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ENFERMEDADES NEUROLOGICAS
UNIVERSIDAD CES
FACULTAD DE MEDICINA
MAESTRIA EN EPIDEMIOLOGÍA
MEDELLÍN
JULIO 03 DE 2008
ADENOSINA DEAMINASA (ADA) EN LIQUIDO
ENFERMEDADES NEUROLOGICAS
Asesor
UNIVERSIDAD CES
FACULTAD DE MEDICINA
MAESTRIA EN EPIDEMIOLOGÍA
MEDELLÍN
JULIO 03 DE 2008
AGRADECIMIENTOS
A la Dra. Angela Tobón y el Dr. Santiago Estrada, por la revisión del trabajo.
1 RESUMEN ............................................................................................................... 5
4 HIPOTESIS DE TRABAJO..................................................................................... 15
5 OBJETIVOS........................................................................................................... 16
8 RESULTADOS....................................................................................................... 25
9 DISCUSIÓN ........................................................................................................... 29
10 CONCLUSION ..................................................................................................... 33
2. 2 PREGUNTA DE INVESTIGACION
La adenosina deaminasa (ADA), es una enzima del catabolismo de las purinas que
cataliza la deaminación irreversible de adenosina y 2-deoxiadenosina a inosina y
deoxinosina respectivamente, liberando amonio en el proceso. (1,2).
En líquido pleural se ha encontrado una alta actividad de la ADA en TB pleural con una
(6)
sensibilidad del 99% y una especificidad del 93% ; sin embargo en otros procesos
como neumonía, empiema, linfoma, neoplasias y lupus eritematoso sistémico, también
se ha encontrado una alta actividad de esta enzima a nivel del líquido pleural (6).
El virus del VIH es un virus neurotrópico que afecta el sistema nervioso central desde
estadíos tempranos de la infección(15). Puede afectar directamente el SNC produciendo
diferentes enfermedades neurológicas o indirectamente produciendo inmuno supresión
(16)
con la aparición de infecciones oportunistas . Las enfermedades neurológicas en
pacientes infectados con VIH se acompañan de alta morbilidad y mortalidad (17).
PRIMARIO:
SECUNDARIO:
• Toxoplasmosis cerebral.
• Leuco encefalopatía multifocal progresiva.
• Linfoma primario del SNC.
• Criptococosis meníngea.
• Encefalitis por citomegalovirus.
• Tuberculosis meníngea.
• Neurolúes.
• Infección por nocardia.
• Infección por aspergillus.
TUBERCULOSIS MENINGEA
Se postula que el bacilo tuberculoso alcanza el SNC por vía hematógena, a partir de
una primo infección o una bacteremia, permaneciendo a nivel de meninges, espacio
subpial, subependimal o médula espinal, por años en un estado de latencia, formando
pequeñas lesiones. Por mecanismos no completamente dilucidados se produce una
ruptura de dichas lesiones al espacio subaracnoideo o al sistema ventricular
desarrollándose a partir de allí el compromiso del SNC (18).
• Estadio 1: estado mental normal, con signos de irritación meníngea y sin signos
de focalización.
En comparación con otros estudios, el presente trabajo tiene diferencias en los valores
de sensibilidad y especificidad de la ADA en LCR para el diagnóstico de tuberculosis
meníngea, lo cual puede ser explicado parcialmente por los diferentes puntos de corte
utilizados: Kashyap y colaboradores utilizando un punto de corte de 11,39 U/L,
encontraron una sensibilidad de 82% y una especificidad de 83%, pero comparaban
solo tuberculosis meníngea (117 pacientes), contra meningitis no tuberculosa (164
pacientes)(2). Igual situación se presenta en el trabajo de Corral y colaboradores
realizado en 14 pacientes con tuberculosis meníngea y 48 con otras meningitis,
quienes utilizan un punto de corte de 8,5 U/L, y reportan una sensibilidad de 57% y
(8)
una especificidad de 87%, . Por su parte, Sánchez y colaboradores utilizando un
punto de corte de 9 U/L, reportan una sensibilidad del 66% en 15 pacientes con
tuberculosis meníngea(10), pero no estudian la especificidad del método.
Los otros componentes del LCR, que han demostrado utilidad para el diagnóstico de
tuberculosis meníngea son la determinación de la celularidad a expensas de neutrófilos
en la fase inicial y luego a expensas de mononucleares, aumento en los niveles de
proteínas y disminución en los niveles de glucorraquia (8, 9, 10,19).
Una revisión sistemática y un meta análisis mostró que el diagnóstico molecular con
PCR para tuberculosis meníngea, tenía una sensibilidad de 56% y una especificidad de
98% (20).
CRIPTOCOCOSIS MENÍNGEA
En pacientes con VIH el agente etiológico en casi todos los casos es el criptococo
neoformans variedad neoformans. Se presenta en pacientes con menos de 100
linfocitos CD4. Clínicamente se manifiesta como una meningitis subaguda o una
meningo encefalitis con fiebre, malestar, y cefalea. Los signos meníngeos se presentan
en el 25 a 30% de los pacientes y los síntomas encefalopáticos como letargia,
alteraciones mentales, cambios en la personalidad y pérdida de memoria, se presentan
en algunos pacientes. La enfermedad diseminada es común y en el 50% de los casos
compromete el pulmón, donde se manifiesta por tos, disnea y anormalidades
radiológicas.
TOXOPLASMOSIS CEREBRAL
Usualmente la presentación clínica ocurre cuando los linfocitos CD4 se encuentran por
debajo de 100 y se manifiesta en orden de frecuencia por cefalea, fiebre, trastornos del
comportamiento, confusión, hemiparesia, convulsiones, ataxia, compromiso de pares
craneanos y encefalitis difusa. La tomografía axial computarizada y la resonancia
magnética nuclear, muestran lesiones únicas o múltiples, de hasta 2 cms de diámetro,
aunque pueden ser mayores, con captación del medio de contraste en anillo, con
edema perilesional y efecto de masa.
NEUROLÚES
La población estuvo constituida por todos los pacientes mayores de 15 años, con
diagnóstico comprobado de infección por VIH mediante prueba confirmatoria (Western
Blot), internados en el Hospital La María de la ciudad de Medellín, entre el primero de
enero del 2005 y el primero de agosto del 2007 y a quienes se les haya practicado una
punción lumbar con determinación de la ADA dentro de su estudio diagnóstico.
Embarazadas.
Pacientes con infecciones mixtas
6.5 VARIABLES
• En LCR
Glucosa
Proteínas
Cultivo para BK
• Enfermedades neurológicas:
Meningitis tuberculosa
Criptococosis meníngea
Toxoplasmosis cerebral
Neurolúes
Glucosa en Proteínas
LCR en LCR
Enfermedades
neurológicas
ADA en
. LCR
6.5.3 MANUAL DE CODIFICACION DE VARIABLES:
discreta
Continua
2: Negativo
2: no
2: no
Edad Cualitativa Nominal Años 1: 15-24
discreta cumplidos
2: 25-44
3: 45-64
VARIABLE
4: 65 o más
ANTECEDE
NTES Genero Cualitativa Nominal 1:
masculino
2: femenino
Los datos fueron obtenidos directamente de las historias clínicas de los pacientes y se
recopilaron en una hoja de datos en Excel, desde donde fueron pasados al programa
estadístico correspondiente para su análisis.
Se realizó una prueba piloto, con aproximadamente el 10% del total de la población
obtenida, comprobando la presencia de los datos necesarios para la realización del
estudio en las historias clínicas, el cumplimiento del protocolo de laboratorio en el
estudio de las muestras, la remisión de las muestras a los laboratorios de referencia, el
análisis preliminar de los datos y el tiempo necesario para su realización.
El trabajo fue aprobado por el comité de investigación y de Ética Médica del Hospital
La María de la ciudad de Medellín.
8 RESULTADOS
Se realizaron cálculos con puntos de corte desde 4 hasta 15U/L, encontrándose que
para las distintas enfermedades estudiadas, se obtuvieron los mejores valores de
sensibilidad y especificidad en la curva de ROC, con el valor de la ADA de 9 U/L (Ver
tabla 1).
Tabla 1. Resultados de la ADA con punto de corte de 9U/L en algunas enfermedades
neurológicas en pacientes VIH positivos (IC 95%)
Etiología de la
infeccion del
SNC en Sensibilidad Especificidad VP + VP – RV + RV -
pacientes VIH
positivos
* Encefalopatía asociada al VIH, encefalitis por histoplasma, meningitis aséptica y sin diagnóstico definido
( p<0,005)
Las infecciones del SNC en pacientes con infección por VIH, son una causa importante
de morbilidad y mortalidad. Se considera que el 30 a 50% de los pacientes infectados,
(28)
desarrollarán enfermedades neurológicas durante el transcurso de la infección ,
siendo las más frecuentes toxoplasmosis, criptococosis, leucoencefalopatía multlifocal
progresiva y linfoma primario del SNC; otras menos comunes son tuberculosis del
SNC, neurolúes e infección por citomegalovirus (29) . El compromiso del SNC puede ser
primario -producido directamente por el virus- o secundario a infecciones oportunistas
(29)
o neoplasias . En Colombia son pocos los estudios que describen la prevalencia de
infecciones neurológicas en pacientes con VIH; el estudio de Velásquez y
colaboradores realizado en la ciudad de Medellín, reporta una frecuencia de 10,9%
para toxoplasmosis cerebral y 10,9% para criptococosis meníngea(30) . El estudio de
Lizarazo y colaboradores reporta una frecuencia de 56,5% para toxoplasmosis
cerebral, 38,9% para criptococosis meníngea y 4,6% para tuberculosis meníngea (31).
Para las pruebas de validez, cada una de las enfermedades estudiadas se comparó
con el grupo restante de pacientes, como lo han hecho otros investigadores, dado que
no era posible desde el punto de vista ético, económico y clínico, el empleo de una
prueba invasiva y no exenta de riesgos, como es una punción lumbar para la
identificación de personas sanas; lo anterior también podría explicar los bajos valores
obtenidos en algunas mediciones y que habrían sido mayores en el caso de comparar
con verdaderos sanos. A ello se suma la heterogeneidad en el tamaño de los grupos,
que en algunos de ellos es muy pequeño, lo cual se ve reflejado en la gran amplitud de
los intervalos de confianza. Por otra parte la literatura disponible sobre el tema es muy
escasa y los pocos trabajos que existen fueron realizados en su mayoría con pocos
pacientes.
En comparación con otros estudios, el presente trabajo tiene diferencias en los valores
de sensibilidad y especificidad de la ADA en LCR para el diagnóstico de tuberculosis
meníngea, lo cual puede ser explicado parcialmente por los diferente puntos de corte
utilizados: Kashyap y colaboradores utilizando un punto de corte de 11,39 U/L,
encontraron una sensibilidad de 82% y una especificidad de 83%, pero comparaban
solo tuberculosis meníngea (117 pacientes) contra meningitis no tuberculosa (164)(2).
Igual situación se presenta en el trabajo de Corral y colaboradores, quienes utilizaron
un punto de corte de 8,5 U/L, y reportan una sensibilidad de 57% y una especificidad
(8)
de 87%, tuberculosis meníngea (14 pacientes), otras meningitis (48 pacientes) . Por
su parte, Sánchez y colaboradores utilizando un punto de corte de 9 U/L, reportan una
sensibilidad del 66%(10) en 15 pacientes con tuberculosis meníngea, pero no estudian
la especificidad del método.
Berenguer y colaboradores utilizando el mismo punto de corte (9 U/L), que fue el que
se encontró como óptimo en el presente trabajo, compararon la utilidad de la prueba en
pacientes con tuberculosis meníngea, los cuales fueron divididos en dos grupos:
aquellos con infección por VIH, en donde se encontró una sensibilidad de 63% (455
pacientes); mientras que en pacientes sin VIH, la sensibilidad fue de 60% (1750
(9)
pacientes), sin que hubieran realizado análisis de especificidad . Igual trabajo fue
realizado por Azuaje y colaboradores, quienes utilizaron un punto de corte de 10U/L, y
reportan una sensibilidad de 89,7% en pacientes con infección por VIH (39 pacientes)
y de 91,7 % en pacientes sin VIH (36 pacientes)(36). Por su parte Thwaites y
colaboradores utilizando un punto de corte de 4U/L, encontraron una sensibilidad de
97% y una especificidad de 91% para diferenciar tuberculosis meníngea (143
pacientes) de las meningitis de origen bacteriano (108 pacientes) (37).
Tal vez, el trabajo con mayor número de pacientes fue el realizado por Garzón y
colaboradores del Laboratorio de micobacterias del INS, entre 1992 y 1996 en
tuberculosis meníngea, con un total de 517 muestras de LCR en el que se comparan
dos pruebas (ADA y cultivo), utilizando un punto de corte de 9 U/L, y en el cual
reportan una sensibilidad de 79% y una especificidad de 73% (38), que son valores muy
similares a los encontrados en el presente estudio, que utilizó el mismo punto de corte
y en el cual el tamaño de muestra fue mucho menor. Sin embargo, debe tenerse en
cuenta que a diferencia de nuestro trabajo, en la investigación de Garzón se compara
ADA contra cultivo de TB, contrario al presente trabajo donde se compararon valores
de la ADA en LCR de personas con TB con respecto a otras enfermedades
neurológicas.
Además de comparar cada una de las enfermedades estudiadas, con el grupo restante
de pacientes que fueron clasificados como “sanos”,otra limitación del presente trabajo
fue el bajo número de pacientes para algunas de las enfermedades estudiadas, pues
se trató de un estudio realizado en un hospital de segundo nivel con limitaciones en el
número de camas hospitalarias, así como la ausencia de un protocolo de manejo de
las muestras de LCR y de su remisión a laboratorios de referencia antes del año 2005.
10 CONCLUSION
1. Zavialov AV, Engstron A. Human ADA2 belongs to a new family of growth factors
with adenosine deaminasa activity. Biochem J. 2005; 391: 51-57.
2. Kashyap RS, Kainthla RP, Mudaliar AV, Purohit HJ, Taori GM and Daginawla HF.
Cerebrospinal fluid adenosine deaminase activity: a complimentary tool in the early
diagnosis of tuberculous meningitis. Cerebrospinal Fuid Res. 2006; 30:53.
3. Valdés L, San José E, Alvarez D, Valle JM, Adenosine Deaminasa (ADA) isoenzime
análysis in pleural effusions: diagnostic role and relevante to the origin of increased
ADA in tuberculous pleurisy. Eur Respir J. 1996; 9: 747-51
11. Thwaites GE, Hong-Chau TT, Farrar JJ. Improving the bacteriological diagnosis of
tuberculous meningitis. J Clin Microbiol. 2004; 42 (1): 378-79.
15. Skiest DJ. Focal neurological disease in patients with acquired immunodeficiency
syndrome. Clin inf. Dis. 2002; 34(1): 103-15.
16. McArtur JC, Bew BJ, Nath A. Neurological complications of HIV infection. Lancet
neurol. 2005; 4(9): 543-55.
17. Price RW. Neurological complications of HIV infection. Lancet. 1996; 348(9025):
445-52.
18. Gark RK. HIV infection and seizures. Posgrad Med J. 1999; 75(885): 387-90.
19. Schutte CM. Clinical, cerebrospinal and pathological findings and outcomes in HIV
positive and negative patients with tuberculous meningitis. Infection. 2001; 29: 213-17.
20. Thwaites GE, Hien TT. Tuberculous meningitis: many questions, too few answers.
Lancet neurology. 2005; 4(3): 160 – 170.
21. Saag MS, Powderly WG, Cloud GA, et al. The NIAID Mycoses Study Group
and the AIDS Clinical Trials group. Coomparision of Amphotericin B with
Fluconazole in the tretment of acute AIDS-associated cryptococcal meningitis.
N. Engl. J Med 326: 83-89, 1992.
22. Benson CA, Kaplan JE, Masur H, Paul A, Holmes KK. Treating opportunistic
infections among HIV-infected adults and adolescents. 2004, 1-135.
23. Porter S, Sande M. Toxoplasmosis of the central nervous system in the acquired
immunodeficiency syndrome. N Eng J Med.1992; 327: 1643-48.
26. Marra CM, Maxwel CL, Smith SL, Lukehart SA, Rompalo AM, Eaton M et all.
Cerebrospinal fluid abnormalities in patients with syphilis: association with clinical and
laboratory features. J Infect Dis. 2004; 189(3): 369-76.
27. Flood JM, Weinstock HS, Guroy ME, Bayne L, Simon RP, Bolan G. Neurosiphilis
during the AIDS epidemic, San Francisco, 1985-1992. J Infect Dis. 1998; 177(4): 931-
40.
28. Koralnik IJ. Neurologic diseases caused by Human Inmunodeficiency Virus-1 and
Opportunistic Infections. In: Principles and practice of infectious diseases. 6 th ed.
Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone; 2005. p. 1583-1603.
29. Faucy AS, Clifford HL. Human inmunodeficiency virus disease: AIDS and related
disorders. In: Principles of Internal Medicine. 16 th ed. McGraw-Hill; 2005. p. 1076-
1139.
35. Hernández A, Restrepo MM, Soto N, Zapata F, Ochoa FL, Botero JC.
Caracterización y manejo de los pacientes con VIH/SIDA en 3 EPS de Medellín del
año 2001 a junio de 2005. En prensa 2008.
36. Azuaje C, Fernández HN, Almirante B, Martín CN, Ribera E, Diaz M y col.
Meningitis tuberculosa: estudio comparative en relación con la coexistencia de
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Enf Infecc Microbiol Clin. 2006;
24(4): 245-50.
37. Thwaites GE, Chew TT, Stepiewska NH, Phu LU, Chuong LV, Sinh DX et all.
Diagnosis of adult tuberculous meningitis by use of clinical and labarotary features.
Lancet. 2002; 360: 1287-92.
38. Garzón MC, Naranjo ON, Mejía G, Sierra CR. Adenosina deaminasa como ayuda
diagnóstica en meningitis tuberculosa. Inf Quinc Epidemiol Nac. 1997; 2(10): 142 - 43
39. Vergara I. Estudio del líquido cefalorraquídeo. En: Chalem BF, Escandón SJ,
Campos GJ, Esguerra GR, editores. Medicina Interna. 2a ed.. Santa Fé de Bogotá:
Doyma; 1992. p. 1904-07.