La muerte celular y la diferenciación (2018)

Abstracto: Durante la última década, el Comité de Nomenclatura sobre la muerte celular (ECNT)
ha formulado directrices para la definición e interpretación de la muerte celular por morfológica,
bioquímica y perspectivas funcionales. Puesto que el campo sigue creciendo y se dio a conocer
nuevos mecanismos que organizan múltiples vías de la muerte celular, se propone una
clasificación actualizada de subrutinas de muerte celular se centra en los aspectos mecánicos y
esenciales (en contraposición a correlativa y prescindibles) del proceso. A medida que nos
proporcionan definiciones orientados molecularmente de los términos incluyendo apoptosis
intrínseca, extrínseca apoptosis, transición de permeabilidad mitocondrial (MPT) necrosis
impulsada, necroptosis, ferroptosis, pyroptosis, parthanatos, la muerte celular entotic, la muerte
celular NETotic, la muerte celular lisosoma-dependiente, la autofagia dependiente la muerte
celular, la muerte celular inmunogénica, senescencia celular, y la catástrofe mitótica, se discute la
utilidad de los neologismos que se refieren a casos de alta especialización de estos procesos. La
misión de la NCCD es proporcionar una nomenclatura ampliamente aceptada sobre la muerte
celular en apoyo a la continuación del desarrollo del campo.

Introducción:Durante mucho tiempo, la muerte celular ha sido rechazada por los biólogos como
un inevitable y, por lo tanto, consecuencia espuria de la vida celular. Un gran cuerpo de evidencia
experimental acumular en las últimas décadas, sin embargo, ha dado a conocer y caracterizado
siempre mayor detalle un conjunto de mecanismos codificados genéticamente para la eliminación
dirigida de células, superfluo, irreversiblemente dañados y / o potencialmente dañinos [1-4] .
Curiosamente, la muerte celular regulada (RCD) no es aplicable sólo a las formas de vida
multicelulares, un entorno en el que el RCD tiene una ventaja obvia para la homeostasis del
organismo, tanto en entornos fisiológicos y patológicos [5-9], pero también se encuentra (en
variantes simplificadas) entre eucariotas unicelulares que viven (al menos para una parte de su
ciclo de vida) en las colonias (tales como varias especies de levaduras y Dictyostelium discoideum)
[10-15], y al menos en algunos procariotas (por ejemplo, Escherichia coli) [16]. En notable
contraste con la muerte celular accidental (ACD) -la desaparición instantánea y catastrófica de las
células expuestas a insultos graves de (por ejemplo, altas presiones, temperaturas, o fuerzas
osmóticas) físico, químico (por ejemplo, variaciones de pH extremos), o mecánico (por ejemplo, ,
fuerzas de cizallamiento) naturaleza-RCD se basa en una maquinaria molecular dedicado, lo que
implica que se puede modular (es decir, retardada o acelerada) por las intervenciones
farmacológicas o genéticos [5, 17]. Aunque los mecanismos moleculares subyacentes exhiben
solapamiento considerable (véase más adelante), RCD está implicado en dos escenarios
diametralmente opuestas. Por un lado, el RCD puede ocurrir en ausencia de cualquier
perturbación ambiental exógena, por lo tanto, opera como una función de efector de los
programas de desarrollo o fisiológicas de flujo tisular [6, 18]. Estas formas completamente
fisiológicas de RCD se refieren generalmente a la muerte celular como programada (PCD). Por otro
lado, el RCD puede provenir de las perturbaciones del microambiente intracelular o extracelular,
cuando tales perturbaciones son demasiado intensa o prolongada de respuestas adaptativas a
lidiar con el estrés y restaurar la homeostasis celular [5]. Es importante destacar que el estrés RCD
impulsada también constituye una estrategia para la preservación de un equilibrio biológico, por lo
tanto, se asemeja a las respuestas al estrés adaptativas. Sin embargo, mientras que las respuestas
de estrés adaptativos operan a nivel celular (que-por extensión-promueve el mantenimiento de la
homeostasis a nivel de organismo o colonia), RCD opera directamente a nivel del organismo o
colonia a pesar de la homeostasis celular [5] . Tal función homeostática no sólo refleja la
eliminación de la que se refiere comúnmente como patrones de daño asociado moleculares
(amortigua) o alarmins [19-22]. La muerte celular se manifiesta con alteraciones morfológicas
macroscópicas. Junto con los mecanismos por los que las células muertas y sus fragmentos son
eliminados, históricamente se han empleado tales morfotipos para clasificar la muerte celular en
tres formas diferentes: (1) tipo I la muerte celular o apoptosis, que muestra la contracción
citoplasmática, condensación de la cromatina (picnosis), nuclear fragmentación (cariorrexis), y
formación de ampollas en la membrana plasmática, que culmina con la formación de pequeñas
vesículas aparentemente intactas (comúnmente conocidos como cuerpos apoptóticos) que se
toman de manera eficiente por las células con actividad fagocítica vecina y degradado dentro de
los lisosomas; (2) Tipo II muerte celular o la autofagia, manifestándose con extensa vacuolización
citoplásmica y culminando de manera similar con la absorción fagocítica y la consiguiente
degradación lisosomal; y (3) de tipo III muerte celular o necrosis, se presentan sin características
distintivas de tipo I o II de la muerte celular y que termina con la eliminación de cadáveres de
células en ausencia de fagocítica obvio y la participación lisosomal [23, 24]. Es de destacar que esta
clasificación morfológica está siendo ampliamente empleado, independientemente de múltiples
limitaciones y salvedades. A partir de 2005, el Comité de Nomenclatura sobre la muerte celular
(CNDD) se reunieron en una base regular (1) para abordar las cuestiones relacionadas con el uso
de una nomenclatura de la muerte celular basado en razones morfológicas; (2) para definir con
precisión las principales modalidades de muerte celular en un genéticas, bioquímicas,
farmacológicas y funcional (en lugar de morfológica) base; (3) para distinguir esencial (causal) de
accesorios (aspectos correlativos) del proceso de la muerte; y (4) para identificar criterios de
consenso para la identificación de células muertas con permeabilización de la membrana de
plasma irreversible o fragmentación celular completa [17, 25-28]. Como el campo sigue avanzando
y novedosas vías de señalización que orquestan RCD todavía están siendo caracterizado,
proponemos aquí una clasificación actualizada de las modalidades de muerte celular se centraron
en aspectos moleculares y esenciales del proceso (Fig. 1 y cuadro 1). Un aspecto importante será
colocado en los módulos de transducción de señales implicadas en la iniciación, ejecución, y la
propagación de la muerte celular, así como en la relevancia fisiopatológica de cada uno de los
principales tipos de RCD. y (4) para identificar criterios de consenso para la identificación de
células muertas con permeabilización de la membrana de plasma irreversible o fragmentación
celular completa [17, 25-28]. Como el campo sigue avanzando y novedosas vías de señalización
que orquestan RCD todavía están siendo caracterizado, proponemos aquí una clasificación
actualizada de las modalidades de muerte celular se centraron en aspectos moleculares y
esenciales del proceso (Fig. 1 y cuadro 1). Un aspecto importante será colocado en los módulos de
transducción de señales implicadas en la iniciación, ejecución, y la propagación de la muerte
celular, así como en la relevancia fisiopatológica de cada uno de los principales tipos de RCD. y (4)
para identificar criterios de consenso para la identificación de células muertas con
permeabilización de la membrana de plasma irreversible o fragmentación celular completa [17,
25-28]. Como el campo sigue avanzando y novedosas vías de señalización que orquestan RCD
todavía están siendo caracterizado, proponemos aquí una clasificación actualizada de las
modalidades de muerte celular se centraron en aspectos moleculares y esenciales del proceso (Fig.
1 y cuadro 1). Un aspecto importante será colocado en los módulos de transducción de señales
implicadas en la iniciación, ejecución, y la propagación de la muerte celular, así como en la
relevancia fisiopatológica de cada uno de los principales tipos de RCD. Como el campo sigue
avanzando y novedosas vías de señalización que orquestan RCD todavía están siendo
caracterizado, proponemos aquí una clasificación actualizada de las modalidades de muerte
celular se centraron en aspectos moleculares y esenciales del proceso (Fig. 1 y cuadro 1). Un
aspecto importante será colocado en los módulos de transducción de señales implicadas en la
iniciación, ejecución, y la propagación de la muerte celular, así como en la relevancia
fisiopatológica de cada uno de los principales tipos de RCD. Como el campo sigue avanzando y
novedosas vías de señalización que orquestan RCD todavía están siendo caracterizado,
proponemos aquí una clasificación actualizada de las modalidades de muerte celular se centraron
en aspectos moleculares y esenciales del proceso (Fig. 1 y cuadro 1). Un aspecto importante será
colocado en los módulos de transducción de señales implicadas en la iniciación, ejecución, y la
propagación de la muerte celular, así como en la relevancia fisiopatológica de cada uno de los
principales tipos de RCD.

apoptosis intrínseca: apoptosis intrínseca es una forma de RCD iniciado por una variedad de
perturbaciones microambientales incluyendo (pero no limitado a) la retirada del factor de
crecimiento, daño en el ADN, el retículo endoplásmico (ER) estrés, especies reactivas de oxígeno
(ROS) de sobrecarga, estrés replicación, alteraciones microtubulares o mitóticas defectos [29-34].
Las células apoptóticas conservan integridad de la membrana plasmática y la actividad metabólica
(hasta cierto punto) como el proceso pasa a la finalización, que en vivo- permite la rápida
eliminación por macrófagos u otras células con actividad fagocítica (un proceso conocido
comúnmente como efferocytosis) [35] . Es importante destacar que, intrínseca (y extrínseca, ver
más abajo) la apoptosis y la consiguiente efferocytosis no siempre son inmunológicamente
silenciosa, como se pensaba anteriormente (véase más adelante) [36, 37]. In vitro, apoptosis en
etapa terminal generalmente es seguido por ruptura completa de la membrana plasmática y la
adquisición de un morfotipo necrótico (necrosis secundaria), a menos que las células cultivadas
exhiben actividad fagocítica [38], un proceso que recientemente se ha relacionado con la actividad
formadora de poros de gasdermin E (GSDME; mejor conocido como DFNA5) [39]. El paso crítico
para la apoptosis intrínseca es permeabilización de la membrana mitocondrial externa irreversible
y generalizada (MOMP) [40, 41], que está controlada por los miembros pro-apoptóticos y anti-
apoptóticos de la BCL2, regulador de la apoptosis (BCL2) familia de proteínas, un grupo de
proteínas que comparten tres y cincuenta y nueve homología BCL2 (BH) dominios (es decir, BH1,
BH2, BH3, y BH4) [29, 42, 43]. En respuesta a los estímulos apoptóticos, MOMP está mediada por
BCL2 asociado X, regulador de la apoptosis (BAX), y / o antagonista BCL2 / asesino 1 (BAK1; mejor
conocido como BAK), ambos de los cuales contienen cuatro dominios BH y un dominio
transmembrana conservadas [44-46]. Junto con BOK, BCL2 regulador de la apoptosis de la familia
(BOK) [47], BAX y BAK son los únicos miembros de la familia BCL2 caracterizan hasta ahora en
células de mamífero para su capacidad de formar poros a través de la membrana mitocondrial
externa (OMM) y posiblemente otras membranas intracelulares [ 29, 42, 43]. En condiciones
fisiológicas, BAX continuamente ciclos entre la OMM y el citosol, donde se exhibe una quiescente
conformación dimérica monomérica o inactivo [48- 50]. En contraste, BAK reside
constitutivamente en la OMM, donde se inserta dentro de la bicapa lipídica a través de su
hidrófobo hélice α9 C-terminal de la interacción con el canal de aniones dependiente de la tensión
2 (VDAC2) [51-54]. Es de destacar que un cierto grado de BAK retrotranslocación de la OMM al
citosol se ha documentado [55]. Tras la inducción de la apoptosis, BAX retrotranslocación cesa
como las piscinas mitocondriales de BAX y BAK se someten a la activación directa o indirecta
(véase más adelante) por BH3-sólo las proteínas pro-apoptóticas [48, 56-59]. Estos miembros pro-
apoptóticos de la familia de proteínas BCL2 (que contienen un único dominio BH3) se activan
transcripcionalmente o post-traduccionalmente orgánulos como específicas o compartimentos
celulares experiencia perturbaciones de la homeostasis, operativo de facto como transductores
celulares de estrés de señalización [60-63] . Algunos BH3-sólo las proteínas, tales como BCL2
componente de unión 3 (BBC3; mejor conocidos como modulador de p53 upregulated de la
apoptosis, PUMA), BCL2 como 11 (BCL2L11; mejor conocido como mediador BCL2-que interactúan
de la muerte celular, BIM), y de forbol proteína -12-miristato-13-acetateinduced 1 (PMAIP1; mejor
conocido como NOXA) -son módulos de señalización en el control de la muerte celular 487
activado principalmente por la regulación positiva de la transcripción, mientras que otros, tales
como la interacción BH3 agonista de muerte del dominio (BID) en su mayoría se someten a la
activación postraduccional [64- 70]. BID, BIM, PUMA, y NOXA comparten la capacidad de
físicamente (pero de forma transitoria) interactuar con la piscina mitocondrial de BAX y / o BAK
(por lo tanto de ser conocido como “activadores”) para promover una serie de cambios
conformacionales [59, 64, 67 , 71-74] culminando con la disociación del núcleo y dominios de
pestillo de efectores BCL2 [75-77]. La opinión actual es que activa BAX y BAK forma homodímeros
(también heterodímeros en entornos específicos), resultando en la liberación de BH3-sólo las
proteínas y más oligomerización dímero-por-dímero [76-83]. La oligomerización en última
instancia conduce a la asamblea de un poro lipídica toroidal que altera la permeabilidad
mitocondrial y provoca profundas reordenamientos de la ultraestructura mitocondrial [78, 84-86].
En línea con este modelo, recientemente se ha demostrado que (1) BAX puede formar anillos u
oligómeros lineales / en forma de arco que perforan la OMM [84, 85], y (2) el producto MOMP de
la formación de poros (que incide sobre OMM estrés curvatura), que puede variar en tamaño
dependiendo del número de dímeros BAX reclutado [87]. MOMP es antagonizada por los
miembros anti-apoptóticos de la familia BCL2, incluyendo BCL2 sí mismo, BCL2 como 1 (BCL2L1;
mejor conocido como BCL-XL), MCL1, BCL2 regulador de la apoptosis de la familia (MCL1), BCL2
como 2 (BCL2L2; mejor conocido como BCL-W), y BCL2 proteína relacionada A1 (BCL2A1; más
conocido de humano-como BFL-1) [29, 42, 43]. Estas proteínas prosupervivencia contienen los
cuatro BH dominios, generalmente se inserta en la OMM o la membrana del ER a través de su
hélice α9, y ejercer principalmente funciones anti-apoptóticas por directamente de unión a los
miembros pro-apoptóticos de la familia BCL2, una actividad que generalmente, pero no siempre
depende de un surco de unión hidrófoba formada por BH1, BH2, BH3 y dominios [88-94]. Además,
se han propuesto algunos miembros de la familia BCL2 anti-apoptóticos para promover la
supervivencia celular por: (1) la regulación de Ca2 + homeostasis en el ER [95- 99]; (2) la
promoción del metabolismo bioenergético de la interacción con la sintasa F1FO ATP [100-104]; y
(3) contribuir a la regulación de la homeostasis redox [105-109]. Sin embargo, la importancia de
estas funciones ha sido cuestionada por la generación de líneas celulares que carecen de todas las
principales miembros de la familia BCL2 anti-apoptóticas y pro-apoptóticos [93]. Por lo tanto, la
mayoría de los miembros de la familia prosurvival BCL2 inhiben BAX y BAK mediante la prevención
de su oligomerización y la actividad de formación de poros, ya sea directamente, al secuestro de
física en la OMM, o indirectamente, siguiendo el secuestro de BH3-sólo activadores [29, 64, 79,
110] . De nota, en condiciones fisiológicas, algunas Fig. 1 subrutinas principales de muerte celular.
Las células de mamíferos expuestos a perturbaciones irrecuperables del microambiente
intracelular o extracelular pueden activar una de las muchas cascadas de transducción de señales
que conducen en última instancia a su desaparición. Cada uno de los modos de tales muerte
celular regulada (RCD) se inicia y se propaga por mecanismos moleculares que exhiben un grado
considerable de interconectividad. Además, cada tipo de RCD puede manifestarse con toda una
gama de características morfológicas que van desde completamente necrótico a totalmente
apoptótica, y un perfil inmunomodulador que van desde anti-inflamatorio y tolerogénico a pro-
inflamatoria e inmunogénica. ADCD: muerte celular autofagia-dependiente, ICD: inmunogénica
muerte celular, LDCD: muerte celular lisosoma-dependiente, MPT: transición de permeabilidad
mitocondrial. 488 L. Galluzzi et al. proteínas BCL2 anti-apoptóticos, tales como BCL-XL, ejercen un
papel protector mediante la promoción de la retrotranslocación de BAX y (en menor grado) BAK
de la mitocondria en el citoplasma, limitando así su piscina mitocondrial [48, 55, 111]. La evidencia
de las células T y plaquetas sugiere que tales retrotranslocación se produce in vivo, lo que resulta
en la inhibición fisiológica de BAK por BCL-XL [112]. Es importante destacar que algunos BH3-sólo
proteínas incluyendo BCL2 agonista asociado de la muerte celular (BAD), Bcl2 factor de
modificación de (BMF), o harakiri, BCL2 proteína de interacción (HRK) promover la MOMP en
ausencia de una interacción física con BAX o BAK. Estos BH3-sólo las proteínas, que a veces se
hace referencia como “sensibilizadores” o “inactivadores” se unen a miembros de la familia BCL2
anti-apoptóticas y por lo tanto limitan su disponibilidad para secuestrar BAX, BAK, o BH3-sólo
activadores [58, 93]. Diferentes proteínas BH3-sólo se han sugerido para unirse preferentemente a
miembros específicos de la familia BCL2 anti-apoptóticas (por ejemplo, BID, BIM, y PUMA
potentemente se unen todos los miembros de la familia BCL2 anti-apoptóticas; BAD
preferentemente interactúa con BCL2, BCL-XL, y BCL-W; NOXA inhibe preferentemente MCL1; y
HRK inhibe preferentemente BCL-XL) [57, 113, 114]. In vitro resultados sugieren que la distinción
entre sensibilizadores y activadores puede ser mucho menos rígido que se pensaba anteriormente
[79, 114-117]. Sin embargo, la sobreexpresión de BH3-sólo sensibilizadores induce apoptosis
mínima en células que carecen de BID, BIM, PUMA, y NOXA [64], lo que sugiere que BH3-única
función aguas abajo de BH3-sólo sensibilizadores activadores. De la nota, la interacción entre
miembros de la familia BCL2 anti-apoptóticas y pro-apoptóticos tiene importantes implicaciones
terapéuticas, con BCL2 representan la diana farmacológica de la venetoclax aprobado por la FDA
BH3 mimética (también conocido como ABT-199) y otras moléculas con un mecanismo similar de
acción que están actualmente en desarrollo (por ejemplo, el inhibidor de MCL1 S63845) [118,
119]. En efecto, venetoclax mata las células leucemia linfocítica crónica (CLL) mediante la imitación
de la actividad de BH3-sólo las proteínas [120]. Recientemente, un mecanismo de resistencia a
miméticos de BH3 se ha atribuido a la estrecha asociación entre BCL-XL y BH3-only activadores en
las membranas subcelulares [121, 122]. La relevancia de este mecanismo para pacientes con LLC
en tratamiento venetoclax, sin embargo, aún no se ha dilucidado. Consolidar el papel esencial de
los miembros de la familia BCL2 MOMP y el alto grado de solapamiento entre los mecanismos
responsables de la RCD estrés impulsada y PCD, el co-supresión de Bax y BAK1 no sólo hace que un
gran grupo de tipos de células profundamente resistente a la diversa letal estímulos [74], un
fenotipo que en algunos entornos puede ser exacerbada por la co-supresión de Bok [123], pero
también causa letalidad perinatal en ratones como consecuencia de defectos severos de
desarrollo [124]. A lo largo de líneas similares, Bcl2l11 - / - Bmf - / -, así como de la subasta - / -
Bcl2l11 - / - BBC3 - / - ratones mueren prematuramente o exhiben defectos severos de desarrollo,
respectivamente [68, 125]. Sin embargo, las células transformadas que carecen de todas las
principales activadores BH3 (es decir, BID, BIM, PUMA, y NOXA) pueden todavía sufrir apoptosis
en respuesta a agentes DNAdamaging o regulación a la baja de BCL2, BCL-XL, y MCL1 [64]. Esta
observación está en línea con la noción de que BAX y BAK pueden auto-activar en ausencia de
miembros de la familia BCL2 antiapoptótico y proteínas BH3 pro-apoptóticas (de acuerdo con un
número relativamente lenta cinética) [64, 93]. Tal vez, BAX y BAK incluso pueden ser activados
independientemente de BH3-sólo las proteínas por la acción concertada de la prolil isomerasa
peptidilprolil cis / trans isomerasa, NIMA 1 de interacción (PIN1) y, o bien la proteína p53 tumor
(TP53; mejor conocidos como p53) [ 126-128] o ATR serina / treonina quinasa (ATR) [129, 130],
varias proteínas que contienen BH-como motivos [131], así como por los detergentes, el calor,
cambios de pH, o anticuerpos monoclonales específicos [132]. Dicho esto, la relevancia
fisiopatológica real de BAX no canónica y la activación BAK aún no se ha establecido formalmente.
Ambas proteínas BCL2 anti-apoptóticas y pro-apoptóticos también se someten a transcripción
apretado y regulación post-traduccional, que implica (pero no limitado a) la degradación
proteasomal, fosforilación, y subcelular (re) localización [48, 108, 133-138]. Finalmente, se está
convirtiendo cada vez más evidente que el tamaño mitocondrial y Forma [139-141], así como la
composición de lípidos [142, 143] se puede influir en la probabilidad de las mitocondrias que
someterse a MOMP irreversible. Estas observaciones son ejemplo el número de factores que
intervienen en la MOMP a nivel de las mitocondrias individuales. De nota, BAX activo y BAK
También se han propuesto a (1) las membranas permeabilizar ER, especialmente en respuesta a
reticular estrés, lo que lleva a la liberación de chaperones luminal ER en el citosol [30, 144]; y (2)
favorecer la activación de receptores de inositol trifosfato de tipo 1 en el ER, lo que resulta en la
fuga citosólica de iones de Ca2 + y la consiguiente Ca2 + mitocondrial captación de [96, 145]. Sin
embargo, la relevancia real de ER permeabilización para la apoptosis intrínseca que queda por
esclarecer. Dicho esto, los sitios de contacto entre las mitocondrias y el ER (que son comúnmente
conocidos como membranas ER mitocondrias-asociado) parecen regular una plétora de procesos
celulares que influyen RCD o sus consecuencias inmunológicas, incluyendo (pero no limitado a) de
señalización de estrés ER, la transferencia de iones Ca2 + desde el ER a las mitocondrias, y las
reacciones inflamatorias [146-148]. En cuanto a Banco de Corea, se ha propuesto que esta
proteína BCL2 contribuye a la regulación de la homeostasis de ER, como se demuestra por su
localización prominente en la membrana ER [149] y la respuesta apoptótica defectuosa de Bok - / -
células para algunos factores de estrés ER [150]. Por otra parte, Bok recientemente se ha
demostrado que induce la MOMP en ausencia de BAX y BAK y independientemente de otros
miembros de la familia BCL2 [47, 151, 152]. En particular, Bok parece ser constitutivamente activa
y ser antagonizada por una vía de degradación ERassociated en lugar de por las proteínas BCL2
antiapoptótico [47]. BOK también está regulada por un mecanismo que implica la unión a inositol
receptores de 1,4,5-trifosfato (IP3), que según se informa limita su degradación proteasomal
[153]. Es de destacar que Bok - / -, Bax - / - Bok - / -, así como BAK1 - / - Bok - / - ratones no
muestran anormalidades obvias (excepto para la persistencia de los ovocitos de folículos
primordiales en edad Bax - / - Bok - / - hembras) [154, 155], lo que implica que las funciones
fisiológicas de BOK pueden ser compensadas por BAK y / o BAX. MOMP promueve directamente la
liberación citosólica de factores apoptogénicos que normalmente residen en el espacio
intermembrana mitocondrial [40, 44, 156]. Estas proteínas mitocondriales incluyen (pero no se
limitan a) citocromo c, somáticos (CYCS), que normalmente funciona como un servicio de
transporte de electrones en la cadena respiratoria mitocondrial [157-160], y Diablo IAP-proteína
de unión mitocondrial (DIABLO; también conocido como segundo activador mitocondrial de las
caspasas, SMAC) [161-163]. La liberación de CYCS y SMAC al citosol se ve favorecida por la
remodelación de crestas mitocondriales [164], que se basa en la oligomerización y activación de
OPA1, dynamin mitocondrial como GTPasa (OPA1) [165], posiblemente precedido por la activación
BAX-dependiente y BAKdependent de metalopeptidasa OMA1 zinc (OMA1) [166, 167], y / o
dynamin 1 como (DNM1L; mejor conocido como DRP1) [168]. Por consiguiente, el óxido nítrico
(NO) se ha demostrado para precipitar la liberación de factores apoptogénicos de mitocondrias en
nitrosilación directa de DRP1 (al menos en algunas configuraciones) [169-171]. La piscina citosólica
de CYCS se une a peptidasa apoptótica factor activador 1 (APAF1) y pro-caspasa 9 (CASP9) de una
manera deoxyATPdependent para formar el complejo supramolecular conocido como
apoptosoma, que es responsable de la activación CASP9 [160]. Recientemente, la estructura de la
apoptosome de múltiples organismos, incluyendo los seres humanos se ha caracterizado a
resolución atómica [172-174]. Estos estudios revelaron que la maduración autocatalítica de CASP9
dentro de 490 L. Galluzzi et al. la apoptosome se produce a través de la generación de
homodímeros CASP9 y heterodímeros CASP9-APAF1 / multímeros sobre asociación de sus
respectivos dominios de reclutamiento de caspasas (CARD) [175-178]. Activado CASP9 puede
catalizar la activación proteolítica de CASP3 y CASP7, que son ampliamente percibido como las
enzimas responsables de la demolición celular durante intrínseca (y extrínseca, ver abajo) la
apoptosis en células de mamífero (y por lo tanto se conoce comúnmente como caspasas
ejecutoras) [179, 180 ]. Citosólica SMAC precipita la apoptosis mediante la asociación con
miembros de la inhibidor de la familia de proteínas de apoptosis (IAP), incluyendo ligada al X
inhibidor de la apoptosis (XIAP) [162, 163, 181]. Adquirir la actividad apoptogenic, SMAC debe
someterse a una etapa de maduración proteolítica que libera su latente dominio IAP de unión, que
está catalizada por la peptidasa de la membrana interior (IMP) complejo [182] y tal vez por la
membrana mitocondrial interna (IMM) presenilina proteasa romboide asociado como (PARL) [
183]. XIAP es el único miembro de la familia de proteínas IAP que contrarresta la cascada
apoptótica mediante la unión de manera estable a y por lo tanto físicamente el bloqueo de las
caspasas [184, 185]. A la inversa, baculoviral repetición IAP que contiene 2 (BIRC2; mejor conocido
como c-IAP1) y BIRC3 (más conocido como c-IAP2) sobre todo lo haga, ya que (1) la unidad de la
regulación positiva de factores anti-apoptóticos potentes tales como CASP8 y FADD como
regulador de la apoptosis (CFLAR; mejor conocido como c-FLIP) [186]; (2) promover la inactivación
de la caspasa en virtud de su actividad de ubiquitina ligasa E3 [187-195]; (3) receptor ubiquitinate
interactuar serina / treonina quinasa 1 (RIPK1) y por lo tanto activan la señalización pro-
supervivencia de NF-KB [196-198]; y (4) tal vez promover la degradación SMAC en la mitocondria a
través de un mecanismo que depende de las proteínas BCL2 [199]. De nota, MOMP finalmente
conduce a la disipación del potencial transmembrana mitocondrial (Δψm) -en su mayoría como
consecuencia de la insuficiencia respiratoria impuesta por la pérdida de CYCS-y por lo tanto al cese
de las funciones mitocondriales Δψm-dependientes (incluyendo la síntesis de ATP y algunos
formas de importación de proteínas) [200-203]. Curiosamente, BAK y BAX pueden no siempre ser
necesarios para estímulos proapoptóticos para promover la liberación CYTC y la consiguiente
activación de la caspasa, incluso en condiciones en las que la transición de permeabilidad
mitocondrial (MPT; ver más abajo) se inhabilita [204, 205]. Esto puede sugerir la existencia de
otro- no identificado-mecanismo actualmente para MOMP, posiblemente con la participación
lípidos específicos como ceramida [206, 207]. La relevancia fisiopatológica real de este mecanismo
potencial sigue siendo oscuro. La actividad catalítica de las caspasas ejecutoras precipita
desaparición celular y es responsable de muchos de los correlatos morfológicos y bioquímicos de
la apoptosis, incluyendo la fragmentación del ADN [208], la fosfatidilserina (PS) exposición [209,
210], y la formación de cuerpos apoptóticos [211, 212]. CASP3 favorece la fragmentación del ADN
por catalizar la inactivación proteolítica del factor de fragmentación del ADN de la subunidad alfa
(DFFA; mejor conocido como ICAD), por lo tanto, desencadenando la actividad catalítica de DFFB
(más conocido como CAD) [213-215]. evidencia experimental reciente demuestra que CASP3
promueve la exposición de PS mediante la activación de las proteínas implicadas en la
externalización de PS, tales como los fosfolípidos scramblases [216-218], o los factores que median
la internalización PS, tales como fosfolípidos flipasas [219-221] inactivar. Por lo tanto, en respuesta
a los estímulos apoptóticos, CASP3 activos según se informa escinde (1) proteína relacionada XK 8
(XKR8), que interactúa con basigin (BSG) o neuroplastin (NPTN) para formar un fosfolípido-
aleatorización complejo responsable de la exposición PS [216, 217 ], y (2) ATPasa 11A fosfolípido
de transporte (ATP11A) y ATP11C, resultando en la inhibición de su actividad flipasa y la exposición
PS, como se demuestra por ausencia o reducción de la translocación PS en la superficie celular de
células que expresan un ATP11C no escindible o en desarrollo eritrocitos de Atp11a - / - ratones
[219-221]. Dicho esto, exposición PS no puede acompañar universalmente intrínseca (y extrínseca)
apoptosis [222-224]. De nota, un gran cuerpo de evidencias sugieren que las caspasas ejecutoras
precipitan apoptosis intrínseca, una vez a la hasta ahora mal definido en el punto de no retorno se
ha rebelado, pero no son esenciales para que [17]. En consecuencia, el bloqueo de la activación de
caspasa post-mitocondrial por medios genéticos o con inhibidores farmacológicos específicos,
tales como a N-benciloxicarbonil-Val-Ala-Asp (O-Me) fluorometilcetona (Z-VAD-fmk) y (3S) -5- (
2,6-difluorofenoxi) -3 - [[(2S) -3-metil-1-oxo-2 - [(2-quinolinilcarbonil) amino] butil] amino] hidrato
de ácido -4-oxo-pentanoico (Q-VD- OPh), retrasa generalmente (pero no impide) apoptosis
intrínseca in vitro e in vivo (al menos en el sistema de mamífero), ya que promueve un cambio a
otros tipos de RCD [17, 225]. En adición, cuando MOMP afecta a un número limitado de las
mitocondrias, la consiguiente activación de las caspasas subletal no precipita RCD pero promueve
la inestabilidad genómica [226]. Finalmente, al menos algunas células expuestas a transitorios
estímulos apoptóticos parecen sobrevivir MOMP que afecta a un número limitado de las
mitocondrias y la activación parcial de las caspasas ejecutoras por un proceso hasta ahora mal
caracterizado llamado anastasis (lo más probable que constituye una respuesta adaptativa robusto
aguas arriba del límite entre celular la vida y la muerte) [226-228]. En conjunto, estas
observaciones sugieren que CASP3 y CASP7 mediar un facilitador, en lugar de indispensable, en
función RCD (para una extensa discusión sobre este tema, véase la referencia [17]). Dicho esto, las
caspasas ejecutoras positiva o negativamente pueden regular la emisión de múltiples DAMPS de
células que mueren, incluyendo inmunoestimulante [229], así como inmunosupresores [230]
factores. Así, los agentes farmacológicos dirigidos caspasas ejecutoras pueden ser incapaces de
mediar bona fide citoprotección, pero pueden señalización módulos en el control de la muerte
celular 491 cambiar eficientemente modalidad RCD. Curiosamente, a pesar CASP6 ha sido
considerado como una caspasa ejecutor basándose en su homología con CASP3 y CASP7, datos
recientes sobre la especificidad de sustrato sugieren que CASP6 en realidad puede estar implicada
en la iniciación RCD [179, 231, 232]. Se requiere investigación adicional para dilucidar la función de
CASP6 en células de mamífero. Una variante específica de la apoptosis intrínseca provocada por la
pérdida de unión dependiente de la integrina a la matriz extracelular se conoce comúnmente
como anoikis [233, 234]. Como tal, anoikis está demarcada por MOMP y se precipitó mediante la
activación de las caspasas ejecutoras, notablemente CASP3 [233]. Al menos en algunas
configuraciones, el desprendimiento de la matriz extracelular desencadena MOMP tras la
activación del BH3-only proteínas BIM y BMF [137, 235]. Desde anoikis previene la proliferación y
la fijación independiente de anclaje a una matriz inadecuada, se considera generalmente como un
proceso oncosupresor [234, 236]. En consecuencia, las células cancerosas necesitan adquirir al
menos algún grado de resistencia a la anoikis para iniciar y progreso aunque el llamado “cascada
metastásica” [237-239]. Las células neoplásicas pueden evadir anoikis tras la activación de
mitogen-activated proteína quinasa 1 (MAPK1; mejor conocido como ERK2) causada por la
agregación celular y la estabilización consecuente receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR) mediada por erb-b2 receptor tirosina quinasa 2 (erbB2) [237, 240], o la degradación de la
proteína BRCA1 asociada regulador ERK2 negativo (BRAP ), que se ve favorecida por dominio
espiral de la bobina que contiene 178 (CCDC178) [241]. Una vez activado, ERK2 informes, apoya la
resistencia anoikis mediante la promoción de la retención de citosólica de BIM en el complejo con
la cadena ligera de dineína LC8 de tipo 1 (DYNLL1; mejor conocido como LC8) y beclin 1 (BECN1)
[138, 238], o la transactivación de integrina subunidad alfa 6 (ITGA6) a través de un mecanismo
dependiente KRAS [242]. Estrategias adicionales que limitan la sensibilidad de las células malignas
a la anoikis abarcan (pero no se limitan a): (1) activación de las proteínas BCL2 anti-apoptóticas,
incluyendo estabilización MCL1 como inducida por insulina derivado de fibroblastos como las
proteínas de unión al factor de crecimiento (IGFBPs) [243] y el aumento de los niveles de
expresión BCL2 como impuesta por hepatitis B virus X de proteínas [244]; (2) el silenciamiento
epigenético de genes relacionados con la adhesión, tales como SHC adaptador de proteína 1
(SHC1) a la sobreexpresión del factor de transcripción hematopoyética dedo de zinc familia
IKAROS 3 (IKZF3; también conocido como AIOLOS) [245]; (3) la perturbación de ITG-proteína
tirosina quinasa 2 (PTK2; mejor conocido como FAK) de señalización, que normalmente suprime
anoikis [246-249]; (4) activación de la llamada “epitelial a mesenquimal transición” (EMT), que se
asocia con múltiples transducción de señales y módulos metabólicos para la resistencia RCD [242,
250, 251]; (5) la orientación de la proteína asociada a yes 1 (YAP1) por miR-200a o a través de un
mecanismo dependiente de plaquetas [252, 253]; (6) aumento de las respuestas antioxidantes
impulsados por el factor de transcripción activador 4 (ATF4) regulación positiva mediada de hemo
oxigenasa 1 (HMOX1) [254]; (7) activación de la autofagia [254, 255]; (8) regulación positiva de la
crystallin chaperón molecular alpha B (CRYAB; también conocido como HSPB5) [256]; (9)
señalización a través de AMPK y la proliferación y el adaptador de apoptosis proteína 15 (PEA15),
lo que favorece el crecimiento celular independiente de anclaje [257]; (10) regulación positiva de
metalopeptidasas matriz (MMPs) por un mecanismo que implica el factor de crecimiento
epidérmico (EGF) impulsada por la producción autocrina de angiopoyetina como 4 (ANGPTL4)
[258]; (11) expresión y la fosforilación de transductor de señal y activador de la transcripción 3
(STAT3) [259]; y (12) recableado del metabolismo central de carbono hacia la síntesis NAPDH, lo
que resulta en una mejora de la homeostasis redox [260, 261]. Dicho esto, se ha hecho evidente
que la adaptación de las células cancerosas a la pérdida de inserción implica múltiples procesos
más allá (pero presumiblemente altamente interconectada a) anoikis resistencia [234 262-264], lo
que sugiere hay que superar que múltiples barreras para la cascada metastásica a ser iniciado . El
NCCD propone definir apoptosis intrínseca como una forma de RCD iniciado por perturbaciones
del microambiente intracelular o extracelular, demarcada por MOMP y se precipitó mediante
caspasas ejecutoras, principalmente CASP3 (Cuadro 1).

apoptosis extrínseca:apoptosis extrínseca es una modalidad de RCD iniciado por perturbaciones

del microambiente extracelular [265-268]. apoptosis extrínseca se debe principalmente a
cualquiera de los dos tipos de receptores de la membrana de plasma: (1) receptores de muerte,
cuya activación depende de la unión del ligando (s) afín, y (2) receptores de dependencia, cuya
activación se produce cuando los niveles de su gota ligando específico por debajo de un umbral
específico [267 269-271]. receptores de muerte incluyen (pero no se limitan a): Fas receptor de
muerte de la superficie celular (FAS; también conocido como CD95 o APO1), y TNF superfamilia de
receptores miembro 1A (TNFRSF1A; mejor conocido como TNFR1), 10a (TNFRSF10A; mejor
conocido como TRAILR1 o DR4), y 10b (TNFRSF10B; mejor conocido como TRAILR2 o DR5) [269,
270, 272, 273]. Como regla general, ligación del receptor de muerte permite el ensamblaje de un
complejo multiproteico dinámica en la cola intracelular del receptor, tal como el llamado
“complejo I” “induce a la muerte complejo de señalización” (DISC), y “II complejo”, que operan
como plataformas moleculares para regular la activación y las funciones de CASP8 (o CASP10, en
un número limitado de ajustes) [274-276]. En el caso de FAS y TRAILRs, los ligandos-a saber afines,
ligando de Fas (FASLG; también conocido como CD95L o APO-1 l) y miembro de la superfamilia
TNF 10 (TNFSF10; mejor conocido como TRAIL), respectivamente-estabilizar 492 L. Galluzzi et
Alabama. homotrímeros de receptores preformados para inducir un cambio conformacional en
sus colas intracelulares que permite que el dominio de muerte (DD) asociación dependiente del
adaptador Fas asociado a través de dominio de muerte (FADD) [277-282]. En turno, FADD impulsa
conjunto de disco mediante la promoción del dominio efector de muerte (DED) el reclutamiento
dependiente de CASP8 (o CASP10) y múltiples isoformas de c-FLIP. En contraste, la señalización
TNFR1 implica la asociación de TNFRSF1A asociado a través de DD (TRADD), que actúa como un
adaptador para el montaje de complejo I, que consiste generalmente de receptor asociado a TNF
factor de 2 (TRAF2), TRAF5, c-IAP1, cIAP2, RIPK1 , y el complejo montaje de la cadena de ubiquitina
lineal (Lubac), una entidad supramolecular que consiste de la espiga asociada RH interactor
dominio (Sharpin), de tipo RanBP2, y el dedo de zinc de tipo C3HC4 que contiene 1 (RBCK1; mejor
conocido como HOIL-1), y proteína anillo de dedo 31 (RNF31; mejor conocido como HOIP) [283-
287]. De nota, el estado de glicosilación de algunos receptores de muerte (por ejemplo, FAS) se ha
demostrado que el impacto sobre la sensibilidad de los linfocitos T a la apoptosis extrínseca, por lo
tanto, influir en la terminación de respuestas inflamatorias [288-290]. La relevancia de la
glicosilación del receptor de muerte por apoptosis extrínseca en otros tipos celulares no se ha
investigado en detalle. Los mecanismos moleculares que regulan la actividad CASP8 a la
estimulación del receptor de muerte han sido ampliamente investigada. En particular, la
maduración CASP8 implica una cascada de eventos iniciados por la unión de CASP8 a FADD en el
disco. Esta interacción permite que el conjunto de un filamento lineal de moléculas de CASP8
(dependiendo de sus deds) que facilita la homodimerización y la consiguiente activación por
escisión autoproteolítica [291-295]. Un papel clave en esta configuración está mediada por c-FLIP,
que es un pariente cercano catalíticamente inactiva de CASP8 [296, 297]. evidencia convincente
indica que la variante corta de cFLIP (c-FLIPS) y su larga contraparte (c-FLIPL) inhiben y activan
CASP8, respectivamente, mediante la modulación de CASP8 oligomerización [298-301]. Activo
CASP8 según se informa escinde c-FLIPL [302] y complejos heterodiméricos de CASP8 con c-FLIPL
(pero no c-FLIPS) están dotados de actividad enzimática limitada que favorece CASP8
oligomerización y consiguiente activación [301]. isoformas c-FLIP y CASP8 parecen ser reclutados
en el DISC para niveles comparables [303], apoyando la noción de que los niveles elevados de
expresión de c-FLIPL inhibir, en lugar de activar, apoptosis extrínseca posiblemente mediante la
interrupción de CASP8 maduración [301, 304]. De nota, CFLAR (el gen que codifica c-FLIP) está
bajo el control transcripcional directo por NF-KB, lo que contribuye en gran medida a favor de la
supervivencia TNFR1 señalización en circunstancias específicas (véase más adelante) [287, 296,
305]. La actividad enzimática de CASP8 parece estar controlada por mecanismos post-
traduccionales adicionales, incluyendo (pero no limitados a): (1) la fosforilación en Y380, que
inhibe la actividad autoproteolítica de CASP8 tras la activación FAS [306], (2) la fosforilación en
T273, que es catalizada por polo como quinasa 3 (PLK3) en el disco y promueve CASP8 funciones
apoptóticas [307], y (3) deubiquitination, que disminuye la actividad CASP8 e interrumpe
apoptosis extrínseca [302]. La ejecución de la apoptosis extrínseca impulsado por receptores de
muerte sigue dos vías distintas. En los llamados “células de tipo I” (por ejemplo, timocitos y
linfocitos maduros) la maduración proteolítica CASP8 dependiente de CASP3 ejecutor y CASP7
suficiente para conducir RCD, que no puede ser inhibida por la sobreexpresión del transgen guiado
de las proteínas BCL2 antiapoptótico, la co-supresión de Bax y BAK1, o la pérdida de BID [308,
309]. Por el contrario, en “células de tipo II” (por ejemplo, hepatocitos, células beta pancreáticas, y
una mayoría de las células cancerosas), en la que CASP3 y activación CASP7 está restringido por
XIAP [310], la apoptosis extrínseca requiere la escisión proteolítica de BID por CASP8 [ 70, 311,
312]. Esto conduce a la generación de una forma truncada de BID (tBID), que se transloca a la
OMM [313, 314] a través de un mecanismo que, al menos a la estimulación FAS, según los
informes depende de la unión de modulador de la apoptosis 1 (MOAP1) a el portador supuesta
receptor BID mitocondrial 2 (MTCH2) [315, 316]. En la OMM, tBID opera como un BH3-único
activador de participar BAX / BAK-dependiente MOMP impulsada y la consiguiente RCD impulsado
por CASP9. Aunque las acciones CASP10 humanos algún grado de especificidad de sustrato con
CASP8 [317] y posiblemente contribuye a la apoptosis extrínseca en células primarias T [318],
roedores, incluyendo ratones y ratas carecen de un gen funcional Casp10, y el papel preciso de
esta caspasa en receptor- muerte apoptosis impulsado en los seres humanos y otras especies
CASP10-competente sigue siendo un tema de controversia [319-321]. Un estudio reciente muestra
que de seguimiento de FAS de activación-CASP10 provoca la disociación de CASP8 desde el disco,
promoviendo así la supervivencia celular [319]. FAT cadherina atípico 1 (FAT1) parece mediar la
función anti-apoptótica similares mediante la limitación de la asociación de CASP8 con el disco
[322]. Una gran cantidad de evidencia demuestra que la ligadura del receptor de muerte no
culmina necesariamente en el RCD. En particular, activación TNFR1 puede tener diversos
resultados dependiendo de varias variables, tales como el estado de modificación postraduccional
de RIPK1, que tiene un impacto directo en el conjunto de pro-supervivencia vs. señalización pro-
muerte complejos [323-325]. Así, siguiendo el factor de necrosis tumoral (TNF) de estimulación,
RIPK1 es reclutado en el complejo I de una manera TRADD-independiente, seguido de RIPK1
polyubiquitination por c-IAP1, c-IAP2 y Lubac [196, 324 326-329]. Polyubiquitinated RIPK1
promueve la supervivencia celular y la inflamación al actuar como un andamio para el
reclutamiento secuencial de TGF-beta quinasa activada 1 / MAP3K7-proteína de unión 2 (TAB2),
TAB3, y mitogenactivated proteína quinasa quinasa quinasa 7 (MAP3K7; mejor conocido como
TAK1) , que puede conducir módulos de señalización activadas por mitógenos en el control de la
muerte celular 493 de la proteína quinasa (MAPK) de señalización o I? B quinasa (IKK) -
dependiente la activación de NF-KB [283, 287 330-333]. Por otra parte, la fosforilación de RIPK1
por TAK1, la IKK complejo o activada por mitógenos proteína quinasa activada por proteína
quinasa 2 (MAPKAPK2; mejor conocido como MK2) parece alterar su capacidad de interactuar con
FADD y CASP8, evitando por lo tanto las variantes de TNF RCD inducida que depende de la
actividad quinasa RIPK1 y favoreciendo la apoptosis TRADD-, impulsado-CASP8 FADD-, y RIPK1-
independiente [285 334-336]. A la inversa, en presencia de los llamados “miméticos SMAC” (que
operan de facto como inhibidores IAP) [337], RIPK1 se deubiquitinated por CYLD lisina 63
deubiquitinase (CYLD), favoreciendo su liberación de complejo I y su asociación con FADD y CASP8
en el citosol para formar II complejo, que impulsa apoptosis extrínseca [338]. La formación del
complejo II también requiere ubiquitinación TRAF2 por HECT de dominio y de repetición de
anquirina contiene E3 proteína ubiquitina ligasa 1 (HACE1) [339]. Para añadir una capa adicional
de complejidad, la degradación proteasomal de TRAF2 parece estar impedido (al menos en
hepatocitos) por RIPK1, independientemente de su actividad de quinasa [340, 341]. Es de destacar
que TNFR1 también puede activar modalidades RCD alternativas, como necroptosis (véase más
adelante). señalización del receptor de muerte también puede conducir a la activación de NF-? B,
por lo general resulta en la supervivencia celular asociada con una respuesta inflamatoria robusta
[272, 342]. La capacidad de algunos receptores de muerte incluyendo TNFR1 para promover la
activación de NF-? B a través de la activación CASP8 parece depender del grado de oligomerización
del receptor (es decir, la trimerización vs. multimerización de orden superior) [343], el andamiaje
(es decir, no enzimática) funciones de CASP8, y la consiguiente ensamblaje de complejos TNFR1-
como que contienen RIPK1 y Lubac [272, 286, 344]. Tras la activación TRAILR, Lubac informes,
ubiquitinates tanto CASP8 y RIPK1 mientras que promueve el reclutamiento de IKK a complejo I
[286], que también explica el requisito de Lubac para la inhibición de la muerte celular inducida
por TNF [345]. En línea con esta noción, TNF alfa de la proteína inducida por 3 (TNFAIP3; mejor
conocida como A20) inhibe la activación CASP8 aguas abajo de TRAILRs en células de glioblastoma,
debido a su capacidad de polyubiquitinate RIPK1 [346, 347]. Un estudio reciente sugiere que la
capacidad de TRAILR2 despachar pro-supervivencia en lugar de señales pro-apoptóticas pueden
depender de su localización preferente fuera de las balsas de lípidos [348]. Queda por demostrar si
el mismo se aplica también a otros receptores de muerte. La familia de los receptores de
dependencia se compone de aproximadamente 20 miembros, incluyendo: (1) la netrina 1 (NTN1)
receptores DCC netrina 1 receptor (DCC), receptor unc-5 netrina A (UNC5A), Unc5B, UNC5C, y
UNC5D; (2) el receptor de neurotrofina receptor neurotrófico tirosina quinasa 3 (NTRK3); y (3) el
receptor de sonic hedgehog (SHH) patched 1 (PTCH1) [267, 349, 350]. Curiosamente, los
receptores de dependencia promover la supervivencia celular, proliferación y diferenciación en
condiciones fisiológicas (cuando sus ligandos afines están normalmente disponibles), pero activar
distintos (y no completamente elucidados) letal cascadas de señalización (generalmente incide
sobre la activación de caspasa) una vez la disponibilidad de ligando cae por debajo de un nivel
umbral específico [350]. Por lo tanto, en ausencia de sus respectivos ligandos: (1) DCC se escinde
por CASP3 y esto promueve su asociación con la proteína adaptadora, fosfotirosina interactuar
con el dominio PH y cremallera de leucina 1 (APPL1) y CASP9, lo que resulta en la activación de la
CASP9- CASP3 cascada [350, 351]; (2) PTCH1 interactúa con el adaptador citosólica cuatro y medio
LIM dominios 2 (FHL2; mejor conocido como DRAL), por lo tanto favorece el ensamblaje de un
complejo CASP9 activadora que consiste en miembro de la familia de dominio de reclutamiento de
caspasas 8 (CARD8; también conocido como TUCAN ) y célula precursora neural expresadas,
desarrollo reducido regulado 4, E3 proteína ubiquitina ligasa (Nedd4) [352-354]; (3) Unc5B permite
a la proteína fosfatasa 2 (PP2A) mediada por la activación de la desfosforilación de la muerte
asociada a la proteína quinasa 1 (DAPK1), que es conocido por promover RCD dependiente de p53
[355-357]; y (4) UNC5D y NTRK3 se someten a la escisión CASP3 generar fragmentos intracelulares
que translocate ya sea en el núcleo para activar el factor de transcripción E2F 1 (E2F1) expresión
impulsada de genes pro-apoptóticos (como en el caso de UNC5D) o en las mitocondrias para
activar CASP9 sobre MOMP (como en el caso de NTRK3) [358, 359]. La dependencia receptor
impulsado RCD ha estado involucrado en múltiples configuraciones fisiopatológicos, y ejerce
robustas funciones oncosupresor [350]. En consecuencia, las células neoplásicas a menudo
escapan de la dependencia RCD mediada por receptor por (1) la regulación positiva de la
expresión de sus ligandos afines, tales como NTN1 [360-362]; (2) inactivar, la regulación negativa,
o la pérdida de genes (s) que codifica receptores de dependencia específicos, incluyendo DCC,
UNC5C, y NTRK3 [350 363-369]; o (3) el silenciamiento transductores de señales que operan aguas
abajo de los receptores de tal dependencia que DAPK1-a través de los mecanismos epigenéticos
[370]. Dicho esto, si la relevancia fisiopatológica real de la señalización del receptor dependencia
se debe a la iniciación de apoptosis extrínseca queda por establecer formalmente. De nota, en
tipos de células específicos, algunos miembros del receptor de tipo Toll (TLR) de la familia de
proteínas que incluye peaje like receptor 3 (TLR3) también se han sugerido para desencadenar
RCD por un mecanismo que implica peaje como adaptador receptor molécula 1 (Ticam1; mejor
conocido como TRIF), y en última instancia incide sobre la activación CASP8 [371, 372]. Sin
embargo, Proponemos para definir apoptosis extrínseca como un tipo de RCD iniciado por
perturbaciones del microambiente extracelular que son detectados por los receptores de
membrana de plasma, propagada por CASP8 (con la participación opcional de MOMP), y se
precipitó mediante caspasas ejecutoras, principalmente CASP3 (cuadro 1) .

MPT-impulsado necrosis:necrosis impulsado por MPT es una forma de RCD iniciado por
perturbaciones específicas del microambiente intracelular tales como estrés severo oxidativo y
Ca2 + citosólico sobrecarga, que generalmente se manifiesta con un morfotipo necrótico [373,
374]. El término MPT se refiere a una pérdida abrupta de la impermeabilidad de la IMM para
solutos pequeños, lo que resulta en la disipación de Δψm rápida, ruptura osmótica de ambas
membranas mitocondriales, y RCD [373, 374]. A nivel bioquímico, se ha propuesto necrosis
impulsado por MPT para seguir la apertura de la llamada “complejo del poro de transición de
permeabilidad” (PTPC), un complejo supramolecular montado en las uniones entre la IMM y OMM
[103, 374]. La composición, regulación y mecanismo de acción preciso de la PTVC todavía están
bajo intensa investigación y la materia de un intenso debate [373, 375]. Hasta la fecha,
peptidilprolil isomerasa F (PPIF; mejor conocida como la ciclofilina D, CypD) es la única proteína
cuya in vivo requisito para la inducción de MPT se ha validado formalmente con herramientas
genéticas robustos (aunque hay consenso en torno a la noción de que CypD no constituye el
formador de poros unidad del PTPC) [376- 379]. En consecuencia, los inhibidores farmacológicos
de CypD incluyendo la ciclosporina A (CsA) [376 379-381], sanglifehrin A (SFA) [382, 383], y JW47
[384] Límite de necrosis MPT impulsada y conferir protección en múltiples modelos de roedores
de enfermedad en que el estrés oxidativo y Ca2 + citosólico sobrecarga constituyen importantes
determinantes etiológicos (por ejemplo, neuronal, cardiaco, y la isquemia renal / reperfusión). A lo
largo de líneas similares, degradación CypD través de un mecanismo iniciado por la sobreexpresión
de la proteína asociada HCLS1 X-1 (HAX1) suprime necrosis impulsado por MPT y limita la
desaparición de los cardiomiocitos que experimentan isquemia / reperfusión in vivo [385]. No
obstante, un gran estudio clínico aleatorio terminado en 2015 (el juicio de circo) no confirmó los
hallazgos previos de 2008 [386] sobre los efectos cardioprotectores de la ciclosporina
administrada antes de la intervención coronaria percutánea a los pacientes con infarto agudo de
miocardio [387]. Aunque múltiples advertencias vinculados a los métodos empleados para medir
el tamaño del infarto y el uso de una formulación específica CsA farmacológica pueden ser
invocados para explicar los resultados negativos de la prueba CIRCUS [388], la interconectividad
elevada de subrutinas RCD (en particular, intrínseca de apoptosis y necrosis impulsado por MPT)
pueden haber desempeñado un papel clave en este contexto. En desacuerdo con CypD, varias
otras proteínas que previamente había sido la hipótesis de mediar un papel no redundante dentro
del PTPC resultaron ser prescindible para MPT in vivo, sobre la base de modelos genéticos
relativamente robustos [373]. Por lo tanto, una deleción-cardiomiocitos específica inducible de la
familia de portador de soluto 25 miembro 3 (Slc25a3, que codifica para el soporte de fosfato
inorgánico) en ratones no afecta a la capacidad de las mitocondrias para someterse a MPT in vitro,
ya que establece la desensibilización parcial PTVC en cellula y ligeramente mitiga lesión cardiaca
en la isquemia / reperfusión in vivo (~ 10% de reducción en área isquémica en el borde en riesgo)
[389]. Similares resultados se han obtenido para isoformas distintas de la IMM translocador de
adenina integral proteína de nucleótidos (ANT) y la VDAC proteína OMM. En particular, el
knockout concurrente o desmontables de Slc25a4 y Slc25a5, que codifican ANT1 y ANT2,
respectivamente [390], o la de VDAC1, VDAC2, y VDAC3 [391, 392] no logra evitar la inducción de
la MPT por el estrés oxidativo o Ca2 + sobrecarga. Sin embargo, mitocondrias aisladas de Slc25a4 -
/ - Slc25a5 - / - hígados de los ratones están insensibilizados a Ca2 + impulsada MPT en un grado
similar de las mitocondrias expuestos a CsA [390]. Por otra parte, Slc25a31 codifica otra isoforma
ANT (es decir, ANT4), que (al menos en algunos tejidos de ratón) puede compensar la ausencia de
ANT1 y ANT2 [393, 394]. Estos resultados reflejan un grado consistente de redundancia genética y
funcional entre los componentes de la maquinaria molecular para MPT [373]. Varias líneas de
evidencia sugieren que el mitocondrial F1FO ATPasa media en un papel no redundante dentro del
PTVC. Inicialmente, se han propuesto la c-anillo de la F1FO ATPasa [395-398], así como dímeros
F1FO ATPasa [399] para constituir la unidad de formación de poros largamente buscado PTPC. Una
interacción específica entre CypD y el tallo lateral de la F1FO ATPasa, así como la capacidad de los
iones de Ca2 + (que son inductores de MPT potentes) para unirse a ATP sintasa, transportador de
H +, complejo F1 mitocondrial, polipéptido beta (ATP5B) [100] , prestar más apoyo a esta
interpretación [395, 400, 401]. Sin embargo, resultados muy recientes parecen excluir la
posibilidad de que el F1FO ATPasa constituye el componente de formación de poros de la PTVC
[402-405]. En primer lugar, parece poco probable para C-anillos (que existen como poros a través
de la IMM) a perder sus tapones de lípidos en condiciones relativamente fisiológicas [402]. En
segundo lugar, las mitocondrias de las células humanas que carecen de todos los genes que
codifican para la subunidad C de la sintasa F1FO ATP, es decir, ATP sintasa, transportador de H +,
mitocondrial Fo complejo subunidad C1 (subunidad 9; ATP5G1), C2 subunidad (subunidad 9;
ATP5G2), y la subunidad C3 (subunidad 9; ATP5G3), según se informa retiene la capacidad de
someterse a MPT en respuesta a sobrecarga de Ca2 + [403]. Finalmente, las células que carecen de
la ATP sintasa, transportador de H +, complejo F1 mitocondrial, O subunidad (ATP5O; mejor
conocido como OSCP), o el dominio de membrana de la subunidad B de la sintasa F1FO ATP
(codificada por ATP5F1) aparece para preservar la actividad normal PTVC [405]. módulos de
señalización en el control de la muerte celular 495 Dicho esto, la implicación de la ATPasa o
componentes del mismo en F1FO necrosis impulsado por MPT sigue siendo una cuestión de
investigación intensiva. Una interferencia de ARN (RNAi) basado en el cribado SPG7 identificado,
paraplegina matriz AAA subunidad peptidasa (SPG7) como un componente esencial de la PTVC
actuando como parte de VDAC que contiene y CypD que contiene hetero-oligómeros [406]. A
pesar de la disponibilidad de Spg7 - / - ratones, la implicación real de SPG7 en necrosis derivado de
MPT in vivo queda por validado. Varios interactores PTPC físicas o funcionales han sido
demostrado que regulan necrosis MPT-conducido. Estos incluyen: (1) pro- y anti-apoptóticos
miembros de la familia BCL2 tales como BAX, BAK, y BID [407-410], así como BCL2 y Bcl-XL [411-
414]; (2) DRP1, que parece promover abertura PTVC en respuesta a la estimulación del receptor
adrenérgico β crónica, a través de un mecanismo que se basa en la fosforilación DRP1 por la
proteína dependiente de calcio / calmodulina quinasa II (CAMK2G; mejor conocido como CaMKII)
[415]; y (3) p53, que participa en necrosis MPT-impulsado sobre la interacción física con CypD
[416]. Esta última interacción se ha demostrado que participar en la patogénesis de la apoplejía
isquémica en ratones [416]. Su relevancia fisiopatológica en los seres humanos, sin embargo, aún
no se ha dilucidado. Recientes hallazgos prestan apoyo adicional a la relevancia de la apretada Ca2
+ homeostasis a nivel mitocondrial para la aptitud celular y del organismo. Por lo tanto, perturbar
la actividad de la IMM Ca2 + uniporter, que consiste en uniporter calcio mitocondrial (MCU),
proteína de un solo paso de membrana con cola aspartato ricos en 1 (SMDT1; también conocido
como EMRE), la absorción mitocondrial de calcio 1 (MICU1) y MICU2, según se informa afecta a la
supervivencia del ratón y la regeneración del hígado después de la hepatectomía parcial mediante
la promoción de Ca2 mitocondrial + sobrecarga y necrosis impulsado por MPT [417]. A lo largo de
líneas similares, la pérdida de proteasas m-AAA mitocondrial del IMM, que regulan el conjunto de
la IMM Ca2 + uniporter, induce Ca2 + mitocondrial sobrecarga, apertura PTPC, y la muerte celular
neuronal [418]. Los ratones adultos sometidos a la deleción-cardiomiocitos específica de Mcu
están protegidos contra cardíaco por isquemia / reperfusión, como consecuencia de la inhibición
de MTP [419]. Por otra parte, la deleción-cardiomiocitos específica inducible de portador de soluto
familia 8 miembro B1 (Slc8b1, que codifica un intercambiador mitocondrial de potasio
dependiente de sodio / calcio) en ratones según se informa provoca letalidad repentino debido a
la insuficiencia cardíaca impuesta por necrosis MTP-regulado a la Ca2 + mitocondrial sobrecarga
[420]. Finalmente, rap guanina factor de intercambio de nucleótidos 3 (RAPGEF3; mejor conocido
como EPAC1) parece desencadenar abertura PTVC mediante el aumento de Ca2 mitocondrial +
niveles a través de la interacción con VDAC1, choque térmico familia de proteínas Un miembro
(Hsp70) 9 (HSPA9; mejor conocido como GRP75), e inositol 1,4,5-trifosfato receptor de tipo 1
(ITPR1; mejor conocido como IP3R1), y el knockout de Rapgef3 protege a los ratones contra la
lesión por isquemia / reperfusión miocárdica [421]. Sin embargo, la activación EPAC1 con
bicarbonato de informes, disminuye mitocondrial captación de Ca2 +, estimula la producción de
ATP, e inhibe múltiples formas de RCD incluyendo necrosis MPT-impulsado en cardiomiocitos de
rata [422]. Las razones precisas que subyacen a esta aparente discrepancia aún no se han
dilucidado. Proponemos para definir necrosis MPT-conducido como una forma de RCD provocada
por perturbaciones del microambiente intracelular y confiando en CypD (Cuadro 1).

necroptosis: Necroptosis es una forma de RCD iniciado por perturbaciones del microambiente
extracelular o intracelular detectados por los receptores de muerte específicos, incluyendo (pero
no limitado a) FAS y TNFR1 [423-427], o los receptores de reconocimiento de patógenos (PRRS),
incluyendo TLR3, TLR4 , y la unión Z-ADN de la proteína 1 (ZBP1; también conocido como DAI)
[428-430]. Ahora está claro que necroptosis (que generalmente se manifiesta con un morfotipo
necrótico) no sólo media las funciones adaptativas en su defecto las respuestas al estrés, pero
también participa en programas de salvaguardia de desarrollo (para garantizar la eliminación de
organismos potencialmente defectuosos antes del parto), así como en el mantenimiento de la
homeostasis de adultos de células T (de facto que sirve como una subrutina PCD, al menos en la
configuración específica) [2 431-433]. A nivel molecular, necroptosis depende críticamente de la
activación secuencial de RIPK3 y dominio de quinasa de linaje mixto como pseudoquinasa (MLKL)
[434, 435]. Tras la necroptosis iniciación por TNFR1, RIPK3 es activado por RIPK1 (siempre que
CASP8 está inactivo, ver más abajo) a través de un mecanismo que implica la interacción física
entre sus respectivos RIP interacción homotípica motivo (Rhim) dominios y RIPK1 actividad
catalítica [436-438]. En consecuencia, los inhibidores químicos de RIPK1 incluyendo necrostatin-1
(Nec-1) y derivados (por ejemplo, NEC-1s) robustamente inhiben necroptosis TNFR1-conducido, in
vitro e in vivo [425, 427]. Alternativamente, RIPK3 puede ser activado después de la interacción
Rhim dependiente con (1) TRIF sobre ya sea la activación de TLR3 por ARN de doble cadena
(dsRNA) dentro de los endosomas, o TLR4 activación por lipopolisacárido (LPS) o varios DAMPS en
la membrana plasmática [428]; o (2) ZBP1, que funciona como un sensor para citosólica tipo
DNApromoting I interferón (IFN) síntesis y la activación de NF-KB [439-441]. RIPK3 activa cataliza la
fosforilación de MLKL, resultando en la formación de oligómeros MLKL (lo más probable trímeros o
tetrámeros) que se translocan a la membrana plasmática, donde se unen especies de fosfato
fosfatidilinositol específicos por un mecanismo de vuelco, y por lo tanto provocan
permeabilización de la membrana plasmática [435 442-453]. 496 L. Galluzzi et al. Aunque la
contribución esencial de MLKL a necroptosis ha sido confirmado por estudios genéticos [435], así
como por (es decir, la inhibición de MLKL con necrosulfonamide, NSA) intervenciones
farmacológicas [442], el mecanismo exacto a través del cual MLKL realiza necroptosis no se
entiende completamente. Estudios recientes atribuyen a la kDa clase familia alfa proteína de
choque térmico 90 A miembro 1 (HSP90AA1; mejor conocido como HSP90) una función específica
y no redundante en MLKL oligomerización y la translocación [454, 455]. Por otra parte, también se
ha informado de que MLKL oligomerización promueve una cascada de eventos intracelulares que
involucran (1) Ca2 + afluencia, que está presumiblemente mediada por la MLKL objetivo transitoria
receptor potencial canal catiónico subfamilia miembro M 7 (TRPM7) [449]; y (2) la exposición PS,
que parece ser directamente operados por MLKL [456]. Esto es seguido por la formación de PS-
exposición de burbujas de membrana plasmática cuya descomposición y liberación está regulado
en negativamente a las condiciones de activación limitada MLKL -por la actividad antagonista del
complejo de clasificación endosomal necesaria para el transporte (ESCRT) maquinaria -III [456, 457
]. Una vez localizada en la membrana plasmática, según se informa MLKL activa proteasas de la
superficie celular de la familia ADAM, que pueden promover el derramamiento de proteínas
asociadas a la membrana plasmática [458], o en forma de Mg2 + canales de permeantes [459]. Es
de destacar que activa MLKL también parece trasladar al núcleo, pero aún no se ha investigado
[460] la relevancia de este fenómeno para necroptosis. Los datos anteriores apoyan la
participación de los miembros de la familia PGAM 5, fosfatasa / treonina proteína serina,
mitocondrial (PGAM5) - y fragmentación mitocondrial DRP1 impulsada en necroptosis [461] han
sido invalidada concluyente [435, 446 462-466], lo que confirma que la señalización necroptotic
puede proceder normalmente independiente de mitocondrias. De nota, los componentes básicos
de necroptosis están mal conservadas en todo el reino animal, ya que algunas especies carecen
RIPK3 y / o MLKL [467]. Por otra parte, se han descrito unos pocos casos no canónicos de
pseudonecroptotic RCD que implican MLKL (pero no RIPK3) [468] o RIPK3 (pero no MLKL) [469].
Estas observaciones refuerzan la noción de que las vías de señalización que conducen a RCD
muestran un grado hasta ahora incompletamente entendido de interconectividad. receptor de
muerte (en particular TNFR1) compromiso es el disparador para la activación RIPK3 mejor
caracterizada hasta el momento. Como se ha mencionado más arriba, el resultado biológico de
TNFR1 vanos de la supervivencia celular y la activación de señalización (es decir, la secreción de
citoquinas) a múltiples subrutinas de RCD, dependiendo de una variedad de células intrínseca (por
ejemplo, niveles de expresión de las proteínas implicadas en el proceso) y cellextrinsic (por
ejemplo, intensidad y duración de la estimulación TNF) factores [283]. En particular, la activación
de RIPK3 aguas abajo de TNFR1 ligadura se basa en la formación de un complejo RIPK1 que
contiene y RIPK3 que contienen amiloide como señalización comúnmente conocido como
necrosome [436, 470], en el que primero RIPK1 y luego RIPK3 sufren una serie de trans -
phosphorylation o auto-fosforilación eventos que se requieren para el reclutamiento y la
activación MLKL necroptosis [437, 438, 442, 471]. Los principales reguladores negativos de la
necrosome incluyen: (1) homología STIP1 y U-caja que contiene la proteína 1 (STUB1; también
conocida como CHIP), que promueve RIPK1 y RIPK3 ubiquitinación seguido de degradación
lisosomal [472, 473]; (2) A20, que inhibe necrosome montaje por deubiquitinating RIPK3 [473,
474]; (3) la proteína fosfatasa, Mg2 + / Mn2 + 1B dependiente (ppm1b), lo que impide el
reclutamiento MLKL a la necrosome por dephosphorylating RIPK3 [475]; y (4) aurora quinasa A
(AURKA), que media la función inhibidora sobre la interacción física con RIPK1 y RIPK3 [476].
activación RIPK3 también depende de su asociación física con un ciclo que contiene HSP90-y la
división celular 37 (Cdc37) que contienen complejo co-chaperona [477]. Además, el montaje de la
necrosome a la estimulación TNFR1 incide en dos condiciones: (1) farmacológica o genética CASP8
inactivación [478, 479], y (2) RIPK1 fosforilación deubiquitination-dependiente (por lo menos en
algunas configuraciones), que puede ser favorecido por miméticos SMAC proporcionados
exógenamente, asegurando la liberación de RIPK1 de complejo I (véase más arriba) [334, 335, 480,
481]. En cuanto a la primera condición, los hallazgos experimentales convincentes demuestran
que la actividad concertada de CASP8, FADD, y c-FLIPL inhibe tónicamente necroptosis [432, 466,
478, 479 482-484]. Por lo tanto, la letalidad embrionaria impuesta a los ratones por la pérdida de
CASP8 o Fadd puede ser rescatado por ablación simultánea de Ripk3 o Mlkl, a pesar de que estos
animales doble knockout generalmente muestran trastornos autoinmunes linfoproliferativos y / o
sistémicas como adultos [432, 466, 484, 485]. De nota, Cflar - / - ratones requiere la knockout
concomitante de Ripk3 y Fadd para desarrollar en la edad adulta, lo que subraya el papel inhibidor
de c-FLIP en tanto necroptosis y apoptosis extrínseca se informó anteriormente [483, 486]. A lo
largo de líneas similares, la supresión concurrente de Ripk3 evita perturbaciones de la homeostasis
cutánea y intestinal impuesta por la ablación específica de tejido de Fadd o CASP8 [483, 487, 488].
Por otra parte, los defectos proliferativas de CASP8 - / - o Fadd - / - células T pueden ser
rescatados por la administración del inhibidor de RIPK1 Nec-1 o la ablación concomitante de Ripk3
[489]. Necroptosis también está tónicamente inhibida por c-IAP, debido a su capacidad para
ubiquitinate RIPK1 [490-493]. En consecuencia, necroptosis se basa en la actividad
deubiquitinating de CYLD [338], que es también un objetivo proteolítica de CASP8 [494-496].
Finalmente, cascada de algunos componentes de la TNFR1 señalización según se informa a regular
necroptosis ya sea de una manera negativa, catalizando la fosforilación inhibitoria de RIPK1 (por
ejemplo, la IKK complejo y MK2) [335, 336] y constitutivamente interactuar con (y evitando de
este modo los módulos de señalización en el control de la muerte celular 497 de activación de)
MLKL (por ejemplo, TRAF2) [497], o de una manera positiva, al favorecer la fosforilación de
activación de RIPK1 o RIPK3 sobre prolongado la activación (por ejemplo, TAK1) [334, 498]. En este
contexto, CYLD también contribuye a necroptosis por deubiquitinating-y por lo tanto suprimir la
actividad anti-necroptotic de-TRAF2 [497]. Dicho esto, la creciente evidencia indica que
necroptosis impulsado por varios estímulos en algunas circunstancias, incluso la activación de
TNFR1 no se basan necesariamente en RIPK1. Por lo tanto, en contraste con Ripk3 - / - ratones que
son viables y fértiles, la Ripk1 - / - genotipo causa letalidad perinatal [482], que no se pueden
prevenir por la ablación de Ripk3, CASP8, o Fadd sola, pero puede ser rescatado por la co-
supresión de Ripk3 y CASP8, Fadd o TNFRSF1A [482 499-501]. Por otra parte, Ripk1 - / - células que
se vea un aumento de la sensibilidad a la necroptosis y / o apoptosis extrínseca inducida por un
conjunto de estímulos inmunes innatas [499]. modelos condicionales knockout de ratones
demuestran el papel clave de RIPK1 para la conservación de la homeostasis y la supervivencia
[502, 503] intestinal y cutánea. En particular, los ratones que carecen Ripk1 en las células
epiteliales intestinales muestran mayores tasas de espontánea apoptosis impulsado por CASP8 y
desarrollan lesiones inflamatorias graves que conducen a la muerte prematura, un fenotipo
perjudicial que se puede prevenir por la co-supresión de Fadd o (en menor grado) TNFRSF1A [
502]. Del mismo modo, la ausencia de Ripk1 de queratinocitos promueve necroptosis espontánea
y la consiguiente inflamación cutánea, que puede ser impedido por la co-supresión de Ripk3, Mlkl,
o ZBP1 pero no Fadd [440, 502]. En conjunto, estos resultados sugieren que (al menos en algunas
configuraciones) RIPK1 puede inhibir (en lugar de activar) necroptosis RIPK3-dependiente y / o
CASP8- dependiente apoptosis extrínseca [504]. Por lo menos en algunos lugares, esto refleja el
importante papel de RIPK1 en la activación de NF-kB [505-507]. Curiosamente, el papel pro-
supervivencia de RIPK1 en el desarrollo parece ser independiente tanto de su actividad quinasa y
vinculante RIPK3, como lo demuestra el hecho de que los ratones modificados genéticamente para
expresar una variante muertos-quinasa de RIPK1 (por ejemplo, RIPK1K45A) son viables y fértil
[447, 499, 508]. Por otra parte, recientemente se ha informado de que el optineurin autophagic
receptor (OPTN) [509] regula activamente el volumen de negocios proteasomal de RIPK1, como la
pérdida de OPTN induce la degeneración axonal a través de necroptosis RIPK1 dependiente de
[510]. Inhibidor del factor nuclear gamma kappa B quinasa subunidad (IKBKG; mejor conocido
como NEMO) también impide RIPK1 impulsada por la inflamación intestinal y la muerte celular
epitelial, aunque los mecanismos moleculares subyacentes siguen siendo poco conocidos [511]
Por último, cuando catalíticamente inactivo o inhibido por farmacológica específica agentes tales
como Nec1, RIPK1 (y, por lo menos en ciertas circunstancias, RIPK3) según se informa contribuye a
formas específicas de apoptosis CASP8 dependiente (ver arriba) [335, 336, 446, 447, 481 512-516].
La vista actual atribuye las funciones opuestas de RIPK1 (y-al menos en parte-RIPK3) en la
promoción o inhibición de RCD a su quinasa dependiente vs. (es decir, andamios) funciones
quinasa independiente, respectivamente [4, 517]. Como se ha mencionado más arriba, RIPK3
puede ser activado por proteínas implicadas en la inmunidad innata a patógenos invasores
incluyendo TRIF y ZBP1 [428, 439]. Así, en la ausencia de actividad CASP8, la estimulación de TLR3
o TLR4 por sus respectivos ligandos promueve necroptosis de la interacción entre TRIF y RIPK3 y la
consiguiente activación de MLKL [428]. De acuerdo con ello, el ligando de TLR3 sintético ácido
poliinosínico-policitidílico (polyI: C) o la administración conjunta de LPS en dosis bajas y la ZVAD-
fmk necroptosis gatillo inhibidor de la caspasa en células dendríticas (DCs) [518] o células
microgliales [519], respectivamente. En este contexto, IFN alfa y beta del receptor de subunidad 1
(IFNAR1) y IFN gamma receptor 1 (IFNGR1) también parecen tener funciones pronecroptotic [520-
523]. Por lo tanto, IFNAR1 - / - macrófagos son resistentes a RCD inducida por LPS o polyI: C en el
contexto de la inhibición de la caspasa, que de otro modo desencadenar un proceso necroptotic
depender de TRIF y tónico factor de gen IFN-estimulado 3 (ISGF3) de señalización [523]. Los
estudios genéticos demuestran que la letalidad impuesta a los ratones por la Ripk1 - / - TNFRSF1A
- / - genotipo se retrasa (pero no impedido) por la co-supresión de Ticam1 o IFNAR1 [482]. Por otra
parte, Ripk1 - / - células son más sensibles a necroptosis inducida por polyI: C o de tipo I IFN [482].
Sin embargo, TNFRSF1A - / - Ripk1 - / - Ripk3 - / - ratones desarrollan en la edad adulta, lo que
sugiere la existencia de activadores RIPK3 adicionales [482]. Recientemente, el mecanismo
subyacente necroptosis ZBP1 mediada y su regulación por RIPK1 se ha elucidado [440, 441]. ZBP1
actúa en los pasos iniciales de necroptosis por la mediación de la activación secuencial de RIPK3 y
MLKL. Además, los ratones que expresan una variante de RIPK1 mutado en el dominio Rhim
mueren perinatal, un fenotipo que puede ser rescatado por concurrente Ripk3, Mlkl, o ZBP1 (pero
no Ticam1) eliminación, así como por el knock-in de RIPK3 catalíticamente inactiva o RIPK3
mutado en el dominio Rhim [440, 441]. Esto sugiere que el Rhim de RIPK1 actúa como un inhibidor
de la necroptosis ZBP1 impulsada, lo más probable, ya que evita la interacción entre ZBP1 y RIPK3.
Se requiere más investigación para esclarecer los mecanismos de activación ZBP1 en este contexto
y su relevancia para el desarrollo y la regulación homeostática del tejido. Es importante destacar
que, múltiples componentes de la maquinaria molecular para -impinge necroptosis-incluyendo
ZBP1, RIPK3, MLKL, y TNFR1 (principalmente a través de NF-kappa B) en el control de la llamada
“inflamasoma”, una plataforma supramolecular para la activación de CASP1 y consecuente
secreción de maduro interleucina 1 beta (IL-1B; mejor conocido como IL-1β) y IL18 [524-529].
Discuten en detalle estos enlaces -que ejemplifican el complejo de interconexión entre la
señalización RCD e inflamatorias respuestas-va más allá del alcance de esta revisión [4, 8 530-532].
498 L. Galluzzi et al. En resumen, se propone definir necroptosis como un tipo de RCD provocada
por perturbaciones de la homeostasis extracelular o intracelular que depende críticamente de
MLKL, RIPK3, y (al menos en algunos lugares) sobre la actividad quinasa de RIPK1 (Cuadro 1).

Ferroptosis: Ferroptosis es una forma de RCD iniciado por perturbaciones específicas del
microambiente intracelular, la peroxidación lipídica en particular severa, que se basa en la
generación de ROS y la disponibilidad de hierro [533-536]. Los mecanismos moleculares que
precipitan ferroptosis han comenzado a surgir [534], y (hasta ahora) ferroptotic RCD se ha
relacionado con tóxico acumulación de peróxido de lípidos [537, 538]. Ferroptosis ocurre
independientemente de las caspasas, componentes necrosome y CypD, y la maquinaria molecular
para la autofagia [539], se manifiesta con un morfotipo necrótico (con un predominio de
alteraciones mitocondriales que abarcan la contracción, una ultraestructura denso en electrones,
reducido / crestas desaparecido, y se rompió OMM ) [374], y es potencialmente asociada con una
liberación consistente de DAMPS inmunoestimulantes [540, 541]. Curiosamente, BCL2 ha sugerido
para limitar la desaparición fisiológica de progenitores neuronales que fallan para diferenciar a
través de un mecanismo que (1) no depende de BAX y caspasas, y (2) puede ser suprimido por
inhibidores ferroptosis [542]. La implicación real de BCL2 en la regulación de ferroptosis, sin
embargo, aún no se ha establecido firmemente. Algunos de los circuitos moleculares que regulan
los pasos iniciales de ferroptosis han sido recientemente dio a conocer mediante el empleo de (1)
agentes ferroptosis inductores específicos, incluyendo erastina [543, 544], RSL3 [543, 544], y FIN56
[545]; y (2) agentes ferroptosis inhibidoras específicas, incluyendo ferrostatins [539, 546] y
liproxstatins [547]. En particular, el glutatión reducido (GSH) enzima dependiente de glutatión
peroxidasa 4 (GPX4) -que está directamente dirigido por RSL3-ha emergido como el principal
inhibidor endógeno de la ferroptosis en virtud de su capacidad de limitar la peroxidación de lípidos
por catalizar la reducción GSH-dependiente de lípido hidroperóxidos a alcoholes de lípidos [547-
550]. En línea con esta noción, erastina desencadena ferroptosis por (indirectamente) que afecta
el ciclo catalítico de GPX4 a través de un mecanismo que implica la inhibición de la xc sistema
cistina / glutamato antiporter - y la consiguiente disminución de la cisteína intracelular (que se
deriva de la reducción de cistina en el citoplasma ) y GSH (que se sintetiza a partir de cisteína)
[539, 548, 549, 551]. En consecuencia, ozono GSH con L-butionina sulfoximina (BSO) -un inhibidor
de la ligasa glutamato-cisteína complejo puede inducir RCD ferroptotic (al menos en algunos
casos) [547]. Por otra parte, la toxicidad de alta glutamato extracelular puede depender (al menos
en parte) en la activación de ferroptosis a través de cisteína desequilibrio [534, 538, 552]. De
relevancia para la terapia del cáncer, la adicción pronunciada de carcinoma de mama triple
negativo a la glutamina se relaciona (al menos en parte) a su capacidad para conducir la absorción
de cistina a través xc -, lo que implica que xc - puede constituir una diana terapéutica en este
contexto [553, 554]. Por otra parte, el sorafenib inhibidor de tirosina quinasa aprobado por la FDA
puede desencadenar ferroptosis en modelos celulares distintos por el agotamiento de GSH sobre
xc sistema - inhibición [551 555-557], mientras altretamina (un agente alquilante aprobado por la
FDA) ha sido recientemente identificado como un inhibidor potencial de GPX4 por una red de
regulación de estrategia del sistema en todo el genoma [558]. Por lo tanto, los efectos
antineoplásicos de sorafenib y altretamina pueden provenir en parte de la activación de
ferroptosis. Notablemente, la desaparición de las neuronas causadas por la inhibición de xc - fue
referido inicialmente como oxytosis, la toxicidad del glutamato oxidativo, o excitotoxicidad, y fue
ligada a alteraciones en la homeostasis del Ca2 + intracelular [559-561]. No queda claro a la que
oxytosis medida se pueden discriminar de manera mecánica de ferroptosis y necrosis MPTdriven
en diversos contextos celulares. La evidencia reciente indica que ferroptosis implica la oxidación
preferencial de los ácidos específicos phosphatidylethanolaminecontaining grasos poliinsaturados
(AGPI), tales como ácido araquidónico y adrénico [562]. En línea con un requisito crítico para
PUFAs oxidables, inhibición genética y / o farmacológica de la acil-CoA sintetasa miembro de
cadena larga familia 4 (ACSL4) y aciltransferasa lisofosfatidilcolina 3 (LPCAT3), ambos de los cuales
están involucrados en la incorporación de PUFAs largos en celular membranas, protege las células
contra ferroptosis (al menos en algunas configuraciones) [562-565]. hidroperóxidos lipídicos
pueden estar formados por auto-oxidación o por medio de reacciones enzimáticas catalizadas por
lipoxigenasas (LOXS) o ciclooxigenasas (Coxs). En el contexto de ferroptosis, PUFA peroxidación
parece estar regulada principalmente por la actividad mutuamente antagónicas de LOXs (que
catalizar directamente la peroxidación de lípidos) y GPX4 (que inhibe indirectamente) [550, 566].
Aunque araquidonato 15-lipoxigenasa (ALOX15) se pensó inicialmente para jugar un papel
importante en esta configuración, la supresión de Alox15 falla para rescatar el fenotipo renal
impuesta por el GPX4 - / - genotipo (ver más adelante) [547], lo que sugiere que múltiples LOXs
están implicados en la peroxidación de PUFA y la consiguiente ferroptosis en algunos tejidos de
ratón. En consecuencia, PUFAs oxidados acumulan tras la inactivación GPX4 y esto puede resultar
en PUFA fragmentación y ferroptosis [539, 547]. Esta cascada letal se puede prevenir mediante
agentes antioxidantes tales como ferrostatin-1 (Fer-1), liproxstatin-1 (Lip-1), así como por la
vitamina E, coenzima Q10 y sus análogos, todo lo cual limita de manera eficiente la peroxidación
de lípidos mediante la operación como eliminadores de ROS [539, 547, 550, 562 567-569]. De
nota, los sitios catalíticos de LOXs contienen centros di-hierro [570]. Esto puede explicar por: (1) el
efecto ferroptosis inhibidora de agotamiento de hierro por cualquiera de los quelantes [539, 543,
548] o módulos de señalización en el control de la muerte celular 499 fosforilasa quinasa
subunidad catalítica gamma 2 (PHKG2) knockdown [566], y (2) el efecto ferroptosis-promoción del
aumento consiguiente la disponibilidad de hierro intracelular para importar por la transferrina
circulante portador de hierro (TF) [571, 572], la degradación de la ferritina (un complejo de
almacenamiento de hierro celular) mediante un mecanismo de autofagia específica conocida
como ferritinophagy [ 573, 574], la perturbación de la homeostasis del hierro inducida por
nanopartículas [541], o la administración de una forma de hierro biodisponible [575].
Alternativamente, la dependencia crítica de ferroptosis en hierro también puede atribuirse a la
capacidad de este metal pesado para promover la oxidación de lípidos no enzimática a través de
lisosomales Fenton reacciones [538, 572, 576, 577]. reguladores ferroptosis adicionales descritas
hasta la fecha incluyen: (1) el componente de la ruta del mevalonato farnesyldiphosphate
farnesiltransferasa 1 (fdft1; mejor conocido como SQS) [545]; (2) la enzima de la ruta de
transulfuración cisteinil-tRNA sintetasa (CARS) [578]; (3) de choque térmico familia de proteínas B
(pequeño) miembro 1 (HSPB1; mejor conocido como HSP27) [579] y de choque térmico familia de
proteínas A (Hsp70) miembro 5 (HSPA5) [580]; (4) glutaminolysis [571]; (5) componentes de la vía
de señalización MAPK [539, 581]; (6) el factor nuclear, eritroide 2 como 2 (NFE2L2; más conocido
NRF2) vía de señalización [582]; (7) metalotioneína 1G (MT1G) [583]; (8) inhibidores de la
dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) [584]; (9) grupo anemia de Fanconi complementación D2 (FANCD2)
[585]; y (10) de hierro CDGSH dominio de azufre 1 (CISD1; también conocido como mitoNEET)
[586]. Elucidar el papel exacto de estas proteínas o las vías de señalización en ferroptosis requiere
más investigación. La evidencia acumulada demuestra que las funciones pro-supervivencia de
GPX4 contribuyen al desarrollo y mantenimiento del tejido homeostático. GPX4 - / - ratones que
se vea letalidad embrionaria con completa penetrancia [547, 550, 587, 588]. Por otra parte, la
ablación inducible o específica de tejido de GPX4 en ratones provoca una variedad de condiciones
patológicas, incluyendo renal aguda o lesión hepática [547, 563, 589], la neurodegeneración [550,
590, 591], y la inmunidad defectuoso a la infección [567 ], todos los cuales pueden prevenirse o
mitigarse mediante estrategias ferroptosis inhibidora. Un efecto protector similar se observa en
los modelos GPX4-independiente de la lesión renal isquémica o tóxico [540, 592], la enfermedad
de Parkinson [593], y otras patologías humanas [594]. Por otra parte, ferroptosis parece funcionar
como un mecanismo oncosupresor de buena fe [548 595-598]. Se ha propuesto, pero queda por
establecido que formalmente parte de las funciones oncosuppressor multifacéticos de p53 puede
derivar de la regulación a la baja de la transcripción de los componentes de xc sistema -, lo que
incida sobre las modificaciones post-traduccionales específicas de p53 [596, 598] . De acuerdo con
ello, la capacidad de ATF4 para regular al alza xc sistema - y estabilizar GPX4 (bajo HSPA5
transactivación) es causalmente implicado en algunos modelos de la oncogénesis y la
quimiorresistencia a ferroptosis inducción [580, 599]. A lo largo de líneas similares, partes de los
efectos oncogénicos de activación NRF2 impulsado por mutaciones asociadas al cáncer en kelch
como ECH proteína asociada a 1 (KEAP1) pueden derivar de la regulación al alza de xc sistema -
[582]. Por el contrario, p53 parece inhibir ferroptosis en células de cáncer colorrectal, al menos en
parte por la inhibición de la actividad de DPP-4 de una manera independiente de la transcripción
[584]. De nota, las células malignas con un fenotipo mesenquimal (que son generalmente más
resistentes al tratamiento) según se informa adquieren una dependencia acumulado sobre la
actividad GPX4, que pueden ser explotadas terapéuticamente [600]. Recientemente, una
subrutina RCD ferroptosis-como se ha descrito en las plantas responden estrés por calor a
moderada, el apoyo a un cierto grado de conservación evolutiva y la relevancia de la homeostasis
del organismo ferroptosis para [601]. En este contexto, vale la pena señalar que la inhibición
farmacológica de ferroptosis, pero no necroptosis o apoptosis, protege los tejidos tales como los
túbulos renales de la lesión por isquemia / reperfusión [540]. El papel preciso de ferroptosis en el
desarrollo y la homeostasis del tejido, sin embargo, aún no se ha aclarado completamente.
Proponemos para definir ferroptosis como una forma de RCD iniciado por perturbaciones
oxidativos del microambiente intracelular que está bajo control constitutiva por GPX4 y puede ser
inhibida por los quelantes del hierro y antioxidantes lipofílicos (Cuadro 1).

Pyroptosis:Pyroptosis es una forma de RCD provocada por perturbaciones de la homeostasis

extracelular o intracelular relacionadas con la inmunidad innata (por ejemplo, la invasión de
patógenos) manifestándose con característica morfológica específica [602]. Estos incluyen una
forma peculiar de condensación de la cromatina que difiere de su homólogo de apoptosis, así
como hinchazón celular culminando con permeabilización de la membrana plasmática [602]. El
término pyroptosis fue acuñado originalmente por Cookson y Brennan para definir un tipo
particular de RCD se asemeja parcialmente apoptosis pero dependiente de CASP1 inflamatoria (y
por tanto vinculado a pirexia) [603], y varios nombres, incluyendo pyronecrosis se han introducido
ya que para definir procesos parcialmente relacionados [604, 605]. Inicialmente, se pensó
pyroptosis ser relevante sólo para la desaparición de los monocitos o macrófagos se someten a la
activación CASP1 canónica [606, 607]. Sin embargo, recientes hallazgos indican que pyroptosis (1)
puede ser también impulsado por varias otras caspasas incluyendo CASP3 [608], (2) también
puede ocurrir en tipos de células distintas de las células del linaje monocítico [609], (3) tiene un
importante papel en la inmunidad innata contra patógenos intracelulares [602], y (4) está
etiológicamente implicado en condiciones patológicas tales como shock séptico letal (al menos
como inducida por LPS) [610, 611]. A un nivel molecular, pyroptosis generalmente se basa en la
activación de una o más caspasas, incluyendo CASP1, 500 L. Galluzzi et al. CASP3, CASP11 murino,
y sus homólogos humanos CASP4 y CASP5, dependiendo de los estímulos que inician [612, 613].
Por lo tanto, pyroptosis es a menudo (aunque no siempre) asociado con IL-1β y la secreción de IL-
18, y por lo tanto media la robustos efectos pro-inflamatorios [614, 615]. Una gran cantidad de
evidencia indica que el LPS citosólicas de bacterias Gram-negativas invasor es un disparador
importante de pyroptosis. En particular, se ha demostrado que CASP11 es responsable de la
muerte CASP1 independiente de los macrófagos en respuesta a bacterias Gram-negativos
infección bacteriana [616-619]. Por otra parte, Casp11 eliminación protege a los ratones contra
una exposición con bacterias de citosol invasiva [612, 620], así como en contra de la
administración sistémica de LPS y la consiguiente pyroptosisdependent choque endotóxico [616,
621]. observaciones experimentales Además confirmaron que CASP11, CASP4, y CASP5 pyroptosis
disparador al detectar LPS citosólicas [609 622-624], en los monocitos, así como en otros tipos de
células [609, 625]. En particular, pyroptosis inducida por LPS implica la interacción física de LPS (o
su resto lipídico) con el dominio CARD de CASP11, CASP4, o CASP5, una unión altamente específica
resultante en la oligomerización de la caspasa y la consiguiente activación [609]. Por lo tanto,
CASP11, CASP4, y CASP5 actúan como PRRs bona fide para LPS citosólicas. Una vez activado más
allá de un umbral específico, caspasas inflamatorias precipitan pyroptosis catalizando la escisión
proteolítica de GSDMD [621, 626, 627]. Sin embargo, al menos en algunos tipos de células
incluyendo las CD, la activación CASP11 puede conducir la secreción de IL-1β en ausencia de
muerte celular [628]. En línea con un papel crítico de GSDMD, Gsdmd - / - macrófagos son
resistentes a la inducida por bacterias pyroptosis inducida por LPS y Gram-negativas, y Gsdmd - / -
ratones sobreviven dosis de LPS que inducen choque endotóxico letal en sus homólogos de tipo
salvaje [621, 626]. Recientes hallazgos demuestran que GSDMD es constitucionalmente auto-
inhibido por la unión de su dominio represor C-terminal (GSDMD-C, o RD) a su dominio N-terminal
de formación de poros (GSDMD-N, o PFD). En la inducción pyroptosis, caspasas inflamatorias
aliviar esta inhibición por catalizar la escisión proteolítica del bucle de interdominio, que
promueve la liberación del inductor pyroptotic GSDMD-N [621, 629]. Cleaved GSDMD-N adquiere
la capacidad de trasladar a la valva interna de la membrana plasmática (o la membrana plasmática
bacteriana), donde se une con alta especificidad a fosfoinosítidos seleccionados (o cardiolipina)
[629, 630]. de dirección de membrana permite GSDMD-N oligomerización, generando un poro que
es responsable de la rápida permeabilización de la membrana plasmática [629-633]. De nota, el
poro GSDMD recientemente se ha caracterizado a nivel ultraestructural, que consta de 16
protómeros simétricas con un diámetro interior de ~ 10-14 nm [629]. CASP1 activo también puede
escindir GSDMD, lo que sugiere que los patrones moleculares de microbios-asociado (mAmps)
distintos de LPS citosólicas, así como DAMPS generalmente estimulantes canónica de señalización
puede iniciar pyroptosis [626 634-636] inflamasoma. pyroptosis impulsado por CASP1 limita la
propagación de bacterias intracelulares por (1) matar la célula huésped [637], y (2) la generación
de la llamada “trampas intracelulares de poro inducida (pozos)”, que esencialmente son los
macrófagos muertos que pueden ser eficientemente dispuestos de (junto con las bacterias vivas
que tRAP) por efferocytosis [638]. Apoyando el papel crítico de pyroptosis impulsado por CASP1
para la respuesta inmune innata contra las bacterias invasoras, Nlrc4 - / - ratones (que son
incapaces de normalmente activar CASP1) sucumbir a bajas cantidades de oportunistas
ambientales de otro modo inocuo (por ejemplo, Chromobacterium violaceum) [639]. Los casos de
RCD CASP1-dependiente, pero GSDMD independientes también han sido reportados, incluyendo
la desaparición de los macrófagos que experimentan activación prolongada inflamasoma canónica
[621, 636]. Es de destacar que los sustratos adicionales de caspasas inflamatorias se han planteado
la hipótesis de participar en pyroptosis. Los experimentos con ratones knockout sugieren que el
choque endotóxico causado por la administración sistémica de LPS implica la escisión CASP11
dependiente no sólo de GSDMD, sino también de 1 canales pannexin (PANX1), que conduce a la
liberación de ATP en el espacio extracelular y la consiguiente activación de P2X receptor
purinérgico 7 (P2RX7), que más incide sobre el colapso de los gradientes iónicos y inflamasoma
señalización [640]. Lo más probable, sin embargo, estos resultados reflejan la presencia de una
mutación de inactivación en pasajero Casp11 que afecta específicamente ratones transgénicos
generados a partir de 129 células madre embrionarias derivadas de Sv / [641]. Por otra parte,
CASP1 se ha propuesto para conducir pyroptosis al causar daño mitocondrial tras la escisión de
parkin RBR E3 ligasa proteína ubiquitina (PRKN; mejor conocido como PARKIN) [642]. Sin embargo,
se han notificado observaciones contrastantes [528], y que queda por establecido la relevancia
fisiopatológica real del último mecanismo. La acumulación de pruebas indica que la (compartido)
dominios N-terminal de otros miembros de la familia gasdermin, incluyendo GSDMA, GSDMB,
GSDMC, GSDME / DFNA5, y GSDMA3 (que está codificada por el ratón-pero no el genoma
humano), se asemejan a los de GSDMD ya que muestran poros de la formación y la actividad
pyroptotic [39, 613, 626, 629]. Aunque los mecanismos que subyacen a la activación de GSDMA
siguen siendo desconocidos, dos estudios recientes demuestran la existencia de una instancia de
RCD pyroptotic depende de GSDME-N / DFNA5-N que puede ser provocada por varios desafíos,
incluyendo TNF, varios agentes quimioterapéuticos DNAdamaging, y / o infección con el virus de la
estomatitis vesicular [39, 613]. En esta configuración, CASP3 es responsable de la escisión
proteolítica de GSDME / DFNA5, que precipita en pyroptosis lugar de la apoptosis [39, 613]. Como
GSDME / DFNA5 es a menudo silenciado en las células malignas pero expresada por sus
homólogos normales, la activación de GSDME / DFNA5 por CASP3 contribuye a los efectos
secundarios de los múltiples módulos quimioterapéuticos de señalización en el control de los
agentes muerte celular 501, al menos en ratones [613 ]. Curiosamente, GSDME / DFNA5 también
ha estado implicado en la adquisición de un fenotipo necrótico por las células que experimentan
apoptosis impulsado por CASP3 in vitro (en ausencia de fagocitosis competente) [39], lo que
demuestra adicionalmente la elevada grado de interconectividad que existe entre distintos tipos
de RCD. La identificación de múltiples miembros de la familia gasdermin como factores clave en
los finales de los pasos de pyroptosis, así como la caracterización de CASP3 como un activador de
GSDME / DFNA5, ampliado la relevancia de esta forma RCD (y su definición, véase más adelante)
bien más allá inflamatoria los ajustes [613, 626, 629]. De nota, IFN de tipo I y el IFN gamma (IFNG)
también contribuyen a pyroptosis mediante la promoción de: (1) la transactivación de CASP11, a
través de un mecanismo de IFNAR1-dependiente o IFNGR1 dependiente iniciada por TLR4 o IL18
señalización [620, 643, 644] ; (2) TLR7, GMPAMP sintasa cíclico (CGAS), proteína transmembrana
173 (TMEM173; más conocido como Sting), DExD / H-box helicasa 58 (DDX58; mejor conocido
como RIG-I), o mitocondrial proteína de señalización antiviral (MAVS) de señalización a la infección
bacteriana o viral [525, 645]; o (3) la expresión de proteínas de unión a guanilato-y una GTPasa
IFN-inducible conocido comúnmente como Irgb10 (nombre oficial Gm12250), que aumentan los
niveles de LPS citosólicas por la mediación de la lisis de vacuolas que contienen bacterias Gram-
negativas [646-648]. lo que subraya aún más la complejidad de la interacción entre la inflamación
y pyroptosis [649], CASP11 también puede ser regulada por una cascada del complemento
dependiente de carboxipeptidasa B1 (CPB1) que actúa aguas abajo de TLR4 y activación IFNAR1
[650]. Por otra parte, citosólica LPS promueve la secreción de citoquinas inflamatorias por un
mecanismo que implica la activación CASP11, seguido por GSDMD escisión, pérdida de iones K +, y
la consiguiente activación de CASP1 por el dominio pirina familia NLR que contiene 3 inflamasoma
(NLRP3), in vitro (pero quizás no in vivo) [616, 620, 621, 626 651-655]. Proponemos para definir
pyroptosis como una forma de RCD que depende críticamente de la formación de poros de la
membrana plasmática por los miembros de la familia de proteínas gasdermin, a menudo (pero no
siempre) como consecuencia de la activación de caspasa inflamatoria. El NCCD desalienta el uso de
términos alternativos incluyendo pyronecrosis (Cuadro 1). a menudo (pero no siempre) como
consecuencia de la activación de caspasa inflamatoria. El NCCD desalienta el uso de términos
alternativos incluyendo pyronecrosis (Cuadro 1). a menudo (pero no siempre) como consecuencia
de la activación de caspasa inflamatoria. El NCCD desalienta el uso de términos alternativos
incluyendo pyronecrosis (Cuadro 1).
Parthanatos:Parthanatos es una forma de RCD impulsado por la hiperactivación de un
componente específico de la respuesta al daño del ADN (DDR) maquinaria, es decir, poli (ADP-
ribosa) polimerasa 1 (PARP1). Notablemente, parthanatos parece ocurrir no sólo como
consecuencia de un daño severo / prolongada alquilantes de ADN, sino también en respuesta al
estrés oxidativo, la hipoxia, la hipoglucemia, o señales inflamatorias [656-658]. En este contexto,
especies reactivas de nitrógeno (RNS) incluyendo no destacan como principales factores
desencadenantes de la hiperactivación PARP1, especialmente en las neuronas [659-661].
hiperactivación PARP1 media los efectos citotóxicos, ya que causa (1) NAD + y ATP agotamiento,
que finalmente resulta en un colapso bioenergético y redox, y (2) la acumulación de polímeros de
poli (ADPribosa) y poli (ADP-ribosil) proteínas ated en las mitocondrias, última instancia, causando
disipación Δψm y MOMP [656, 657 662-665]. Uno de los procesos clave de parthanatos es los
polímeros de unión de poli (ADP-ribosa) a la apoptosis induciendo mitocondrias factor asociado 1
(AIFM1; mejor conocido como AIF). Esto promueve la liberación de AIF en el citosol y su
translocación en el núcleo, donde media la fragmentación del ADN a gran escala y condensación
de la cromatina [656, 658 664-667]. corroborando además un papel clave para el poli ación
(ADPribosyl) en parthanatos, la poli (ADP-ribosa) -degrading proteína ADP-ribosylhydrolase como
2 (ADPRHL2; también conocido como ARH3) y la poli (ADP-ribosa) de unión a dedo anular de
proteínas proteína 146 (RNF146; mejor conocido como IDUNA) prevenir la liberación de AIF y la
consiguiente RCD ya que disminuyen (ADP-ribosa) los niveles de polietileno y disponibilidad,
respectivamente [662, 668]. Además, los inhibidores farmacológicos específicos de PARP1 retrasar
de manera eficiente parthanatos en múltiples tipos de células, in vitro e in vivo [1, 669]. la
fragmentación del ADN Parthanatotic ocurre independientemente de las caspasas apoptóticas y
endonucleasa G (ENDOG) [670], una nucleasa mitocondrial que precipita RCD por un mecanismo
que implica su lanzamiento seguido de translocación al núcleo (al menos en Saccharomyces
cerevisiae, Caenorhabditis elegans, y Drosophila melanogaster) [671-674]. De hecho, la
contribución real de ENDOG a RCD en los mamíferos [675] ha sido cuestionado por la generación
de EndoG - / - ratones, cuyas células muestran sensibilidad normal a múltiples disparadores letales
[676, 677]. Dicho esto, parece que la actividad catalítica de CPS-6 (el homólogo de ENDOG en C.
elegans) es impulsado tras la interacción con WAH-1 (el homólogo del gusano de AIF) [678].
Macrófagos, factor inhibidor de la migración (MIF) ha surgido como la nucleasa principal
precipitando parthanatos en una proyección reciente para proteínas AIF-unión [679]. Por lo tanto,
citosólica AIF informes, promueve la translocación de MIF en el núcleo, donde MIF precipita
parthanatos catalizando la escisión de ADN. De acuerdo con ello, el agotamiento de MIF o
mutaciones específicas en su dominio nucleasa confieren protección contra parthanatos in vitro e
in vivo (en un modelo experimental de isquemia cerebral focal) [679]. Otra proteína implicada en
parthanatos es hexoquinasa 1 (HK1), cuya unión a poli (ADP-ribosa) polímeros inhibe la glucólisis
para causar un colapso bioenergético que precipita RCD [680, 681]. Recientemente, un no
canónica, ejemplo AIF-independiente de parthanatos, presumiblemente centradas en el deterioro
del metabolismo energético, ha sido 502 L. Galluzzi et al. propuesto contribuir a la desaparición de
las células epiteliales de la retina y la consiguiente degeneración de la retina [682]. Curiosamente,
algunos autores sugieren un cierto grado de interconectividad entre la parthanatotic y las
maquinarias necroptotic. Por lo tanto, la inducción de la necroptosis por TRAIL o lapachona β (una
naftoquinona orto con actividad antineoplásica) [683], que se activa RIPK1 y RIPK3 parecen
estimular la actividad enzimática de PARP1 y por lo tanto promover la depleción de ATP y / o
liberación AIF [684, 685] . Esta interpretación no puede ser cierto en todos los parámetros
experimentales [686]. Parthanatos informes, contribuye a varias condiciones patológicas,
incluyendo algunos trastornos cardiovasculares y renales, diabetes, isquemia cerebral, y la
neurodegeneración [534, 656 687-690]. En consecuencia, inhibición PARP1 por las intervenciones
farmacológicas o genéticas media los efectos citoprotectores robustos en múltiples modelos
animales de la enfermedad [1, 669]. Sin embargo, se requieren experimentos adicionales para
aclarar el papel real de parthanatos en la etiología de estos (y otros posibles) patologías y los
verdaderos beneficios terapéuticos de agentes parthanatos inhibidora. El NCCD propone definir
parthanatos como una forma de RCD iniciado por hiperactivación PARP1 y se precipitó mediante la
consiguiente catástrofe bioenergética acoplado a AIFdependent y la degradación del ADN MIF-
dependiente (Cuadro 1).

la muerte celular Entotic:Entosis es una forma de canibalismo celular que se produce en los
tejidos de mamíferos sanos y malignos, que implica la inmersión de células viables por las células
no fagocíticas del mismo (homotípica) o una diferente (heterotípicos) Tipo [691, 692]. A menudo
(pero no siempre), interiorización es seguida por la desaparición de las células internalizadas (que
se refieren comúnmente como “células entotic”) [691-693]. Entosis se desencadena
principalmente por el desprendimiento de las células epiteliales de la matriz extracelular y la
consiguiente pérdida de la señalización de integrina [263, 694], aunque se han descrito
mecanismos alternativos. Estos incluyen: (1) la expresión desregulada de myosins durante la
formación de contactos de célula a célula [695]; y (2) las diferencias en las propiedades mecánicas
[696] o las respuestas a estrés metabólico [697] de las células cancerosas que compiten por la
proliferación. Además, un estudio reciente sugiere la existencia de una forma específica de entosis
que ocurren en las células cancerosas durante la mitosis (mitosis entotic), que es accionado por
redondeo mitótico aberrante (y la adhesión de este modo reducida) en condiciones de ciclo de
división celular 42 (CDC42) agotamiento o después de la exposición a agentes antimitóticos [698].
El actual modelo propone que la internalización de las células entotic se produce a través de la
invasión de células en lugar de por fagocitosis [691]. De acuerdo con ello, la captación de células
entotic es un proceso integrina independiente promovido por la formación de uniones entre las
células Engulfing y entotic que involucran las proteínas de adhesión cadherina 1 (CDH1; también
conocido como E-cadherina) y catenina alfa 1 (CTNNA1) [694 , 699]. cadenas de actomiosina se
acumulan en la corteza de la internalización de las células (en el polo opuesto al sitio de contacto
célula a célula), a través de un mecanismo que depende de la actividad localizada de ras homólogo
miembro de la familia A (RHOA), Rho asociada espiral de la bobina que contiene la proteína
quinasa 1 (ROCK1), ROCK2, y formin relacionada diáfana 1 (DIAPH1), y los resultados en una
contracción que promueve inmersión [695 699-701]. unidades de actina entosis mediante la
promoción de pro-invasivo (no apoptótico) blebbing membrana plasmática cortical tras la
activación de una vía de señalización que implica factor relacionado miocardina en la transcripción
(MRTF) y el factor de respuesta a suero (SRF) culminando con ezrin (EZR) upregulation [702] . La
regulación de la dinámica de los microtúbulos por AURKA también se ha atribuido un papel en la
invasión celular [703], pero la relevancia de AURKA señalización para entosis espera la
confirmación experimental. En línea con el modelo de la invasión de células-in-célula actomiosina-
dependiente, la administración exógena de CDH1 promueve entosis entre las células de cáncer de
mama CDH1 deficientes, mientras que la sobreexpresión forzada de RHOA o ROCK1 más ROCK2
permite la internalización de células entotic por CDH1- expresando células epiteliales [701].
Además, la hiperactivación de la miosina contráctil induce entotic la invasión de células-in-célula a
través de un mecanismo que implica la activación de RhoA, ROCK1 y ROCK2 [695]. Curiosamente,
la competencia en el sistema de tumor puede ocurrir a través de un proceso de entotic cuyo
resultado está dictada por la activación de KRAS proto-oncogen, GTPasa (KRAS), y la familia Rac
GTPasa pequeña 1 de señalización (RAC1), que confiere una ventaja para que envuelve las células
por favoreciendo la miosina downregulation [696]. En este contexto, recientemente se ha
demostrado que, en condiciones de retirada de la glucosa, células que muestran alta activada por
AMP 'sucumben 5 proteína quinasa (AMPK) la actividad a entosis, lo que subraya una posible
función de este proceso para la recuperación de nutrientes por las células con actividad
comparativamente más bajos AMPK (que a priori son metabólicamente más en forma) [697]. Una
vez envuelto, las células entotic son a menudo eliminados por una subrutina RCD que se produce
de forma independiente de las proteínas BCL2 y caspasas [694, 704], pero se basa (al menos en
parte) en un proceso relacionado con la autofagia-específica comúnmente conocido como
fagocitosis LC3 asociada (LAP ) [509, 705, 706]. En este contexto, algunos (pero no todos) los
componentes del aparato macroautofagia, incluyendo asociada a microtúbulos proteína 1 de la
cadena ligera 3 beta (MAP1LC3B; mejor conocidos como LC3), la autofagia relacionados 5 (ATG5),
ATG7, y la subunidad catalítica de la fosfatidilinositol 3-quinasa tipo 3 (PIK3C3; mejor conocido
como Vps34) son reclutados al lado citosólico de vesículas que contienen células entotic y
promover su fusión con lisosomas (en ausencia de buena fe autofagosoma módulos de
señalización en el control de la muerte celular formación 503) [704]. Eventualmente, la
degradación lisosomal de las células entotic internalizados genera nutrientes que se recuperan por
las células que engullen, a través de un mecanismo que según los informes implica dedo
fosfoinosítido quinasa, de tipo FYVE zinc que contiene (PIKFYVE) [704, 707, 708]. la muerte celular
Entotic se ha documentado en varios tumores humanos, es de suponer que opera como un
mecanismo oncosuppressor [694, 695, 701, 709, 710]. Por lo tanto, la abrogación de entosis por
un inhibidor de ROCA química informes, favorece el crecimiento independiente de anclaje de las
células malignas [694]. Sin embargo, invasión entotic También se ha sugerido para favorecer
aneuploidization y poliploidización (que promueven la progresión del tumor) [711-713] a través de
un mecanismo que implica la citocinesis fracaso de las células que engullen [714, 715].
Recientemente se ha propuesto un posible papel de entosis en el desarrollo y la homeostasis
tisular. Por lo tanto, en el curso de la implantación del embrión de mamífero, células trofoblásticas
informes, eliminan las células epiteliales luminales uterinos sobre entosis [716]. Por otra parte, los
espermatozoides de hibernación tortuga de caparazón blando de China parece ser degradados
dentro de las células de Sertoli por la muerte celular entotic [717]. Se requieren más experimentos
para dilucidar el papel real de entosis en la fisiopatología de organismos de mamíferos. Es
importante destacar que, entosis no siempre conduce a la muerte de las células invasoras dentro
del lisosoma. Por lo tanto, al menos en algunas circunstancias, células entotic permanecen viables
e incluso proliferan dentro de células huésped o en el momento de escape [716]. Sobre la base de
esta consideración, se propone definir la muerte celular entotic como una forma de RCD que se
origina a partir de la internalización actomyosin dependiente de células-en-célula y es ejecutado
por los lisosomas (Cuadro 1). En ausencia de la determinación experimental precisa de destino
celular terminal, se recomienda utilizar el término entosis para referirse a sólo el proceso de
internalización.
la muerte celular NETotic: El término “muerte celular NETotic” se refiere a un tipo bastante
controvertido de RCD inicialmente caracterizado neutrófilos para ser asociado con la extrusión de
una malla de proteínas de fibras que contienen histonas, unidos a granular que contiene la
cromatina y y citoplásmicos conocidos como trampas extracelulares de neutrófilos ( TNE), un
proceso comúnmente conocido como NETosis [718, 719]. TNE, que se producen en respuesta a
diversos activadores microbianos y estériles o a la estimulación de los receptores específicos,
incluyendo (pero no limitado a) los TLR, de facto constituyen una plataforma extracelular estable
para atrapar y degradar microbios [718 720-723]. Varios informes demuestran que una fracción
considerable de los ácidos nucleicos contenidos en las redes es de mitocondrial, en lugar de
nuclear, origen [724-728]. Además de tener efectos antimicrobianos, Según los informes, los TNE
contribuyen a la etiología de algunas patologías humanas, incluyendo la diabetes y el cáncer [729-
731]. De nota, estructuras en forma de red pueden ser liberados por las células distintas de
neutrófilos, incluyendo mastocitos [732], eosinófilos [733], y basófilos [734]. Es importante
destacar que, extrusión NET per se no necesariamente resulta en la lisis celular [722, 724, 735].
Aunque los mecanismos moleculares generación NET subyacente precisa no se aclaran
completamente, tanto la muerte celular NETotic y extrusión NET en ausencia de RCD parece
basarse en la actividad de NADPH oxidasas [724, 736, 737]. la muerte celular NETotic ha sugerido
que el resultado de una vía de señalización que implica la Raf-1 proto-oncogen, serina / treonina
quinasa (RAF1), quinasas de proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAP2Ks), y ERK2,
culminando con la activación de la NADPH oxidasa y la consiguiente ROS generación [736, 738,
739]. Según este modelo, ROS intracelulares conduciría muerte celular NETotic (1) mediante la
activación de la liberación de elastasa de neutrófilos expresadas (elane) y mieloperoxidasa (MPO)
a partir de gránulos de neutrófilos al citosol, seguido por su translocación al núcleo, y ( 2)
mediante la promoción de la actividad proteolítica MPO dependiente de elane [740]. Una vez
activado, la piscina citosólica de elane sería catalizar la proteolisis de F-actina, seguido por una
alteración de la dinámica del citoesqueleto [741]. Junto, la piscina nuclear de elane promovería la
degradación de las histonas (y posiblemente de la envoltura nuclear) y, en conjunción con MPO,
descondensación de la cromatina [737 740-742]. Esto culminará con la extrusión de fibras de
cromatina entremezclados con componentes citoplasmáticos y nucleares, en última instancia
conduce a la ruptura de la membrana plasmática y el RCD [736]. Dicho esto, los hallazgos recientes
indican que ROS unidad de extrusión NET por un mecanismo que requiere un citoesqueleto intacto
[743]. Por otra parte, elane es prescindible para la formación de NET en el curso de la trombosis
venosa profunda (en ratones) [744]. Peptidil arginina deiminasa 4 (PADI4; también conocido como
PAD4) también se ha propuesto para participar en dispersión de la cromatina [745], pero su
participación real sigue siendo una cuestión de debate y parece depender de la estímulo iniciar
[746, 747]. Finalmente, se ha propuesto la muerte celular NETotic depender (al menos en parte)
en los componentes del aparato necroptotic, basado en el hecho de que la administración de
RIPK1 química o inhibidores MLKL (es decir, Nec-1 o NSA, respectivamente), así como la Ripk3 - / -
genotipo parecía inhibir la extrusión NET y la lisis de neutrófilos [748]. Sin embargo, Ripk3 - / -
neutrófilos, así como los neutrófilos expuestos a NSA eran plenamente competentes en la
formación de NET en otro estudio [749]. Estos resultados aparentemente contradictorios
requieren estudios adicionales para hacer frente a la contribución precisa de necroptosis a la
extrusión NET y la muerte celular NETotic. Proponemos para definir la muerte celular NETotic
como una modalidad ROSdependent de RCD restringido a las células de derivación
hematopoyéticas y asociado con NET de extrusión 504 L. Galluzzi et al. (Cuadro 1). Dicho esto, está
claro que NET puede formarse y se extruye por los neutrófilos totalmente viables, eosinófilos y
basófilos. Por lo tanto, la NCCD recomienda evitar el uso del término NETosis cuando hay
evidencia experimental en apoyo de la muerte celular (vs, solamente extrusión NET) está
disponible. Por otra parte, no recomendamos el uso de términos alternativos propuestos para
describir este proceso, incluyendo ETosis. Estos resultados aparentemente contradictorios
requieren estudios adicionales para hacer frente a la contribución precisa de necroptosis a la
extrusión NET y la muerte celular NETotic. Proponemos para definir la muerte celular NETotic
como una modalidad ROSdependent de RCD restringido a las células de derivación
hematopoyéticas y asociado con NET de extrusión 504 L. Galluzzi et al. (Cuadro 1). Dicho esto, está
claro que NET puede formarse y se extruye por los neutrófilos totalmente viables, eosinófilos y
basófilos. Por lo tanto, la NCCD recomienda evitar el uso del término NETosis cuando hay
evidencia experimental en apoyo de la muerte celular (vs, solamente extrusión NET) está
disponible. Por otra parte, no recomendamos el uso de términos alternativos propuestos para
describir este proceso, incluyendo ETosis. Estos resultados aparentemente contradictorios
requieren estudios adicionales para hacer frente a la contribución precisa de necroptosis a la
extrusión NET y la muerte celular NETotic. Proponemos para definir la muerte celular NETotic
como una modalidad ROSdependent de RCD restringido a las células de derivación
hematopoyéticas y asociado con NET de extrusión 504 L. Galluzzi et al. (Cuadro 1). Dicho esto, está
claro que NET puede formarse y se extruye por los neutrófilos totalmente viables, eosinófilos y
basófilos. Por lo tanto, la NCCD recomienda evitar el uso del término NETosis cuando hay
evidencia experimental en apoyo de la muerte celular (vs, solamente extrusión NET) está
disponible. Por otra parte, no recomendamos el uso de términos alternativos propuestos para
describir este proceso, incluyendo ETosis. Proponemos para definir la muerte celular NETotic
como una modalidad ROSdependent de RCD restringido a las células de derivación
hematopoyéticas y asociado con NET de extrusión 504 L. Galluzzi et al. (Cuadro 1). Dicho esto, está
claro que NET puede formarse y se extruye por los neutrófilos totalmente viables, eosinófilos y
basófilos. Por lo tanto, la NCCD recomienda evitar el uso del término NETosis cuando hay
evidencia experimental en apoyo de la muerte celular (vs, solamente extrusión NET) está
disponible. Por otra parte, no recomendamos el uso de términos alternativos propuestos para
describir este proceso, incluyendo ETosis. Proponemos para definir la muerte celular NETotic
como una modalidad ROSdependent de RCD restringido a las células de derivación
hematopoyéticas y asociado con NET de extrusión 504 L. Galluzzi et al. (Cuadro 1). Dicho esto, está
claro que NET puede formarse y se extruye por los neutrófilos totalmente viables, eosinófilos y
basófilos. Por lo tanto, la NCCD recomienda evitar el uso del término NETosis cuando hay
evidencia experimental en apoyo de la muerte celular (vs, solamente extrusión NET) está
disponible. Por otra parte, no recomendamos el uso de términos alternativos propuestos para
describir este proceso, incluyendo ETosis. la NCCD recomienda evitar el uso del término NETosis
cuando hay evidencia experimental en apoyo de la muerte celular (vs, solamente extrusión NET)
está disponible. Por otra parte, no recomendamos el uso de términos alternativos propuestos para
describir este proceso, incluyendo ETosis. la NCCD recomienda evitar el uso del término NETosis
cuando hay evidencia experimental en apoyo de la muerte celular (vs, solamente extrusión NET)
está disponible. Por otra parte, no recomendamos el uso de términos alternativos propuestos para
describir este proceso, incluyendo ETosis.
la muerte celular dependiente de lisosoma: La muerte celular Lysosome-dependiente es una
subrutina de RCD iniciado por perturbaciones de la homeostasis intracelular y demarcada por la
permeabilización de las membranas lisosómicas. la muerte celular Lysosome-dependiente es
relevante para varias condiciones patofisiológicas, incluyendo la inflamación, remodelación de
tejidos (por ejemplo, mamaria involución de la glándula después de la lactancia), el
envejecimiento, neurodegeneración, trastornos cardiovasculares, y la respuesta patógeno
intracelular [750-752]. Por otra parte, un tipo de RCD que es altamente reminiscente de la muerte
celular lisosoma-dependiente, que se ha denominado “muerte de células germinales”, parece
jugar un papel crítico en la eliminación fisiológica de una fracción de células germinales masculinas
emergente (al menos en D . melanogaster) [753-756]. A nivel bioquímico, el producto de muerte
celular lisosomas depende de permeabilización de la membrana lisosomal (LMP), lo que resulta en
la liberación del contenido lisosomales, incluyendo enzimas proteolíticas de la familia catepsina, al
citoplasma [750]. Los mecanismos moleculares que operan aguas arriba de LMP no están
totalmente aclarados. En algunas circunstancias, LMP parece ocurrir aguas abajo de MOMP como
resultado de la señalización de apoptosis, de facto que constituye un epifenómeno de apoptosis
intrínseca [757-759]. En otros parámetros experimentales, sin embargo, los lisosomas se
permeabilizan antes de la mitocondria [752, 760, 761], a través de un mecanismo que implica
opcionalmente reclutamiento BAX a la membrana lisosomal seguido por la activación de su
actividad de formación de poros [762-765]. Más comúnmente, ROS juega un papel causal
prominente en LMP, no sólo como la producción luminal H2O2 guiado de radicales hidroxilo por
reacciones de Fenton desestabiliza la membrana lisosomal sobre la peroxidación de lípidos [766,
767], sino también como ROS informes, favorecer la activación de lisosomal canales de Ca2 +
[768]. LMP primaria se ha documentado in vitro en células que responden a estímulos
proapoptóticos específicos, incluyendo la administración de agentes lisosomotrópicos tales como
la señalización de L-leucil-L-leucina metil éster, ciprofloxacina, e hidroxicloroquina, TRAIL, y la
infección viral [760, 761, 765 769-772], así como en un modelo animal de enfermedad de
Parkinson [764]. El efector de ADN p53 daño regulado autofagia modulador 1 (DRAM1) [773]
proporciona una importante contribución a la muerte celular lisosoma dependiente en las células
T por VIH-1 infectados mediante la vinculación de LMP a MOMP [770]. disparadores LMP
adicionales incluyen agentes lisosomotrópicos (por ejemplo, esfingosina), calpaínas, y ROS [751].
Además, STAT3 informes, promueve la muerte celular lisosoma-dependiente durante la involución
de la glándula mamaria post-lactancia, ya que regula al alza la expresión de la catepsina B (CTSB) y
CTSL, mientras que la regulación negativa de su inhibidor de serina peptidasa inhibidor endógeno
(o cisteína), clado A, miembro de 3G ( SERPINA3G; mejor conocido como SPI2A) [774, 775].
catepsinas citosólicos generalmente precipitan RCD catalizando la activación proteolítica o
inactivación de varios sustratos, incluyendo BID, Bax, miembros de la familia BCL2 anti-
apoptóticas, y XIAP [776-778], por lo tanto acoplar un circuito de amplificación de alimentación
hacia adelante de la cascada letal que implica MOMP y caspasas. Además, disfunción lisosomal
primario puede afectar negativamente a la red mitocondrial como consecuencia de las respuestas
mitophagic deteriorados (que normalmente se dirigen a dañadas o mitocondrias disfuncionales a
los lisosomas para la degradación) [779, 780]. En los neutrófilos de edad, LMP también permite la
liberación de la proteinasa 3 (PRTN3) a partir de gránulos citotóxicos, donde promueve RCD
catalizando la activación proteolítica de CASP3 [781]. Es de destacar que la muerte celular
dependiente de lisosoma no implica necesariamente MOMP y caspasas, y no necesariamente se
manifiestan con un morfotipo de apoptosis [782]. Por otra parte, CTSL parece desempeñar un
papel clave en la regulación de la adaptación de autofagia vs RCD en las células que responden al
inductor resveratrol LMP [783, 784]. Estas observaciones sugieren que las LMP y la muerte celular
dependiente de lisosoma están íntimamente interconectados con respuestas adaptativas al estrés
y otras subrutinas del RCD. la muerte celular Lysosome dependiente puede ser retardada in vitro e
in vivo mediante la inhibición de LMP o el bloqueo de la actividad de la catepsina a través de
medios farmacológicos o genéticos [750, 752]. moléculas de catepsina-focalización comúnmente
empleadas incluyen inhibidores de la proteasa endógenos (cistatinas y serpinas), así como diversos
agentes farmacológicos específicos para las catepsinas de cisteína (por ejemplo, E64D y Ca-074-
Me) o catepsinas aspartil (por ejemplo, pepstatina A) [785-787 ]. Por otra parte, en condiciones
fisiológicas, las membranas lisosómicas se pueden estabilizar mediante la alteración de contenido
de colesterol lisosomal [788] o por impulso de la actividad endógena de choque térmico familia de
proteínas A (Hsp70) 1A miembro (HSPA1A; mejor conocido como HSP70) [789, 790]. En línea con
esta noción, la administración de HSP70 recombinante o el agente arimiclomol HSP70 inductores
revierte anormalidades lisosomales en cellula, así como en modelos murinos de diversos
trastornos de almacenamiento lisosomal [789, 791]. De relevancia para la terapia del cáncer, las
células cancerosas pueden presentar un aumento de la sensibilidad a los agentes lisosomotrópicos
y en general son vulnerables a la LMP, que apoya el desarrollo clínico de agentes LCD inductores
[752 792-795]. Proponemos para definir la muerte celular dependiente de lisosoma como una
forma de RCD demarcada por LMP primaria y se precipita módulos de señalización en el control de
la muerte celular 505 por catepsinas, con la participación opcional de MOMP y caspasas ejecutoras
(Cuadro 1). la administración de HSP70 recombinante o el agente arimiclomol HSP70 inductores
revierte anormalidades lisosomales en cellula, así como en modelos murinos de diversos
trastornos de almacenamiento lisosomal [789, 791]. De relevancia para la terapia del cáncer, las
células cancerosas pueden presentar un aumento de la sensibilidad a los agentes lisosomotrópicos
y en general son vulnerables a la LMP, que apoya el desarrollo clínico de agentes LCD inductores
[752 792-795]. Proponemos para definir la muerte celular dependiente de lisosoma como una
forma de RCD demarcada por LMP primaria y se precipita módulos de señalización en el control de
la muerte celular 505 por catepsinas, con la participación opcional de MOMP y caspasas ejecutoras
(Cuadro 1). la administración de HSP70 recombinante o el agente arimiclomol HSP70 inductores
revierte anormalidades lisosomales en cellula, así como en modelos murinos de diversos
trastornos de almacenamiento lisosomal [789, 791]. De relevancia para la terapia del cáncer, las
células cancerosas pueden presentar un aumento de la sensibilidad a los agentes lisosomotrópicos
y en general son vulnerables a la LMP, que apoya el desarrollo clínico de agentes LCD inductores
[752 792-795]. Proponemos para definir la muerte celular dependiente de lisosoma como una
forma de RCD demarcada por LMP primaria y se precipita módulos de señalización en el control de
la muerte celular 505 por catepsinas, con la participación opcional de MOMP y caspasas ejecutoras
(Cuadro 1). las células cancerosas pueden presentar un aumento de la sensibilidad a los agentes
lisosomotrópicos y en general son vulnerables a la LMP, que apoya el desarrollo clínico de agentes
LCD inductores [752 792-795]. Proponemos para definir la muerte celular dependiente de
lisosoma como una forma de RCD demarcada por LMP primaria y se precipita módulos de
señalización en el control de la muerte celular 505 por catepsinas, con la participación opcional de
MOMP y caspasas ejecutoras (Cuadro 1). las células cancerosas pueden presentar un aumento de
la sensibilidad a los agentes lisosomotrópicos y en general son vulnerables a la LMP, que apoya el
desarrollo clínico de agentes LCD inductores [752 792-795]. Proponemos para definir la muerte
celular dependiente de lisosoma como una forma de RCD demarcada por LMP primaria y se
precipita módulos de señalización en el control de la muerte celular 505 por catepsinas, con la
participación opcional de MOMP y caspasas ejecutoras (Cuadro 1).

La autofagia dependiente: La muerte celular muerte celular autofagia dependiente es un tipo de

RCD que se basa en la maquinaria o componentes de los mismos autophagic [509 796-798].
respuestas autofágicas Competente (que están bajo transcripcional apretado y regulación post-
traduccional) [509 799-805] más a menudo operan en el cubo de la adaptación al estrés, por lo
tanto, la mediación (en lugar de citotóxico) efectos citoprotectores [806-811]. Por lo tanto, el
bloqueo de la autofagia con intervenciones farmacológicas o genéticas generalmente acelera (en
lugar de los retrasos) la desaparición de células que responden al estrés, y los defectos endógenos
permanentes o transitorios en la autofagia se han asociado con la letalidad embrionaria, defectos
del desarrollo, y múltiples trastornos patológicos, incluyendo (pero no limitado a) la
neurodegeneración, cáncer y trastornos cardiovasculares [812-817]. Sin embargo, en una serie de
ajustes de desarrollo y fisiopatológicos, la maquinaria molecular para la autofagia contribuye
etiológicamente a la desaparición celular [796, 798 818-820]. Por lo tanto, la muerte celular
autofagia dependiente término no se refiere a la configuración en la que el aparato autophagic (o
componentes de los mismos) se activa junto (en lugar de precipitados) RCD [821] o que favorece el
acoplamiento de otras modalidades de RCD, tales como (1 ) ferroptosis, que es promovida por la
degradación autophagic de ferritina (ferritinophagy) [573, 574]; (2) FAS impulsada por apoptosis
extrínseca, que se ve reforzada por la degradación autophagic de la proteína tirosina fosfatasa,
tipo no receptor 13 (PTPN13; mejor conocido como FAP1) [822], y (3) necroptosis, que se ve
favorecida por un necrosome -scaffolding función del aparato de la autofagia [823-825], así como
por la degradación autophagic de cIAP1 y c-IAP2 [826]. La genética y la importancia fisiopatológica
de la muerte celular autofagia dependiente está ahora bien establecida [818-820]. Así, mientras
que la inactivación genética de las caspasas en el intestino medio de desarrollar D. melanogaster
no tiene consecuencias, mutaciones o deleciones en genes esenciales relacionados con la
autofagia (ATG) suprimir la degradación del tejido del intestino medio [827-829]. A lo largo de
líneas similares, la eliminación completa de las glándulas salivales de larvas de D. melanogaster
larvas de someterse metamorfosis requiere la apoptosis, así como la maquinaria autophagic [830-
832]. En ambos escenarios de desarrollo, la muerte celular autofagia dependiente es precedida
por la detención del crecimiento y es controlado por ecdisona, una hormona esteroide que se
requiere críticamente en Drosophila a someterse a la transición de la larva a pupa y posterior
metamorfosis en un adulto volar [830, 833]. La maquinaria autophagic también precipita de
células germinales y el cordón ventral neurona RCD durante C. elegans desarrollo [834], y tal vez
contribuye al desarrollo embrionario de los mamíferos, como se sugiere por el hecho de que la
ablación ATG5 en la apoptosis deficiente (es decir, Bax - / - Bak - / -) ratones más retrasos despeje
web interdigital, agrava anomalías cerebrales (al menos en el 6 de fondo C57BL /), deteriora la
selección negativa de los timocitos autorreactivos, y aumenta la resistencia de algunos tipos de
células a múltiples factores estresantes [835, 836]. De la nota, la maquinaria molecular de la
muerte celular autophagydependent y exhibición autofagia adaptative algunas diferencias (al
menos en D. melanogaster) [837, 838]. Por ejemplo, la degradación autofagia dependiente de las
ganancias de tejido del intestino medio independientemente de ATG7, Atg3, y varios otros genes
Atg que se requieren para la autofagia starvationinduced en la grasa corporal, pero se basa en la
enzima activadora de ubiquitina 1 (Uba1) [837, 838]. Por otra parte, la degradación del desarrollo
de Drosophila glándulas salivales por autofagia requiere la actividad de: (1) utx histona
desmetilasa (utx), que contribuye a la regulación transcripcional de la apoptosis y la autofagia
genes [839]; (2) miR14, que activa específicamente la muerte celular dependiente de la autofagia
mediante la modulación de múltiples vías de señalización IP3 impulsada sobre la orientación
inositol quinasa 1,4,5-trifosfato (IP3K2) [840]; (3) Ras-como la proteína A (Rala), que enciende la
muerte celular autofagia-depende de la activación Notch [841]; (4) Draper (Drpr), que se cree que
promover la inmersión de morir células de las glándulas salivales [842]; y (5) macroglobulina
(MCR) relacionados por el complemento, que promueve la muerte celular autofagia dependiente
al menos en parte mediante la activación de Drpr señalización [843]. Es de destacar que los
mecanismos de apoptosis y la autofagia son altamente interconectados durante la muerte celular
de desarrollo [796]. Así, durante apoptóticos proteínas Drosophila oogénesis, incluyendo las
caspasas efectoras, regular la muerte celular dependiente de la autofagia [844], mientras que el
aparato autophagic actúa aguas arriba de la fragmentación del ADN mediante la promoción de la
degradación de IAP y la activación de caspasa [845, 846]. En este contexto, el aparato de autofagia
también impulsa la holgura del desarrollo de las células apoptóticas [796]. La autofagia
dependiente de la muerte celular también parece contribuir a la patogénesis de algunas
enfermedades humanas. La supresión específica de neuronas de ATG7 confiere neuroprotección
robusto en un modelo de ratón de hypoxiaischemia neonatal grave mediante la prevención de
RCD neuronal [847]. A lo largo de líneas similares, la abolición de la autofagia por medios
farmacológicos o por ozono genéticamente ATG5 o BECN1, previene la neurotoxicidad de cocaína
en neuronas cultivadas [848]. Recientemente, un beta pantalla glucosilceramidasa identificado
basado en RNAi-amplia signalome (GBA) como un regulador positivo de la muerte celular
autofagia dependiente en las células humanas, presumiblemente ligada a la capacidad de GBA
para convertir glucosilceramida a la ceramida (y glucosa) [849]. Sin embargo, se requiere
investigación adicional para dilucidar los mecanismos moleculares mediante el cual GBA impulsa la
muerte celular autofagia-dependiente. 506 L. Galluzzi et al. Finalmente, el largo no codificante
ARN factor de autofagia promotoras (APF) ha sido implicado en la patogénesis de infarto de
miocardio, debido a su capacidad para promover indirectamente la expresión de ATG7 [850].
AutoSIS es una variante específica de la muerte celular dependiente de la autofagia que se basa en
la membrana plasmática de Na + / K + -ATPasa [851]. Corroborando la relevancia fisiológica de
este proceso, la administración de Na + / K + -ATPasa inhibidores tales como glucósidos cardíacos,
confiere neuroprotección en un modelo de rata de neonatal hipoxia-isquemia [851]. En resumen,
la muerte celular dependiente de la autofagia puede definirse como una forma de RCD que
depende de la maquinaria autophagic (o componentes de los mismos) (Cuadro 1). Para evitar
confusión,

la muerte celular inmunogénica: La muerte celular inmunogénico (ICD) es una forma

funcionalmente peculiar de RCD que es suficiente para activar una respuesta inmune adaptativa
específica para endógeno (celular) o exógena (viral) antígenos expresados por las células que
mueren [852, 853]. ICD puede ser iniciado por un conjunto relativamente limitado de estímulos,
incluyendo infección viral, algunos agentes quimioterapéuticos aprobados por la FDA (por
ejemplo, antraciclinas, bortezomib), las formas específicas de la terapia de radiación, y la terapia
fotodinámica a base de hipericina [854-861]. Estos agentes son capaces de estimular la liberación
oportuna de una serie de DAMPS, cuyo reconocimiento por PRRs expresadas por componentes
innata y adaptativa del sistema inmune advierte el organismo de una situación de peligro, lo que
resulta en la provocación de una respuesta inmune en general asociado con el establecimiento de
una memoria inmunológica [853 862-864]. Hasta aquí, seis DAMPS han sido mecánicamente
vinculado a la percepción de RCD como inmunógena: (1) calreticulina (CALR) [865, 866], (2) ATP
[867-869], (3) cuadro de grupo de alta movilidad 1 (HMGB1) [ 870-872], (4) IFN de tipo I [854, 873,
874], (5) el cáncer cellderived ácidos nucleicos [864, 875], y (6) la anexina A1 (ANXA1) [876]. En el
curso de la CIE, CALR transloca desde el ER, en la que participa en el mantenimiento de la
homeostasis de Ca2 + [877], a la cara externa de la membrana plasmática [865, 866]. CALR
translocación se produce como un evento temprano ICDassociated, es decir, que se produce antes
de la exposición PS [878], y está mediada (al menos en el caso de ICD quimioterapia guiado) por
tres módulos de transducción de señales secuenciales: módulo (1) un estrés ER, que implica la
fosforilación de la traducción eucariótica factor de iniciación 2 de la subunidad alfa (EIF2S1; mejor
conocido como eIF2α) por la traducción eucariótica factor de iniciación 2 alfa quinasa 3 (EIF2AK3;
mejor conocido como PERK) acoplado a un bloque en la síntesis de proteínas; (2) un módulo de
apoptosis, que implica la escisión CASP8 dependiente de proteína de células B asociada al receptor
31 (BCAP31), BAX y BAK; y (3) un módulo de exocitosis, que implica el transporte anterógrado de
CALR desde el RE a la membrana plasmática a través del aparato de Golgi en función de la proteína
asociada a vesículas de membrana 1 (VAMP1) y la proteína sinaptosomal asociada 25 (SNAP25)
[878-880 ]. Defectos en cualquier nivel de esta cascada comprometen la inmunogenicidad de RCD
in vivo [878]. En la mayoría de los casos de ICD, CALR transloca a la superficie celular junto con la
familia proteína disulfuro isomerasa Un miembro 3 (PDIA3; mejor conocido como conocido como
ERp57) [881]. funciones CALR superficie expuesta de la célula (1) como un “me comen” señal para
la fagocitosis por los macrófagos, los neutrófilos, y los países en desarrollo, que se requiere para su
posterior presentación cruzada de antígenos a células T citotóxicas; y (2) como un disparador para
la célula TH17 cebado [882]. En línea con un papel clave de CALR en la inmunogenicidad de RCD, la
RNAi mediada desmontables de CALR así como defectos naturales en la vía de exposición CALR
informes, la abolición de la capacidad de las células cancerosas que mueren sucumben a las
antraciclinas para establecer una inmunidad protectora en ratones, mientras el suministro
exógeno de CALR recombinante confiere propiedades inmunogénicas a variantes de lo contrario
no inmunogénicos de RCD [865, 878, 881, 883, 884]. De nota, en algunos casos preclínicos y
clínicos, la actividad de CALR expuesto en la superficie se antagoniza por CD47, que funciona como
una señal de “no me comas” ya que inhibe la fagocitosis por DCs y macrófagos tras la interacción
con alfa proteína reguladora de la señal (SIRPA) [885, 886]. En consecuencia, mientras que la
exposición CALR tiene valor pronóstico positivo en pacientes con leucemia mieloide aguda (AML)
[887], el aumento de los niveles de CD47 en la superficie de células malignas se correlaciona con
mal pronóstico en los pacientes con AML, carcinoma esofágico, y cáncer de ovario [888-891 ].
Dicho esto, CD47 parece ser necesario para la absorción de fagocitosis eficiente de algunas líneas
celulares murinas sometidos RCD [892, 893]. Las razones subyacentes a esta aparente discrepancia
aún no se han dilucidado. ATP extracelular no sólo opera como un “encontrar-me” señal para
macrófagos y precursores de DC en la unión a receptor purinérgico P2Y acoplados a proteína G
(P2RY2), pero también media efectos inmunoestimulantes mediante la activación de la
inflamasoma canónica tras la unión a P2RX7 [867, 868 894-897]. En el contexto de la CIE, se libera
ATP a través de una cascada de eventos que ocurren corriente abajo de la activación de caspasa y
que implican: (1) la acumulación autofagia dependiente de ATP dentro de autolisosomas (los
orgánulos que forman por la fusión de autofagosomas o amphisomes con lisosomas), ( 2) la
relocalización de proteína de membrana lisosomal asociada a 1 (LAMP1) a la membrana
plasmática, (3) señalización módulos en el control de la muerte celular blebbing celular 507
ROCK1-dependiente, y (4) la apertura de canales PANX1 [229, 898 , 899]. En consecuencia, se
requiere la autofagia pre-mortem para la liberación de ATP óptima en el curso de la CIE, y por lo
tanto para la muerte celular inducida por varios (pero no todos) inductores de la CIE a ser
percibidos como inmunogénica [867, 900, 901]. Por otra parte, la sobreexpresión de los
ectoenzimas ATP-degradantes ectonucleoside trifosfato diphosphohydrolase 1 (ENTPD1; mejor
conocido como CD39) y 5 'nucleotidasa, ecto (NT5E; mejor conocido como CD73) disminuye de
manera eficiente los niveles de ATP extracelular en favor de la acumulación de adenosina, por lo
tanto, la supresión de la inmunogenicidad de la muerte celular [902]. CD39 se expresa en altos
niveles en la superficie de células inmunes dotados de propiedades inmunosupresoras, incluyendo
las células T reguladoras (Treg) CD4 + CD25 + FOXP3 +, y esto promueve la progresión tumoral y la
difusión de [903, 904]. IFN de tipo I es producido por células de cáncer de sucumbir a ICD por un
mecanismo que implica la detección de endógeno dsRNA por TLR3 [873], o ADN de doble cadena
(dsDNA) por cgas [854, 905, 906]. Además de la mediación de amplios efectos
inmunoestimulantes en las células inmunes que expresan IFNAR1 [520, 907], IFN de tipo I según se
informa activa una vía de señalización autocrina / paracrina en células malignas, culminando con la
expresión de un amplio espectro de genes estimulados con IFN (ISGs) que incluye el
quimioatrayente para células T ligando CXC motivo de quimioquina 10 (CXCL10) [873]. Por
consiguiente, los defectos en dsRNA o detección dsDNA impuestas por las intervenciones
genéticas, incluyendo el TLR3 - / - genotipo y la sobreexpresión del transgen guiado de los tres
reparación prime exonucleasa 1 (TREX1), así como la supresión de IFNAR1 a partir de células de
cáncer o anfitrión, abolir la inmunogenicidad de la muerte celular provocada por diversos
inductores ICD [854, 873]. De nota, los ácidos nucleicos derivados de células de cáncer no median
funciones inmunoestimulantes solamente por circuitos autocrinos / paracrinos [908]. Más bien, las
células cancerosas que sucumben a ICD liberación dsDNA y moléculas de ARN que se pueden
tomar de manera eficiente por DCs, neutrófilos, y macrófagos, lo que resulta en la activación de un
potente IFN de tipo I respuesta impulsada por múltiples TLRs y la vía cGASSTING [864 909-911]. En
línea con esta noción, la degradación enzimática de los ácidos nucleicos extracelulares limita
considerablemente la inmunogenicidad de RCD [864, 875]. Los mecanismos moleculares que
subyacen a la liberación ICDassociated de HMGB1 y ANXA1 aún no se han aclarado
completamente. Una vez segregada, la no histona HMGB1 proteína chromatinbinding media los
efectos pro-inflamatorios potentes mediante la unión a TLR2, TLR4, y receptor específico del
producto final de glicosilación avanzada (AGER; el más conocido como RAGE) [912], aunque TLR4
parece ser el único receptor HMGB1 relevante para percibir la muerte celular tan inmunogénica
[870 913-915]. En particular, la ligación de HGMB1 a TLR4 en DCs promueve procesamiento de
antígenos y presentación cruzada, sin embargo, no inducir la maduración DC, que es estimulado
sobre todo por RAGE [870, 916]. Dicho esto, cabe señalar que las actividades biológicas de HMGB1
pueden voltear de pro-inflamatoria a anti-inflamatoria en función de varias variables, incluyendo
su estado de oxidación [917- 923]. Extracelular ANXA1 según se informa actúa como un DAMP y
soporta la activación de la respuesta inmune adaptativa mediante la participación del receptor del
péptido formilo 1 (FPR1) en países en desarrollo [876]. En línea con estas observaciones, la CCD no
se percibe como inmunogénica cuando las células cancerosas se agotan de HMGB1 o ANXA1, así
como cuando el anfitrión carece de TLR4 o FPR1 [870, 876]. De la nota, la inmunogenicidad de RCD
está robustamente suprimida por algunas caspasas, especialmente CASP8 y CASP3, por una
variedad de mecanismos de [7, 924]. Estos incluyen: (1) la capacidad prominente de CASP8 para
inhibir la necroptosis (ver arriba), que se asocia generalmente con el establecimiento de
respuestas inflamatorias robustos vinculados a la activación de NF-KB [496 925-928]; (2) la
capacidad de CASP3 para conducir la exposición PS (véase más arriba), que generalmente soporta
la eliminación fagocítica de morir y las células muertas, mientras que la entrega de señales anti-
inflamatorias a los macrófagos y las DC [218, 219]; (3) la capacidad de CASP3 para aumentar la
secreción de prostaglandina E2 de las células que mueren, que tiene efectos inmunosupresores
robustos [230, 929, 930]; y (4) la inhibición CASP3 dependiente de IFN de tipo I la señalización
provocada por la liberación de ADN mitocondrial en MOMP [931, 932]. Estas observaciones
sugieren que los inhibidores de caspasas específicas pueden ser aprovechadas para aumentar
potencialmente la inmunogenicidad de RCD.

Procesos no letales: La maquinaria molecular para RCD está implicada en varios procesos que se
han considerado erróneamente como casos bona fide de la muerte celular durante las últimas
décadas, incluyendo la senescencia celular, la catástrofe mitótica, y múltiples casos de
diferenciación terminal.

La senescencia celular:El término “senescencia celular” se refiere a un proceso fisiopatológico por

el cual las células pierden permanentemente su capacidad proliferativa sin dejar de ser viable y
metabólicamente activa [933-935]. Las células senescentes exhiben rasgos morfológicos
específicos, incluyendo aplanamiento, vacuolización intracelular, la ampliación celular / nuclear, y
alterado estructura de la cromatina. A nivel bioquímico, la senescencia celular se caracteriza a
menudo por: (1) el aumento de lisosomal galactosidasa beta 1 actividad (GLB1); (2) inhibición de la
múltiple 508 L. Galluzzi et al. quinasas dependientes de ciclina (CDKs) y la consiguiente
desfosforilación de diversos miembros de la retinoblastoma (RB) proteína RB-familia incluyendo
transcripcional corepressor 1 (RB1), RB transcripcional corepressor como 1 (RB1L; mejor conocido
como p107) y RB2L (más conocido como p130) -upon regulación positiva de la ciclina dependiente
1A inhibidor de quinasa (CDKN1A; mejor conocido como p21) [936] y / o los productos CDKN2A
p16 (un potente inhibidor de CDK4 y CDK6) [ 937, 938] y ARF (un activador de p53) [939, 940]; (3)
la ausencia de marcadores de proliferación, tales como marcador de proliferación Ki-67 (MKI67);
(4) activación de la maquinaria DDR, generalmente como consecuencia de la erosión del telómero;
y (5) la presencia de la llamada “focos heterochromatic asociada a la senescencia” (SAHF) [934,
941]. Las células senescentes secretan una variedad de inmunomoduladores y mitogénicos
citocinas, quimiocinas, el crecimiento y MMPs [941-943]. Aunque un fenotipo secretor asociada a
la senescencia tales (SASP) parece estar implicado en el aclaramiento inmunológica de las células
senescentes, También afecta a la biología de las células vecinas con un potencial proliferativo
intacta (y esto tiene implicaciones importantes para agentes contra el cáncer de senescencia
inductores) [941-945]. Las ondas de la senescencia celular (seguido de RCD) parecen contribuir a la
embriogénesis de desarrollo (aunque de una manera prescindible) [6, 946, 947], así como a
múltiples procesos fisiopatológicos en el adulto, incluyendo la reparación y regeneración de
tejidos, la inmunidad, la preservación de el compartimiento de células madre, y oncosuppression
[948-957]. En particular, esta senescencia celular a prueba de fallos según se informa se produce
en respuesta a (1) eventos potencialmente cancerígenos incluyendo activación de oncogenes o la
inactivación de genes oncosuppressor; y (2) varios insultos celulares subletales, incluyendo
acortamiento de los telómeros, el daño del ADN, la disfunción mitocondrial, defectuosos en la
replicación / estancado ADN y epigenético, lisosomal, mecánico, metabólico, mitótico, oxidativo, o
retos proteotoxic [933, 958, 959]. La evidencia creciente, sin embargo, indica que las células
senescentes se acumulan durante el envejecimiento del organismo debido a su mayor generación
acoplado al aclaramiento ineficaz [935, 941, 960, 961]. En consecuencia, la senescencia celular
crónica ha estado implicado en el envejecimiento natural, acortando la vida útil, el deterioro de
tejidos, y la etiología de múltiples enfermedades relacionadas con la edad, incluyendo la
aterosclerosis y la osteoartritis [935, 945, 948 962-969]. Además, las células senescentes se han
implicado en los efectos adversos de algunos regímenes quimioterapéuticos, así como en la
recurrencia de tumores específicos, al menos en ratones [969]. Por lo tanto, la senescencia se
destaca como una atractiva diana terapéutica para extender la vida útil sano [941, 970]. En este
contexto, un régimen senolíticos prometedor se basa en la vulnerabilidad elevada de células
senescentes a inhibidores de miembros de la familia BCL2 prosupervivencia (en particular BCL-XL),
reflejando la dependencia elevada de células senescentes en estas proteínas para la supervivencia
[971-973]. El papel de la senescencia celular agudo en múltiples procesos fisiológicos, sin
embargo, arroja dudas sobre la viabilidad real de este enfoque [958, 968]. Por estas razones, la
senescencia celular no se puede considerar como una forma de RCD (Cuadro 1). sin embargo,
pone en duda la viabilidad real de este enfoque [958, 968]. Por estas razones, la senescencia
celular no se puede considerar como una forma de RCD (Cuadro 1). sin embargo, pone en duda la
viabilidad real de este enfoque [958, 968]. Por estas razones, la senescencia celular no se puede
considerar como una forma de RCD (Cuadro 1).

catástrofe mitótica: Mitótica catástrofe es un mecanismo oncosupresor regulado que impide la

proliferación y / o supervivencia de las células que son incapaces de completar la mitosis debido a
la extensa daño en el ADN, los problemas con la maquinaria mitótica, y / o el fracaso de los
puestos de control de la mitosis [974, 975]. catástrofe mitótica es morfológicamente define por
cambios únicos nucleares, incluyendo multinucleación y macronucleation (dos consecuencias
potenciales de missegregation cromosómico), así como micronucleación (quizás resultantes de la
persistencia de los cromosomas rezagados o acéntricos) [974, 975]. defectos mitóticos pueden
derivar de: (1) fuentes exógenas, incluyendo un gran panel de xenobióticos que alteran la
replicación del ADN, los puntos de control del ciclo celular, la segregación de cromosomas, y / o
dinámica microtubulares [976]; o (2) de fuentes endógenas, tales como altos niveles de estrés la
replicación del ADN o el estrés mitótica causada por una ploidía aberrante o por desregulado
expresión / actividad de los factores implicados en la replicación del ADN o la segregación
cromosómica [977, 978]. De nota, las alteraciones primarias que impulsan mitosis catastróficos
pueden originarse en otras fases de los ciclos celulares, incluyendo la fase S (por ejemplo, una
entrada prematura en mitosis causada por el fallo de punto de control de las intra-S-fase) [979,
980]. Los mecanismos moleculares precisos a través del cual se detectan y desencadenan cascada
catástrofe mitótica alteraciones mitóticas son claras, pero se supone que implican p53 (al menos
en muchos tipos de células) [975]. Un gran cuerpo de evidencia experimental sugiere que, al
menos en la catástrofe mitótica settings- experimental específica se precipita por una cascada de
transducción de señal que se basa en la activación CASP2, a menudo (pero no siempre) de disparo
una variante de la apoptosis intrínseca regulado por la familia de proteínas BCL2 y demarcada por
MOMP [974 981-984]. En línea con un papel clave para CASP2 en el control de competencia
mitótica, la médula ósea de de Casp2 - / - ratones acumula células aneuploides con el
envejecimiento [985], y de Casp2 - / - células malignas exhiben niveles de aneuploidía aumentaron
en comparación con su salvaje homólogos de tipo [982, 986, 987]. Por otra parte, de Casp2 - / -
ratones son más susceptibles que sus compañeros de camada de tipo salvaje a la oncogénesis en
una multitud de parámetros experimentales [982 985-989]. En ausencia de p53, sin embargo, los
defectos mitóticos parecen conducir una variante necrótica de independiente RCD de la
señalización de CASP2 (al menos en algunas configuraciones) [990-992]. De nota, el destino final
de las células sometidas a la catástrofe mitótica parece estar dictado (al menos en parte) por el
tiempo pasado bajo arresto mitótico y su capacidad para deslizarse fuera de los módulos de
señalización en el control de la muerte celular mitosis aberrantes 509 [993]. Por lo tanto, mientras
que las células detenidas en mitosis aberrante durante períodos prolongados a menudo
experimentan apoptosis intrínseca, las células que escapan del bloque mitótico y que alcanzan la
interfase pueden someterse a un destino similar, introduzca la senescencia celular en la activación
de puntos de control del ciclo celular específicos mediados por p53, y / o de señalización Hippo, o
simplemente ser outcompeted por sus homólogos proliferantes [978 994-1002]. Es importante
destacar que la abrogación de la catástrofe mitótica es un evento clave durante la transformación
neoplásica y la progresión, principalmente ya que permite la generación y / o la supervivencia de
células poliploides y aneuploides [975], mientras que el cáncer de células (madre) según los
informes muestran aumento de la sensibilidad a defectos mitóticos [1003]. Sin embargo, la
catástrofe mitótica parece constituir un importante mecanismo de acción de los agentes
quimioterapéuticos contra el cáncer, debido principalmente a la mayor resistencia de las células
neoplásicas a la inducción de apoptosis intrínseca [1004-1009]. Además, los datos recientes
indican que las células cancerosas que escapan catástrofe mitótica promover eficazmente la
secreción de IFN de tipo I tras la detección de ADN de doble cadena citosólica por cgas, resultando
potencialmente en su eliminación por mecanismos inmunológicos [905, 906]. Esta última
observación se presta más apoyo a la idea de que la homeostasis extracelular en organismos de
mamíferos se conserva por una plétora de mecanismos que son iniciados en el nivel de células
intrínseca pero sólo funcionan una vez que la homeostasis celular se ve comprometida. Desde la
catástrofe mitótica no siempre resulta en RCD (pero también puede conducir a la senescencia
celular), no se puede considerar como una forma de RCD per se. Proponemos el uso del término
muerte mitótico para indicar la variante específica del RCD (apoptosis con mayor frecuencia
intrínseca), impulsados por la catástrofe mitótica (Cuadro 1).

La diferenciación terminal y otros: Componentes múltiples de las cascadas de transducción de

señales que regulan o precipitan RCD están implicados en la diferenciación terminal de una
variedad de tipos de células [157, 180 1010- 1013], incluyendo (pero presumiblemente no limitado
a) las neuronas [1014-1017], granulocitos [1018], megacariocitos [1019], eritroblastos [1020], los
osteoclastos [1021], células de esperma [1022], miocitos esqueléticos [1023], células del cristalino
[1024], y el epitelio queratinizado [1025]. El último proceso, que se conoce comúnmente como la
cornificación (o queratinización) y críticamente se basa en CASP14 [1026, 1027] y múltiples
isoformas de transglutaminasa [1025, 1028, 1029], ha sido considerado como una forma de PCD
[1025, 1030 ]. Sin embargo, el NCCD sugiere mantener PCD y la diferenciación terminal
conceptualmente bien discriminados entre sí. En efecto, células muertas se eliminan (y por lo
tanto dejará de tener una función) en el curso de PCD. A la inversa, cuando la diferenciación
terminal implica desaparición celular, como en el caso de la cornificación, las células muertas se
convierten en parte integral de un tejido (y por tanto mediar una función fisiológica específica). A
lo largo de líneas similares, la NCCD desalienta el uso de la eriptosis plazo, que se ha acuñado para
indicar la desaparición de los eritrocitos expuestos a estrés [1031]. Independientemente de la
relevancia indiscutible de este proceso para fisiopatología humana [1032-1034], es de hecho
extremadamente compleja desde un punto de vista conceptual para definir la muerte de
entidades que en fisiológicas condiciones-existir en un estado discutible entre la vida y la muerte
(por ejemplo, eritrocitos y virus). cuando la diferenciación terminal implica desaparición celular,
como en el caso de la cornificación, las células muertas se convierten en parte integral de un tejido
(y por tanto mediar una función fisiológica específica). A lo largo de líneas similares, la NCCD
desalienta el uso de la eriptosis plazo, que se ha acuñado para indicar la desaparición de los
eritrocitos expuestos a estrés [1031]. Independientemente de la relevancia indiscutible de este
proceso para fisiopatología humana [1032-1034], es de hecho extremadamente compleja desde
un punto de vista conceptual para definir la muerte de entidades que en fisiológicas condiciones-
existir en un estado discutible entre la vida y la muerte (por ejemplo, eritrocitos y virus). cuando la
diferenciación terminal implica desaparición celular, como en el caso de la cornificación, las células
muertas se convierten en parte integral de un tejido (y por tanto mediar una función fisiológica
específica). A lo largo de líneas similares, la NCCD desalienta el uso de la eriptosis plazo, que se ha
acuñado para indicar la desaparición de los eritrocitos expuestos a estrés [1031].
Independientemente de la relevancia indiscutible de este proceso para fisiopatología humana
[1032-1034], es de hecho extremadamente compleja desde un punto de vista conceptual para
definir la muerte de entidades que en fisiológicas condiciones-existir en un estado discutible entre
la vida y la muerte (por ejemplo, eritrocitos y virus). la NCCD desalienta el uso de la eriptosis plazo,
que se ha acuñado para indicar la desaparición de los eritrocitos expuestos a estrés [1031].
Independientemente de la relevancia indiscutible de este proceso para fisiopatología humana
[1032-1034], es de hecho extremadamente compleja desde un punto de vista conceptual para
definir la muerte de entidades que en fisiológicas condiciones-existir en un estado discutible entre
la vida y la muerte (por ejemplo, eritrocitos y virus). la NCCD desalienta el uso de la eriptosis plazo,
que se ha acuñado para indicar la desaparición de los eritrocitos expuestos a estrés [1031].
Independientemente de la relevancia indiscutible de este proceso para fisiopatología humana
[1032-1034], es de hecho extremadamente compleja desde un punto de vista conceptual para
definir la muerte de entidades que en fisiológicas condiciones-existir en un estado discutible entre
la vida y la muerte (por ejemplo, eritrocitos y virus).

Observaciones finales:Como ampliamente discutido anteriormente, RCD juega un papel

importante en el desarrollo, la homeostasis del tejido, la inflamación, la inmunidad, y varias
condiciones patofisiológicas. Por un lado, RCD constituye un determinante etiológico primario en
enfermedades asociadas con la pérdida irreversible de los tejidos post-mitóticas (por ejemplo,
infarto de miocardio, neurodegeneración) [687, 752, 851, 869, 1035, 1036]. Por otra parte, los
defectos en las cascadas de señalización que precipitan RCD se asocian con patologías
caracterizadas por la expansión incontrolada de células o de acumulación (por ejemplo, algunos
trastornos autoinmunes, cáncer) [44, 263, 267, 537 1037- 1042]. Por lo tanto, RCD se destaca
como una diana terapéutica importante para la gestión de múltiples trastornos humanos [1, 2,
649, 1043]. Durante las últimas dos décadas tremendos esfuerzos se han dedicado al desarrollo de
estrategias de citoprotectores destinadas a interrumpir la señalización RCD después de la
iniciación del proceso (un escenario clínicamente relevante para la mayoría de los trastornos
isquémicos) [1044, 1045], con resultados relativamente engañar (a pesar de múltiples ensayos
clínicos, ningún fármaco basado en este concepto nunca ha sido aprobado para su uso en seres
humanos por los organismos reguladores) [387]. A la inversa, la venetoclax inhibidor de BCL2 está
disponible actualmente para el tratamiento de pacientes con LLC que no logran obtener beneficio
clínico de las terapias convencionales [1046], y varias otras moléculas con un mecanismo de acción
similar se encuentran actualmente en desarrollo clínico [118] (https fuente: //clinicaltrials.gov/).
¿Por qué la activación específica de RCD (que no debe confundirse con la alteración de las
funciones celulares normales, aunque esto también puede conducir a la RCD) aparecerá como un
objetivo clínico mucho más simple que su inhibición? Además de los problemas potenciales
vinculados con la farmacocinética y la farmacodinámica de los compuestos ensayados hasta el
momento, esta discrepancia probablemente refleja la alta interconectividad de los módulos de
señalización implicadas en el control de RCD en organismos de mamíferos (que ha comenzado a
surgir sólo recientemente) [374 1047-1049]. Por lo tanto, mientras se inclina la balanza hacia RCD
aparece como una tarea relativamente fácil, bloqueándolo-una vez a la hasta ahora mal definida
de punto de no retorno se ha traspasado-puede requerir la inhibición simultánea de varios 510 L.
Galluzzi et al. los módulos de señales de transducción, y por lo tanto puede ser difícilmente
alcanzable (Fig. 2). Además, la comunidad se ha centrado durante mucho tiempo en las enzimas
específicas que se cree que tienen un papel causal clave en la ejecución del RCD, pero en la
mayoría de los escenarios sólo aparecen para acelerar (en lugar de causalmente determinar)
desaparición celular (por ejemplo, caspasas) [17, 374]. De hecho, la muerte celular en todas sus
formas (incluyendo ACD) es en última instancia asociada con una crisis bioenergético y redox que
puede constituir su causa real [17, 374]. En este escenario, la verdadera citoprotección se puede
lograr solamente por las intervenciones que contrarrestan tales crisis o las causas (en lugar de la
epifenómenos) de los mismos. Curiosamente, uno de los más rápidos consecuencias del
agotamiento de ATP potencialmente letal en D. discoideum es una desorganización nucleolar
abrupto acoplado a un bloque irreversible en el ARN ribosomal y la síntesis de ADN [1050]. Un
proceso similar se ha observado también en células de mamíferos y vegetales sucumbir a
múltiples formas de RCD, tal vez lo que sugiere que el estrés nucleolar juega un papel clave en la
ejecución de RCD a través de diferentes especies [1051]. Esta posibilidad, sin embargo, aún no se
ha abordado formalmente. Sólo recientemente, se ha hecho evidente que la modalidad a través
del cual una célula individual sucumbe a la tensión puede tener un impacto importante sobre
cómo RCD afecta el microambiente local y sistémica [36, 852, 1052]. Esto abrió una nueva
perspectiva terapéutica para el campo, que implica dos enfoques principales: (1) el desarrollo de
enfoques dirigidos a la conmutación modalidad RCD, en lugar de aumentar o limitar la incidencia
de RCD (que puede ser problemático en ambas direcciones) [856 1053 -1056]; y (2) el desarrollo
de agentes que interceptan DAMPS o regulan vías de señalización DAMP-dependientes [20 1057-
1059]. En este contexto, ACD también puede constituir una diana terapéutica. De hecho, aunque
ACD se produce en un número limitado de la figura humana. 2 interconectividad de la muerte
celular desde una perspectiva terapéutica. Sobre la base del supuesto de que cada muerte celular
regulada (RCD) subrutina operaría de manera prácticamente aislado (a), considerables esfuerzos
se han dedicado al desarrollo de agentes farmacológicos que interrumpiría RCD mediante una
operación en un módulo de señales sola transducción ( segundo). Ahora está claro que los
mecanismos moleculares que subyacen a modalidades RCD distintas exhiben un grado
considerable de interconectividad (c). Esto implica que la citoprotección robusto no puede
conseguirse mediante dirigidas a un único subrutina RCD, aspectos accesorios de la muerte celular
desde una perspectiva terapéutica. Las células expuestas a condiciones ambientales muy duras
desmontar de una manera prácticamente instantánea e incontrolable, un proceso que se
denomina a la muerte celular como accidental (ACD). Por el contrario, las perturbaciones
relativamente leves de origen exógeno o endógeno promueven las respuestas al estrés
adaptativas destinadas a la restauración de la homeostasis celular. Si tales respuestas fallan, las
células generalmente se activan uno o más de varios módulos de transducción de señales,
altamente interconectadas que precipitan la muerte celular regulada (RCD). ACD no puede ser
retardado por las intervenciones farmacológicas o genéticas, y la mayoría (si no todos) estrategias
concebido hasta ahora para bloquear RCD en organismos de mamíferos no lo hacen de manera
eficiente así, al menos en parte debido a la interconectividad elevada del proceso. A la inversa,
algunos agentes que de facto promueven RCD por la orientación principalmente la maquinaria
molecular subyacente (en lugar de por la orientación funciones celulares normales) ya están
disponibles para su uso en la clínica. Los eventos que siguen la muerte, incluyendo célula primaria
una onda secundaria de RCD en células establecidas vecina (directa o indirectamente) por
moléculas liberadas de las células que sucumben al insulto primaria, así como patrón molecular
asociado peligro-(DAMP) de señalización-puede también ser dianas para intervenciones
farmacológicas. Por último, aunque alterar cuantitativamente el porcentaje de células que
sucumben a RCD primaria sigue siendo un reto (especialmente cuando una hasta ahora mal
definida de punto de no retorno del proceso se ha traspasado), favoreciendo el uso de módulos de
señalización específicas sobre otros puede tener efectos prominentes el resultado de la
enfermedad a largo plazo. 512 L. Galluzzi et al. indirectamente, por las células sometidas a RCD
primaria o ACD) vecino, y el RCD impulsada o ACD-impulsado señalización DAMP para fines
terapéuticos [1063] (Fig. 3). En conclusión, la orientación RCD representa una gran promesa para
el tratamiento de varios trastornos humanos y los considerables esfuerzos se están realizando
para generar moduladores de la CCD para uso clínico, pero se requieren estudios adicionales para
diseñar las estrategias más eficaces en ese sentido. Estamos seguros de que una correcta, pero
flexible, el uso de los términos relacionados con el RCD definidos en este documento apoyará
firmemente el progreso del campo hacia una meta tan ambiciosa. Para evitar confusión, será
importante para incorporar neologismos en la literatura científica sólo para nuevos subrutinas RCD
que dependen claramente en módulos de transducción de señales y mecanismos efectores que
muestran poca o ninguna superposición con tipos conocidos de RCD. En este sentido, creemos que
los términos mayoría se refiere a las características morfológicas de muerte celular y / o señalar
solapamiento considerable con las formas mecanicista RCD bien establecidos, tales como
autoschizis [1064, 1065], debe ser desestimado. El NCCD conjetura que esta es la única manera de
que los términos deathrelated nueva célula para adquirir verdadera utilidad y ser adoptado
ampliamente por la comunidad científica. debe ser desestimado. El NCCD conjetura que esta es la
única manera de que los términos deathrelated nueva célula para adquirir verdadera utilidad y ser
adoptado ampliamente por la comunidad científica. debe ser desestimado. El NCCD conjetura que
esta es la única manera de que los términos deathrelated nueva célula para adquirir verdadera
utilidad y ser adoptado ampliamente por la comunidad científica.