de acción aún no se ha demostrado, pero se cree que es básicamente el

mismo que el descrito para las benzodiacepinas; a saber: que son moduladores alostéricos del GABA A en
los canales de cloro de acceso controlado por ligando.

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Sin embargo, estos fármacos resultan mucho menos seguros en sobredosis, producen dependencia con
mayor frecuencia y producen reacciones de abstinencia mucho más peligrosas. También producen una
euforia más intensa y una sensación de tranquilidad aún más deseable las benzodiacepinas y dado que
éstas constituyen frecuentemente una terapia alternativa adecuada a los sedantes-hipnóticos, los médicos
pueden ayudar a minimizar el abuso de estos agentes prescribiéndolos sólo raramente o no haciéndolo en
absoluto.
En caso de que se produzcan reacciones de abstinencia, la restitución del agente y su retirada progresiva
bajo estricta supervisión clínica pueden contribuir al proceso de desintoxicación. Entre estos agentes se
incluyen los barbitúricos, y otros compuestos relacionados (hidrato de cloral, etc.).

13.10 PSICOFARMACOLOGÍA DE LA OBESIDAD: MIS RECEPTORES ME HACEN COMER

El metabolismo y la utilización de la energía son acciones endocrinas periféricas. Diversos descubrimientos

recientes están aportando importantes ideas acerca de cómo estos componentes centrales y periféricos
del control del peso están mediados por los receptores de varios neurotransmisores y hormonas clave.
Dado que la obesidad es el resultado de un desequilibrio entre el consumo calórico y el gato energético,
estos nuevos descubrimientos sugieren que en el futuro el tratamiento de la obesidad quizás se base tanto
en mecanismos centrales que disminuyan la urgencia de comer, como en mecanismos que incrementen la
movilización de energía.

En la actualidad resulta útil ser consciente de que el tratamiento crónico con muchos fármacos
psicotrópicos se puede asociar a cambios en el peso, generalmente, aumento de éste. Algunos individuos
pueden abusar de los estimulantes o la nicotina debido a su capacidad para controlar la ganancia de peso,
o pueden enfrentarse a un problema de aumento de peso cuando tratan de abstenerse del uso de dichos
agentes.

13.10.1 Receptores histamínicos H1

El exacto papel neurotransmisor de la histamina en el SNC sigue siendo un enigma. Sin embargo, se ha
sugerido una posible regulación de la excitación y el apetito por parte de la histamina, ya que se ha
observado que los antagonistas de la H1 no sólo son sedantes, sino que también incrementan el apetito y
el peso. Los estudios con antidepresivos y antipsicóticos sugieren que la sedación y la ganancia de peso
son proporcionales a su capacidad de bloquear dichos receptores histamínicos.

13.10.2 Receptores 5HT2C

Desde hace muchos años los farmacólogos saben que el aumento de la disponibilidad de serotonina en la
hendidura sináptica o la activación directa de los receptores de 5HT reduce el consumo de alimentos,
mientras que una reducción en la activación de los receptores 5HT provoca el efecto contrario. Recientes
investigaciones sugieren más concretamente que el subtipo de receptores 5HT2C desempeña un papel
fundamental en la regulación del apetito.
Los ISRS pueden reducir el apetito, al menos de una forma aguda. La fluoxetina, probablemente el más
anoréxigeno de los ISRS y específicamente indicado para la bulimia, es también el único ISRS con una
agonista actividad directa 5HT2C, además de sus propiedades bloqueantes de la recaptación de 5HT.
El reductor del apetito más recientemente comercializado es la sibutramina. Su mecanismo actúa
mediante el bloqueo de la recaptación de 5HT como de NE, de forma parecida a las dosis elevadas de
venlafaxina.

13.10.3 Receptores adrenérgicos beta 3

Los tres subtipos de receptores beta son:

1. Beta 1: es predominantemente un receptor cardíaco y la diana de los betabloqueantes.
2. Beta 2: se halla en los pulmones, donde constituye la diana de los agonistas broncodilatadores.
Se encuentra también en el útero y en el músculo esquelético.
3. Beta 3: se encuentra principalmente en el tejido adiposo, donde regula el metabolismo
energético y la termogénesis (a partir de la grasa) especialmente en respuesta a la NE.
La evidencia de que los receptores adrenérgicos beta 3 desempeñan un papel activo en el control de peso
en los humanos proviene del descubrimiento de que una variante genética de este receptor constituye un
factor de susceptibilidad para la aparición de obesidad mórbida, así como de la diabetes
insulinodependiente.
Estos descubrimientos sugieren una estrategia para tratar la obesidad consistente en estimular el
metabolismo y la combustión periférica de grasa en lugar de actuar en el mecanismo central de saciedad.

54
La sibutramina aumenta la NE periféricamente en los receptores adrenérgicos beta 3 del tejido adiposo,
estimulando con ello la termogénesis, aumentando el consumo de oxígeno y produciendo, por tanto,
pérdida de peso.

13.10.4 Los receptores neuropeptídicos y la historia de la leptina

Al menos tres péptidos están implicados en la regulación de la ingestión de alimentos, el gasto de energía
y el equilibrio energético de todo el cuerpo, y dichos péptidos se hallan tanto a nivel periférico, en forma
de hormonas, como a nivel central. Son:
 La galanina
 El neuropéptido Y
 La leptina
El papel de la leptina periférica se ha investigado mucho más ampliamente. Es un péptido que se halla en
múltiples tejidos y es segregado por las células adiposas blancas, donde guarda una estrecha correlación
con la masa de grasa corporal y el tamaño de las células de grasa. Entre los efectos de la leptina se
incluyen la regulación de la insulina, el metabolismo energético en las células de grasa y es músculo
esquelético, donde parece desempeñar un importante papel a la hora de asegurar el mantenimiento de
unas reservas energéticas suficientes, y por tanto, en la protección contra la inanición. También actúa
como señal metabólica que regula el efecto del estatus nutritivo en la función reproductora.

La deficiencia congénita de leptina en los humanos se asocia a la obesidad grave de aparición precoz. Sin
embargo, y de forma algo paradójica, los niveles de leptina en plasma se incrementan en las mujeres
obesas y se reducen en las mujeres con anorexia nerviosa. Los niveles plasmáticos de neuropéptido Y, así
como los de la galanina, también se incrementan en las mujeres obesas.

Dado que los niveles de leptina se incrementan crónicamente en los humanos obesos, esto sugiere que la
obesidad se puede asociar a un mal funcionamiento de los receptores de leptina, una afección
denominada resistencia a la leptina, dado que ésta es incapaz de generar una respuesta de la leptina
podría ser un factor clave en la pérdida de peso.

Mientras tanto, los profesionales que prescriban fármacos psicotrópicos deberían controlar el peso y el
índice de masa corporal, y procurar elegir fármacos que eviten la obesidad, así como tratarla cuando ésta
esté presente.

55
 TEMA 14
PSICOFARMACOLOGÍA SEXUALMENTE ESPECÍFICA Y RELACIONADA
CON LA FUNCIÓN SEXUAL

Los psicofármacos pueden afectar de forma bastante distinta a uno y otro sexo. Esto apenas se está
empezando a reconocer e investigar de forma sistemática.
Un tema que afecta a ambos sexos es la actividad sexual, y ésta se ha convertido en una cuestión de gran
interés para los psicofarmacológos, ya que en la actualidad se reconoce ampliamente que las
medicaciones psicotrópicas afectan al funcionamiento sexual, a menudo negativamente.
Por otra parte, se está empezando a disponer de tratamientos para la disfunción sexual basados en la
alteración de la neurotransmisión química.

14.1 LOS NEUROTRANSMISORES Y LA PSICOFARMACOLOGÍA DE LA RESPUESTA SEXUAL HUMANA

Desde una perspectiva psicofarmacológica, la respuesta sexual humana se puede dividir en tres fases,
cada una de ellas con funciones de neurotransmisión distintas y relativamente diferenciadas: líbido,
excitación o arousal, y orgasmo.

14.1.1 Líbido

La primera etapa, la líbido, está ligada al deseo de sexo, o impulso sexual, e hipotéticamente es un
fenómeno dopaminérgico mediado por el “centro de recompensa” dopaminérgico mesolímbico. Es posible
que este sitio medie no sólo en el orgasmo, sino también en el deseo libidinoso anterior al acto sexual.
Se ha planteado la hipótesis de que la prolactina tiene una influencia negativa en el deseo sexual. Sin
embargo, no está documentada la relación entre prolactina y disfunción sexual.

14.1.2 Excitación

La segunda etapa psicofarmacológica de la respuesta sexual es la excitación o arousal, es decir, la

excitación de los genitales periféricos (erección en el hombre, lubricación e hinchazón en las mujeres).
El mensaje de la excitación se inicia en el cerebro, se envía a través de la médula espinal, pasa por las
fibras nerviosas autónomas periféricas que son tanto simpáticas como parasimpáticas, luego va hacia los
tejidos vasculares y finalmente llega a los genitales.
En todo este trayecto intervienen al menos dos neurotransmisores clave: la acetilcolina, en la inervación
parasimpática autónoma de los genitales, y el óxido nítrico, que actúa en el músculo liso de los genitales.

Tanto la acetilcolina (ya tratada anteriormente) como el óxido nítrico provocan la erección en los hombres
y la lubricación e hinchazón en las mujeres. El óxido nítrico constituye un sistema de neurotransmisión
identificado en una fecha relativamente reciente en el cerebro y los tejidos periféricos.

14.1.3 Psicofarmacología del óxido nítrico

Parece poco verosímil que el óxido nítrico, un gas, actúe como neurotransmisor. No es una amina, ni un
aminoácido ni un péptido; no se almacena en las vesículas sinápticas ni se libera por exocitosis; y
tampoco interactúa con subtipos de receptores específicos en las membranas neuronales. Pero no es cosa
de risa: tampoco se trata del óxido nitroso (N2O) o gas hilarante, uno de los anestésicos más antiguos
conocidos. El óxido nítrico (NO) es un gas muy distinto, aunque a menudo se les suele confundir. Es el
NO, y no el N2O, el que actúa como neurotransmisor. Por increíble que parezca, el NO es un gas venenoso
e inestable, un componente del humo de los coches que contribuye a reducir la capa de ozono, pero es
también un mensajero químico que actúa tanto en el cerebro como en los vasos sanguíneos, incluyendo
los que controlan las erecciones del pene.

Tanto en las neuronas como en el pene se produce síntesis de NO. Ciertas neuronas y tejidos poseen el
enzima óxido nítrico sintetasa (NOS), que forma NO a partir del aminoácido L-arginina. Luego el NO se
difunde a las neuronas adyacentes o al músculo liso, y provoca la formación del segundo mensajero
guanosina monofosfato cíclico (GMPc) activando el enzima guanilil ciclasa (GC). El óxido nítrico no se
produce por adelantado, sino que parece ser que se fabrica según se va necesitando y se libera por simple
difusión. El glutamato y el calcio pueden desencadenar la formación de NO por activación de la NOS.
En cambio no hay receptores de membrana del NO, lo que contrasta llamativamente con los
neurotransmisores clásicos, que cuentan con numerosos tipos y subtipos de receptores. En lugar de ello,
la diana del No es el hierro en el sitio activo del GC. Una vez que se ha unido al hierro se activa el GC y se

56
forma el GMPc. La acción del GMPc se ve interrumpida por una familia de enzimas conocidos como
fosfodiestirasas (PDE), que adoptan formas diversas según el tejido. En el pene es el tipo V (PDE V).

El NO tiene una función neurotransmisora y las primeras funciones neurotransmisoras se describieron para
los vasos sanguíneos:
 En el pene, la relajación del músculo liso vascular abre el flujo sanguíneo y produce una
erección.
 El óxido nítrico también puede modular el músculo liso vascular en los vasos sanguíneos
cardíacos y mediar en la capacidad de la nitroglicerina para tratar la angina de pecho.
 Constituye un regulador clave de la presión arterial, la agregación plaquetaria y la peristalsis.
 Su función neurotransmisora en el SNC sigue siendo esquiva, pero es posible que actúe como
neurotransmisor retrógrado (transportando la información al revés, de neurona postsináptica a
presináptica).
 También es posible que intervenga en la formación de memoria, la plasticidad neuronal y la
neurotoxicidad.

14.1.4 Orgasmo

La tercera etapa de la respuesta sexual humana es el orgasmo, acompañado de eyaculación en los

hombres. Las fibras serotononérgicas espinales descendientes ejercen acciones inhibidoras sobre el
orgasmo a través de los receptores 5HT2A. Las fibras noradrenérgicas espinales descendientes y la
inervación simpatética noradrenérgica de los genitales facilitan la eyaculación y el orgasmo.

En resumen:
 Etapa I: la líbido presenta dimensiones dopaminérgicas en su farmacología. La dopamina ejerce
una influencia positiva y la prolactina negativa.
 Etapa II: La excitación implica tanto la farmacología colinérgica como la del óxido nítrico, ambos
facilitan la excitación sexual.
 Etapa III: Finalmente, el orgasmo, (implica tanto un input serotoninérgico inhibidor, como un
input noradrenérgico excitador), se ve inhibido por la serotonina y facilitado por la norepinefrina.

14.2 LA DISFUNCIÓN ERÉCTIL

La impotencia, o incapacidad de mantener una erección lo suficiente para completar el coito, se denomina
disfunción eréctil. Entre las múltiples causas se incluyen la insuficiencia vascular, diversas causas
neurológicas, la patología endocrina (especialmente diabetes mellitus, pero también los problemas
relacionados con las hormonas reproductoras y el tiroides), las drogas, la patología local del pene, y
diversos problemas psicológicos y psiquiátricos.

Hasta hace poco, los psicofarmacólogos no resultaban muy útiles para el tratamiento de la disfunción
eréctil y no podían más que interrumpir las medicaciones que habían prescrito. Según la causa:

 Causas orgánicas: implicaba un planteamiento urológico, como el uso de prótesis o implantes. La

estrategia quirúrgica tradicional esquiva los nervios periféricos enfermos y el insuficiente riego
sanguíneo vascular del pene para crear erecciones mecánicamente cuando se necesitan, pero
este método tiene serias limitaciones para el paciente y su pareja.
 Causas funcionales: la estrategia de tratamiento ha adoptado un enfoque psicodinámico y
conductual, incluyendo atención a parejas y a los trastornos funcionales, psicoeducación, cambios
de estilos de vida, y, cuando resultaba apropiado, el inicio o la interrupción de fármacos
psicotrópicos para tratar trastornos asociados.

El caso típico de disfunción eréctil no tiene ni una causa orgánica ni una causa funcional, sino que
normalmente está provocado por alguna combinación de problemas, entre los que se incluyen el consumo
de alcohol, los fármacos antihipertensivos, los fármacos psicotrópicos, los problemas con la pareja, la
ansiedad relacionada con el rendimiento sexual, los problemas de autoestima, y los trastornos
psiquiátricos, especialmente la depresión.
Actualmente se dispone de un nuevo tratamiento psicofarmacológico, sencillo y eficaz, basado en la
fisiología y la farmacología del óxido nítrico.

14.2.1 Psicofarmacología de la disfunción eréctil

57
En condiciones normales, cuando un hombre joven y sano se excita sexualmente, el NO hace que el GMPc
se acumule, y éste causa la relajación del músculo liso, lo que da como resultado una erección fisiológica.
La erección se mantiene lo suficiente para realizar el coito, y luego la PDE V metaboliza el GPMc,
revirtiendo la erección (detumescencia).

Cuando un hombre padece diabetes o hipertensión, o si fuma, consume alcohol, toma medicamentos o
está deprimido, hay bastantes probabilidades de que no logre pasar por sus nervios y arterias periféricos
la suficiente señal de deseo sexual como para producir la cantidad suficiente de GMPc, necesaria para la
erección. Esto causa la impotencia. En estos casos, el deseo está presente pero no puede llegar al final.

Por fortuna, hay una manera de compensar la insuficiente formación de GMPc. Esa compensación es una
ralentización del ritmo de destrucción del GMPc que se ha formado, lo que se logra inhibiendo el enzima
que normalmente descompone el GMPc en el pene –es decir, la fosfodiestirasa tipo V- con un inhibidor del
enzima llamado sildenafil (Viagra). El sildenafil detiene la destrucción de GMPc durante horas y permite
que sus niveles aumenten de modo que tenga lugar una erección, aunque el “cableado” y las “cañerías”
sigan siendo defectuosos. Curiosamente el sildenafil sólo funciona se el paciente está mentalmente
interesado en el acto sexual y trata de excitarse, de modo que se envíen al pene señales siquiera débiles
(es decir, no funciona durante el sueño).

La relajación del músculo liso constituye, pues, constituye el elemento clave para mantener una erección.
La administración de prostaglandinas también puede relajar el músculo liso peneano y favorecer las
erecciones de una forma que imite a los mecanismos fisiológicos típicos. Así, una inyección intrapeneana
de la prostaglandina alprostadil produce erecciones no sólo en los hombres con causas orgánicas de
impotencia, sino también en los que presentan causas funcionales, e incluso en la situación común de las
causas multifactoriales. Entre las limitaciones de este método, algo masoquista, se incluyen la falta de
disposición a aplicarse uno mismo la inyección, la escasa posibilidad de espontaneidad y la posibilidad de
obtener “demasiado de lo bueno”, es decir, de experimentar una erección prolongada y dolorosa, lo que
se denomina priapismo. La administración de prostaglandinas causa una erección tanto si el hombre está
excitado como si no.

Otros fármacos también pueden afectar a la excitación sexual, incluyendo algunos ISRS, que pueden
inhibir directamente la NOS, y por tanto, reducir el NO pudiendo causar disfunción eréctil, y algunos
agentes dopaminérgicos, que potencian la NOS (apomorfina) y pueden resultar útiles para revertir la
función eréctil.

14.2.2 Psicofarmacología de la disfunción sexual

Comprender los mecanismos básicos de la neurotransmisión para cada una de las etapas, así como los
mecanismos psicofarmacológicos de acción de los diversos fármacos psicotrópicos que tienen algún
impacto en esos sistemas de neurotransmisores, facilitará la utilización de dichos fármacos psicotrópicos
en los pacientes con disfunción sexual.

En resumen: los agentes psicofarmacológicos pueden afectar a las tres etapas de la respuesta sexual
humana, tanto positiva como negativamente:
 Etapa I: la líbido se puede ver potenciada por el inhibidor de recaptación de dopamina y
norepinefrina (IRND) bupropion, así como por los estimulantes dopaminérgicos anfetamina y
metilfenidato. Y se puede ver reducida por antipsicóticos que bloquean los receptores
dopaminérgicos (ASD), algunos de los cuales aumentan la producción de prolactina.
 Etapa II: la excitación sexual se puede ver potenciada por el sildenafil, que estimula el GMPc, por
las prostaglandinas y quizás por algunos agentes dopaminérgicos. Puede verse disminuida por
algunos ISRS, así como por agentes con propiedades anticcolinérgicas.
 Etapa III: el orgasmo puede verse inhibido por los ISRS, así como por los betabloqueantes, que
bloquean la función adrenérgica.

14.3 EL ESTRÓGENO COMO FACTOR NEUROTRÓFICO DEL CEREBRO

Los estrógenos ováricos, en especial el 17-beta-estradiol, regulan la función reproductora y tienen

profundos efectos en los tejidos de las mujeres, las mamas y el útero. También se han subrayado los
efectos positivos a largo plazo de los estrógenos fuera de los tejidos reproductores, como la preservación
de la mineralización ósea y la reducción del colesterol sérico. También pueden tener efectos en zonas
cerebrales ajenas a las áreas que se sabe que intervienen en el control de la función reproductora y la
diferenciación sexual.

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Estos efectos neuronales están mediados por los mismos tipos de receptores de estrógeno que existen en
otros tejidos, y tienen acciones tróficas en el cerebro del mismo modo que las tienen en otros tejidos. En
el cerebro, éstas acciones desencadenan la expresión de genes que llevan a la formación de sinapsis.

Fig. 14.17
El estradiol modula la expresión génica uniéndose a los receptores de estrógeno, que difieren de unos tejidos a otros y pueden diferir
también de unas regiones cerebrales a otras. Además de las diversas formas de receptores de estrógeno, hay receptores para la
progesterona y los andrógenos, así como para otros esteroides como los glucocorticoides y mineralcorticoides.
A diferencia de los receptores de neurotransmisores localizados en las membranas neuronales, los receptores de estradiol están situados
en el núcleo neuronal, de modo que el estradiol debe penetrar en la membrana neuronal y en la membrana nuclear para encontrar sus
receptores, que, en consecuencia, se localizan cerca de los genes en los que van a influir. A estos genes se les denomina elementos de
respuesta estrogénica.

Fig. 14.17 Fig. 14.18

Fig. 14.18
La expresión de los elementos de respuesta estrogénica en el ADN de la neurona debe ser iniciada por el estrógeno y su receptor. La
activación de esos genes por el estradiol requiere la “dimerización” (es decir, el acoplamiento de dos copias del receptor de estrógeno),
cuando el estrógeno se une al receptor, para formar un factor de transcripción activo capaz de “poner en marcha” al elemento de
respuesta estrogénica.

Fig. 14.19

Fig. 14.19
Una vez que los receptores de estrógeno son activados por el estradiol formando factores de transcripción, éstos activan la expresión
génica por parte de los elementos de respuesta estrogénica en el ADN de la neurona. Entre los productos génicos expresados se
incluyen factores tróficos directos como el factor de crecimiento nervioso (NGF) y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que
pueden facilitar la sinaptogénesis y evitar la apoptosis y la neurodegeneración.

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Entre los productos génicos activados por el estradiol cuando interactúa con los elementos de respuesta
estrogénica en las neuronas serotoninérgicas del rafe mesencefálico (implicado en la liberación de
serotonina) y las neuronas noradrenérgicas del locus ceruleus (implicado en la liberación norepinefrina), se
incluyen no sólo factores tróficos, que nutren el desarrollo y las sinapsis de dichas neuronas mediante el
NGF y el BDNF, sino también los enzimas y receptores que facilitan la neurotransmisión
monoamionérgica, clave en la regulación del estado de ánimo y la memoria. Así, la presencia de estradiol
puede resultar fundamental para el adecuado funcionamiento de las monoaminas 5HT y NE en las
mujeres. Los hombres adultos no responden al estrógeno del mismo modo.
Esos receptores también permiten a la neurona tener funciones emocionales normales y presentar una
mayor respuesta a las medicaciones antidepresivas en el caso de un episodio de depresión o en el
tratamiento de las patologías de la memoria y del Alzheimer en las mujeres de edad avanzada.

Entre los productos génicos activados por el estradiol cuando interactúa con los elementos de respuesta
estrogénica en las neuronas colinérgicas del núcleo basal de Meynert, en el prosencéfalo basal, se incluyen
no sólo factores tróficos, que nutren el desarrollo y las sinapsis de dichas neuronas mediante el NGF y el
BDNF, sino también los enzimas y receptores que facilitan la neurotransmisión colinérgica. Estos
receptores también pueden permitir a la neurona funcionar óptimamente en la formación de memoria,
especialmente la memoria verbal en mujeres de edad avanzada, y presentar una mayor respuesta a los
inhibidores de la colinesterasa en el caso de la enfermedad de Alzheimer.

Se pueden observar espectaculares evidencias de las propiedades tróficas del estrógeno en las neuronas
del hipotálamo y del hipocampo en hembras de animales experimentales adultos en cuestión de días y en
un solo ciclo menstrual (estro). Durante la primera fase del ciclo los niveles de estradiol aumentan, y esta
influencia trófica induce la formación de espinas dendríticas y la sinaptogénesis. La administración de
progesterona potencia rápidamente este efecto, de modo que la formación de espinas alcanza el máximo
cuando también lo alcanzan tanto el estrógeno como la progesterona, justo después de la primera mitad
del ciclo. Sin embargo, una vez que los niveles de estrógeno descienden significativamente y los niveles de
progesterona continúan aumentando, la presencia de progesterona sin estrógeno desencadena la
regulación a la baja de dichas espinas y la eliminación de las sinapsis hacia el final del ciclo del estro.

Otra evidencia de las influencias tróficas del estrógeno proviene de lo que ocurre cuando los efectos del
estrógeno son bloqueados por los antagonistas de los receptores estrogénicos. El tamoxifeno es un
antagonista de los receptores de estrógeno que se utiliza en el tratamiento del cáncer de mama,
especialmente para los tumores mamarios que se expresan como receptores estrogénicos. El bloqueo de
dichos receptores en las células cancerosas mamarias con tamoxifeno desencadena la apoptosis (muerte
celular programada), presumiblemente debido al bloqueo del efecto trófico del estrógeno en dichas células
tumorales. Curiosamente , el tamoxifeno es un antagonista de los receptores de estrógeno en las mamas
y en el útero, pero en realidad es un agonista parcial en la preservación de la mineralización ósea y en la
reducción del colesterol. Es también un antagonista de los receptores de estrógeno en el cerebro, dado
que puede inducir una depresión que resulte difícil de tratar con antidepresivos.

Así pues, todos los estrógenos individuales como el estradiol y el tamoxifeno presentan actividades
agonistas, agonistas parciales o antagonistas selectivas de cada tejido. Esto se aplica también a la nueva
clase de estrógenos conocida como moduladores selectivos de receptores de estrógeno (MSRE), cuyo
miembro disponible más reciente es el raloxifeno. Estas observaciones también podrían explicar porque
algunas mujeres responden de manera distinta a una preparación estrogénica que a otra, y, desde una
perspectiva conductual, por qué pueden presentar diferentes respuestas emocionales y cognitivas a una
preparación estrogénica que a otra. Puede haber incluso diferencias dependientes de estado en la
expresión de los elementos de respuesta estrogénica, que varíen a lo largo del ciclo biológico femenino o
que varíen en función de la presencia o la ausencia de un trastorno emocional o cognitivo. Este tema
constituye el objeto de interés de intensas investigaciones actuales.

14.4 EL ESTRÓGENO Y EL ESTADO DE ÁNIMO A LO LARGO DEL CICLO BIOLÓGICO FEMENINO

Los niveles de estrógeno cambian bastante drásticamente a lo largo del ciclo biológico femenino, todo ello
en relación con los diversos eventos reproductivos. Los niveles empiezan a aumentar y luego a
experimentar ciclos durante la pubertad. Estos ciclos persisten durante los años de fertilidad, con la
excepción del embarazo, en que los niveles de estrógeno de la mujer aumentan vertiginosamente. Luego
los niveles caen bruscamente después del parto, y los ciclos regulares se inician de nuevo cuando cesa la
lactancia.
Aunque la edad media en la que se experimenta la menopausia, que es el momento de la cesación
completa de la menstruación, las mujeres no la experimentan de la noche a la mañana. El período de
transición de los ciclos menstruales regulares a la cesación, denominado perimenopausia, se puede iniciar
de cinco a siete años antes, y se caracteriza por ciclos impredecibles y por ciclos anovulatorios antes de

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que se produzca la completa cesación de los ciclos menstruales. Durante estos años los niveles
hormonales pueden ser caóticos e impredecibles, y ello se puede experimentar como un factor estresante
tanto fisiológicamente como psicológicamente. La menopausia es la etapa final de transición del estrógeno
en el ciclo biológico femenino, y se puede asociar a la terapia de sustitución del estrógeno, que puede
restaurar el estrógeno a los niveles de los años de fertilidad.

Fig. 14.27
En las mujeres, la incidencia de la depresión refleja los cambios en los niveles de estrógeno a los largo de su ciclo biológico. Cuando los
niveles de estrógeno aumentan durante la pubertad, la incidencia de la depresión también se incrementa, descendiendo durante la
menopausia, cuando los niveles de estrógeno disminuyen. Así pues, antes de la pubertad y después de la menopausia las mujeres
presentan la misma frecuencia de depresión que los hombres, sin embargo, durante los años de fertilidad, cuando el nivel de estrógeno
es elevado y cíclico, la incidencia de la depresión en las mujeres, es de dos a tres veces la de los hombres.

Fig. 14.26
En los hombres, la incidencia de la depresión aumenta en la pubertad y luego se mantiene básicamente constante durante toda su vida,
a pesar de producirse un ligero descenso del nivel de testosterona a partir de los veinticinco años de edad.

Los primeros episodios de depresión suelen iniciarse en la pubertad o a comienzos de la edad adulta,
cuando el estrógeno empieza a aumentar; por desgracia, a menudo no se identifican ni se tratan. Durante
todos los años fértiles con ciclos menstruales normales, la mayoría de las mujeres experimentan cierta
irritabilidad en la fase luteínica tardía; sin embargo, si ésta es incapacitante, puede constituir una forma de
síndrome premenstrual (SPM), que merece la pena tratar con antidepresivos o estrógeno, y que a veces
dura únicamente lo que la fase luteínica tardía. En otras pacientes, este empeoramiento al final del ciclo
está revelando un trastorno del estado de ánimo que de hecho se halla presente durante todo el ciclo,
pero que se pone de manifiesto en un fenómeno denominado magnificación menstrual. Esto puede
presagiar un empeoramiento posterior o puede representar un estado de recuperación incompleta de un
episodio de depresión anterior. En cualquier caso, tanto el SPM como la magnificación menstrual son
importantes no sólo por los síntomas que causan a corto plazo, sino también por el riesgo que representan
de recurrencia plena en el futuro, señalando la potencial necesidad de un tratamiento tanto sintomático
como preventivo.

Existe un riesgo más elevado de que una mujer experimente un episodio recurrente de depresión mayor
después de cualquier cambio en su estatus estrogénico producido durante su vida, un fenómeno llamado
“kindling” (encendido). Por ejemplo, el riesgo de que una mujer experimente una depresión posparto
aumenta varias veces si había padecido ya un episodio depresivo tras un embarazo anterior.
El aumento de las posibilidades de experimentar un episodio recurrente de depresión en mujeres cuyos
episodios están vinculados a eventos reproductivos y cambios en su estatus estrogénico puede estar
relacionado con el fenómeno de la recurrencia en otros trastornos psiquiátricos, como el trastorno bipolar
y la esquizofrenia.

Quizás los cambios en el estatus estrogénico a lo largo del ciclo biológico desencadenen la excitotoxicidad,
tal como parecen hacerlo en cada ciclo menstrual, pero los grandes cambios en los estrógenos durante el
ciclo biológico pueden desencadenar en algunas mujeres episodios depresivos que no sólo causen
sufrimiento durante el propio episodio de depresión, sino que también dañen al cerebro, de modo que la
recuperación se asocie a un aumento del riesgo de episodios posteriores, con una disminución de la
respuesta a la medicación con cada uno de dichos episodios.

Cualquiera que sea la causa del elevado índice de recurrencia de la depresión en las mujeres a lo largo de
su ciclo biológico y la relación con los cambios en su estatus estrogénico, la importancia de identificar y
tratar los episodios de depresión en las mujeres cuando se produzcan, así como de utilizar medicaciones
que eviten episodios futuros, resulta fundamental dado el carácter predecible, tratable y potencialmente
evitable de su recurrencia.

Entre las cuestiones relacionadas con la integración de los cambios endocrinos y los eventos relacionados
con el ciclo biológico de la mujer con el tratamiento de un trastorno del ánimo con antidepresivos y
estrógeno, se incluyen:
 Las relativas a utilizar antidepresivos antes de los 18 años en caso de ser necesario.
 Saber como seleccionar los anticonceptivos orales para minimizar la depresión.
 Sopesar los riesgos y los beneficios del mantenimiento de los antidepresivos durante el embarazo
y la lactancia.
 Decidir si se deben incluir los estrógenos como tratamientos coadyuvantes para las mujeres con
trastorno del estado de ánimo.
 Elegir entre las varias opciones y regímenes flexibles y creativos para la administración conjunta
de hormonas y antidepresivos a las mujeres perimenopáusicas y postmenopáusicas con
trastornos emocionales con el fin de optimizar su tratamiento (mejorar su bienestar y los
sofocos).

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No hay ningún medio objetivo de determinar quién se beneficiará de qué método, pero las pacientes que
reciben estrógeno tienden a ser aquellas en las que fracasan otros métodos de tratamiento de primera
línea mejor aceptados.
Particularmente en las mujeres con depresión perimenopáusica, y en especial en los casos recurrentes y
resistentes a los antidepresivos, el tratamiento con terapias de sustitución del estrógeno puede ser eficaz.
El tratamiento de la depresión posmenopáusica también se puede beneficiar de una potenciación de la
sustitución de estrógeno como resultado de los efectos benéficos que puede tener el estrógeno en los
sistemas monoaminérgicos fundamentales que intervienen en el estado de ánimo, como la norepinefrina y
la serotonina. En ausencia de estrógeno, puede que dichos sistemas no funcionen adecuadamente, dando
lugar como resultado tanto un trastorno del estado de ánimo como una falta de respuesta a los
antidepresivos.

Dado que la progesterona puede actuar como un antagonista del estrógeno en algunos tejidos, como los
del útero y los de algunas áreas del cerebro, no debemos sorprendernos que la progesterona pueda
contrarrestar los efectos positivos del estrógeno en el estado de ánimo de algunas mujeres. En estos
casos, la administración de progesterona como componente de la terapia de sustitución de hormonas
puede precipitar la depresión, o causar una magnificación parecida a la magnificación menstrual durante la
menstruación normal (cuando presumiblemente la progesterona endógena causaba los mismos efectos).
En las mujeres posmenopáusicas, la progesterona es necesaria para prevenir cáncer de útero cuando se
administra sustitución de estrógeno. Por lo tanto, en el caso de una mujer histerectomizada se puede
evitar el tratamiento con progesterona. En las mujeres que conservan el útero, puede resultar menos
perturbador para su estado de ánimo dar estrógeno y progestina diariamente que administrar progestina
sólo al final del ciclo.

14.5 La cognición, la enfermedad de Alzheimer y el papel del estrógeno en las diferencias de sexo

Aunque no hay diferencias de sexo en las puntuaciones a gran escala del CI en los tests de inteligencia
estándar, sí existen algunas diferencias cognitivas entre hombres y mujeres. La más documentada es que,
como media, los hombres destacan en las aptitudes espaciales y cuantitativas, mientras que las mujeres
destacan en las aptitudes verbales y en la velocidad y exactitud perceptivas.
Curiosamente, tras la menopausia se produce una pérdida de las aptitudes de memoria verbal de las
mujeres, que se recuperan con la terapia de sustitución del estrógeno. Esto sugiere que éste es necesario
para mantener un óptimo funcionamiento de la memoria verbal en las mujeres. Estos efectos, al igual que
las diferencias entre las funciones cognitivas, tienen en conjunto una magnitud más bien modesta.

También la enfermedad de Alzheimer es más común en las mujeres que en los hombres (las
perturbaciones de la memoria están ligadas a la interrupción de la neurotransmisión colinérgica). El
número de mujeres que padecen la enfermedad es entre una y media y tres veces superior que al de los
hombres.

Se ha establecido la hipótesis de que la pérdida de estrógeno tras la menopausia puede ser la responsable
de este mayor riesgo sexualmente específico de contraer Alzheimer, quizás debido especialmente a la
pérdida de las acciones tróficas normales que tiene el estrógeno en las neuronas colinérgicas que median
en la memoria, pero debido también a la pérdida general de la influencia trófica del estrógeno en todo el
cerebro. También se ha observado que una vez diagnosticada la enfermedad, el estrógeno puede
potenciar la eficacia de los inhibidores de la colinesterasa.

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