Fármacos Que Actúan

FÁRMACOS QUE ACTÚAN
SOBRE LAS NEURONAS NORADRENÉRGICAS
En este capítulo se hace hincapié en la transmisión simpática
periférica. Sin embargo, los mismos principios son aplicables
al SNC (v. capítulo 37), donde también actúan muchos de los
fármacos mencionados aquí. En la tabla 14.6 se resumen
los fármacos y mecanismos principales.
FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE LA SÍNTESIS
DE NORADRENALINA
Solo algunos fármacos clínicamente importantes actúan direc-
tamente sobre la síntesis de noradrenalina. Algunos ejemplos
son la a-metiltirosina, que inhibe la tirosina hidroxilasa, y la
carbidopa, un derivado hidracínico de la dopa, que inhibe
la dopa descarboxilasa y se emplea en el tratamiento del parkinsonismo
(v.
capítulo 40).
La metildopa, utilizada ocasionalmente en el tratamiento
de la hipertensión arterial durante la gestación (v. capítu-
lo 22), es captada por las neuronas noradrenérgicas, donde
se convierte en el falso transmisor a-metilnoradrenalina. Esta sustancia no sufre desaminación

en la neurona por la MAO,
de modo que se acumula y desplaza a la noradrenalina de las
vesículas sinápticas. La a-metilnoradrenalina es liberada de
la misma forma que noradrenalina, es menos activa que esta
sobre los receptores a
-adrenérgicos y, por tanto, menos eficaz
para causar vasoconstricción. En cambio es más activa sobre
los receptores adrenérgicos presinápticos (a
), por lo que el
mecanismo de retroalimentación autoinhibidora actúa más

intensamente de lo normal y reduce así la liberación del transmisor
por
debajo de los niveles
normales. Ambos
efectos
(así
como
el
efecto central,
probablemente
causado por
el
mismo
mecanismo
celular) contribuyen a la acción hipotensora. Tiene
efectos
secundarios típicos de los fármacos antiadrenérgicos
de
acción
central
(p. ej.,
sedación),
así
como
el riesgo
de provocar
reacciones
hemolíticas
inmunitarias
toxicidad
hepática,
por
lo que es poco utilizada,
salvo en el caso de
hipertensión
arterial
al final
de la
gestación,
en
la
que
hay una experiencia
considerable
con su uso sin datos de toxicidad fetal.
La 6-hidroxidopamina (idéntica a dopamina excepto porque
posee un grupo hidroxilo extra) es una neurotoxina del tipo
«caballo de Troya». Es captada selectivamente por las terminaciones
nerviosas
noradrenérgicas,
donde
se
convierte
en
una
quinona reactiva
que destruye
la terminación nerviosa y
provoca
una «simpatectomía
química».
Los
cuerpos
celulares
sobreviven
y la
inervación
simpática
finalmente
se
recupera.
El
fármaco
es
útil
con
fines
experimentales,
pero
no
tiene
aplicaciones
clínicas.
Cuando
se
inyecta
directamente
en
el
encéfalo,
destruye
selectivamente las terminaciones nerviosas que la captan
(es
decir,
dopaminérgicas,
noradrenérgicas
y adrenérgicas),
pero
no
alcanza el cerebro
cuando se administra por vía sistémica.
La MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,5-tetrahidropiridina;
v. capítulo 40) es una neurotoxina selectiva similar que actúa
sobre las neuronas dopaminérgicas.
La dihidroxifenilserina (L-DOPS) está actualmente en
investigación para tratar los estados de hipotensión asociados
con reducción de la síntesis de noradrenalina. Atraviesa la
barrera hematoencefálica y puede considerarse un profármaco
catecolaminérgico
que se convierte en noradrenalina

directamente
por la dopa descarboxilasa, obviando el paso de
hidroxilación
catalizado por la DBH. Eleva la presión
arterial
debido
al aumento de la liberación de noradrenalina.
FÁRMACOS QUE ACTÚAN
SOBRE EL ALMACENAMIENTO DE NORADRENALINA
La reserpina es un alcaloide del arbusto Rauwolfia que se ha
empleado durante siglos en la India para el tratamiento de los
trastornos mentales. La reserpina, a concentraciones muy bajas,
bloquea el transporte de noradrenalina y otras aminas hacia el
interior de las vesículas sinápticas al bloquear el transportador
vesicular de monoaminas. Por tanto, se acumula noradrenalina
en el citoplasma, donde es degradada por la MAO. El contenido
de noradrenalina de los tejidos cae hasta un nivel bajo y se
bloquea la transmisión simpática. La reserpina también causa
una depleción de 5-HT y dopamina de las neuronas del cerebro
en las que estas aminas son transmisoras (v.
capítulo 39).
La
reserpina
solo se usa ahora experimentalmente, pero
en un
tiempo
fue utilizada como antihipertensivo; sus efectos centrales,

especialmente depresión,
que probablemente
derivan de la
afectación
de
la transmisión
noradrenérgica
y mediada
por
5-HT
en
el cerebro
(v.
capítulo 47),
constituyen un serio problema.
FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE LA LIBERACIÓN
DE NORADRENALINA
Los fármacos pueden actuar sobre la liberación de noradrena-
lina de cuatro formas principales:
• Bloqueando directamente la liberación (bloqueantes
de las neuronas noradrenérgicas).• Estimulando la liberación de

noradrenalina en
ausencia de despolarización de la terminación nerviosa
(simpaticomiméticos de acción indirecta).
• Interaccionando con los receptores presinápticos
que inhiben o refuerzan indirectamente la liberación
estimulada por la despolarización. Algunos ejemplos
son los a
-agonistas (v. anteriormente), la angiotensina

II, la dopamina y las prostaglandinas.
• Incrementando o disminuyendo los depósitos
disponibles de noradrenalina (p. ej., reserpina,
v. anteriormente; inhibidores de la MAO, v. capítulo 47).
FÁRMACOS BLOQUEANTES DE LAS NEURONAS
NORADRENÉRGICAS
Los fármacos bloqueantes de las neuronas noradrenérgicas
(p. ej., guanetidina) se descubrieron por primera vez a mediados
de
los
años
cincuenta
cuando
se
buscaban
alternativas
los
bloqueantes
ganglionares
para su utilización en el tratamiento
de
la hipertensión arterial.
El principal efecto de la guanetidina
consiste en inhibir la liberación de noradrenalina
de las
terminaciones
nerviosas simpáticas. Tiene
un efecto escaso
sobre
la
médula
suprarrenal
nulo
sobre
las
terminaciones
nerviosas
que liberan transmisores
distintos
de
la noradrenalina.
Otros
fármacos muy similares
son el bretilio,
la betanidina
la debrisoquina
(que tienen
interés
principalmente
como
herramientas
para el estudio
del metabolismo
de los
fármacos;
v.
capítulo 11).
Acciones
Los fármacos de este tipo reducen o anulan la respuesta de los
tejidos a la estimulación nerviosa simpática, pero no influyen en
los efectos (o pueden potenciarlos) de la noradrenalina circulante.
La acción de guanetidina sobre la transmisión noradrenérgica
es compleja. Se acumula selectivamente
en las terminaciones
nerviosas noradrenérgicas,
siendo sustrato
para el NET
(v.
tabla 14.6).
Su actividad bloqueante inicial depende de la
alteración
de la conducción del
impulso
en
las terminaciones
nerviosas
mediante su
acumulación selectiva. Su acción
se
evita
con
algunos
fármacos,
como
los
antidepresivos
tricíclicos
(v.
capítulo 47),
que bloquean el NET.
La guanetidina también se concentra en las vesículas sinápticas
por medio del transportador vesicular VMAT,
posiblemente
interfiriendo en su capacidad para experimentar exocitosis,
también desplazando la noradrenalina.
De esta forma, causa
una
depleción
gradual
y de larga
duración de noradrenalina
en
las
terminaciones
nerviosas
simpáticas,
que es
similar
al
efecto de reserpina.
Administrada en dosis altas, la guanetidina causa una
lesión estructural de las neuronas noradrenérgicas, lo que
probablemente ocurre debido a la acumulación del fármaco
en elevadas concentraciones en las terminaciones. Por tanto,
puede utilizarse como una neurotoxina selectiva.
La guanetidina, betanidina y debrisoquina ya no se utilizan
clínicamente como consecuencia de la introducción de antihipertensivos
más potentes. Aunque
es extremadamente
eficaz
para
reducir
la presión
arterial, produce
efectos secundarios
graves
asociados a la pérdida
de los reflejos
simpáticos. Los
más
problemáticos
consisten
en hipotensión postural,
diarrea,
congestión
nasal e insuficiencia eyaculatoria.
AMINAS SIMPATICOMIMÉTICAS DE ACCIÓN
INDIRECTA
Mecanismo de acción y relaciones
estructura-actividad
Los fármacos más importantes de la categoría de las ami-
nas simpaticomiméticas de acción indirecta son la tirami-
na, la anfetamina y la efedrina, que están relacionadas
estructuralmente con la noradrenalina. El grupo de fármacos de acciones similares que se

utilizan por sus efectos centrales
(v. capítulo 48) incluye el metilfenidato y la atomoxetina.
Estos fármacos tan solo ejercen una acción débil sobre los
receptores adrenérgicos, si bien se parecen lo suficiente a la
noradrenalina como para ser transportados a las terminaciones
nerviosas por el NET. Una vez en el interior de las terminaciones
nerviosas, son captados hacia las vesículas por el VMAT
en
intercambio
con la noradrenalina,
la cual escapa hacia el
citosol.
Parte
de la noradrenalina
citosólica es degradada
por
la MAO, mientras que el resto
escapa a través del NET,
intercambiándose
con
la
monoamina
extraña,
para
actuar
sobre
los receptores
postsinápticos (fig. 14.7).
La exocitosis no
interviene
en este proceso
de liberación, de
modo
que estas
acciones
no
requieren
la
presencia
de
Ca
2+
. Estos fármacos no
son totalmente específicos en sus acciones y actúan en parte
mediante un efecto directo sobre los receptores adrenérgicos,
en parte inhibiendo el NET (lo que potencia el efecto de la
noradrenalina liberada) y en parte inhibiendo la MAO.
Como cabría esperar, los efectos de estos fármacos están
muy influidos por otros fármacos que modifican la transmisión
noradrenérgica. Así, la reserpina y la 6-hidroxidopamina anulan
sus efectos
al vaciar de noradrenalina
las terminaciones.
Los
inhibidores
de la MAO, sin embargo,
potencian intensamente
sus efectos evitando la inactivación del transmisor
desplazado
de
las
vesículas
al
citosol.
La
inhibición
de
la
MAO
intensifica
especialmente
la
acción
de
la
tiramina
porque
esta
sustancia
es por sí misma un
sustrato para la MAO. Normal-
mente, la tiramina de la dieta es destruida por la MAO de la
pared intestinal y el hígado antes de alcanzar la circulación
sistémica. Cuando se inhibe la MAO se evita esto y la ingestión de alimentos ricos en tiramina,
como queso curado (p. ej., Brie
francés), puede provocar una elevación súbita y peligrosa
de la presión arterial. Los inhibidores del NET, como la imipramina
(v.
tabla 14.6),
interfieren
en los efectos de las aminas
simpaticomiméticas
de
acción
indirecta
al evitar su captación
hacia
las terminaciones nerviosas.
Estos fármacos, especialmente la anfetamina, tienen efectos
importantes
sobre
el
SNC (v.
capítulo 48),
que
dependen
de
su
capacidad
para liberar de las
terminaciones
nerviosas
cerebrales
no
solo
noradrenalina,
sino
también
5-HT
dopamina. Una característica importante de los efectos
de
las aminas simpaticomiméticas de acción indirecta
es
que
se desarrolla
una tolerancia importante. Las dosis
repetidas
de anfetamina o tiramina,
por ejemplo, producen
respuestas
vasopresoras
progresivamente
menores.
Esto
probablemente
es
causado
por
la
depleción
de
los
depósitos
disponibles
de
noradrenalina.
Con la administración
repetida
también surge
una tolerancia similar a los

efectos
centrales, lo que contribuye a la tendencia de la
anfetamina
los fármacos relacionados
a causar dependencia.
Acciones
Las acciones periféricas de las aminas simpaticomiméticas
de acción indirecta incluyen broncodilatación, elevación de
la presión arterial, vasoconstricción periférica, aumento de la
frecuencia cardíaca y de la fuerza de contracción miocárdica
e inhibición de la motilidad intestinal. Tienen importantes
acciones centrales que explican su significativo potencial de
abuso y sus limitadas aplicaciones terapéuticas (v. capítulos 48
y 58). Excepto la efedrina, que aún se emplea en ocasiones
como descongestionante nasal debido a que tiene una acción
central mucho menor, estos fármacos ya no se usan por sus
efectos simpaticomiméticos periféricos.
INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN
DE NORADRENALINA
La recaptación de la noradrenalina liberada mediante el
NET es el mecanismo más importante por el cual termina su acción. Muchos fármacos inhiben
este transporte y por
tanto refuerzan los efectos tanto de la actividad nerviosa
simpática como de la noradrenalina circulante. El NET no
es responsable de la eliminación de la adrenalina circulante,
de modo que estos fármacos no influyen en las respuestas
a esta amina.
La principal clase de fármacos cuya acción fundamental

consiste en inhibir el NET son los antidepresivos tricíclicos
(v. capítulo 47), por ejemplo, la imipramina. Estos fármacos
ejercen su efecto esencial sobre el SNC, pero también causan
taquicardia y arritmias cardíacas, lo que refleja su efecto periférico
sobre
la transmisión simpática. La cocaína,
conocida
principalmente
por la tendencia al abuso (capítulo 49)
y su
actividad
anestésica local (capítulo 43),
potencia la transmisión
simpática
causando taquicardia
y aumento de la presión
arterial
(y con el uso crónico, miocardiopatía
e hipertrofia
cardíaca).
Sus efectos centrales de euforia y excitación (capítulo 48)
probablemente
son una manifestación del mismo mecanismo
actuando
en el encéfalo. La cocaína potencia intensamente las
acciones
de la noradrenalina
en los animales de experimentación
o en tejidos aislados siempre
que las terminaciones
nerviosas
simpáticas estén intactas.
Muchos fármacos que actúan principalmente sobre otros
pasos de la transmisión simpática también inhiben el NET
en cierto grado, posiblemente porque la molécula transportadora
tiene una similitud estructural
con otros
lugares
de
reconocimiento
de
noradrenalina,
como receptores
enzimas
de
degradación.
El transportador extraneuronal de monoaminas EMT,
que es importante para eliminar la adrenalina circulante del
torrente sanguíneo, no se ve afectada por la mayor parte de
los fármacos que bloquean el NET. Sin embargo, es inhibido
por la fenoxibenzamina y también por varios corticoesteroides
(v. capítulo 26). Esta acción de los corticoesteroides puede
tener cierta relevancia en su efecto terapéutico en enfermedades
como
el
asma,
aunque
probablemente
es de
importancia
mínima.
Los principales lugares de acción de los fármacos que actúan
sobre la transmisión adrenérgica se resumen en la figura 14.8.

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FÁRMACOS QUE ACTÚAN

SOBRE LAS NEURONAS NORADRENÉRGICAS

En este capítulo se hace hincapié en la transmisión simpática

periférica. Sin embargo, los mismos principios son aplicables

al SNC (v. capítulo 37), donde también actúan muchos de los

fármacos mencionados aquí. En la tabla 14.6 se resumen

los fármacos y mecanismos principales.

FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE LA SÍNTESIS

Solo algunos fármacos clínicamente importantes actúan direc-

tamente sobre la síntesis de noradrenalina. Algunos ejemplos

son la a-metiltirosina, que inhibe la tirosina hidroxilasa, y la

carbidopa, un derivado hidracínico de la dopa, que inhibe

la dopa descarboxilasa y se emplea en el tratamiento del parkinsonismo

La metildopa, utilizada ocasionalmente en el tratamiento

de la hipertensión arterial durante la gestación (v. capítu-

lo 22), es captada por las neuronas noradrenérgicas, donde

se convierte en el falso transmisor a-metilnoradrenalina. Esta sustancia no sufre desaminación

de modo que se acumula y desplaza a la noradrenalina de las

vesículas sinápticas. La a-metilnoradrenalina es liberada de

la misma forma que noradrenalina, es menos activa que esta

sobre los receptores a

-adrenérgicos y, por tanto, menos eficaz

para causar vasoconstricción. En cambio es más activa sobre

los receptores adrenérgicos presinápticos (a

mecanismo de retroalimentación autoinhibidora actúa más

debajo de los niveles

celular) contribuyen a la acción hipotensora. Tiene

secundarios típicos de los fármacos antiadrenérgicos

lo que es poco utilizada,

hay una experiencia

con su uso sin datos de toxicidad fetal.

La 6-hidroxidopamina (idéntica a dopamina excepto porque

posee un grupo hidroxilo extra) es una neurotoxina del tipo

«caballo de Troya». Es captada selectivamente por las terminaciones

selectivamente las terminaciones nerviosas que la captan

cuando se administra por vía sistémica.

v. capítulo 40) es una neurotoxina selectiva similar que actúa

sobre las neuronas dopaminérgicas.

La dihidroxifenilserina (L-DOPS) está actualmente en

investigación para tratar los estados de hipotensión asociados

con reducción de la síntesis de noradrenalina. Atraviesa la

barrera hematoencefálica y puede considerarse un profármaco

que se convierte en noradrenalina

por la dopa descarboxilasa, obviando el paso de

catalizado por la DBH. Eleva la presión

al aumento de la liberación de noradrenalina.

FÁRMACOS QUE ACTÚAN

SOBRE EL ALMACENAMIENTO DE NORADRENALINA

La reserpina es un alcaloide del arbusto Rauwolfia que se ha

empleado durante siglos en la India para el tratamiento de los

trastornos mentales. La reserpina, a concentraciones muy bajas,

bloquea el transporte de noradrenalina y otras aminas hacia el

interior de las vesículas sinápticas al bloquear el transportador

vesicular de monoaminas. Por tanto, se acumula noradrenalina

en el citoplasma, donde es degradada por la MAO. El contenido

de noradrenalina de los tejidos cae hasta un nivel bajo y se

bloquea la transmisión simpática. La reserpina también causa

una depleción de 5-HT y dopamina de las neuronas del cerebro

en las que estas aminas son transmisoras (v.

solo se usa ahora experimentalmente, pero

fue utilizada como antihipertensivo; sus efectos centrales,

constituyen un serio problema.

FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE LA LIBERACIÓN

Los fármacos pueden actuar sobre la liberación de noradrena-