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TRATAMIENTO DE

TB DROGORESISTENTE
DISEÑO DE ESQUEMAS
JOSÉ CORNEJO GARCÍA
NEUMÓLOGO
HOSPITAL NACIONAL ARZOBISPO LOAYZA
DIRIS LIMA NORTE
DIRECCION NACIONAL PREVENCIÓN Y CONTROL DE
TUBERCULOSIS
La tuberculosis es una enfermedad que tiene miles de años, por lo que
se adaptado perfectamente a la especie humana.
El manejo farmacológico tiene un tiempo relativamente corto, desde el
descubrimiento de la Estreptomicina en 1943.
En forma simultanea al desarrollo de nuevas drogas y esquemas de
tratamiento, se ha ido conociendo la fisiopatología del M. tuberculosis.
Debido a que en un mismo sitio de infección hay diferentes tipos de
poblaciones bacilares con diferente velocidad de crecimiento, se dificulta el
tratamiento y se necesitan varios tipos de drogas para lograr la curación.
Poblaciones Bacilares
BACILOS DE MULTIPLICACION RAPIDA: BACILOS DE MULTIPLICACION LENTA:
Medio óptimo el extracelular (pH 6.5). localización intramacrofágica. Ph acido.
 Máxima oxigenación: paredes de  Población : < 10 5
cavernas.
 Gran cantidad de bacilos por lo que
tiene Gran posibilidad de mutantes
resistentes.

BACILOS DE MULTIPLICACION BACILOS EN ESTADO LATENTE


INTERMITENTE:  No susceptibles a fármacos
 Condiciones desfavorables.  Reactivaciones y recidivas
 Caseum solido. Extracelulares.
 Población < 10 5
 Capacidad de recidivar
Principios básicos del
tratamiento

Asociación de antibióticos

Actividad bactericida

Actividad esterilizante
Desarrollo de la resistencia
adquirida
Efectos clínicos del primer estudio con estreptomicina
Sobrevida a los 5 años de pacientes que recibieron estreptomicina
comparado con los controles
Acumulación de cultivos resistente a Estreptomicina

Días desde el Comienzo del Tratamiento


Aparición de resistencia a isoniacida
administrada en monoterapia
Grupos de drogas
antituberculosis
Grupo I Isoniazida (H),Rifampicina ( R),
1ª línea vía oral Etambutol (E),Pirazinamida (Z)

Grupo 2
Inyectables Estreptomicina (S), Kanamicina ( Km),
bactericidas Amikacina (Am), Capreomicina (Cm)

Grupo 3 Ciprofloxacina (Cfx), Levofloxacina (Lfx),


Fluoroquinolonas Moxifloxacina(Mfx)
bactericidas

Grupo 4 Etionamida (Eto), Cicloserina (Cs),


Bacteriostáticos VO acido paraminosalicílico ( PAS )

Amoxicilina acido clavulámico,


Claritromicina, Linezolid, Imipenem, H altas
Grupo 5
dosis, Clofazimina,Tioridazina, bedaquilina,
delamanid
Nueva clasificación OMS 2016
Tratamiento de TB Resistente
PATB

TB P FP TB P FN TB EP

GENOTYPE MODS CULTIVO

Sensible a Resistente a Resistente a TB-MDR


HyR H R&

2HRZE/4H3R3 2RLfxZE/7RLf 6-8(LfxKmEtoCsZE)/12-


xE 18(LfxEtoCsZE)

Si BAAR (+) 2º PSD 1 y 2L Proporciones


mes
TB DR no MDR
GENOTYPE,
Esquemas
cultivo TB MDR individualizados
&Añadir H, sin es sensible TB XDR
Figura 1. NTS 2013
Esquemas para TB
Resistente
Esquema transitorio para sospecha de TB
MDR.
Factores de riesgo para TB MDR quien no
puede esperar el resultado de una PS
rápida o convencional.
Estandarizado Factores de riesgo para TB MDR en quien
no es posible asegurar muestra para PS
rápida o convencional (muestras
paucibacilares pe: LCR, Pleural, otros).
Indicado por médico consultor.

6-8Km-Lfx-E-Z-Eto-Cs/12-18Lfx-E-Z-Eto-Cs
3. Esquemas para TB
Resistente

Esquema transitorio.
Diagnóstico de TB resistente según PS
rápida.
Diagnóstico de TB resistente según PS
convencional sólo a medicamentos de
Empírico primera línea.
Contacto domiciliario de un caso de TB
resistente, en quien no se puede esperar el
resultado de una PS rápida o convencional,
por indicación del consultor.
Indicado por médico consultor.
Esquemas para TB
Resistente

Es la mejor opción de
tratamiento para la TB resistente
dado que se basa en los
Individualizado resultados de la PS
convencional (1º y 2º línea), el
historial de tratamiento, entre
otras consideraciones.
DISEÑO DE ESQUEMA
Para incluir drogas a un esquema primero se debe evaluar si son
efectivas, teniendo en cuenta:
◦ Drogas que no hayan sido usadas en esquemas que han fracasado.
◦ Si son sensibles de acuerdo a PS, sensibilidad a isoniacida, rifampicina, y
drogas del grupo 2 y 3 son bastante confiables.
◦ La PS tiene que ser vigente dentro de los 6 meses previos a la evaluación,
pero si corresponde al inicio de un esquema al cual se ha fracasado el
resultado de la PS ya no es confiable.
◦ Evaluar resistencia cruzada entre drogas.
◦ Si hay contacto cercano con caso índice resistente a drogas.
Resistencia Cruzada
RESISTENCIA A H

La falta de identificación de esta resistencia en un paciente que recibe


tratamiento para TB sensible, ocasiona:
◦ Reciba un tratamiento inadecuado en la fase 2 con el riesgo de
recaída o fracaso, y de
◦ Generar nuevos casos de TB MDR.
◦ Según el Reporte Mundial de TB del 2014 de la OMS, el estimado de
resistencia a isoniacida no MDR es 9.5% (8-11%) en todos los casos.

◦ En casos nunca tratados es 8.1% (6.5-9.7%)


◦ Antes tratados de 14% (11.6-16.3%).
Resistencia a isoniacida no MDR por regiones del mundo
Resistencia a drogas antituberculosis.
Estudio Vigilancia INS 2005-2006
Es necesario para asegurar un tratamiento adecuado en el tiempo
adecuado contar con PS rápida. que informe al menos sobre la
presencia o no de resistencia a isoniacida y rifampicina.
La PS de proporciones tiene un tiempo de resultado muy largo,
qproximadamente 3 ½ meses; con lo cual puede haber un resultado
desfavorable.
Para lo cual debemos escoger la PS adecuada:
PS Droga evaluada Tiempo de resultado

Griess Isoniacida y Rifampicina 28-30 días

MODS Isoniacida y Rifampicina 7-30 días

Genotype Isoniacida y Rifampicina 3 días

GeneXpert Rifampicina < 1 día

BACTEC MGIT 960 Isoniacida, Rifampicina, Aprox. 30 días


Etambutol, Estreptomicina
La PS rápidas elegidas en el Perú para realizarse en todos los pacientes
son:
◦ Genotype plus
◦ MODS

Estas pruebas evalúan Isoniacida y Rifampicina, y se pueden obtener


resultados en menos de 30 días.
El uso de las PS rápidas se están incrementando progresivamente.
Resistencia a H
A diferencia de la resistencia a rifampicina en el que hay un consenso en
tratar como MDR.
La BTS (Sociedad Británica del Tórax) de 1998 y la guía NICE 2016
recomendaron tratamiento en base al momento del diagnóstico:
Si se contaba con el resultado antes de iniciar tratamiento:

2SRZE/7RE
Si el paciente ya había iniciado tratamiento

2RZE/10RE
La guía de la ATS/IDSA/CDC del 2003, recomendó que se podría recibir:

HREZ
Y al identificarse resistencia a H se debe recibir por 6 meses

RZE
La Organización Mundial de la Salud (OMS) en su Guía de Manejo del
2008 recomendó:

R,Z,E por 6 a 9 meses

Agregar Lfx en enfermedad


extensa.
En la Guía de Manejo del 2014 la Organización Mundial de la Salud
recomendó:

6-9RZE

y en base a opinión de expertos podría agregarse Lfx.


En el Perú la Norma Técnica para el Control de Tuberculosis del Perú del
2006, se recomendaba:
En caso de monorresistencia a H se indicaba el esquema II:

2SHRZE/1HRZE/5H2R2E2
Este esquema se indicaba basado en que la estreptomicina podría suplir
la resistencia a isoniacida.
En caso de resistencia a H y S se agrega Kanamicina

2KmRZE/1Km3RZE/6RZE
En la actualización de la Norma Técnica del 2010 se retiró el esquema II
del tratamiento.
En el Estudio Nacional de Vigilancia del 2006 se observó que la
resistencia a estreptomicina era mayor que la de isoniacida
RESISTENCIA PRIMARIA POR DROGAS
Cuadro Comparativo Estudios 1996,1999 y 2006

20%
16.4%
16%
PORCENTAJE

11.6% 11.8%
12%
8.8% 8.7%
7.5%
8%
5.8%
4.9% 4.0%
4% 2.6%
1.6% 1.9%

0%
H R S E
DROGAS
1996 1999 2006
En reemplazo de estos esquemas se indicó:

RZE
o
CpxRZE por 9 meses.
Ese mismo año (2010) por recomendación de la Guía de Manejo de la
OMS del 2008 se reemplaza Cpx por Lfx en todos los esquemas de
tratamiento.
En la Norma Técnica del Perú del 2013 se estableció como esquema de
tratamiento para resistencia a isoniacida:

2LfxRZE/7LfxRE
Este esquema se diseño en base a los resultados de 12 311 aislamientos
obtenidos del 2007 al 2009.
Esquemas de tratamiento basados en el perfil de resistencia.
¿ Es importante el manejo de
la resistencia a H?
Lancet Infect Dis. 2017;17(2):223-34.
Al contarse con la PS 1ª y 2ª línea y confirma monorresistencia a
isoniacida continua tratamiento, este esquema sigue siendo adecuado
en caso de las siguientes polirresistencias:
◦ Resistencia a H y S
◦ Resistencia a H, S y Eto.
◦ Resistencia a H y Eto.
Si se indica este esquema se debe evaluar adecuadamente la evolución
durante el tiempo que recibió esquema TB sensible antes de contar con
la PS rápida;
Si esta evolución no es favorable se debe considerar como MDR y
solicitar nueva PS de 1ª y 2ª línea.
Resistencia a R
Al contar con el resultado de PS rápida resistente a rifampicina se debe
considerar y tratar como MDR. Si la PS evalúa isoniacida e indica
sensible se pueda agregar esta droga al esquema de tratamiento.
El esquema se denomina empírico:

KmLfxHEZEtoCs
Si la PS 1ª y 2ª línea indica monorresistencia a rifampicina, el esquema
pasa a denominarse individualizado:

KmLfxHEZ
Este esquema se debe recibir como mínimo por 12 meses.
El tiempo de uso del inyectable es variable de acuerdo a la evolución.
Esquemas de tratamiento basados en el perfil de resistencia.
MDR
Factores de riesgo
Fracaso a esquema con drogas de 1ª línea.
Contacto de caso confirmado de TB resistente.
Recaída dentro de los siguientes 6 meses de haber sido
dado de alta de un esquema con medicamentos de 1ª
línea.
Recaída luego de haber sido dado de alta con
medicamentos de 2ª línea.
Personas privadas de su libertad (PPL) y residentes en
albergues, comunidades terapéuticas.
Antecedentes de tratamientos múltiples (más de dos
episodios previos de TB).
Antecedente de irregularidad al tratamiento, abandono, o
terapia no supervisada.
Contacto con persona que falleció con TB.
Comorbilidades: diabetes, coinfección VIH, insuficiencia
renal crónica, tratamiento inmunosupresor.
Trabajadores y estudiantes de la salud.
TB MDR
Indicaciones para ingreso a tratamiento
Se debe evaluar si cumple una o más de las siguientes indicaciones:
◦ Contar con PS que indique MDR.
◦ Fracaso a esquema TB sensible.
◦ Evolución desfavorable en esquema TB sensible aún si no cumple con criterio
de fracaso.
◦ Contacto intradomiciliario o cercano de caso TB MDR.
◦ Recaída temprana a esquema TB sensible (< 6 meses).
◦ Recaída a esquema de 2ª línea (< 2 años).
Es necesario universalizar las
Pruebas de Sensibilidad
El esquema debe contar con al menos 4 drogas de 2ª línea.
Dentro de los cuales debe estar un inyectable de 2ª línea y
Una fluoroquinolona de última generación.
El esquema en total como mínimo debe contar con 5 drogas en 1ª fase.
Pasos para el diseño
PASO 1:
Se agrega una droga del grupo 2 (B), no se debe incluir estreptomicina
por tener un nivel de resistencia alta.
PASO 2:
Se agrega una droga del grupo 3 (A), una fluoroquinolona de última
generación.
PASO 3:
Se agregan drogas del grupo 4 (C) hasta contar con al menos 4 drogas de
2ª línea que sean consideradas efectivas. La etionamida es la más
efectiva; la PS para estas drogas se consideran poco confiables.
PASO 4:
Se agregan drogas que se consideran sensibles por historial de
tratamiento y por PS aunque esta no es muy confiable para
pirazinamida y etambutol (D1)
PASO 5:
Si no se logra completar el esquema con drogas de 2ª línea se agregan
drogas del grupo 5 (D2 y/o D3) debido a que tienen una efectividad
discutible se recomienda agregar 2 o más drogas.
Pasos para el diseño

Km Lfx E Z Eto Cs

Grupo 2 Grupo 3 Grupo 1 Grupo 4


B A D1 C
En todos los casos drogorresistentes se debe contar con
seguimiento con cultivos mensuales.
En caso de MDR el tratamiento dura de 18 a 24 meses.
El alta como curado se da cuando cuenta con 10 cultivos
mensuales consecutivos en los ultimos 12 meses de tratamiento.
El fracaso se considera cuando no negativiza al 6º mes de
tratamiento o reapariciòn de 2 cultivos mensuales positivos luego
del 6º mes.
Todos los casos deben contar con PS de 1ª y 2ª línea.
El objetivo es contar con al menos 4 drogas efectivas o que se presuma
efectivas durante la fase de mantenimiento.
Interpretación de resultados
Sensibilidad, especificidad,
eficiencia y reproducibilidad
de
HyR
esta entre 98-100%

Para E esta entre 92% y


98%
Para S esta entre 95% y
98%
TB MDR y Gestacion
No se ha reportado efectos teratogénicos atribuidos directamente a las
drogas vía oral de 1ª línea; las cuales atraviesan la placenta fácilmente.
Con S el único efecto observado en estudios en animales fue la
ototoxicidad. Se ha reportado sordera congénita en niños expuestos in
útero. Debido a estos reportes se evita la administración de
estreptomicina durante la gestación.
No hay estudios en animales que evidencien ototoxicidad por
kanamicina y amikacina, pero se considera que tiene potencial de daño
en el feto.
La capreomicina presenta en adultos menor ototoxicidad que el visto
con los demás inyectables.
Con la etionamida se observó en estudios con roedores en que se usó
alta dosis se asoció con retardo del crecimiento, abortos, y
malformaciones incluido defectos en el sistema nervioso central.
En estudios en humanos, en 2 de ellos no se observó efectos
provocados por etionamida; en otro se observó defectos congénitos en
7 de 23 niños expuestos (defectos congénitos cardiacos, espina bífida, y
atresia gastrointestinal), aunque 2 de ellos tenían síndrome de Down.
Con los demás medicamentos antituberculosis no hay reportes
convincentes que contraindiquen su uso en la gestación.
En vista de la evidencia disponible no hay ninguna contraindicación para
el uso del esquema TB sensible durante la gestación y la lactancia.

En cuanto al tratamiento para TB MDR durante la gestación si es


controversial.
TB y embarazo
Recomendación de OMS 2014
• Iniciar 3 ó 4 medicamentos orales con eficacia
demostrada y luego reforzar el esquema con un
agente inyectable u otros medicamentos
postparto.

• Aminoglucósidos contraindicados. Capreomicina,


aunque con similar riesgo, es el de elección.

• Evitar Eto por RAM gastrointestinales y efecto


teratogénico

• Discutir riesgos y beneficios si se considera


retrasar la terapia hasta el segundo trimestre.
Sin embargo estas recomendaciones podrían generar tratamientos
inadecuados y con pobre efectividad.
Con el potencial de ampliar resistencia incluido a XDR con pobres
resultados de tratamiento (fracaso y muerte).
TB y embarazo: teratogenicidad

Clin Infect Dis 2005;40:1689-92


Drobac P, del Castillo H, et al. Clin Infect Dis 2005; 40:1689–92
Drobac P, del Castillo H, et al. Clin Infect Dis 2005; 40:1689–92
El tratamiento en una mujer en cualquier trimestre de gestación debe
individualizarse de acuerdo:
◦ Actividad de enfermedad.
◦ Perfil de resistencia.

Obtener consentimiento informado de la paciente y su pareja.


Obtener consentimiento informado de la paciente y su pareja.
Mujer lactante debe recibir tratamiento completo para TB MDR
Adecuado estudio para descartar TB congénita
La mayoría de medicamentos están presentes en la leche materna en
cantidades menores de la dosis terapéutica usada en infantes
No se han establecido efectos de tal exposición
La exposición del infante dependerá del estado bacteriológico de la
madre
Considerar uso de mascarillas y áreas bien ventiladas.