“DESARROLLO Y TRASCENDENCIA DE LOS TRES PRIMEROS AÑOS DE VIDA”

“La serotonina y su importancia en el desarrollo de las funciones mentales”

INDICE

INTRODUCCION

La serotonina, también conocida como 5-hidroxitriptamina (5-HT), es una molécula con diversos
efectos en el sistema nervioso central y en la periferia. Actúa como una hormona, un
neurotransmisor y un mitógeno. ¿¿___???

1. La serotonina como neurotransmisor.

1.1 Historia

1.2 Localización

1.3 Metabolismo

1.4 Transporte??

1.5 Receptores

1.6 Efectos??

INTRODUCCIÓN

La 5-hidroxitriptamina, o serotonina, es una amina biogénica más conocida por su papel como
neurotransmisor.

Se ha demostrado que la serotonina modula la motilidad gastrointestinal, el tono vascular vascular,

el tono vascular cerebral y la función plaquetaria y se ha implicado en la fisiopatología de los
trastornos del estado de ánimo, la emesis, la migraña, el síndrome del intestino irritable y la
hipertensión pulmonar y sistémica.

El creciente uso y disponibilidad de medicamentos que manipulan el sistema serotoninérgico ha

creado una circunstancia a través de la cual se descubrió una nueva toxicidad tanto en humanos
como en animales. El síndrome de serotonina describe el cuadro clínico observado en humanos y
animales con toxicidad por serotonina.

La 5-HT ha sido implicado en una multitud de funciones de homeostática básica procesos tales
como termorregulación y respiración, a funciones más elaboradas tales como afecto y control del
estado de ánimo, memoria y recompensa. desempeña un papel clave en varios comportamientos
sociales complejos, como el dominio masculino, el comportamiento agresivo y el cuidado
materno.
HISTORIA

A inicios del siglo 19 en la búsqueda de una sustancia vasoconstrictora que se sospechaba estaba
contenida en las plaquetas (Janeway et al., 1918; Reid y Bick, 1942; Zucker, 1944).

En 1937, el científico italiano Vittorio Erspamer extrajo una sustancia de las células
enterocromafines en el tracto gastrointestinal que era responsable de causar la contracción del
músculo liso que denominó enteramina (Erspamer y Asero, 1952). En 1952, demostró que la
enteramina y la serotonina eran las mismas (Reid y Rand, 1952). Los experimentos que utilizaron la
indolalquilamina recién descubierta demostraron que causaba contracción de una variedad de tiras
de músculo liso tales como arteria carótida, yeyuno, útero y membranas nictitantes (Zucker, 1944;
Reid y Rand, 1952).

1958 aislada y descrita por Maurice Rapport, Irvine Page y Arda Green (Rapport et al., 1948a-c). El
aislamiento de la serotonina se produjo después de décadas de investigación para caracterizar una
Se llamó serotonina después de la palabra latina suero y la palabra griega tónica.

Janeway et al. en 1918 propuso que la sustancia vasoconstrictora puede estar contenida en las
plaquetas. Se demostró que la serotonina circulante se transportaba principalmente en las
plaquetas en muchas especies de animales (Humphrey y Jaques, 1954) y se sospechaba que
desempeñaba un papel en la hemostasia, que no se dilucidaría durante otra década. La serotonina
se identificó rápidamente como presente en muchos tejidos, incluidos el cerebro, los pulmones, los
riñones, las plaquetas y el tracto gastrointestinal.

Casi al mismo tiempo que se investigaba su función en la función plaquetaria, Brodie y Shore (1957)
propusieron el papel de la serotonina como neurotransmisor. Esto se basó en estudios que
demostraron la localización de receptores de 5-HT en áreas específicas del cerebro de los
vertebrados (Twarog & Page, 1953; Amin et al. 1954). Se esclareció además que la serotonina se
localizaba principalmente en las terminaciones nerviosas de las neuronas en porciones aisladas del
cerebro de los mamíferos (Michaelson y Whittaker, 1963; Zieher y DeRobertis, 1963).

Dahlstrom y Fuxe (1964) fueron los primeros en cartografiar núcleos específicos en el cerebro que
contenían serotonina. Estos grupos de neuronas se conocen como el sistema serotoninérgico
(Dahlstrom y Fuxe, 1964). La serotonina fue solo el tercer neurotransmisor que se descubrió en ese
momento y luego se ha relacionado con una variedad de funciones del sistema nervioso central,
como el estado de ánimo, el comportamiento, los ciclos del sueño y el apetito.

METABOLISMO DE SEROTONINA
La indolalquilamina 5-hidroxitriptamina (5-HT; serotonina) fue inicialmente identificada por el interés de sus
efectos cardiovasculares (ver Ruta 1).
Desde mediados del siglo diecinueve se sabe que la musculatura lisa de los vasos sanguíneos y por tanto con
un importante efecto hipertensor. A principios del siglo veinte, las plaquetas fueron identificadas como la
fuente de esta sustancia, a finales de la década de los 40, Page y sus colaboradores, aislaron y caracterizaron
esta sustancia tónica del suero (serum; desde aquí, serotonina).
La combinación del grupo hidroxilo en la posición 5 del núcleo indol y una amina nitrogenada primaria
actuando como aceptador de un protón del pH fisiológico, hace de la 5-HT una sustancia hidrofílica. Como tal,
no traspasa la barrera hematoencefálica fácilmente. Así, su descubrimiento en el cerebro en 1953 por Twarog
y Page indicó que la 5-HT estaba siendo sintetizada en el cerebro. La observación casi simultanea de que la
droga psicodélica Dietilamida del Ácido Lisérgico (LSD) antagoniza una respuesta producida por 5-HT (aún
cuando la respuesta fuera contracción del músculo liso gastrointestinal) confirmó la idea de que la 5-HT era un
producto de nuestro cerebro y tiene importantes efectos conductuales.
No todas las células que contienen 5-HT, lo sintetizan. Las plaquetas no sintetizan 5-HT; acumula la 5-HT del
plasma por un mecanismo de transporte activo que se encuentra en la membrana de plaquetas. El paso inicial
en la síntesis de serotonina es el transporte facilitado del aminoácido L-triptófano de la sangre hasta el
cerebro. Otros aminoácidos neutros (fenilalanina, leucina, metionina) son transportados dentro del cerebro por
el mismo mensajero.
Las neuronas serotoninérgicas contienen la enzima triptófano-hidroxilasa, que convierte el triptófano en 5-
hidroxitriptófano (5-HTP) su distribución en el cerebro es similar a la de la propia 5-HT. La enzima requiere
tanto de oxigenación molecular del cofactor biopteridina
La otra enzima implicada en la síntesis de serotonina es el decarboxilasa de los aminoácidos L-aromático
(aminoácido descarboxilasa: AADC), que convierte 5-HTP en 5-HT. Esta enzima está presente no sólo en las
neuronas serotoninérgicas sino también en las neuronas catecolaminérgicas, donde convierte 3,4-
dihidroxifenilalanina (DOPA) a dopamina.
La hidroxilación inicial del triptófano parece ser el peldaño limitante en la síntesis de serotonina más que la
decarboxilación de 5-HTP. La evidencia en apoyo para este punto de vista incluye el hecho de que 5-HTP se
encuentra sólo en pequeñas cantidades en el cerebro, presumiblemente porque es decarboxilado casi tan
rápidamente como se forma.

La serotonina es una monoamina biogénica, similar a la epinefrina, la norepinefrina (NET), la

dopamina (DAT) y la histamina. La serotonina se produce en dos pasos. El aminoácido esencial
triptófano es hidroxilado a 5-hidroxitriptófano (5-HTP) por triptófano hidroxilasa. En una segunda
etapa, el 5-HTP se descarboxila para formar 5-HT (figura 1, Clark et al., 1954). Los primeros estudios
farmacológicos demostraron que la hidroxilación y la descarboxilación ocurren casi
instantáneamente en presencia de triptófano (Clark et al., 1954).

Si bien ambas enzimas son necesarias para la conversión de triptófano en serotonina, la triptófano
hidroxilasa se considera la enzima limitante de la velocidad por varias razones. La triptófano hidroxilasa
tiene un Km (3 · 10) relativamente alto de 5 M; Tong y Kaufman, 1975), la enzima tiene poca afinidad por otros aminoácidos (Noguchi et
al., 1973), y su distribución se limita a aquellos tejidos que contienen serotonina (Noguchi et al., 1973; Tyce, 1990; Champier et al., 1997).
La actividad específica de la triptófano hidroxilasa está en contraste con la actividad enzimática inespecífica de la triptófano
descarboxilasa. La triptófano descarboxilasa tiene afinidad por muchos L-aminoácidos. La triptófano descarboxilasa, como la triptófano
hidroxilasa, tiene una Km relativamente alta, entre 8 · 10) 6 M y 8 · 10) 4 M, y está presente en la mayoría de los tejidos (Clark et al., 1954;
Tyce, 1990). Como no es el factor limitante en la síntesis de serotonina, es difícil reducir los niveles de serotonina al inhibir esta enzima.

Curiosamente, la conversión de triptófano en serotonina solo representa el 5% del metabolismo

total de triptófano (Tyce, 1990). Esto se puede explicar por algunos factores; la localización de la
triptófano hidroxilasa únicamente en el cerebro, las células enterocromafines y, en mucha menor
medida, las plaquetas y la conversión enzimática de triptófano en la dieta a kinurenina por la
triptófano pirrolasa en el hígado, que representa aproximadamente el 95% del metabolismo del
triptófano (Tyce, 1990).

Dentro del sistema nervioso central (SNC), la serotonina se sintetiza y almacena en las neuronas
presinápticas (neuronas serotoninérgicas, glándula pineal y neuronas catecolaminérgicas). La
serotonina se encuentra en nueve grupos de cuerpos celulares aislados de la protuberancia y el
mesencéfalo (Dahlstrom y Fuxe, 1964). Los núcleos del rafe representan los núcleos principales con
fibras serotoninérgicas ascendentes que se proyectan hacia el cerebro anterior y fibras
descendentes que se extienden hasta la médula y la médula espinal (Dahlstrom y Fuxe, 1964). Un
pequeño número de núcleos serotoninérgicos también están presentes en la formación reticular
con fibras que permanecen localmente dentro de la médula (Dahlstrom y Fuxe, 1964).

La síntesis de serotonina fuera del SNC está limitada a las células enterocromafines y, en menor
medida, a las plaquetas. Las plaquetas pueden tener muy poca capacidad para producir serotonina,
sin embargo, las plaquetas representan un sitio de almacenamiento importante para la serotonina
fuera del SNC. Se reconoció desde el principio que las plaquetas absorben rápidamente la
serotonina del plasma, dejando muy poca circulación en el plasma (Toh, 1954; Hardisty y Stacey,
1955). Alrededor del 90-95% de la serotonina del cuerpo se encuentra en la periferia, la mayoría
almacenada en plaquetas y células enterocromafines. El noventa y nueve por ciento de la
serotonina total del cuerpo se localiza intracelularmente, lo que implica una estricta regulación de
la serotonina. La concentración de serotonina en los tejidos depende de la velocidad de síntesis y la
velocidad del metabolismo (Tyce, 1990). El metabolismo de la monoaminooxidasa (MAO) es la
principal vía metabólica para la serotonina (McIsaac y Page, 1959), así como para muchas otras
aminas biogénicas, incluidas NET, DAT e histamina. La MAO es una enzima ubicua que existe en dos
formas principales, MAO-A y MAO-B. La serotonina es inactivada principalmente por MAO-A
(Sandler et al., 1981). El metabolismo por MAO-B representa una pequeña porción del metabolismo de la serotonina y es la forma
predominante de MAO en las plaquetas humanas (Sandler et al., 1981). McIsaac y Page (1959) demostraron que el principal metabolito
del metabolismo de la MAO de la serotonina es el ácido 5-hidroxiindolacético (5HIAA), que se excreta principalmente en la orina. Se
demostró que la mayoría de la excreción de 5HIAA ocurría dentro de las 24 h de administración exógena de serotonina, lo que sugiere
un metabolismo rápido por MAO. Los
principales sitios de actividad de la MAO incluyen el cerebro, el tracto
gastrointestinal, los pulmones, el hígado y las plaquetas (Tyce, 1990). Aunque el metabolismo ocurre
muy rápidamente, el almacenamiento protege la serotonina contra el metabolismo.

La glucuronidación y la sulfatación representan vías metabólicas menores para la serotonina y

ocurren en el hígado, pulmón, riñón y cerebro (Tyce, 1990).

En el SNC, la serotonina se procesa de varias maneras. Tras la despolarización neuronal, la

serotonina se libera en la hendidura sináptica. Puede unirse a los receptores de serotonina
postsinápticos (receptores de 5-HT) o a los autorreceptores de serotonina en la membrana
presináptica (Cerrito y Raiteri, 1979). La unión de la serotonina al autorreceptor actúa como una
retroalimentación negativa contra la liberación posterior de serotonina en la hendidura sináptica
(Cerrito y Raiteri, 1979). El transportador de serotonina altamente selectivo (SERT) ubicado en la
membrana presináptica es responsable de eliminar la serotonina desde la hendidura sináptica (Fig.
2). Una vez que se transporta a la neurona presináptica, la serotonina se recicla en vesículas
presinápticas, donde está protegida del metabolismo. El metabolismo por MAO ocurre dentro del
citosol de la neurona. Una vía alternativa para la serotonina en la glándula pineal es la conversión
a melatonina.
La serotonina que se origina en las células enterocromafines se libera a la circulación portal y se elimina rápidamente del plasma a través
de la captación de plaquetas y el metabolismo por parte del hígado. Los transportadores de serotonina ubicados en la membrana de las
plaquetas y las células enterocromafines son responsables de la captación en esas células. La serotonina que escapa de la captación y el
metabolismo hepático llega al pulmón, donde luego se metaboliza (Tyce, 1990).

Receptor

Los diversos efectos de la serotonina están mediados por los receptores 5-HT.

El receptor 5-HT es un receptor filogenéticamente antiguo que evolucionó hace más de 750 millones
de años y está presente en los invertebrados más bajos y en los mamíferos superiores (Peroutka y
Howell, 1994). Los tres subtipos principales 5-HT1, 5-HT2 y 5-HT3 son solo 25% homólogos, lo que
sugiere que la divergencia del receptor en sí ocurrió hace al menos 700 millones de años (Peroutka
y Howell, 1994). Los receptores 5-HT han sido identificados y clonados en moscas de la fruta,
moluscos, gusanos redondos, roedores, conejos, perros, gatos y humanos (Van Den Berg et al.,
2003).
Los estudios de unión de radio-ligando que usan agonistas y antagonistas específicos del receptor
han permitido la caracterización de múltiples receptores de 5-HT. La nomenclatura se ha convertido
en una clasificación aceptada que reconoce siete subtipos de receptores de serotonina (5-HT1-7,
Hoyer et al., 1994). La mayoría de los subtipos exhiben heterogeneidad y se dividen en 5-HT1A, 5-
HT1B, etc.

Seis de estos subtipos implican receptores acoplados a proteína G. El receptor 5-HT3 es único en
que implica un canal de iones Na + / K + activado por ligando similar al ácido gamma-aminobutírico
(GABA) y ácido N-metil-D-aspártico (Derkach et al., 1989). Los receptores 5-HT1 y 5-HT5 están
acoplados negativamente con adenilil ciclasa; la activación de estos receptores regula
negativamente el AMP cíclico. El receptor 5-HT2 regula positivamente las rutas de inositol trifosfato
y diacilglicerol, lo que da como resultado la liberación de Ca2 + intracelular. 5-HT4 y 5-HT7 aumentan
la actividad de cAMP. El canal de catión Na + / K + asociado con 5-HT3 da como resultado la
despolarización de la membrana plasmática (Derkach et al., 1989; Kandel, 2001).

TRANSPORTADOR DE SEROTONINA

Hay algunos factores importantes que determinan la fuerza y la duración de la señalización en el

receptor postsináptico de serotonina. La abundancia de serotonina en la hendidura sináptica es el
principal determinante de sus efectos. Los dos mecanismos directamente involucrados en el control
de la disponibilidad de serotonina en la hendidura sináptica son la unión de la serotonina a su
autorreceptor y la actividad del

SERT, ambos ubicados en la membrana presináptica. La retroalimentación negativa creada por la

estimulación del autorreceptor 5-HT disminuye la liberación adicional de serotonina, mientras que
el SERT en realidad elimina la serotonina de la hendidura sináptica. El SERT es un miembro de una
clase más general de transportadores de monoaminas. Hay transportadores específicos para DAT y
NET.

Aunque estos transportadores son altamente selectivos para sus respectivos sustratos, existe cierta
afinidad por las otras monoaminas (Torres et al., 2003; Ni & Watts, 2006). Todos los transportadores
de monoaminas, incluido SERT, son 12 transportadores transmembrana que abarcan sodio
dependiente. El mecanismo básico es el transporte de Na +, Cl) y el sustrato intracelularmente a
cambio de K + (Sneddon, 1973; Torres et al., 2003; Ni & Watts, 2006). SERT se ha identificado en el
SNC, el tracto gastrointestinal, la vasculatura pulmonar y periférica y las plaquetas. Este es el
mecanismo por el cual la serotonina es absorbida por las plaquetas y las células enterocromafines.

SEROTONINA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Las funciones de la serotonina en el SNC son muy amplias y están relacionadas con la acción del
sistema serotoninérgico en el cerebro anterior, tronco encefálico y cerebelo. Las proyecciones de
los núcleos rostrales de este sistema ayudan a regular la temperatura, el apetito, los ciclos del sueño,
la emesis y el comportamiento sexual. Las proyecciones de los núcleos caudales participan en la
nocicepción y el tono motor. El aspecto más clínicamente relevante ha sido el papel de la serotonina
en los trastornos psicológicos en los seres humanos. Una evolución de las teorías sobre el papel de
las aminas biogénicas en la fisiopatología de los trastornos psicológicos llevó al consenso de que la
depresión, la manía y los trastornos de ansiedad están asociados con una menor disponibilidad de
serotonina en el SNC (Kandel, 2001). Aunque los primeros antidepresivos, los inhibidores de la MAO
y los antidepresivos tricíclicos (TCA), aumentaron la disponibilidad de serotonina y otros

aminas biogénicas tales como DAT y NET, los fármacos dirigidos específicamente a alterar los niveles
de serotonina se consideraron los más eficaces.

El antidepresivo más potente y específico es la clase de medicamentos conocidos como inhibidores

selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Estos medicamentos se unen específicamente al
SERT, aumentando la disponibilidad de serotonina en la unión sináptica para la unión del receptor.
Esto contrasta con otros ISRS, como los TCA, que también tienen una afinidad variable por los
transportadores DAT y NET.

Los ISRS también tienen el efecto adicional de inhibir el autorreceptor presináptico y mejorar aún
más la disponibilidad de serotonina en la hendidura sináptica (Owens, 1996)

DESARROLLO
Los avances en los últimos 60 años han ilustrado los múltiples roles que desempeña la 5-HT en la
salud y la enfermedad. Y más recientemente, esta investigación ha ayudado a dilucidar el papel que
desempeña la 5-HT en la moderación del impacto de la experiencia de la vida temprana en el
comportamiento y la salud mental a lo largo de la vida.

Equifinalidad y Multifinalidad.
Diferentes causas llevan al mismo resultado.
La misma causa provoca diferentes resultados.

NEURODESARROLLO Y SEROTONINA

EMBRIOLOGÍA

A diferencia del glutamato o Gaba, los principales neurotransmisores excitatorios e inhibidores del
cerebro, la acción de 5-HT es la de un neuromodulador, que ajusta la excitabilidad neuronal, para
aumentar o disminuir la excitabilidad celular de acuerdo con los receptores de 5-HT comprometidos.
5-HT tiene efectos a largo plazo sobre la función celular, como los efectos tróficos sobre el
crecimiento.

Todas las neuronas 5-HT del cerebro se generan en una parte del cerebro posterior en desarrollo
llamada romboencefalo, que da lugar a la protuberancia y la médula pero luego se extiende también
al mesencéfalo siguiendo reorganizaciones del desarrollo como la migración y el plegamiento del
tubo neural. Las neuronas 5-HT están organizadas en grupos celulares principalmente, pero no
exclusivamente, a lo largo de la línea media. Los núcleos de rafe se refieren a los cúmulos de células
de la línea media. Desde allí, los axones de 5-HT irradian ampliamente para inervar todo el sistema
nervioso central (SNC) desde el bulbo olfatorio hasta la médula espinal. Junto con su organización
anatómica altamente divergente, las neuronas del cerebro posterior 5-HT muestran
especializaciones anatómicas y fisiológicas: los subconjuntos neuronales específicos entregan 5-HT
a diferentes regiones del cerebro, y tienen diferentes identidades moleculares y fisiológicas. Esta
organización regional compartimentalizada de las neuronas 5-HT del cerebro posterior en circuitos
neuronales distintivos forma la base de sus diversas funciones cerebrales.
Comprender el desarrollo de las neuronas del tronco cerebral 5-HT implica la disección de
mecanismos de desarrollo que operan en paralelo pero también con interacción: (1) mecanismos
que especifican la identidad molecular 5-HT y (2) mecanismos que especifican la identidad
estructural / regional y el cableado de la red. Estos procesos están controlados por la programación
genética intrínseca y también están modulados por factores ambientales. Por lo tanto, las
variantes de los genes del desarrollo o los insultos ambientales pueden perjudicar los programas de
desarrollo secuenciales que instruyen a las redes de neuronas 5-HT del cerebro. Estas variaciones
del desarrollo podrían, a su vez, ser la base de diferentes susceptibilidades a los trastornos
neurológicos y psiquiátricos. También pueden ser la base de una respuesta diferente a los productos
farmacéuticos dirigidos al sistema 5-HT.

Introducción

La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) es un neurotransmisor filogenéticamente antiguo que

aparece temprano en el desarrollo y se extiende ampliamente por todo el cerebro. De hecho, en el
cerebro humano, las neuronas serotoninérgicas son evidentes ya a las 5 semanas de gestación
(Sundstrom et al., 1993) y en 15 semanas, los núcleos de rafe ya contienen una disposición típica de
neuronas de serotonina (Takahashi et al. 1986).

Mucho antes del nacimiento, 5-HT ya está estableciendo vías de desarrollo que contribuyen al
aprendizaje, el pensamiento y la reactividad al estrés. La señalización de 5-HT está regulada por
una red compleja de genes, que codifica factores de transcripción, transportadores, receptores y
enzimas metabólicas sintéticas (para una revisión ver: (Homberg et al., 2006)).

La serotonina juega dos papeles clave: primero, durante los primeros períodos de desarrollo, actúa
como un factor de crecimiento, regulando el desarrollo de sus propios sistemas neuronales
relacionados (Whitaker-Azmitia et al., 1996; Bonnin et al., 2007). En su papel de desarrollo como un
factor trófico, 5-HT regula diversos procesos de desarrollo crítico como división celular,
diferenciación, migración, mielinización, sinaptogénesis y poda dendrítica (Gaspar et al., 2003)
antes de asumir su segundo rol como neurotransmisor en el cerebro maduro que regula la
cognición, la atención, la emoción, el dolor, el sueño y la excitación.

5-HT también es fundamental para el desarrollo y la función de dos sistemas clave de respuesta al
estrés: los sistemas hipotalámico-pituitario-a-drenal (HPA) y locus-coeruleus-norepinefrina (LC-NE)
(Chaoulo et al., 1999) que forma la autorregulación y la salud mental a lo largo de la vida (Lupien et
al., 2009). Las alteraciones en la función HPA que son características de los trastornos de ansiedad
y depresión (Fuller, 1996; Lowry, 2002) apuntan a un tono serotoninérgico alterado como factor de
riesgo para la psicopatología (Chrousos, 2000; McEwen, 2005; Homberg y Contert, 2009).

La interrupción de la señalización de 5-HT se considera un componente clave del desarrollo

subyacente a una serie de trastornos neuropsiquiátricos, como la esquizofrenia, los trastornos
afectivos, la ansiedad y el autismo (Chugani et al., 1999; Whitaker-Azmitia, 2001; Sodhi y Sanders-
Bush, 2004, Bonnin y Levitt, 2012). Con esta perspectiva, la importancia de comprender las
implicaciones de cambiar la señalización de 5-HT durante períodos críticos de neurodesarrollo se
hace particularmente evidente. Esto se ha resaltado por el uso creciente de antidepresivos ISRS
para tratar la depresión materna durante el embarazo, lo que ha planteado preguntas críticas sin
respuesta sobre el impacto de alterar los niveles de 5-HT en el útero y las implicaciones para el
comportamiento posterior y la salud mental (Gaspar et al. , 2003; Homberg et al., 2010; Homberg
y Lesch, 2011) durante los primeros años de vida. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la señalización
serotoninérgica per se no se ha investigado electrofisiológicamente y / o neuroquímicamente en cerebros intactos de fetos humanos en
desarrollo. Los serotoninérgicos y otros sistemas de neurotransmisores están dotados de una enorme plasticidad y pueden adaptarse a
presiones de desarrollo leves o moderadas, como la exposición terapéutica a fármacos o la depresión materna con poca o ninguna
consecuencia para la señalización serotoninérgica real, sin embargo, las consecuencias funcionales en el feto sigue siendo una pregunta
abierta.

La serotonina también actúa como un mediador entre la experiencia de vida adversa temprana y el
comportamiento posterior (Way y Taylor, 2010), dando forma a las diferencias individuales en la
susceptibilidad a la salud o enfermedad mental. En este sentido, las variaciones en la señalización
de 5-HT -ya sea por variaciones genéticas, modificaciones epigenéticas o exposición a drogas-
establecen vías de desarrollo que predisponen a algunos individuos a sucumbir frente a la
adversidad contextual al tiempo que permiten que otros se beneficien de un entorno ventajoso.

Comprender cómo la señalización temprana de 5-HT influye en el desarrollo y la función del

cerebro que posteriormente se refleja en el desarrollo conductual y social ofrece una visión crítica
de lo que subyace a las vastas variaciones en el desarrollo humano. La sistema serotoninérgico
pertence al grupo de células filogenéticamente más primitivas y están relacionado en la formación
de endofenotipos.

NEURODESARROLLO PRENATAL Y SEROTONINA .

La genética psiquiátrica entre otras líneas de investigación se centra en la identificación de

polimorfismos genéticos que moldean al cerebro y que aumentan el riesgo de psicopatología en
interacción con factores ambientales. EPIGENETICA???

A partir de este proyecto se conoce que el genoma humano contiene entre 30,000 y 35,000 genes,
lejos de los 100,000 postulados en un principio, y que sólo alrededor del 5% participa en la
codificación de información, mientras que la función del resto es hasta ahora desconocida. Por otra
parte, se reveló la existencia de aproximadamente 10 millones de polimorfismos de nucleótido
sencillo (PNS o SNP, del inglés single nucleotide polymorphism).
El polimorfismo genético hace referencia a la existencia en una población de múltiples alelos de
un gen. Es decir, un polimorfismo es una variación en la secuencia de un lugar determinado del
ADN en los cromosomas (locus) entre los individuos de una población.

La explicación más plausible es que el entorno modela el resultado de estos factores genéticos
comunes fundamentalmente neutrales (1), lo que lleva a resultados negativos, pero también tiene
el potencial de manifestaciones conductuales positivas.

DEVELOPMENTAL ORIGINS OF VARIATIONS OF 5-HT SIGNALING

El concepto de que los neurotransmisores clásicos como la 5-HT también funcionan como hormonas / factores de
crecimiento y diferenciación en el cerebro fetal, incluso antes de que los circuitos neuronales sean funcionales, surgió
hace décadas (Lauder y Krebs, 1976; Buznikov, 1984). Brummelte, S. 2017. Existen claras diferencias en el desarrollo y los
estudios en modelos animales han demostrado que la 5-HT modula la proliferación de células progenitoras neuronales, la
migración neuronal y el cableado axonal durante el desarrollo postnatal y fetal, procesos que normalmente no tienen
lugar en el cerebro adulto (Brezun y Daszuta , 1999, 2000; Azmitia, 2001; Kindt et al., 2002; Bansr et al., 2004; Bonnin et
al., 2007). Brummelte, S. 2017
La alteración simultánea de la señalización de 5-HT a través de receptores múltiples (es decir
receptores 5-HT1B y 1D) durante períodos de tiempo restringidos de desarrollo del cerebro fetal
interrumpe significativamente la formación de la vía del axón talamocortical (Bonnin et al., 2007).
Las funciones tróficas vs neuromoduladoras de 5-HT parecen ser temporalmente distintas (al menos entre principios
prenatales y adultos). Las funciones postnatales pueden ser menos separables, ya que la 5-HT puede estar actuando como
un modulador de la actividad neuronal, y todavía desempeñar funciones tróficas tales como el refinamiento de la
ramificación terminal axonal talamocortical. Especulativamente, algunas funciones tróficas aún pueden estar presentes
en el cerebro adulto (para la neurogénesis en el giro dentado, por ejemplo). De hecho, investigaciones recientes sugieren
que la serotonina modula las tasas de neurogénesis adulta y que este es quizás un mecanismo por el cual los ISRS mejoran
los síntomas depresivos (por ejemplo, Mahar et al., 2014; Imoto et al., 2015).

A pesar de los efectos significativos del transportador de 5-HT o las manipulaciones de la expresión
génica del receptor en modelos animales básicos, hay muy pocas asociaciones específicas entre
cualquier mutación o disfunción genética relacionada con 5-HT y la enfermedad mental en humanos
(Gingrich y Hen, 2001; Gaspar et al. al., 2003; Segman et al., 2003). Una razón probable para esta
discrepancia es la existencia de 15 subtipos de receptores diferentes para 5-HT, muchos de los cuales
comparten características farmacológicas similares. Por lo tanto, el impacto de la alteración genética de
un subtipo de receptor específico sobre la función serotoninérgica global puede compensarse, a
largo plazo, por la presencia de otros receptores relacionados farmacológicamente y
funcionalmente (p. Ej. Receptores 5-HT1B y 5-HT1D; Kleef et al., 2012)). Es importante destacar que el
efecto de 5-HT sobre la respuesta de los axones talamocorticales a las indicaciones de orientación fue
dependiente de AMPc, dependiente del receptor 5-HT (bloqueado por antagonistas, imitado por agonistas) y
por lo tanto como resultado de la señalización real mediada por receptor (Bonnin et al. al., 2007).

Señalización 5-HT
En términos de los efectos del desarrollo, los resultados específicos pueden depender del complemento
particular de los subtipos de receptores 5-HT expresados durante el tiempo de disponibilidad alterada de 5-
HT.

Bonnin, 2006

La serotonina (5-HT) está implicada en varios aspectos del desarrollo cerebral, sin embargo, los
patrones de expresión ontogenética de los receptores 5-HT responsables de la transducción de efectos
específicos no se han caracterizado en gran medida. Quince genes diferentes del receptor 5-HT han sido
clonados; por lo tanto, cualquier combinación espacial y / o temporal de su expresión de desarrollo podría
mediar una amplia gama de efectos de 5-HT. Realizamos un análisis detallado del mapeo de expresión de los
subtipos de receptores 5-HT1 (5-HT1A, 1B, 1D y 1F) acoplados Gi / o en el cerebro anterior fetal y postnatal
temprano. En conclusión, los miembros de la familia del receptor 5-HT1 se expresan temprano y en patrones
superpuestos y únicos prenatales en el cerebro anterior, lo que sugiere una posible participación como
moduladores en la mediación del desarrollo histogénico temprano.

Bonnin, 2007.

Previamente, mostramos que los receptores 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT1F se expresan
transitoriamente y en distintos patrones en el tálamo dorsal fetal. Los resultados recientes muestran que la
señalización de 5-HT, y por lo tanto los niveles extracelulares de 5-HT, juegan un papel crucial en la conexión
talamocortical del cerebro anterior fetal al afectar la formación axonal mediada por netrin-1 (Bonnin et al.,
2007; Bonnin y Levitt, 2011). Las netrinas, una familia de proteínas secretadas relacionadas con laminina, son
críticas para controlar el alargamiento y la identificación de los axones.
El establecimiento de la vía axonal talamocortical implica varias fases (por ejemplo, en orden
cronológico: diferenciación de neuronas talámicas, migración, elongación de axones, guía,
arborización final y refinamiento de cenadores axonales en la corteza). Dependiendo del momento
y la duración de la disponibilidad alterada de 5-HT en el cerebro fetal, una o más de estas fases de
desarrollo pueden verse afectadas. Por lo tanto, es críticamente importante comprender con
precisión cuándo y cómo se proporciona 5-HT al cerebro del feto, y qué factores genéticos o
ambientales pueden afectarlo.

Bonnin, 2011

El concepto de que la 5-HT de la sangre materna podría transferirse a la circulación fetal

después de cruzar la placenta es ampliamente aceptado, pero la transferencia directa o indirecta de
la molécula nunca se ha demostrado. Aunque la captación de 5-HT exógeno por sincitiotrofoblastos
en la placenta humana y de ratón se demostró in vitro, el alto nivel concomitante de expresión de
MAO-A sugiere un mecanismo por el cual la placenta evitaría el efecto vasoconstrictor de cualquier
5-HT de sangre materna libre (a pequeña fracción de sangre total 5-HT), en lugar de transferirlo al
feto. Esta bioactividad y cuasi-ausencia potencialmente letal de la transferencia 5-HT de sangre
materna al feto se ha demostrado experimentalmente y en los resultados actuales

Un estudio reciente mostró que la placenta sintetiza 5-HT a partir del precursor de triptófano
derivado de la madre. Este 5-HT derivado de la placenta se acumula en el cerebro anterior fetal
durante el embarazo temprano / medio (Bonnin et al., 2011), un período cuando los axones
talamocorticales expresan los receptores 5-HT1B / 1D y experimentan crecimiento y orientación
activos. Dado que el crecimiento y la guía de los axones talamocorticales fetales está finamente
sintonizado por la señalización de 5-HT (Bonnin et al., 2007), las alteraciones de la 5-HT derivada de
la placenta podrían tener consecuencias directas en el cableado axonal cerebral del feto.

En términos más generales, las perturbaciones genéticas y ambientales del metabolismo

placentario de la 5-HT del triptófano derivado de la madre podrían tener consecuencias
significativas en el desarrollo del cerebro fetal, con resultados específicos según el momento del
insulto.
Sin embargo, existen potencialmente otros mecanismos tales como alteraciones en la cantidad de captación de 5-HT
intracelularmente a través de SERT o niveles alterados de expresión de SERT que podrían alterar la serotonilación y otras
vías aguas abajo; pero a diferencia del efecto de la señalización basada en el receptor, mencionado anteriormente, todavía
no hay evidencia de que la serotonilación tenga lugar o influya en el desarrollo del cerebro del feto.

Recientemente, pudimos demostrar que los lactantes que estuvieron expuestos a los ISRS en el
útero tenían niveles más bajos de marcador del neurodesarrollo (Brummelte et al., 2012). Como
Reelin, una proteína responsable de la migración neuronal adecuada (Tissir y Goffinet, 2003),
generalmente disminuye con el aumento de la edad gestacional (Ikeda y Terashima, 1997;
Brummelte et al., 2012) los niveles más bajos en los bebés expuestos a ISRS pueden indicar
neurodesarrollo acelerado la actividad aumentada inducida por ISRS del sistema serotoninérgico.

Reelin, una proteína extracelular esencial para la migración neural y la laminación, también se
expresa en el cerebro adulto.
Por otro lado, la depleción de 5-HT resultante de la deleción del gen de triptófano hidroxilasa 2
mostró anomalías significativas en la inervación serotoninérgica en varias regiones del cerebro
rostral (Migliarini et al., 2013). Estos datos sugieren que se requieren niveles precisos de 5-HT para
el ajuste fino de la formación inicial de los circuitos cerebrales específicos, incluido el sistema
serotoninérgico en sí.

En este estudio abordamos las consecuencias de la abrogación de la síntesis de 5-HT en el desarrollo

del SNC utilizando una línea de ratón knockin en la que el gen triptófano hidroxilasa 2 (Tph2) es
reemplazado por el reportero eGFP. Divulgamos que la falta de 5-HT del cerebro resulta en una
reducción dramática de la tasa de crecimiento corporal y en un 60% de letalidad dentro de las
primeras 3 semanas después del nacimiento, sin grandes cambios anatómicos en el cerebro.
Gracias a la expresión específica de eGFP, podríamos destacar el sistema serotoninérgico
independientemente de la inmunorreactividad de 5-HT. Encontramos que la falta de serotonina
central produce anomalías graves en la formación de circuitos serotoninérgicos con un efecto
específico de la región cerebral y del tiempo. De hecho, observamos una sorprendente reducción
de la inervación serotonérgica de los núcleos paraventriculares supraquiasmáticos y talámicos,
mientras que se observó una marcada hiperinnervación serotoninérgica en el núcleo accumbens y
el hipocampo de los mutantes Tph2 eGFP. Finalmente Demostraron que la expresión de BDNF está
significativamente regulada en el hipocampo de ratones que carecen de 5-HT cerebral, reflejando
el momento de aparición de la hiperinnervación y desenmascarando así un posible mecanismo
regulador de retroalimentación que ajusta la formación de circuitos neuronales serotoninérgicos.

En general, estos hallazgos revelan que las alteraciones de los niveles de serotonina durante el
desarrollo del SNC afectan el cableado adecuado del cerebro que puede producir cambios
duraderos que conducen a trastornos del neurodesarrollo. Por lo tanto, es crucial determinar si, y
cómo, la señalización de 5-HT durante el desarrollo se ve afectada por perturbaciones genéticas y
ambientales que se sabe están asociadas con un mayor riesgo de trastornos neuropsiquiátricos.

INFLUENCE OF GENETIC, AND EPIGENETIC FACTORS

La señalización de 5-HT depende de múltiples receptores, enzimas, transportadores, otros
neurotransmisores y genes relacionados, por lo que no es sorprendente que un solo grupo de genes
no pueda explicar los resultados relacionados con las variaciones en los niveles de 5-HT. El sistema
5-HT está compuesto por múltiples clases de receptores (5-HT1-5-HT7) y subtipos relacionados
(Hoyer et al., 1994; Glennon et al., 1995) con variaciones genéticas relacionadas que influyen en la
función del receptor (p. et al., 2005). Un caso ilustrativo es el receptor 5-HT1A inhibidor que actúa
como un autorreceptor y un heteroreceptor postsináptico que regula la liberación de 5-HT y otros
neurotransmisores (Glennon et al., 1995).

Las variaciones en la disponibilidad y unión del receptor 5-HT1A se han asociado con la depresión y
la eficacia terapéutica de los antidepresivos (Blier y Bergeron, 1995; Drevets et al., 1999; Parsey et
al., 2006). Además, se ha demostrado que la modificación epigenética del receptor 5-HT3A media
en el efecto del maltrato infantil sobre la gravedad de varios trastornos psiquiátricos (Perroud et al.,
2015). Sin embargo, teniendo en cuenta la cantidad de receptores serotoninérgicos y sus
variaciones, está más allá del alcance de este artículo revisarlos a todos aquí. Para una revisión de
la señalización dependiente del receptor 5-HT y el impacto ambiental en el desarrollo del cerebro
ver MASIO
Serotonina y Epigenetica

En cambio, vamos a centrarnos en las variaciones alélicas en una región promotora del gen que
codifica SERT que se han estudiado ampliamente en relación con trastornos conductuales y
neuropsiquiátricos (Caspi y Moffitt, 2006; Munafo et al., 2009) con diferentes factores genéticos
variaciones con diferentes riesgos El polimorfismo del gen SLC6A4 influye en la transcripción génica,
los niveles de SERT y, por lo tanto, la recaptación de 5-HT (Heils et al., 1996), por lo tanto se cree
que es un "controlador principal" de las concentraciones 5-HT intrasinápticas. Aunque debe tenerse
en cuenta que, a nuestro entender, ese 5-HT intrasináptico no se ha medido directamente en
humanos o animales, se puede suponer que se verá afectado en función de los niveles y la eficiencia
del transportador modificado. Las variaciones en la forma en que la proteína SERT controla la 5-HT
extracelular y sináptica pueden por lo tanto jugar un papel crítico en la moderación de las influencias
ambientales y el riesgo de desarrollo (Murphy et al., 2008; Homberg y Lesch, 2011).

Las variaciones alélicas para SLC6A4 pueden dar forma a la sensibilidad tanto a ambientes negativos
como positivos (Way y Taylor, 2010), lo que sugiere que no todos los factores que afectan la
señalización de 5-HT influirán en los resultados de la misma manera. De esta forma, las variaciones
alélicas ofrecen una visión crítica de cómo la señalización temprana alterada de la 5-HT podría tener
consecuencias duraderas en el desarrollo. Se han identificado dos alelos funcionales, un largo (l) (16
repeticiones de 20-23 pares de bases) y un corto (s) (14 repeticiones) (Heils et al., 1996). El alelo
corto se asocia con una reducción de la unión a SERT en la región límbica del cerebro, menor
expresión de SERT y disminución de la recaptación de 5-HT en las neuronas presinápticas (Collier et
al., 1996). Comparado con la forma larga, el alelo corto se asocia con una menor disponibilidad y
función de la proteína SERT (Luddington et al., 2009) que apunta a una mayor dosis efectiva de "5-
HT". Una considerable evidencia apunta a asociaciones entre el alelo corto y una mayor sensibilidad
al estrés, trastornos emocionales y riesgos para trastornos cognitivos, del humor y de la
personalidad (Schinka et al., 2004; Sen et al., 2004; Karg et al., 2011), aunque no todos los estudios
han replicado estas relaciones (Willis-Owen et al., 2005).

Para dilucidar aún más las interacciones G × E, la atención se ha centrado en la comprensión del
papel del entorno concurrente, a diferencia de las exposiciones prenatales. Mientras que los adultos
con dos alelos cortos pueden estar en mayor riesgo de depresión después de la adversidad
temprana, aquellos criados en un entorno enriquecedor pueden tener un menor riesgo de síntomas
depresivos (Taylor et al., 2006), sugiriendo una mayor susceptibilidad a las condiciones ambientales,
ya sea o negativo De esta forma, el aumento de 5-HT extracelular central asociado con el alelo corto
SLC6A4 puede contribuir a una mayor sensibilidad a los estímulos ambientales o la hipervigilancia,
lo que lleva a la adaptación por un lado o al aumento del riesgo de trastornos de salud mental por
el otro. En otras palabras, en una situación de baja recompensa o baja adversidad, dicha
hipervigilancia puede conferir un beneficio real que aumente el procesamiento de estímulos
relevantes que mejora el aprendizaje y la cognición social (Homberg y Lesch, 2011). En contraste, el
alelo largo se ha asociado con un sesgo hacia el material afectivo positivo y una evitación de los
negativos (Fox et al., 2009), lo que puede ser una desventaja en algunos entornos.

Los cambios en la señalización de 5-HT temprano en la vida, ya sea directamente asociados con
variaciones alélicas en SLC6A4 o a través de un contexto de cuidado temprano, pueden determinar
la susceptibilidad a los resultados tanto negativos como positivos. Se ha demostrado que las
variaciones alélicas en SLC6A4 en recién nacidos influyen en el comportamiento neonatal, lo que
revela que tanto el aumento como la disminución de los niveles de 5-HT pueden influir en los
resultados del desarrollo. Incluso antes del nacimiento, el impacto del autoinforme de la ansiedad
materna a las 20 semanas de gestación sobre la emocionalidad infantil negativa de la madre ya está
tomando forma, moderado por el genotipo SLC6A4. Un caso ilustrativo es el hallazgo de que se
observó una mayor ansiedad materna prenatal y mayores niveles de emocionalidad negativa infantil
en niños con dos alelos cortos, lo que sugiere un elemento de programación prenatal dependiente
del contexto que no está presente en condiciones de bajo estrés materno (Pluess et al. al., 2011).
Los neonatos con dos alelos cortos que experimentan un evento doloroso (punta de talón) tienen
respuestas de cortisol significativamente mayores que aquellos con dos alelos largos (Mueller et al.,
2010). Entre los neonatos con exposición a antidepresivos ISRS in útero, que posiblemente aumenta
los niveles centrales de 5-HT, las alteraciones del comportamiento (reflejadas por los puntajes de
Apgar 5 min más bajos y el riesgo de síntomas neuromotores) son más evidentes entre los que
tienen el alelo corto (Oberlander et al. 2008a). Por el contrario, el riesgo de dificultad respiratoria
fue mayor en recién nacidos expuestos a SSRI con dos copias del alelo largo (Oberlander et al.,
2008a).

El contexto cotidiano durante la infancia también cuenta. A los 6 meses después del parto, se
encontró que las madres con variaciones alélicas que reducen la recaptación de 5-HT (los alelos s)
son más sensibles a sus bebés que las madres con dos alelos l. En contraste con los estudios G × E
citados anteriormente, surgió una interacción según la cual las madres con el alelo l dentro de una
experiencia de atención negativa tenían más probabilidades de alejarse de sus bebés, mientras que
las madres con el alelo s y una experiencia de atención positiva informaron una mejor percepción
del apego (Mileva-Seitz et al., 2011). Estos hallazgos plantean preguntas intrigantes sobre los
efectos diferenciales de las variaciones alélicas s y los alelos durante el período prenatal, y cómo la
5-HT materna podría mediar las relaciones posnatales con su bebé y cómo el genotipo materno
configura el entorno temprano del bebé. Es importante destacar que el genotipo infantil no se
informó en este estudio, pero el impacto del genotipo materno no solo depende de la interacción
ambiental, sino que también dependerá de las variaciones alélicas del bebé. Estos hallazgos pueden
reflejar 5-HT "señalización por proxy", por el cual las variaciones alélicas de la madre dan forma al
ambiente postnatal durante una interacción materno-infantil. Si bien nuestra comprensión del
impacto de las variaciones alélicas de la madre y su señalización de 5-HT en el desarrollo infantil aún
permanece desconocida, estos hallazgos plantean preguntas intrigantes sobre cómo los cambios
meditados en la señalización 5-HT materna en un entorno temprano también podrían influir en el
desarrollo infantil temprano . En conjunto, tal evidencia ilustra que los cambios en la señalización
serotoninérgica, ya sea directamente asociados con variaciones alélicas en SLC6A4 o a través de una
experiencia temprana o contexto, pueden afectar la vulnerabilidad temprana del desarrollo.

A los 3 años de edad, en niños con expresión reducida de SERT (dos alelos cortos), la exposición
prenatal al estado de ánimo de la madre predijo un aumento de la conducta ansiosa y deprimida
(Oberlander et al., 2010). Por el contrario, los niños de 3 años con dos copias del alelo largo, que
presumiblemente conducen a un aumento de la recaptación de 5-HT, junto con la alteración del
estado de ánimo gestacional tardío de la gestación, tenían más probabilidades de mostrar
comportamientos de externalización. Aquí el impacto del humor materno prenatal en el humor
infantil fue moderado por el genotipo SLC6A4 infantil, posiblemente reflejando la "programación
serotoninérgica fetal" y el impacto de los cambios tempranos en la señalización central de 5-HT a
través de variaciones genéticas infantiles o incluso maternas. La idea de la programación fetal del
sistema de respuesta al estrés debido a la exposición prenatal a los glucocorticoides se ha
establecido durante más de una década (Seckl y Meaney, 2004; Turecki y Meaney, 2016). Más
recientemente, se acumulan pruebas que sugieren que otros sistemas pueden ser igualmente
"programables", es decir, que las experiencias neonatales pueden tener un efecto duradero en el
desarrollo del cerebro y, por lo tanto, en el comportamiento de las crías más adelante en la vida. De
acuerdo con esto, un estudio reciente en 54 madres humanas sanas reveló una asociación entre los
niveles de ARNm placentario relacionados con glucocorticoides y comportamientos reguladores
infantiles, pero, más importante, también encontraron que los niveles más altos de ARNm
placentario de SLC6A4 se asociaron con más desafíos conductuales reguladores de los bebés
(Raikkonen et al., 2015).

Juntos, estos hallazgos ilustran los procesos mediante los cuales las variaciones alélicas para SLC6A4
pueden conferir vulnerabilidad diferencial a los trastornos depresivos u otros asociados con eventos
estresantes en los primeros años de la vida (Devlin et al., 2010). Se ha observado que las personas
con dos alelos cortos se ven más afectadas por entornos negativos y positivos. Ante la adversidad
de la vida temprana, tales variantes genéticas pueden aumentar los riesgos de depresión y mejorar
la función cognitiva y aumentar la sensibilidad a los estímulos ambientales relevantes (Eley et al.,
2004; Schinka et al., 2004; Belsky y Pluess, 2009). . Dicha hipervigilancia puede ser adaptativa y
mejorar la respuesta emocional a las condiciones ambientales, alejando la atención de los estímulos
que predicen la adversidad (o recompensa) (Homberg y Lesch, 2011). Alternativamente, en un
entorno no amenazante, tales respuestas pueden ser desadaptativas o incluso convertirse en
antecedentes de la psicopatología. Si bien los alelos cortos pueden reflejar una mayor sensibilidad
a los contextos sociales negativos, también confieren sensibilidad a las circunstancias positivas de
la vida. En este sentido, las variaciones alélicas funcionan menos como factores que predicen la
"vulnerabilidad", pero más bien como un "factor de plasticidad" (Belsky y Pluess, 2009)

Tales hallazgos son consistentes con un marco conceptual de programación fetal. Se han propuesto
dos modelos para explicar cómo el genotipo interactúa con el estado de ánimo de la madre para
predecir el temperamento infantil. En el modelo de diátesis-estrés, un alelo particular (es decir, s)
conlleva un mayor riesgo de resultados negativos cuando se expone a un evento adverso (estado
de ánimo materno, ISRS). Las personas sin el "alelo de riesgo" no tendrían esta sensibilidad a tal
exposición ambiental. En contraste, se ha propuesto un modelo de susceptibilidad diferencial
(Belsky y Pluess, 2009) que ofrece otra perspectiva para explicar por qué algunos, pero no todos, los
individuos pueden ser susceptibles a las consecuencias negativas de las experiencias adversas
(Burmeister et al., 2008). Este marco conceptual propone que algunas personas son más
susceptibles tanto a entornos positivos como negativos (Belsky y Pluess, 2009). Con esta
perspectiva, SLC6A4 puede considerarse como un "gen de plasticidad", en lugar de un gen de
"vulnerabilidad".

Influencias epigenéticas
Epigenetica: Aunque todas las células somáticas un organismo contienen el mismo material genético (en cuanto a la
secuencia de ADN), cada tipo celular tiene un programa de expresión génica diferente, que hace que únicamente se
expresen los genes que necesita, en el momento que se requiera. Así, algunos genes, son expresados únicamente en
momentos concretos del desarrollo o en unos tipos celulares y no en otros.
 La epigenética estudia y se refiere al conjunto de elementos funcionales que regulan la expresión génica de una célula sin
alterar la secuencia de ADN. Mediante mecanismos epigenéticos, que no modifican la secuencia de nucleótidos del ADN las
células tienen la capacidad de marcar qué genes deben ser expresados, en qué grado y en qué momento.
A diferencia de la información registrada en la secuencia de ADN del genoma, los cambios epigenéticos no son estáticos y
pueden modificarse a lo largo de la vida de la célula. Así, una de las principales características de las modificaciones
epigenéticas es su reversibilidad. Además, el epigenoma (conjunto de todos los elementos epigenéticos) puede ser
influenciado por factores ambientales, como la dieta o el estrés, especialmente durante el desarrollo embrionario y puede
dar lugar a fenotipos así como ser heredados de una célula a las células hijas. Como consecuencia el epigenoma difiere
entre poblaciones celulares del organismo, momentos del desarrollo o estado de salud.
Los principales tipos de modificación o mecanismos epigenéticos son:
 Metilación del ADN
La metilación del ADN consiste en la adición de una modificación bioquímica concreta, un grupo metilo a los nucleótidos
que componen la secuencia del ADN. Principalmente la modificación se realiza sobre las citosinas, aunque recientes
estudios apuntan a un papel relevante de la metilación de adeninas. Los grupos metilo actúan como señales de
reconocimiento sobre el ADN, favoreciendo el reclutamiento de proteínas que participan en la regulación de la expresión
génica.
 Modificación de las proteínas histonas
Las proteínas histonas participan en la compactación y organización del ADN en el interior del núcleo celular. Aminoácidos
específicos de las histonas pueden ser modificados mediante la adición de grupos acetilo, metilo o fosfato. Las
combinaciones de modificaciones de las histonas definen la conformación de la cromatina (complejo formado por ADN y
proteínas histonas) e influyen en la expresión génica.
 MicroARNs
Los ARN pequeños pueden silenciar a los genes interfiriendo directamente con las regiones del ADN promotoras de la
transcripción, o bien a través de la unión con proteínas para formar complejos de silenciamiento transcripcional.
Las modificaciones epigenéticas funcionan como intermediarias entre el ambiente y los genes, por lo que influyen en
diferentes aspectos de la biología y su alteración puede derivar en enfermedades como el cáncer.

Las interacciones entre los alelos SLC6A4 y las influencias ambientales ofrecen un mecanismo
prometedor para explicar cómo la experiencia "se mete debajo de la piel" (Hertzman y Boyce, 2010);
sin embargo, no todas las interacciones G × E conducen a resultados adversos y se presta cada vez
mayor atención a los mecanismos epigenéticos que también influyen en la función de SLC6A4 (Booij
et al., 2013). Más allá de la secuencia fija que comprende ADN, los procesos epigenéticos
(modificaciones químicas del ADN que influyen en la expresión del gen sin alterar las secuencias de
nucleótidos) se desencadenan por influencias ambientales externas (Weaver et al., 2004; Whitelaw
y Whitelaw, 2006; Szyf et al., 2007). ; Oberlander et al., 2008c) y son fundamentales para la función
genética operativa. La metilación del ADN es un marcador epigenético estable, aunque es
potencialmente reversible (Ramchandani et al., 1999). La metilación del ADN influye en la expresión
génica al interrumpir la unión de los factores de transcripción e indirectamente al dirigirse a las
proteínas que suprimen la expresión génica (Booij et al., 2013). Los cambios notables son aquellos
que surgen a través de cambios en la metilación en los sitios de ADN citosina-fosfato-guanosina
(CpG), que a menudo se encuentran cerca de las regiones promotoras de la transcripción.

Los mecanismos epigenéticos son cada vez más reconocidos como un factor crítico en la relación
entre la experiencia de vida temprana y el riesgo de psicopatología (Roth y Sweatt, 2011).
Efecto de la historia de la madre en su comportamiento materno. Panel izquierdo: la evaluación
cualitativa de los comportamientos maternos dirigidos a los bebés en nuestra condición de maltrato muestra
que los bebés en general experimentaron un ambiente de cuidado adverso que se caracterizó principalmente
por comportamientos abusivos. Panel derecho: la evaluación cualitativa de los comportamientos maternos
de las mujeres que habían experimentado nuestro régimen de maltrato infantil indica que crecen y muestran
comportamientos abusivos considerables hacia su propia descendencia. Tenga en cuenta que las condiciones
de observación en este experimento (homecage situado a nivel del ojo) también nos permitieron determinar
si las mujeres mostraban posturas de enfermería bajas vs. altas.
McGowan et al. (2009) podrían relacionar el abuso infantil con una mayor metilación y una menor
transcripción del gen del receptor de glucocorticoides utilizando tejido cerebral humano de víctimas
de suicidio. Este estudio fue el primero en traducir los hallazgos de los estudios en animales (que
muestran un vínculo entre la metilación aumentada y la disminución de la expresión del receptor
de glucocorticoides después de la adversidad temprana) al tejido cerebral humano (McGowan et
al., 2009).
El cuidado materno influye en la función hipotalámico-pituitaria-adrenal (HPA) en la rata a través de la
programación epigenética de la expresión del receptor de glucocorticoides. En los humanos, el abuso infantil altera las
respuestas al estrés HPA y aumenta el riesgo de suicidio. Examinamos las diferencias epigenéticas en un promotor del
receptor de glucocorticoides neuronal específico (NR3C1) entre el hipocampo postmortem obtenido de víctimas de
suicidio con un historial de abuso infantil y las de víctimas de suicidio sin abuso ni controles infantiles. Encontramos niveles
reducidos de ARNm del receptor de glucocorticoides, así como transcritos de ARNm que tienen la variante de corte y
empalme del receptor 1F de glucocorticoides y una metilación incrementada de citosina de un promotor NR3C1. Las
construcciones del promotor NR3C1 con parche metilado que imitaban el estado de metilación en muestras de víctimas
de suicidio abusado mostraron una reducción del factor de transcripción NGFI-A y la transcripción del gen inducible por
NGFI-A. Estos hallazgos traducen resultados previos de ratas a humanos y sugieren un efecto común del cuidado de los
padres sobre la regulación epigenética de la expresión del receptor de glucocorticoides del hipocampo.

Anteriormente, Oberlander et al. había mostrado una correlación entre el estado de ánimo materno
y el estado de metilación neonatal del receptor de glucocorticoides (NR3C1) utilizando sangre de
cordón humano (Oberlander et al., 2008c).

Además, se encontraron patrones alterados de metilación del ADN para varios genes implicados en
etapas importantes del desarrollo, como el crecimiento y la formación del cerebro anterior en
adultos mayores que estuvieron expuestos a la hambruna durante su desarrollo perinatal, en
comparación con sus hermanos que no experimentaron hambre in útero (Tobi et al. al., 2014).
La dieta periconcepcional puede influir persistentemente en los niveles de metilación del ADN con
consecuencias fenotípicas. Sin embargo, en los seres humanos no existe una evaluación exhaustiva de las características
de las regiones metiladas diferencialmente (P-DMR) asociadas a desnutrición prenatal. Aquí presentamos un análisis a
escala genómica de la metilación diferencial del ADN en sangre completa después de la exposición periconcepcional a la
hambruna durante el invierno holandés del hambre. Mostramos que los P-DMR se producen preferentemente en regiones
reguladoras, se caracterizan por niveles intermedios de metilación del ADN y se asignan a genes enriquecidos para la
expresión diferencial durante el desarrollo temprano. La validación y el posterior análisis exploratorio de seis P-DMR
resaltan el papel crítico del tiempo gestacional. Curiosamente, la metilación diferencial de los P-DMR se extiende a lo largo
de las vías relacionadas con el crecimiento y el metabolismo. Los P-DMR ubicados en INSR y CPT1A tienen actividad
potenciadora in vitro y la metilación diferencial está asociada con el peso al nacer y el colesterol LDL sérico. La modulación
epigenética de las vías por la malnutrición prenatal puede promover un fenotipo metabólico adverso en etapas posteriores
de la vida.

De acuerdo con esto, Essex et al. (2013) informaron una asociación entre el estrés materno durante
la primera infancia y los niveles alterados de metilación (aumentados o disminuidos) en genes
múltiples en adolescentes varones y mujeres. Curiosamente, este estudio también demostró un
efecto de género, con los estresores reportados por los padres más fuertemente asociados con las
modificaciones epigenéticas de las niñas y las madres más relacionadas con las de ambos sexos
(Essex et al., 2013).
La mayor metilación de nucleótidos de citosina se asocia con una transcripción de genes reducida y se ha demostrado que
responde a una amplia variedad de exposiciones ambientales, como toxinas, dieta y eventos estresantes de la vida (Caldji
et al., 2011). Por lo tanto, no es sorprendente que las investigaciones recientes también se hayan centrado en la metilación
de los genes relacionados con la 5-HT para tratar de explicar cómo la regulación de la expresión génica da como resultado
cambios en el comportamiento.

SLC6a4

VARIACIONES GENÉTICAS DE SLC6A4 El gen humano SLC6A4, que codifica SERT, es una
región de ~40 Kb, localizado en el cromosoma 17q11.2 y se compone de catorce exones (Figura 1).
La secuencia de su transcrito predice una proteína de 630 aminoácidos contiene doce dominios
transmembrana (4). Variantes del promotor de SLC6A4: El primer reporte de un polimorfismo en
la región 5’ de SLC6A4 fue descrita el año 1996 (6); los autores denominaron a este polimorfismo
como la “región polimórfica asociada al transportador de serotonina (5‐HT Transporter‐Linked
Polymorphic Region, 5‐HTTLPR). 5‐HTTLPR consiste de una inserción de 44 bp (long, L) o su
eliminación (short, S) dentro de una serie de elementos repetitivos localizados ~1kb río arriba del
sitio de inicio de transcripción. Los alelos L y S del 5‐HTTLPR tienen distintas eficiencias
transcripcionales, siendo S comparativamente menos eficaz que L. Cuando los mismos autores
descubrieron que el alelo S del 5‐HTTLPR estaba asociado con rasgos de personalidad relacionados
a ansiedad y depresión, se produjo un avance importantísimo en el área de la genética psiquiátrica
(1)

Los patrones de metilación para SLC6A4 en tejidos periféricos, como la sangre y la saliva se han
asociado con la adversidad de la vida temprana y trastornos psiquiátricos como la depresión (Booij
et al., 2015a) tanto en modelos animales como humanos. En monos rhesus criados en vivero, se observó
un aumento de la metilación de SLC6A4 y una mayor ansiedad por separación en comparación con los
lactantes criados en la madre (Kinnally et al., 2010).

Usando células de linfoblastos, Philibert et al. (2008) encontraron una tendencia a los vínculos entre
el aumento de la metilación de SLC6A4 y una historia de vida de depresión (Philibert et al., 2008).
Se considera que la neurotransmisión serotoninérgica alterada es fundamental para la patogénesis de
una amplia variedad de trastornos del SNC, incluidos los dolores de cabeza por migraña, la depresión mayor (DM), el
autismo y el alcoholismo [Glover et al., 1993; Conroy et al., 2004; Feinn et al., 2005]. El transportador de serotonina
(5HTTor SLC6A4) es un regulador clave de la neurotransmisión serotoninérgica. Este gen, que está localizado en 17p13,
consta de 14 exones y un único promotor [Lesch et al., 1994]. Dos elementos estructurales de SLC6A4 son de particular
relevancia para esta comunicación. El primero es una repetición de nucleótidos variable (VNTR), denominada 5HTTLPR,
que está aproximadamente a 1.400 pb cadena arriba del sitio de inicio de la transcripción [Collier et al., 1996; Heils et al.,
1996]. El segundo es una isla CpG descubierta recientemente que rodea al Exón 1 [Philibert et al., 2007a]. El 5HTTLPR es
quizás uno de los polimorfismos humanos mejor estudiados. El polimorfismo consta de dos alelos comunes en las
poblaciones europeas, una variante corta (s) con 12 copias de un elemento de repetición de 22 pb y una variante larga (l),
que tiene 14 copias del elemento repetido. Las propiedades del alelo s se han examinado extensamente y se ha asociado
con una menor transcripción de ARNm [Heils et al., 1996; Lesch et al., 1996; Bradley et al., 2005], disminuyó la producción
de proteínas [Stoltenberg et al., 2002] y aumentó la vulnerabilidad a la dependencia del alcohol (AD) y al MD, según lo
demuestran los metanálisis [Lotrich y Pollock, 2004; Feinn et al., 2005].

Además, las personas con antecedentes de muchos eventos traumáticos tenían un mayor riesgo de
TEPT, pero solo a niveles de metilación más bajos. A niveles de metilación superiores, los individuos
con más eventos traumáticos estaban protegidos de este trastorno (Koenen et al., 2011).

Imagen
El nivel de exposición al estrés modifica la asociación entre el genotipo 5-HTTLPR y el trastorno de
estrés postraumatico post-tumultáneo. Nota: La exposición baja al estrés se definió como una baja exposición
a huracanes y un alto apoyo social. La alta exposición al estrés se definió como la alta exposición a huracanes
y el bajo apoyo social. Los genotipos 5-HTTLPR fueron trialélicos con categorización Ig.

Las adversidades infantiles, como el abuso o la agresión infantil, también parecen estar relacionadas
con la posterior metilación de SLC6A4 en sangre periférica de adultos (Beach et al., 2010; Wang et
al., 2012; Kang et al., 2013).

Además, los gemelos de 10 años que experimentaron el acoso tuvieron una mayor metilación del
ADN de SLC6A4 en las células bucales en comparación con sus gemelos no intimidados (Ouellet-
Morin et al., 2013). Un aumento del estado de ánimo deprimido materno a mitad de la gestación se
ha asociado con un menor estado de metilación en la región promotora clave para SLC6A4 (Caldji et
al., 2011), lo que indica que la experiencia materna in utero puede alterar epigenéticamente los
componentes clave de la señalización serotoninérgica.

Tomados en conjunto, las experiencias adversas tempranas pueden asociarse con niveles de
metilación en los genes relacionados con el estrés del eje HPA, así como con el gen SLC6A4 (Booij
et al., 2013) y la metilación alterada puede reflejar un mecanismo de desarrollo que altera la
señalización de 5-HT de comportamientos autorreguladores y trastornos del estado de ánimo.

Es importante destacar que niveles más altos de metilación de SLC6A4 en células T y monocitos se
han asociado con menor síntesis de 5-HT cerebral in vivo (Wang et al., 2012), apoyando la relevancia
de marcadores periféricos de metilación del ADN para la función central de 5-HT (Wang et al., 2012).
De acuerdo con esto, una mayor metilación de SLC6A4 en sangre completa se asoció con volúmenes
hipocámpicos inferiores (Booij et al., 2015a) y actividad cerebral en respuesta a estímulos
emocionales en regiones cerebrales relevantes (Frodl et al., 2015). Sin embargo, los niveles de
metilación pueden diferir según el genotipo, lo que agrega otro nivel de complejidad a la asociación
de experiencias infantiles, mecanismos epigenéticos y resultados conductuales. En los humanos, los
síntomas depresivos se observaron con mayor frecuencia en los adolescentes portadores del alelo
s con metilación elevada en las células bucales (Olsson et al., 2010). La evidencia adicional de este
vínculo entre el genotipo, el estado de metilación y la enfermedad mental proviene de un estudio
que investiga la asociación entre el polimorfismo de SERT, la metilación y el tratamiento de la
pérdida o el trauma. El aumento de la metilación de la región promotora SERT en células
linfoblásticas se asoció con un mayor riesgo de trauma no resuelto en personas portadoras del alelo
l, mientras que lo contrario fue cierto para portadores de dos alelos cortos, lo que sugiere que el
genotipo predijo traumas no resueltos cuando los niveles de metilación eran bajos (van et al., 2010).
Por lo tanto, es esencial tener en cuenta el genotipo cuando se investiga el perfil epigenético del
sistema 5-HT después de la adversidad temprana.

FUNCIONES EJECUTIVAS Y SEROTONINA

Las funciones cognitivas representan un espectro de habilidades mentales y procesos complejos

relacionados con la atención, la memoria, el juicio y la evaluación, la resolución de problemas y la
toma de decisiones, así como a la comprensión y la síntesis del lenguaje.
Se ha prestado una gran atención al papel de la serotonina (5 hidroxitriptamina, 5-HT) en diversos
estados emocionales y trastornos del estado de ánimo. Más recientemente, los estudios se han
centrado en la 5-HT como uno de los posibles biomarcadores relacionados con la cognición.

Una alta densidad de proyecciones 5-HTérgic en el hipocampo y la corteza prefrontal [4-6] subraya
la vinculación anatómica y neuroquímica del sistema 5-HTérgic con áreas cerebrales más
comúnmente asociadas con el aprendizaje y la memoria [7]. Mientras que el sistema 5-HTergic en
el hipocampo está involucrado en diferentes procesos de memoria, navegación espacial, toma de
decisiones y relaciones sociales [8-10], en la corteza prefrontal 5-HT juega un papel importante en
la memoria de trabajo, la atención, la toma de decisiones y el aprendizaje de reversión [11,12].

La acción neuromoduladora de 5-HT sobre las funciones cognitivas en estados fisiológicos y

patológicos depende en gran medida de la acción de enzimas, transportadores y subtipos
específicos de receptores expresados (5-HTR) y su localización, que regulan la concentración de 5-
HT local y la neurotransmisión [13,14]

Valencia Negativa.

el estrés en la primera infancia (ELS) medido como la exposición al estrés pre y postnatal
autoinformado por la madre y los glucocorticoides predice una mayor reactividad emocional
negativa del niño y problemas en la autorregulación y la cognición, incluido el funcionamiento
ejecutivo (FE). Sin embargo, hasta la fecha, hay poca investigación disponible sobre los efectos
independientes del estrés materno pre y posnatal y el cortisol de la leche sobre la reactividad al
miedo infantil y la EF y su moderación por el sexo infantil.

El objetivo de este estudio fue examinar los efectos independientes de la exposición al estrés
prenatal y postnatal sobre la reactividad al miedo infantil y la FE. La muestra del estudio
comprendió 282 (Estudio I), 391 (Estudio II), 65 (Estudio III) y 214 (Estudio IV) díadas madre-hijo
del Estudio de cohorte de nacimiento FinnBrain. En los Estudios I, II y III se examinó la influencia
de la ansiedad y los síntomas depresivos autoinformados por la madre y la trayectoria de los
síntomas y del cortisol lácteo sobre la reactividad al miedo infantil a los 6 y 8 meses. El efecto de
los síntomas autoinformados por la madre sobre la FE infantil a los 8 meses se investigó en el
Estudio IV.

En el presente estudio, se examinó si el estrés pre y posnatal autoinformado de la madre se

asociaba con la reactividad al miedo infantil que refleja procesos autorreguladores ascendentes.

Se encontró que un mayor estrés prenatal materno se asoció con una mayor reactividad al miedo
infantil en los Estudios I y II. Más específicamente, la ansiedad específica del embarazo materno
predijo una mayor reactividad al miedo del bebé informada por la madre junto con una mayor
reactividad negativa global y menor recuperación del bebé de las emociones negativas, pero no
en otros aspectos de la reactividad emocional infantil. En el estudio II, identificamos tres
trayectorias de estrés materno pre y posnatal, "estrés bajo y estable" (70.6% de todas las madres),
"estrés prenatal" (18.9%) y "estrés continuamente creciente" (10.5%) que correspondía a los
estudios existentes de trayectorias de síntomas perinatales maternos (Christensen, Stuart, Perry
y Le, 2011; Mora et al., 2008; Vänskä et al., 2009). La trayectoria del estrés prenatal predijo una
mayor reactividad al miedo infantil observada solo en las niñas. De manera similar a los hallazgos
del Estudio I, hubo un hallazgo a nivel de tendencia de que las madres con estrés prenatal
calificaron a sus bebés con una mayor reactividad al miedo en comparación con las madres con
estrés bajo y estable, y esta clasificación no dependía del sexo infantil.

En general, estos resultados están en línea con los estudios previos (Bergman et al., 2007; Davis
et al., 2004; Henrichs et al., 2009; Pesonen et al., 2005) y refuerzan la percepción de que el estrés
prenatal predice una mayor angustia a la novedad en la infancia, aunque esta asociación podría
ser moderada por otros factores como el sexo infantil. Esto podría indicar que el estrés prenatal
programa el comportamiento del bebé hacia una mayor cautela y sensibilidad a la amenaza, que
podría ser una predisposición evolutivamente adaptativa en entornos estresantes, especialmente
para las niñas (Glover, 2011; Glover & Hill, 2012). Sin embargo, simultáneamente, una mayor
reactividad al miedo puede poner al niño en riesgo de ansiedad posterior u otros problemas
emocionales (Buss y McDoniel, 2016; Clauss et al., 2015; Kiel, Premo y Buss, 2016), que son, sin
embargo, también principalmente más prevalente en las niñas (p. ej., Salk et al., 2017).

Partiendo de esta línea de razonamiento, se puede plantear la hipótesis de que los bebés que
experimentan estrés elevado, incluida angustia psicológica parental o crianza negativa, están
expuestos a situaciones más frecuentes que provocan estrés, lo que puede derivar en habituación
y, eventualmente, en inhibición de la reactividad externa. Por ejemplo, se ha informado en
estudios en animales que para los descendientes expuestos a separaciones maternas repetidas
en entornos novedosos, un novedoso estímulo estresante no es suficiente para desencadenar una
reacción de estrés (Daskalakis et al., 2011). Además, un creciente cuerpo de evidencia reciente
sugiere que el ELS severo podría estar asociado tanto con la ansiedad elevada como con el
desarrollo precoz de la autorregulación, especialmente el control inhibitorio, y las redes
neuronales subyacentes a tales funciones reguladoras (Gee et al., 2013; Humphreys et al. al.,
2012; Thijssen et al., 2017; Tottenham, 2014). Además, independientemente de la explicación,
hay evidencia de que no solo la reactividad al miedo más alta, sino también menor, puede ser
indicativa del riesgo de trastornos posteriores que reflejan un desarrollo anormal de la
socialización (Beaver et al., 2015; Colder et al., 2002). Por lo tanto, tanto el miedo bajo como el
alto pueden ser factores de riesgo para el desarrollo de autorregulación. Sin embargo, se necesita
más investigación para seguir el desarrollo de los bebés con miedo alto y bajo para abordar esta
hipótesis.

Por otro lado, ambos hallazgos sobre el estrés prenatal y el miedo a la madre en los Estudios I y II
se mantuvieron a nivel de tendencia, lo que indica que el estrés prenatal no afecta fuertemente
las calificaciones de la madre sobre el miedo infantil. Los hallazgos del Estudio I sugieren además
que la ansiedad específica del embarazo podría tener una influencia única en las calificaciones de
la reactividad emocional infantil y la regulación de las emociones en las madres. Esto está en línea
con los puntos de vista recientes de que la ansiedad específica del embarazo podría ser un
predictor distinto de algunos resultados infantiles, como la disminución de la edad gestacional
(O'Donnell y Meaney, 2017) o asociarse con ciertas características maternas y habilidades
cognitivas (Kataja et al ., 2017; Wadhwa, Sandman, Porto, Dunkel-Schetter y Garite, 1993).

En general, los hallazgos del presente estudio proponen que el estrés autoinformado materno,
medido como síntomas depresivos y de ansiedad, afecta la reactividad al miedo infantil, y que el
estrés pre y posnatal tiene efectos únicos, y posiblemente opuestos, sobre las respuestas al miedo
infantil. Los hallazgos sugieren que el curso del estrés puede ser importante para predecir
patrones de reactividad infantil.

Una variación reguladora en el gen que codifica el transportador de serotonina (5-HTT, SERT,
SLC6A4), que es fundamental para la regulación de las concentraciones de serotonina extracelular
y sináptica, es un modelo por excelencia en neurociencia cognitiva, biosocial y psiquiátrica basada
en informes que muestran efectos confiables relacionados con la función cerebral y los rasgos de
personalidad.

La variante alélica corta (s) de la región polimórfica ligada al transportador de serotonina (5-
HTTLPR), que está asociada con la disponibilidad y función reducidas del transportador de
serotonina (5-HTT) en comparación con la forma larga (l), conocido por su asociación con rasgos
relacionados con la ansiedad y neuroticismo (3), depresión (4).
3. Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S, et al. (1996): Association of anxiety-related traits with a polymorphism in
the serotonin transporter gene regulatory region. Science 274:1527–1531.

4. Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, et al. (2003): Influence of life stress on depression: Moderation by a
polymorphism in the 5-HTT gene. Science 301:386 –389

Han surgido varios estudios que muestran que la variante s del 5-HTTLPR se asocia con funciones
cognitivas mejoradas. La principal preocupación de este ensayo es la noción de que estos factores
contrarrestan o contrarrestan por completo las consecuencias negativas de los rasgos relacionados
con la ansiedad bajo ciertas condiciones ambientales

Colectivamente, el alelo s confiere una mayor sensibilidad a los estímulos aversivos y gratificantes
(sociales) (Tabla 1), que muy probablemente se debe a la hipervigilancia, una supersensibilidad a las
señales ambientales (Figura 1). Esta mayor reactividad emocional es con frecuencia desventajosa
en los contextos sociales actuales, pero también podría ser beneficiosa, por ejemplo, cuando se
encuentra un depredador o cuando el entorno proporciona apoyo social. Además, aprovechar las
oportunidades y evitar simultáneamente las interacciones antagónicas potencialmente dañinas
puede facilitar el éxito social
Sistemas de Valencia Negativos: Sistemas principalmente responsables de respuestas a situaciones o contextos aversivos,
tales como:
- Respuestas a amenazas agudas (miedo): activación del sistema motivacional defensivo del cerebro para promover
comportamientos que protegen al organismo del peligro percibido. El miedo normal implica un patrón de respuestas
adaptativas a estímulos de amenaza condicionados o no condicionados (exteroceptivos o interoceptivos). El miedo puede
involucrar representaciones internas y procesamiento cognitivo, y puede ser modulado por una variedad de factores.
- Respuestas al daño potencial (Ansiedad): Activación de un sistema cerebral en el cual el daño puede ocurrir
potencialmente pero es lejano, ambiguo o de probabilidad baja / incierta, caracterizado por un patrón de respuestas tales
como una mejor evaluación del riesgo (vigilancia). Estas respuestas a amenazas de baja inminencia son cualitativamente
diferentes a las conductas de amenaza de gran inminencia que caracterizan el miedo.
- Respuestas a la amenaza sostenida: un estado emocional aversivo causado por la exposición prolongada (es decir,
semanas a meses) a condiciones internas y / o externas, estado (s) o estímulos que son adaptativos para escapar o evitar.
La exposición puede ser real o anticipada; los cambios en el afecto, la cognición, la fisiología y el comportamiento causados
por la amenaza sostenida persisten en ausencia de la amenaza y pueden diferenciarse de los cambios provocados por la
amenaza aguda.
- No recompensa frustrante: reacciones provocadas en respuesta a la retirada / prevención de la recompensa, es decir,
por la incapacidad de obtener recompensas positivas después de esfuerzos repetidos o sostenidos.
- Pérdida: un estado de privación de un específico, objeto o situación motivacionalmente significativo. La pérdida puede
ser social o no social y puede incluir la pérdida permanente o sostenida del refugio, el control del comportamiento, el
estado, los seres queridos o las relaciones. La respuesta a la pérdida puede ser episódica (por ejemplo, pena) o sostenida

Valencia Positiva
Sistemas de Valence Positivos: Sistemas principalmente responsables de las respuestas a situaciones o contextos
motivacionales positivos, tales como:
1. Motivación de enfoque: Una construcción multifacética que involucra mecanismos / procesos que regulan la dirección
y el mantenimiento del comportamiento de aproximación influenciado por tendencias preexistentes, aprendizaje,
memoria, características de estímulo y estados de privación. El comportamiento de acercamiento puede dirigirse hacia
señales innatas o adquiridas (es decir, estímulos incondicionados vs. aprendidos), metas implícitas o explícitas; puede
consistir en respuestas condicionadas dirigidas al objetivo o pavlovianas. Los procesos de los componentes incluyen la
valoración de la recompensa, la valoración del esfuerzo / voluntad de trabajar, el error de predicción de la expectativa /
recompensa y la selección de acciones / toma de decisiones.
- Valoración de recompensa: procesos mediante los cuales la probabilidad y los beneficios de un resultado prospectivo se
calculan y calibran por referencia a información externa, contexto social (por ejemplo, aportes grupales, comparaciones
contrafactuales) y / o experiencia previa. Esta calibración está influenciada por prejuicios, aprendizaje, memoria,
características de estímulo y estados de privación preexistentes. La valoración de recompensas puede implicar la
asignación de relevancia de incentivos a los estímulos.
- Valoración del esfuerzo / Disposición para trabajar: procesos mediante los cuales se calculan los costos de obtener un
resultado; tendencia a superar los costos de respuesta para obtener un reforzador.
- Expectativa / error de predicción de recompensa: un estado desencadenado por la exposición a estímulos, experiencias
o contextos internos o externos que predicen la posibilidad de recompensa. La expectativa de recompensa puede alterar
la experiencia de un resultado y puede influir en el uso de los recursos (por ejemplo, recursos cognitivos).
- Selección de acciones / toma de decisiones basada en preferencias: procesos que implican una evaluación de costos /
beneficios y que ocurren en el contexto de múltiples opciones potenciales que están disponibles para la toma de
decisiones.
2. Capacidad de respuesta inicial al logro de la recompensa: mecanismos / procesos asociados con
respuestas hedónicas, como se refleja en experiencias subjetivas, respuestas conductuales,
y / o participación de los sistemas neurales en un reforzador positivo y culminación
de búsqueda de recompensa
3. Capacidad de respuesta sostenida / a largo plazo para el logro de recompensa: Mecanismos / procesos asociados con
la terminación de la búsqueda de recompensa, por ejemplo, satisfacción, saciedad, regulación del comportamiento
consumatorio.
4. Aprendizaje de recompensa: proceso mediante el cual los organismos adquieren información sobre estímulos, acciones
y contextos que predicen resultados positivos, y mediante la cual el comportamiento se modifica cuando se produce una
recompensa nueva o los resultados son mejores de lo esperado. El aprendizaje de recompensa es un tipo de aprendizaje
reforzado, y procesos similares pueden estar involucrados en el aprendizaje relacionado con el refuerzo negativo.

Valoracionde recompensa.

IMAGEN: Diseño de tareas.

(a) Los sujetos debían elegir una de las cuatro opciones en cada prueba. 3 segundos después de la selección, el
rendimiento de la opción y el resultado incluyeron una posible recompensa (20p) o un castigo (shock doloroso).
La probabilidad de recompensa y castigo fue independiente y varió lentamente sobre los ensayos, como se indica
en el gráfico de ejemplo para una opción (b). Todas las opciones fueron independientes entre sí. Los resultados
se administraron simultáneamente, y seguidos por un intervalo inter-prueba variable de 2-6 segundos.
(b) Se estudiaron varios cerebros bajo distintas condiciones (usando triptófano, el precursor de la serotonina):
reducción de triptófano (trp-, que se traduce en baja serotonina), niveles normales de triptófano (control) y sobrecarga
de triptófano (trp+ o alta serotonina). El flujo sanguíneo cerebral se analizó con fMRI. γ es la escala temporal para la
predicción de la recompensa, siendo rojo, naranja y amarillo (valores menores) recompensa a corto plazo, mientras
que verde, azul y morado (valores mayores) significan recompensa a largo plazo. En este experimento, la eliminación
del triptófano (baja serotonina) esta correlacionada a una mayor activación de las regiones cerebrales relacionadas
con la recompensa a corto plazo. Por el contrario, la sobrecarga de triptófano (serotonina alta) parece estimular las
zonas de recompensa a largo plazo [6].
En una tarea de elección novedosa en la que las acciones condujeron concurrentemente e
independientemente a la entrega estocástica del dinero y el dolor, estudiamos el impacto de la disminución
de la serotonina cerebral inducida por el agotamiento de triptófano en la dieta aguda.

Nuestra tarea conllevaba que los sujetos tuvieran que volver a aprender constantemente los valores
de cada opción, y equilibrar la adquisición de información (exploración) con la adquisición de recompensas y
la evitación del castigo (explotación). Por lo tanto, al decidir qué elegir, la tarea requería inherentemente que
los participantes equilibraran los valores de resultados cualitativamente distintos, a saber, un resultado
aversivo primario (dolor) y un resultado secundario apetitivo (dinero). Por ejemplo, al realizar la tarea, los
sujetos podrían concentrarse únicamente en ganar dinero e ignorar el dolor, o concentrarse en evitar el dolor
e ignorar el dinero, o de alguna manera intercambiarlos entre sí.

El establecimiento de una función para el neuromodulador de la serotonina en la toma de decisiones

humanas ha demostrado ser notablemente difícil, porque si su función compleja en la recompensa y el
procesamiento del castigo. En una tarea de elección novedosa en la que las acciones condujeron
concurrentemente e independientemente a la entrega estocástica del dinero y el dolor, estudiamos el impacto
de la disminución de la serotonina cerebral inducida por el agotamiento de triptófano en la dieta aguda. El
agotamiento perjudicó selectivamente las representaciones conductuales y neurales del valor del resultado
de la recompensa y, por lo tanto, la tasa de cambio efectiva mediante la cual se compararon las recompensas
y los castigos. Este efecto fue computacional y anatómicamente distinto de un efecto separado en el aumento
de la perseverancia de elección independiente del resultado. Nuestros resultados proporcionan evidencia de
un papel sorprendente para la serotonina en el procesamiento de recompensas, al tiempo que ilustran sus
efectos complejos y múltiples.

En resumen, nuestros datos proporcionan evidencia conductual y neuronal convergente de que

la serotonina modula (es necesaria para) componentes conductuales y anatómicos distintos de la
toma de decisiones. Lo más sorprendente es nuestra observación de una dependencia
fuertemente positiva del valor de resultado de la recompensa sobre la señalización de la
serotonina, con la correspondiente actividad relacionada con el valor de referencia en vmPFC y la
actividad relacionada con el error de predicción en el putamen dorsolateral (para errores). Este
efecto dependiente del valor fue conductual y anatómicamente distinto del efecto de la
serotonina en la flexibilidad conductual, como lo indica la perseverancia de elección.

Nuestros datos ayudan a refinar nuestra comprensión del papel desempeñado por el cuerpo
estriado en la motivación. Los estudios previos de castigo pavloviano (en los que se dictan castigos
independientemente de cualquier acción) han mostrado una señal de error de predicción
aversiva, orientada positivamente (opuesta a la observada en el presente estudio) en el cuerpo
estriado ventral y dorsal (Jensen et al., 2003; Seymour et al. 2004), sugiriendo un sitio de
convergencia con un error de predicción de recompensa (putativamente dopaminérgico). Sin
embargo, en el presente estudio, la señal aversiva se convierte en señal de recompensa.

Sugerimos que la diferencia clave entre los estudios es la disponibilidad de opciones en el diseño
actual. De ser así, esto sería consistente con las teorías de "dos factores" de evasión instrumental,
en las que la evasión está mediada por la "recompensa" de lograr un "estado de seguridad" que
señala la evasión exitosa (Mowrer 1960; Dinsmoor 2001). Es posible que en los estudios pasivos
de aversión, los castigos se consideren castigos por un sistema aversivo, pero cuando el control
es posible mediante la elección activa, los castigos se enmarcan apetitosamente como
oportunidades perdidas para evitar resultados aversivos (Delgado et al., 2009). De hecho, esto es
consistente con las demostraciones previas de sensibilidad de referencia en la actividad estriatal,
donde la valencia contextual aparentemente se establece por señales predictivas (Seymour et al.,
2005).

Críticamente, forzando la representación independiente de recompensa y evitación, nuestros

datos sugieren que la predicción de evitación, llevada como señal de recompensa-predictiva del
oponente, activa la misma región del cuerpo estriado (putamen dorsolateral y cabeza medial del
caudado) y la corteza prefrontal del ventrículo que señala predicciones y valores de recompensas
estándar. Esto demuestra un rol central para estas regiones en la integración de distintas vías
motivacionales.

Mientras que esta integración apetitiva-aversiva (algorítmicamente, la adición de valores

excitadores e inhibitorios apropiadamente escalados (Dickinson & Dearing 1979)) es un lugar
común en las tareas de toma de decisiones cotidianas, según nuestro conocimiento esta es la
demostración experimental más directa de su sustrato neuroanatómico.

Evers, 2007
Los estudios funcionales de MRI han demostrado que ATD cambia la activación cerebral durante tareas que
requieren flexibilidad cognitiva. Se plantea la hipótesis de que ATD cambia el procesamiento de la
retroalimentación negativa, en lugar de perjudicar la inhibición de la respuesta, lo que afecta la respuesta a
un error o la pérdida de control cognitivo durante la interferencia de la respuesta.

Aunque los resultados de estos estudios son intrigantes, a veces son contradictorios. Esto podría ser el
resultado de los diferentes paradigmas que se han utilizado. Es importante destacar que estos estudios
sugieren fuertemente que la futura investigación multidisciplinaria debe evaluar los mecanismos que
subyacen a las diferencias individuales y el control de las variables que se ha demostrado que interactúan con
el efecto de ATD en la flexibilidad cognitiva y la activación cerebral relacionada.

Interacción G × E en la organización del apego: la capacidad de respuesta de las madres como moderadora de
los genotipos de los niños.

Barry, 2008.

Fondo-
Los académicos reconocen que tanto el temperamento del niño biológicamente fundado como los factores
ambientales influyen en la determinación de la calidad del apego infante-madre. Presentar evidencia de
interacción gen por medio ambiente (G × E) en la organización del apego.
Métodos-
Los participantes fueron 88 niños en desarrollo y sus madres. Las medidas genéticas moleculares de los bebés
se centraron en el polimorfismo en el gen transportador de serotonina (5-HTTLPR, ss / sl frente a genotipo ll).
La respuesta de las madres a sus bebés a los 7 meses se observó en interacciones naturalistas prolongadas, y
se conceptualizó como la influencia ambiental.
Resultados
Para los bebés con un alelo corto (ss / sl), la variación en la capacidad de respuesta de las madres se asoció
significativamente con la seguridad del apego, evaluada a los 15 meses en la Situación Extraña. Para esos
bebés, la baja capacidad de respuesta predijo un riesgo particularmente alto de apego inseguro, y una alta
capacidad de respuesta compensó ese riesgo. Para los niños homocigotos para el alelo largo (ll), no hubo
asociación entre la capacidad de respuesta y la organización del apego.
Conclusiones
Los resultados muestran que la calidad de la atención temprana sirve para amplificar o compensar el riesgo
conferido por el genotipo.

ATENCION
Anderson, 2012

En el trabajo actual, examinamos si la región polimórfica ligada al transportador de serotonina (5-HTTLPR) estaba
asociada con la capacidad de almacenamiento de WM visual en una tarea de detección de cambios (Vogel et al., 2001;
Luck y Vogel, 1997).

Los datos presentados aquí indican que los portadores del alelo corto tienen la capacidad de almacenar más elementos
en WM que los portadores homocigotos del alelo largo. Este hallazgo es consistente con trabajos previos que identificaron
a los portadores del alelo corto como mejor en las tareas cognitivas en comparación con los portadores homocigotos para
el alelo largo (Enge, Fleischhauer, Lesch, Reif y Strobel, 2011; Enge, Fleischhauer, Lesch, & Strobel, 2011; Madsen et al.,
2011; Jedema et al., 2010; Borg et al., 2009; Crisan et al., 2009; Strobel et al., 2007; Roiser et al., 2006; Fallgatter et al. ,
1999, 2004).

Encontramos que los polimorfismos de 5-HTTLPR predecían la capacidad de WM según el rendimiento en una tarea de
detección de cambios. Esta tarea ha sido identificada como una medida robusta de la capacidad de WM, ya que ha sido
corroborada con actividad neuronal dependiente de la carga y tiene una alta fiabilidad test-retest, y el rendimiento está
principalmente limitado por el almacenamiento de WM per se en lugar de otras demandas de tareas.

Imagen: A) Estimación de las capacidades visuales de WM en función de la presencia o ausencia del alelo corto. El
rendimiento entre portadores cortos (s / s, s / l) y portadores largos homocigotos (l / l) fue estadísticamente significativo
(p <.05).
(B) Estimadas capacidades visuales de WM como una función del genotipo 5-HTT. El rendimiento entre los grupos s / sys
/ l fue estadísticamente indistinguible (p> .9). En comparación con los portadores del alelo corto, los individuos
homocigotos para el alelo largo (l / l) tuvieron un peor desempeño en la tarea de detección de cambios, como lo demostró
una estimación de la capacidad visual de WM más baja (p <.05).

Weikum, 2013.
La exposición prenatal a los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI) y la depresión
materna pueden afectar las habilidades cognitivas prefrontales (funciones ejecutivas, FE), incluido el autocontrol, la
memoria de trabajo y la flexibilidad cognitiva. Examinamos los efectos a largo plazo de la exposición prenatal a SRI en los
EF para determinar si los efectos son moderados por el estado de ánimo y / o las variaciones genéticas en SLC6A4 (un gen
que codifica el transportador de serotonina [5-HTT] central para la regulación de los niveles de serotonina sináptica y
comportamiento).

Para los niños expuestos al SRI prenatalmente, independientemente del estado de ánimo de la madre, la
precisión H & F de los niños con expresión reducida de 5HTT (un alelo corto [S]) se mantuvo estable. Incluso con el aumento
de los síntomas depresivos maternos (aunque todos los umbrales clínicos por debajo), las FE de los niños con al menos un
alelo corto eran comparables con los niños con el mismo genotipo cuyas madres informaron pocos síntomas depresivos,
si es que tenían alguno, en este sentido mostraron elasticidad. Los niños con dos alelos largos (L) fueron más sensibles al
contexto. Cuando sus madres tenían pocos síntomas depresivos, los niños con LL mostraron un rendimiento EF
extremadamente bueno, mejor que cualquier otro grupo. Cuando sus madres informaron más síntomas depresivos, el
rendimiento EF de los niños con LL fue peor que el de cualquier otro grupo. Frente a una madre con un estado de ánimo
más deprimido, los EF se conservaron mejor en niños expuestos prenatalmente a SRI y con al menos un alelo SLC6A4
corto. Sin embargo, los niños con LL expuestos a prenatal prometen una EF posiblemente superior si el estado de ánimo
de su madre sigue siendo eutímico o mejora.
 IMAGEN

Arousal

Fang, 2013.

El alelo corto (S) de la región polimórfica unida a transportador de serotonina (5-HTTLPR)

se ha asociado con una mayor susceptibilidad a la depresión. Estudios previos de neuroimagen han mostrado
consistentemente una mayor actividad de la amígdala durante la presentación de estímulos negativos o regulación de la
emoción negativa en los portadores de alelos cortos homocigotos, lo que sugiere el papel clave de la respuesta de la
amígdala en la mediación del aumento del riesgo de depresión.

También se ha demostrado que la red de modo predeterminada del cerebro (DMN) modula la actividad de la
amígdala. Sin embargo, no está claro si la variación genética de 5-HTTLPR modula la conectividad funcional (FC) entre la
amígdala y las regiones de DMN. En este estudio, volvimos a analizar nuestro conjunto de datos de imágenes anteriores y
examinamos los efectos de la variación genética 5-HTTLPR en la conectividad de la amígdala. Un total de 15 homocigotos
cortos (S / S) y 15 individuos homocigóticos de largo (L / L) fueron escaneados en imágenes de resonancia magnética
funcional (fMRI) durante cuatro bloques: línea de base, humor triste, recuperación del estado de ánimo y retorno a la
línea de base. Los grupos S / S y L / L mostraron un patrón similar de FC y no se encontraron diferencias entre los dos
grupos durante las exploraciones de humor de línea de base y triste. Sin embargo, durante la recuperación del estado de
ánimo, el grupo S / S mostró una reducción significativa de la anti-correlación entre la amígdala y la corteza cingulada
posterior / precuneus (PCC / PCu) en comparación con el grupo L / L. Además, la conectividad PCC / PCu-amígdala se
correlacionó con la actividad de la amígdala en el grupo S / S pero no en el grupo L / L. Estos resultados sugieren que la
variación genética de 5-HTTLPR modula la conectividad de la amígdala, lo que posteriormente afecta su actividad durante
la regulación del estado de ánimo, proporcionando un mecanismo adicional por el cual el alelo S confiere riesgo de
depresión.

IMAGEN: (A) Conectividad de amígdala para el grupo s / s durante la exploración de recuperación del estado de ánimo.
(B) Conectividad de amígdala para el grupo l / l durante la exploración de recuperación del estado de ánimo.
(C) Diferencias de conectividad de la amígdala entre los grupos s / sy l / l durante la exploración de recuperación del estado
de ánimo. El umbral se estableció como p <0,001 sin corregir. Las diferencias PCC / PCu sobrevivieron a un volumen
pequeño corregido p <0.05.
IMAGEN: Los análisis de ROI independientes mostraron diferencias significativas en la conectividad funcional
negativa (FC) entre la corteza cingulada posterior / precuneo (PCC / PCu, región roja en la esquina derecha) y
la amígdala entre los grupos s / syl / l para la exploración de recuperación del estado de ánimo, pero no hay
diferencias para los escaneos de línea de base y humor triste. * p <0.05.

SOCIAL

En general, los datos sugieren que los niveles altos de 5-HT, asociados con la variación genética en el sistema
5-HT o las manipulaciones farmacológicas, se asocian con una mayor sensibilidad a los factores sociales (Fig.
2). La percepción se incrementa, lo que puede conducir a un mayor nivel de empatía y relevancia emocional
de los estímulos sociales. Cuando los factores sociales tienen una naturaleza adversa, esto puede llevar a una
reducción del apego, a un juego reducido, a una reducción de los lazos durante la adultez, a la cooperación,
pero a la inferioridad, y a la agresión reactiva. Cuando los estímulos sociales son de apoyo, las interacciones
sociales aumentan, lo que lleva a resultados beneficiosos. Por lo tanto, 5-HT puede modular el
comportamiento social "para-mejor-y-para-peor", dependiendo de la naturaleza de los factores sociales.
Como tales, los portadores de alelos 5-HTTLPR tienen un mayor riesgo de depresión cuando se exponen al
estrés psicosocial (edad temprana) (Caspi et al., 2003; Caspi et al., 2010; Karg et al., 2011), mientras que
también se beneficia más del apoyo social durante la enfermedad (Brummett et al., 2008). Los portadores de
l-alelo, caracterizados por una baja sensibilidad a los factores ambientales, pueden ser más resistentes a las
influencias sociales negativas, pero a la vez se benefician menos de los factores sociales positivos.

Curiosamente, 5-HT modifica no solo la sensibilidad a las señales sociales, sino también el comportamiento
dominante y la clasificación social, donde el comportamiento dominante refleja la autopercepción sobre el rango ocupado
y el rango social el rango real. Los niveles de 5-HT se correlacionan positivamente con la sensibilidad hacia las señales
sociales y mejoran la percepción de la dominancia de otros (Beacher et al., 2011; aan het Rot et al., 2006). Además de los
cambios en la percepción, las concentraciones más altas de 5-HT aumentan significativamente la conformidad social y el
comportamiento de afiliación (aan het Rot et al., 2006; Knutson et al., 1998) y los estudios en monos revelaron una
correlación positiva entre 5-HT y rango social (Higley et al., 1996). Los ratones 5-HTT - / - con mayor frecuencia ocupan
rangos inferiores en las jaulas de genotipos mixtos donde tienen que competir con los animales más agresivos 5-HTT +/-
y 5-HTT + / + (Lewejohann et al., 2010). Tomados en conjunto, es posible que la 5-HT se correlacione positivamente con
las habilidades sociales y el rango, pero negativamente con el dominio. Esto puede explicar por qué la libido disminuye
cuando aumentan las concentraciones de 5-HT. Es decir, una mayor conciencia de las señales sociales asociadas con altas
concentraciones de 5-HT y un estado subordinado puede ir junto con una mayor vigilancia del "estado de ánimo" de los
individuos dominantes (Fig. 3).

IMAGEN: Resumen de la relación entre los niveles de serotonina en el cerebro (modulados por factores
genéticos, fármacos y fluctuaciones naturales) y el comportamiento social en las etapas de desarrollo. Los efectos de la
serotonina en el comportamiento social durante los primeros años de vida (por ejemplo, el apego de los padres) tienen
una naturaleza duradera, mientras que los efectos de la serotonina en el comportamiento social de los adultos, como la
percepción de agresión a señales sociales, y la cooperación son reversibles. Además, los efectos de la serotonina en el
comportamiento social dependen en gran medida de la composición serotoninérgica de los conespecíficos.

5-HTTLPR y Cognición (Social)

Más recientemente, los investigadores dirigieron su atención al papel de 5-HTTLPR en las funciones
cognitivas. En 2007, Roiser et al. (51) demostraron que los portadores de s-alelo mostraron un
rendimiento superior en la tarea afectiva ir / no ir, una prueba atencional que mide la capacidad de
retener una respuesta motora intencional basada en la valencia emocional de las palabras. Este
hallazgo puede estar de acuerdo con un mayor recuerdo de la memoria, como se observa en la
etapa de recuerdo de la prueba de olvido dirigido afectivo (51). Además, la acción acelerada
motivacionalmente en la tarea de Tiempo de Reacción de Refuerzo de Cued se incrementó en
voluntarios s / s (52).

Aparentemente, los portadores de s-alelos se involucran en respuestas condicionadas

desadaptativas a los indicadores de adversidad (16, 17) pero pueden evitar los riesgos cuando tienen
la oportunidad de hacerlo.

En una prueba para la toma de decisiones basada en el juego, en la que los sujetos tenían que elegir
entre jugar uno de dos juegos presentados simultáneamente que estaban marcados por alta o baja
probabilidad de ganar y perder, los voluntarios s / s superaban a los individuos con un l / l genotipo
(54). Por lo tanto, en caso de baja probabilidad de ganar, los sujetos s / s mostraron aversión al
riesgo, y en el caso de una alta probabilidad de ganar, mostraron un comportamiento de búsqueda
de riesgo. Se encontró un efecto de encuadre comparable en otra tarea de toma de decisiones: s /
s voluntarios
mostraron un mayor sesgo hacia el comportamiento de búsqueda de riesgo cuando la opción se
formuló en términos de pérdidas, pero aversión al riesgo cuando la opción se formuló en términos
de ganancias (17,55).

En resumen, el 5-HTTLPR s-alelo se asocia con la mejora de una amplia gama de funciones cognitivas
(Tabla 1), con algunas excepciones. La mejor toma de decisiones y la flexibilidad cognitiva (17,54,56
-58,68) podrían explicarse por una mayor atención (51) a los parámetros de la tarea o la
hipervigilancia (Figura 1). Además, una mayor capacidad para integrar la retroalimentación en el
tiempo para guiar las elecciones futuras (monitoreo del desempeño) (57,71) puede explicar el
desempeño superior en las tareas relacionadas con el retraso (68) y el aumento de la flexibilidad
cognitiva (58,68). Sin embargo, Holmes et al. (60) mostraron que el ajuste de comportamiento real
después de los errores se altera en portadores s-alelo.

5-HTTLPR and Brain Function

Los estudios de neuroimagen morfofuncionales y psicofisiológicos no invasivos han proporcionado

importantes conocimientos en los circuitos neuronales que sesgan las respuestas conductuales en
asociación con el alelo s 5-HTTLPR. El inicio para la obtención de imágenes de la variación genética
fue en 1999 cuando Fallgatter et al. (65) relacionaron la variante s con la actividad incrementada de
la corteza prefrontal (PFC) durante una tarea de inhibición de la respuesta. En 2002, Hariri et al. (8)
informaron que los portadores de s-alelo exhibieron una mayor reactividad de la amígdala durante
el procesamiento perceptivo de expresiones faciales humanas temidas y enojadas, y en 2005
Pezawas et al. (72) documentó un desacoplamiento funcional entre el PFC y la amígdala. Estos
fenotipos cerebrales muy probablemente surgen de la programación del desarrollo neurológico
guiada genéticamente (73) y se resumen en la Figura 1.

De este modo, una mayor actividad de OFC puede permitir a los portadores de s-aleles adaptar el
comportamiento de forma flexible cuando se detecta una falta de coincidencia entre el resultado
esperado y el real del comportamiento, por ejemplo, durante el aprendizaje de reversión (68).

Como se cree que la amígdala es fundamental para los circuitos neuronales que median la activación
emocional y la vigilancia entre las especies (78), la hiperreactividad de la amígdala en los portadores
del alelo s se interpreta como una respuesta mejorada a los estímulos estresantes. La amígdala
también media respuestas a estímulos emocionales positivos (79), así como estímulos novedosos,
destacados y ambiguos (78). Como tal, el sesgo de encuadre durante la toma de decisiones
económicas se asoció con una mayor actividad de la amígdala (55). Sin embargo, Dannlowski et al.
(80) no pudo observar una respuesta de la amígdala a las caras felices.

El desacoplamiento funcional, así como anatómico, entre el PFC y la amígdala puede llevar a una
pérdida de integración funcional y regulación inhibitoria de las respuestas de la amígdala a los
estímulos emocionales (81) y puede explicar el fracaso para extinguir las respuestas emocionales.

(dieciséis). En la tarea de toma de decisiones económicas, los sujetos de s / s no lograron aumentar

el acoplamiento de PFC-amígdala mientras tomaban decisiones contrarias al efecto de marco (55).
Esto puede reflejar una falla para anular respuestas emocionales mediadas por la amígdala por
razones económicas.
Tomados en conjunto, estos estudios indican que el alelo s 5-HTTLPR se asocia con hiperreactividad
de PFC y amígdala, lo que puede contribuir a la hipervigilancia (Figura 1). El desacoplamiento
funcional entre el PFC y la amígdala puede explicar aún más el efecto abrumador de los estímulos
ambientales sobre el comportamiento.

Conclusión

En resumen, la variación de la función 5-HTT basada en 5-HTTLPR puede principalmente, es decir,

en condiciones ambientales habituales, transmitir ventajas evolutivas, ya que confiere mayores
capacidades de adaptación a los cambios ambientales. Aunque la 5-HTTLPR ciertamente no es la
única vía genética que conduce a la formación de nuestro cerebro y personalidad, puede tener un
papel pequeño, pero crítico, en las diferencias individuales en las respuestas conductuales a los
estímulos ambientales. Los datos acumulados conducen a una nueva forma conceptual de pensar
acerca de los factores de riesgo genéticos en psiquiatría, cómo estudiamos estos genes y cómo
podemos usarlos para aliviar las condiciones psicopatológicas.