CENTRO UNIVERSITÁRIO NEWTON PAIVA

MEDICINA VETERINÁRIA

Carolina Figueiredo

Hanney Ketely

Kellen Cristina

Stefany Alves

Vanessa Seabra

ANTIMICROBIANOS BACTERIOSTÁTICOS DE USO COMUM NA MEDICINA

VETERINÁRIA.

Belo Horizonte
2018
 1- Introdução

Os antimicrobianos ou anti-infecciosos são substancias químicas usadas por

microrganismos para se defender, e nós aproveitamos algumas vantagens dessa produção de
substâncias para combater agentes patogênicos e com finalidades terapêuticas, profilaxia,
metafilaxia e ate mesmo para melhorar o desempenho do animal. Estes podem ser inespecíficos
ou especifico atuando contra todos os microrganismos patogênicos ou não ou atuando em
microrganismos específicos responsáveis por doenças infecciosas que acometem os animais.
São os chamados quimioterápicos e antibióticos.A utilização dos antimicrobianos específicos
começou com os estudos de Paul Ehrlich (1854-1915). Após observar que alguns corantes
orgânicos tinham a capacidade de se fixar em constituintes celulares específicos, e quando isso
acontecia com os agentes etiológicos causadores de quadros infecciosos, estes podiam provocar
um efeito tóxico seletivo. Portanto, Ehrlich definiu como quimioterápico, a substancia química
definida (produzida por síntese laboratorial), capaz de , quando introduzida no organismo
animal, age de forma seletiva no agente etiológico do processo infeccioso sem provocar dano ao
hospedeiro.Nos dias de hoje, tende-se a abandonar o emprego do uso quimioterápico para
terapia antimicrobiana, reservando o mesmo para uso de substancias usado apenas no
tratamento de neoplasias. De acordo com Spinosa, Helenice de Souza (2017, pg.672) “O termo
antibiótico (do grego anti, contra; e bio, vida) foi introduzido por Selman Abraham Waksman,
biólogo russo naturalizado americano que viveu entre 1888-1973, para definir substâncias
químicas produzidas por microrganismos que têm a capacidade de, em pequenas doses, inibir o
crescimento ou destruir microrganismos causadores de doenças. Posteriormente, houve
necessidade de ampliar este conceito, pois se tornou possível obtê-los por síntese laboratorial
parcial ou total.” Seu uso na medicina veterinária e mais amplo que na medicina humana,
podendo ser utilizado desde a desinfecção de superfícies, instalações zootécnicas, equipamentos
e materiais até na metafilaxia (uso para prevenir a instalação da doença clinica em animais de
rebanho\grupo) e como aditivo zootécnico para melhorar o desempenho do animal. Quando o
antimicrobiano apenas impede a proliferação de bactérias, mas não a destrói, é chamado
bacteriostático, ou seja, se retirarmos o fármaco o agente etiológico volta a se multiplicar. Os
bactericidas são aquelas substancias capazes de destruir esses microrganismos patogênicos e
tem efeito permanente.Porém como todo depende da dose á ser aplicada, algumas substâncias
bacteriostáticas possuem efeito bactericida se usado em altas concentrações e depende do
microrganismo envolvido.Sempre que possível é indicado à identificação do agente bacteriano
para melhor emprego da substancia especifica e em quais doses.Ainda de acordo com Spinosa,
Helenice de Souza (2017), a escolha do antimicrobiano deve se basear no conhecimento das
propriedades da substância, e devem se aproximar do antimicrobiano ideal. As características do
antimicrobiano ideal são: destruir o microrganismo ao invés de impedir seu crescimento; ter
amplo espectro de cação; alto índice terapêutico; ser ativo independente da presença de fluidos
do organismo; não afetar o sistema imune do hospedeiro; não provocar reações de sensibilidade
alérgica; ter uma boa distribuição em todos os tecidos do organismo em dosagem adequada para
produzir o efeito desejado; ser administrado por diferentes vias (oral, parenteral, local) e ter um
preço acessível.É possível associar diferentes antimicrobianos, mas essas associações devem ser
feitas com bastante cautela, sendo necessária sua utilização em alguns casos. Ex: sulfas:
bacteriostático + trimetropina: bacteriostático, nessa associação possuem efeito bactericida. É
importante respeitar a posologia (doses e intervalos de administração) de cada uma das
substancias presentes nessa associação como se fossem administradas separadamente.Essas
associações se tornam cada vez menos comuns com o aumento da disponibilidade de
antimicrobianos de largo espectro de ação.É importante observar e conhecer bem todas as
características farmacocinéticas (via de administração, propriedades físico-químicas,
distribuição e eliminação, volume de distribuição, meia-vida, taxa de depuração e barreiras para
absorção) e farmacodinâmicas (CIM- CBM, atividade concentração-dependente, e tempo-
dependente e efeito pós-antibiótico), problemas provocados pelo uso de antimicrobianos
(toxicidade para o hospedeiro, interações medicamentosas, destruição da flora bacteriana do
hospedeiro, promoção de resistência bacteriana, dano tecidual no local de infecção e no local de
aplicação, resíduos em animais de produção, interferência no sistema imune do animal) custos
de tratamento visando o valor zootécnico do animal e a possível perda na produção. O quadro
de saúde do paciente também interfere na escolha do antimicrobiano, pois animais muito jovens
ou muito idosos podem ter dificuldade na biotransformação do fármaco, condições patológicas
anteriores, prenhez, fatores genéticos, etc. devem ser analisados na escolha do antimicrobiano.
As características farmacocinéticas do antimicrobiano, como concentração máxima tecidual
(Cmax) e área sob a curva concentração-tempo (ASC ou AUC), agrupados aos valores de CIM,
tem se apresentado imprescindíveis na avaliação de eficácia terapêutica e também na seleção de
cepas de linhagens de bactérias resistentes.Os parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos
de eleição para demonstrar a eficácia terapêutica dos antimicrobianos são: ASC\CIM,
Cmax\CIM e o período em que a concentração do antimicrobiano ultrapassa a CIM
(T>CIM).De acordo com esses indicadores, podemos classificar os antimicrobianos como
concentração-dependente: substancias administradas em doses elevadas e com intervalos longos
para que atinjam a maior concentração possível no local da infecção, já classificação tempo-
dependente, o fator de maior importância é o período de concentração plasmática que deve ficar
acima da CIM da bactéria em questão. Para alcançar esse ponto de concentração, o uso da
substância deve ser administrada com certa freqüência.Deve se prestar muita atenção sobre os
protocolos de tratamento dos antimicrobianos, pois qualquer falha pode provocar um fracasso
na terapia antimicrobiana levando a resistência do patógeno.

São diversas as causas do fracasso na terapia antimicrobiana como, tratar infecções não
sensíveis (viroses) febre de origem desconhecida (o agente pode não ser infeccioso); erro na
escolha da substancia e\ na sua posologia; iniciar o tratamento com atraso onde já ocorreu lesão
no organismo do animal; focos infecciosos encistados, pus, tecidos necróticos, corpos estranhos,
cálculos renais, seqüestros ósseos, etc. que dificultam a ação correta do antimicrobiano;
infecções em tecidos onde o antimicrobiano não consegue atingir e quando conseguem entrar no
tecido, não atingem concentrações terapêuticas; persistência do agente infeccioso quando se
encontra refratário ao medicamento. Ex: fase de esferoplasto ou protoplasto não sofrendo ação
de substancias que atuam na parede celular; resistência bacteriana natural ou adquirida, a
resistência natural já e prevista pelo medico veterinário, mas a resistência adquirida é uma
qualidade nova adquirida por determinada cepa do microrganismo tornando o mesmo resistente
ao antimicrobiano.A resistência bacteriana adquirida pode ocorrer por mutação, por acaso, ou
por transferência de genes de resistência. Essa transferência pode ser cromossômica (gene
incorporado ao cromossomo da bactéria receptora) e extrassômica (por plasmídios\fator de
resistência).Há varias formas das bactérias adquirirem resistências, pode ser por
transformação (bactéria incorpora genes de resistência presentes no meio, por outro
microrganismo); transdução (bactéria transfere por meio de um bacteriófago, o gene resistente);
conjugação (transferência mediada por uma ponte citoplasmática entre as bactérias sendo que
uma delas dele possuir o fator F – fertilidade); transposição (feita por meio de transpósons e
plasmídios que são transferidos entre as moléculas de DNA, mas não podem se replicar
sozinhos).A resistência adquirida pode ser a uma única substancia ou a alguns agentes dentro de
uma mesma classe e também a agentes de classes diferentes.Existem vários tipos de
mecanismos de resistência aos antimicrobianos, identificados em bactérias e agrupados em
quatro categorias, são elas: Redução da permeabilidade da célula bacteriana ao antimicrobiano;
bomba de efluxo que lança para fora da célula, o antimicrobiano; inativação do antimicrobiano
seja antes ou depois de sua penetração na bactéria; modificação no sitio de ligação alvo do
antimicrobiano ou criar uma via alternativa. Destacaremos os antimicrobianos bacteriostáticos
(inibem a proliferação do agente etiológico) mais usados na rotina veterinária: macrolídeos,
lincosamidas, pleuromutilinas, anfenicóis, tetraciclina, estreptograminas e sulfonamidas.

2-DESENVOLVIMENTO
Macrolídeos
Os macrolídios são substancias que possuem um anel lactônico macrocíclico, ao
qual se prendem açúcares. A classificação destes antibióticos dependem do número
de átomos deste anel macrocíclico (constituído de carbono, oxigênio ou nitrogênio)
e se dividem em três grupos:
Com 14 átomos: eritromicina, oleandomicina, carbomicina, roxitromicina,
claritromicina, fluritromicina, diritromicina
Com 15 átomos: azitromicina, tulatromicina, gamitromicina
Com 16 átomos: espiramicina, tilosina, josamicina, quitasamicina leucomicina,
roquitamicina, midecamicina, miocamicina e tilmicosina.
Na Medicina Veterinária seu uso é limitado devido á toxicidade causada quando
administrado à herbívoros por via oral e também à dor no local da administração por
via intramuscular. Esses antibióticos são capazes de alcançar altas concentrações no
interior das células, em particular, dentro dos fagócitos, e possuem boa distribuição
nos tecidos.Os macrolídios impedem a síntese protéica bacterianas, pois se ligam a
subunidade 50 S do ribossomo. O sitio de ligação dos macrolídios no ribossomo é
próximo ao que se liga ao clorafenicol, podendo provocar antagonismo caso sejam
associados. Inibem a translocação do RNA transportador no sitio aceptor do
aminoácido , interferindo na ligação de novos aminoácidos impedindo a síntese
protéica da célula do microrganismo. Essas substâncias normalmente não se ligam
aos ribossomos dos mamíferos, pois estes apresentam subunidades 40S e 60S. São
bacteriostáticos, mas podem se tornar bactericida em altas concentrações. A ação
bactericida nesse caso e tempo- dependente, ou seja, o fator de maior importância
para demonstrar a eficácia é o período de tempo que a concentração plasmática da
substância no organismo do hospedeiro, fica acima da concentração inibitória
mínima (CIM) de uma determinada bactéria. A eritromicina é funcional
principalmente contra bactérias gram-positivas (estafilococos e estreptococos;
estafilococos resistente a antibióticos betalactâmicos), Bacillus spp., etc. Bactérias
gram-negativas aeróbicas também são sensíveis a eritromicina, é ativo contra
chlamydia spp. e mycoplasma spp. Possui atividade moderada contra enterococos,
Pasteurella spp. Bordetella spp. Ehrlichia spp., etc.As Enterobacteriaceae ,
Pseudomonas spp. Nocardia spp. Mycobsctarium spp. e algumas espécies de
mycloplasma spp.A tilosina tem espectro de ação análogo a eritromicina sendo
menos ativa contra bactérias e mais ativa contra Mycoplasma spp. A espiramicina
porem tem menor espectro de ação que a eritromicina e é menos efetiva contra
Mycoplasma do que a tilosina.Entre os macrolídeos mais modernos, a azitromicina e
a claritromicina tem amplo espectro de ação. A primeira tem maior espectro in vitro
contra bactérias gram-negativas incluindo atividade moderada contra Salmonella
entérica e a segunda apresenta-se mais ativa contra Rhodococcus equi.
A prevalência de resistência bacteriana aos macrolídeos é comumente mediada por
plasmídios, mas mutações cromossômicas que provocam alterações nos ribossomos
também já foram descritas. Os mecanismos responsáveis pela resistência bacteriana
aos macrolídeos são três: modificação dos sítios de ligação; efluxo ativo; e síntese
de enzimas bacterianas que hidrolisam o anel de lactona, sendo os dois primeiros
mais freqüentes.A alteração do local de ligação (metilação do sitio receptor) pode
provocar resistência cruzada entre macrolídeos, lincosamidas e estreptograminas,
pois todos esses antibióticos se ligam a subunidade 50 s ribossomal.Os genes
responsáveis pela codificação dessas características podem estar presentes tanto em
bactérias gram-positivas e gram-negativas e se localizam nos plasmídios e
transpósons (podem ser constitutivos ou induzíveis; a resistência ocorre quando há
exposição do microrganismo a substancia antimicrobiana.)Os macrolídios possuem
pka entre seis e nove. De acordo com Spinosa, Helenice de Souza (2017), “Dentre
os macrolídios, o maior número de estudos farmacocinéticos foi feito com a
eritromicina. A eritromicina base é pouco absorvida quando administrada por via
oral, sendo inativada no pH gástrico. Por esse motivo foram desenvolvidas
formulações como estolato ou estearato de eritromicina e de liberação entérica para
melhorar sua absorção e tolerabilidade. Essas formulações têm melhor
biodisponibilidade pelo fato de reduzirem a destruição da eritromicina no meio
ácido...” . A biotransformação dos macrolídios é feita pelas enzimas microssomais
hepáticas e sua eliminação é pela bile e pelas fezes. A eritromicina sofre
desmetilação pelas enzimas hepáticas perdendo grande parte da sua ação
antimicrobiana. Como grande parte da eritromicina biotransformada no fígado
(90%) é eliminada pela bile e apenas cerca de 2 a 5 % são eliminados inalterados na
urina, ou seja, a disfunção renal não tem um grande efeito na meia-vida de
eliminação da eritromicina. A incidência de efeitos colaterais com o uso dos
macrolídios é relativamente baixa nos animais, porém é mais comum na espécie
humana. O efeito adverso mais importante é a irritação tecidual e dor em aplicações
intramusculares, tromboflebite e periflebite por EV, inflamações após aplicação
intramamária. Distúrbios gastrointestinais (náusea, vomito, diarréia, cólica
intestinal) e comuns nos animais que recebem essas substâncias, sendo grave em
coelhos e eqüinos (chegando a óbito no caso de eqüinos). A administração oral da
eritromicina não e aconselhável para ruminantes devido a sua reduzida absorção e
grave de diarréia. Em cães e gatos a eritromicina causa poucos efeitos adversos,
normalmente vômitos.Apesar de poder causar forte diarréia em eqüinos, é indicado
com associação da rifampicina para o tratamento da pneumonia causada por
Rhodococcus equi em potros. Sendo a eritromicina um inibidor das enzimas
microssomais hepáticas, pode diminuir a biotransformação de substancias que usam
a mesma via metabólica, como a teofilina, cilcosporina, digoxina e varfarina. Com
uso associado á eritromicina, a concentração plasmática desses fármacos pode
aumentar, potencializando os efeitos farmacológicos e tóxicos.
Lincosamidas
As lincosamidas também chamadas de lincomicinas e lincocinamidas são
monoglicosídios ligados a um aminoácido. Mesmo possuindo estrutura química
diferente dos macrolídios seu espectro e mecanismo de ação semelhante. Os
principais representantes desse grupo de fármacos são a lincomicinas e a
clindamicina. Atualmente foi introduzida no comercio a pirlimicina, de uso
mamário em bovinos. A lincomicina é usada como aditivo zootécnico em animais
de produção. De acordo com Spinosa, Helenice de Souza (2017), “A lincomicina foi
isolada de culturas de Streptomyces lincolnensis, em 1955, vindo a ser usada em
terapêutica somente em 1962. A clindamicina é um derivado semi-sintéticos, obtido
em 1966, que possui espectro de ação antimicrobiano um pouco maior que o da
lincomicina e é melhor absorvida quando administrada por via oral.” Assim como os
macrolídios, as lincosamidas inibem a síntese protéica da célula bacteriana ao se
conectar á subunidade 50 S do ribossomo. São antibióticos bacteriostáticos porem
podem ser bactericida em altas concentrações. A sua ação bactericida e tempo-
dependente e o parâmetro que demonstra melhor sua eficácia antimicrobiana é a
relação sob a curva e concentração inibitória mínima (ASC\CIM).As lincosamidas,
de uma forma geral, têm espectro de ação muito parecido com os macrolidios.
Porem a clindamicina se comporta diferente dos macrolídios e da lincomicina por
obter maior atividade contra bactérias anaeróbicas, inclusive com anaeróbios gram-
negativos como Bacterioides spp.A associação de lincosamidas com
espectinomicina (aminoglicosídeos) sugere aumento na atividade contra
micoplasmas in vitro.A associação da clindamicina com aminoglicosídios ou
fluorquinolona sugere efeito aditivo ou sinérgico in vitro contra varias bactérias.Os
patógeno podem desenvolver resistência apenas a lincosamidas, no entanto e mais
comum a resistência cruzada entre lincosamidas, macrolídios e estreptograminas. A
resistência acontece por causa da metilação de resíduos de adenina no RNA 23 S e
da subunidade 50 S do ribossomo (a subunidade 50 S do ribossomo é formada de
proteínas e dos RNA 5 S e 23 S), impedindo assim, a ligação do antibiótico ao sitio
de ligação.As lincosamidas são antibióticos de caráter básico (pka em torno de 7,6)
são lipossolúveis e apresentam grande volume de distribuição por causa dessa
característica. A clindamicina, quando administrada por via oral, apresenta maior
absorção no trato gastrointestinal do que a lincomicina. São metabolizadas pelo
fígado, sendo a bile a principal via de eliminação: cerca de 20% são eliminados
intactos pela urina.Por possuírem caráter básico, as lincosamidas podem ser
absorvidas por tecidos com pH mais baixo que o plasma, como o úbere e a próstata.
Por terem grande capacidade de ligação com proteínas plasmáticas e eliminação
relativamente rápida, não atinge concentrações terapêuticas no liquido
cerebrospinal.O principal efeito tóxico das lincosamidas é a alta capacidade de
produzirem diarréias graves, podendo chegar a óbito, em humanos, eqüinos, coelhos
e outros herbívoros.Nos eqüinos, a administração por via oral da lincosamidas
provoca colite hemorrágica e diarréia, levando a óbito. Isso ocorre por causa da
propagação das cepas de Clostridia resistentes a lincosamidas no cólon. Em cães e
gatos as lincosamidas possuem poucos efeitos tóxicos, raramente ocorrendo vômitos
e diarréias. As lincosamidas provocam bloqueio neuromuscular e efeitos
depressores cardíacos, não devendo ser usado em concomitância com agentes
anestésicos e sedativos e rapidamente por via endovenosa. A aplicação
intramuscular da clindamicina provoca reação de dor no local.
Pleuromutilinas
A tiamulina e a valnemulina são derivados semi-sintético do antibiótico diterpeno
pleuromutilina, produzido pelo fungo Clitopilus passackerianus. São ativas
principalmente contra bactérias gram-positivas, proporcionam atividade moderada
contra alguns bacilos gram-negativos e Mycoplasma e são empregados
exclusivamente em medicina veterinária (suínos).As pleuromutilinas agem de forma
semelhante aos macrolídios e lincosamidas, também se ligando a subunidade 50 S
do ribossomo. Ambas impedem a enzima peptidil transferase, interferindo na
translocação o que resulta na formação do polipeptídio de acordo com a
programação no RNA mensageiro. Por isso, podem competir com os macrolídios e
lincosamidas pelo sitio de ligação do ribossomo.Segundo Spinosa, Helenice de
Souza (2017), “A tiamulina e a valnemulina têm importante atividade contra
bactérias anaeróbicas (Fusobacterium necrophorum, Brachyspira hyodysenteriae) e
Mycoplasma; são ativas contra algumas bactérias gram-positivas aeróbicas como
Staphylococcus spp. Arcanobacterium pyogenes e alguns estreptococos. A tiamulina
é inativa contra Enterobacteriaceae. A valnemulina é cerca de duas vezes mais ativa
que a tiamulina contra bactérias e trinta vezes mais ativa contra micoplasma suíno in
vitro...” Apresentando capacidade antimicrobiana semelhante aos macrolídios e
lincosamidas.Assim como os macrolídios e as lincosamidas, por se ligarem a
subunidade 50 S do ribossomo, as pleuromutilinas podem provocar resistência
cruzada. Também pode ocorrer resistência moderada á espectinomicina
(aminoglicosídeos) e ao clorafenicol. Não há muitas informações sobre as
características farmacocinéticas das pleuromutilinas. A tiamulina possui base
orgânica fraca (pka 7,6), lipofílica. Bem absorvido por via oral em monogástricos,
porem corre o risco de ser inibido pela microbiota do rumem quando aplicado por
via oral em animais ruminantes. Já em bezerros (bovino pré- ruminante) é absorvido
com rapidez. Em suínos, por via oral, a tiamulina reduz sua absorção e também a
concentração sérica. A biodisponibilidade da valnemulina em suínos superam 90%
quando oferecida na ração. A tiamulina adentra o interior da célula e também pode
ser encontrada no leite de vacas com mastite, numa concentração superior àquela do
pico plasmático, após a aplicação por via intramuscular em bovinos. Também é
encontrada concentração quatro a sete vezes superiores aquelas presentes no plasma,
uma hora após administração via endovenosa, em pulmões fígado e rins de bovinos.
Já em cães, a meia vida da tiamulina por aplicação intramuscular se apresenta de 4,7
h (período de tempo maior) quando se compara com resultados obtidos para
aplicação subcutânea.As pleuromutilinas não devem ser associadas aos ionóforos,
como a monensina, nasarina e salinomicina, pois provocam quadros graves podendo
chegar a óbito, de maneira dose dependente. A tiamulina exerce um efeito
potencializado de ação inibitória no citocromo P-450 do fígado. Suínos e aves não
devem ser expostas a ionóforos pelo menos cinco dias antes ou depois do tratamento
com as pleuromutilinas. Não recomenda-se o uso em eqüinos por risco de
desequilibrar a microflora colônica e a predisposição a enterocolites. Há relatos de
aplicação intravenosa em bovinos causando neurotoxicidade e morte.
Estreptograminas
As estreptograminas são um grupo de antibióticos formado por uma associação de
classes de componentes quimicamente diferentes, nomeados de estreptograminas A
(macrolactonas) e B (hexadepsipeoitídios). Também existem as estreptograminas
produzidas como metabolitos secundários de Streptomyces spp, e as semi-sintética,
são elas: naturais: virginiamicina, pristinamicina; semi-sintética: quinupristina e
dalfopristina.A virginiamicina, de nome comercial Stafac-500 foi criada com fim de
aditivo melhorador de desempenho zootécnico. Já a pristinamicina e a
quinupristina/dalfopristina são de uso humano. Assim como todos os
antimicrobianos anteriores, seu mecanismo de ação consiste em se ligar de forma
irreversível a subunidade 50 S do ribossomo, inativando a síntese protéica.As
estreptograminas do grupo A se ligam a locais distintos dos sítios de ligação do
grupo B na subunidade 50 S do ribossomo. O grupo A provoca um efeito de
mudança conformacional que provoca maior afinidade do ribossomo ás
estreptograminas do grupo B. Se seu uso for isolado tem moderada ação
bacteriostática, porem quando combinadas mostram um efeito bactericida sinérgico.
E essa atividade sinérgica pretende reduzir o surgimento de resistência
bacteriana.Essa resistência ás estreptograminas podem ser de ordem cromossômica
ou mediada por plasmídios. A resistência de ordem cromossômica esta mais
relacionada com a produção de metilases ribossômicas codificadas por um gene que
provoca na diminuição da ligação entre a estreptograminas B com o ribossomo
bacteriano. Já no caso da resistência a estreptograminas A é normalmente
provocadas pelo gene que codificam acetiltransferases ou genes que codificam
bombas de efluxo. A virginiamicina possui ação principalmente contra bactérias
gram-positivas aeróbicas e anaeróbicas. Falta dados disponíveis sobre as
características farmacocinéticas dessa substância em animais, porem e utilizado em
alguns países, como aditivo zootécnico para melhor desempenho de aves e suínos.
Seu uso foi proibido na União Européia em 1999, devido ao isolamento de
enterococos resistentes.
Tetraciclinas
As tetraciclinas podem ser orgânicas (produzidas por espécies de Streptomyces),
mas podem também, ser semi-sintéticas. Obtém essa nomenclatura por possuir
quatro anéis na sua estrutura química. As primeiras tetraciclinas que se tem registro
foram usadas na rotina clinica, em 1948 e daí em diante foram descobertas outras
substancias com as mesmas características, como a terramicina e\ou oxitetraciclina.
Em 1953 foi possível visualizar a estrutura química das tetraciclinas e a obtenção de
formas semi-sintética com melhores resultados farmacocinéticos e menor ocorrência
de toxicidade. As tetraciclinas são antimicrobianos bacteriostáticos, tem como ação
inibir a síntese protéica dos patógenos sensíveis por se ligar a subunidade 30 S o
ribossomo bacteriano, impedindo a fixação do RNA - transportador ao ribossomo.
Apesar de possuírem afinidade pela subunidade 30 S do ribossomo, podem se
conectar á subunidade 40 S de animais superiores, ocorrendo reações adversas por
sua administração. São classificados como antibióticos de amplo espectro com ação
sobre bactérias gram-positivas e gram-negativas, alem de micoplasma. Ocorre ação
sobre alguns protozoários como leishmania major, toxoplasma gondii, etc. A
resistência adquirida é mais comum entre bactérias e Mycoplasma, por causa disso,
sua utilização na rotina clinica foi diminuída. Em patógenos intracelulares essa
resistência é rara. Essa resistência pode ser intercedida por três mecanismos distintos
e os dois primeiros são mais comuns: efluxo de tetraciclina dependente de ATP;
proteção ribossômica para impedir a ligação das tetraciclinas ao ribossomo
bacteriano;e modificação química oxigênio dependente, NADPH e catálise por
enzimas.Podem ser administradas por via oral, sofrendo absorção no trato
gastrointestinal, ou por vias parenterais. A aplicação intramuscular desencadeia dor
no local.A presença de alimento no trato gastrointestinal pode afetar negativamente
a absorção das tetraciclinas, exceto a doxiciclina e minociclina. Como formam
quelatos insolúveis com cálcio, magnésio, zinco, ferro e aluminio, a presença de
leite e derivados, preparados vitamínicos, antiácidos e catárticos podem diminuir a
absorção desse fármaco. As concentrações plasmáticas máximas acontecem após um
a três horas após administração.A distribuição pelos tecidos pode variar de acordo
com o nível de lipossolubilidade da substancia, e não penetram no líquido
cefalorraquidiano. Porém conseguem passar a barreira placentária atingindo o feto e
são secretadas no leite com concentrações semelhantes às encontradas no plasma.
Todas as substancias do grupo das tetraciclinas são excretadas pela urina pela
filtração glomerular, apenas a minociclina (parcialmente excretada pela urina e
fezes) e doxiciclina, onde não há excreção renal, podendo ser utilizada em infecções
sistêmicas em cães e gatos com insuficiência renal. As interações medicamentosas
observadas são a redução da absorção da tetraciclina concomitante com antiácidos
com alumínio, cálcio e magnésio preparações com ferro e sais de bismuto. Há
sinergismo entre tetraciclinas e tilosina contra Pasteurella e associação com
polimixinas facilita sua entrada na célula bacteriana. A associação de doxiciclina
com rifampicina ou estreptomicina na terapêutica da brucelose. As tetraciclinas
podem causar irritação tecidual, manifestações gastrointestinais, quando aplicadas
por via oral. Quando aplicadas via intramuscular ou parenteral causam dor no local
de aplicação e efeitos gastrointestinais, pois podem ser eliminadas pelas fezes.Por
sua alta capacidade de se conectar com cálcio, as tetraciclinas são desaconselhadas
em animais jovens e em fase de crescimento, fêmeas prenhes (atravessam a barreira
placentária provocando deformidades ósseas nos fetos), arritmias, destituição de
cálcio nos dentes e ossos.Pode ter efeitos tóxicos nas células hepáticas e renais,
infiltração gordurosa e necrose nos túbulos proximais, respectivamente.Não
administrar com validade vencida, pois se torna tóxica. A utilização em eqüinos
pode provocar interferência na freqüência da microbiota intestinal, permitindo a
proliferação da Salmonella tetraciclina-resistente, causando forte diarréia podendo
levar a morte do animal.
Anfenicóis
O cloranfenicol, o tianfenicol e o florfenicol pertencem ao grupo dos denominados
anfenicóis. O cloranfenicol pode ser orgânico (produzido por Streptomyces
venezuelae) ou a partir de síntese laboratorial. O tianfenicol e o florfenicol são
análogos do clorafenicol tendo como diferença entre eles a presença de um grupo
metilssufônico no anel de benzeno, já o clorafenicol apresenta um grupo nitroso.
Este último, esta associada à anemia aplástica em seres humanos. Da mesma forma
que os macrolídios, as lincosamidas, as pleuromutilinas, os anfenicóis se ligam a
subunidade 50 S do ribossomo bacteriano impedindo o alongamento da cadeia
polipeptídica por impedirem a formação do peptídeo pelo bloqueio da enzima
peptidiltransferase. São bacteriostáticos e também inibem a síntese protéica
mitocondrial de células da medula óssea doa mamíferos de forma dose-
dependente.São considerados antimicrobianos de amplo espectro, agindo sobre
gram-positivas, gram-negativas, riquétsias, espiroquetas e micoplasmas.Os
mecanismos mais freqüentes de resistência bacteriana ao clorafenicol é a inativação
do antibiótico através da acetilação provocada pela enzima cloranfenicol –
acetiltranferase e dos grupos hidroxila impedindo que se ligue a subunidade 50 S do
ribossomo. Além de sistemas de efluxo, inativação de fosfotranferase, mutação de
sitio alvo de ligações e barreiras de permeabilidade.Por ter um átomo de flúor na
composição molecular do florfenicol impedem essa acetilação, tornando cepas
bacterianas resistentes ao cloranfenicol e ao tianfenicol, sensíveis ao fluorfenicol.
Por se ligarem ao mesmo sitio de ligação de macrolídios e lincosamidas pode haver
resistência cruzada. Em monogástricos, o cloranfenicol é bem absorvido, já em
ruminantes é inativado pela microbiota ruminal. Como se liga a proteínas
plasmáticas e é lipofílico destribui-se bem pelos tecidos, atravessando a barreira
placentária e se difundindo também no leite e nos líquidos pleural e ascíticos.Como
é biotransformado no fígado, junto com o acido glicurônico, apresenta meia vida
deferente dependendo da espécie. Parte dele pode ser excretado de forma intacta na
urina. Os metabolitos inativos são excretados principalmente pela urina e em menos
quantidade, pela bile.Em animais recém nascidos sua meia vida se torna maior pela
deficiência de conjugação com o acido glicurônico, aumentando essa taxa de
conjugação de acordo com a idade do animal.As interações medicamentosas do
cloranfenicol com fluorquinolonas não é recomendada. Compete pelos sítios de
ligação dos macrolídios, lincosamidas e pleuromutilinas.Por produzir anemia
aplástica em seres humanos, o cloranfenicol é proibido em animais de consumo
humano, pois essa substancia pode deixar resíduos nos alimentos, conseqüentemente
provocando anemia aplástica. Na espécie humana é descrito um quadro chamado de
síndrome cinzenta do recém nascido, provocada pela deficiência da conjugação do
mesmo com acido glicurônico.Ocorre a depressão da medula óssea, desencadeando
anemia hipoplástica e redução da síntese de anticorpos dependendo da dose e da
duração do tratamento, sendo os felinos mais sensíveis a essas reações que os cães.
Manifestações gastrointestinais e reações alérgicas são relatadas em cães e gatos. A
suspensão do tratamento faz com que esses sinais sumam com o tempo.
Sulfonamidas
As sulfas são compostos químicos de grande espectro de ação e esse termo é
utilizado para denominar gerenicamente os derivados de para-
aminobenzenossulfonamida (sulfonilamida).Foram os primeiros antimicrobianos
usados por vias sistêmicas em humanos e animais.Em 1930 foi demonstrado por
Dogmark, a eficiência do efeito antimicrobiano e a partir dessa descoberta foram
feitas diversas pesquisas para descobertas de novas sulfas com propriedades
diferentes entre si. Nessa pesquisa foi demonstrado que apenas 20 entre mais de
5.000 substancias apresentavam ação efetiva contra microrganismos bacterianos, e
mesmo as sulfas que não possuem esse efeito antimicrobiano são usadas com outras
finalidades terapêuticas, por exemplo, a caronamida (inibidor de funções tubulares
renais), a acetazolamida, (inibidor da anidrase carbônica), e a carbutamida,
hipoglicemiante amplamente utilizado em pacientes diabéticos não
insulinodependentes.Eram amplamente utilizadas mesmo com a descoberta da
penicilina, porem surgiram resistências bacterianas, diminuindo seu uso.
Recentemente seu uso foi novamente ampliado, pois se descobriu que a associação
de sulfas com trimetropina aumenta sua potencia antimicrobiana. É muito utilizada
também como medida metafilática nas denominadas “doenças de confinamento”.As
sulfas são classificadas pelas sua estruturas químicas, o nitrogênio sulfonamídico é
nomeado de N¹ e o nitrogênio amínico é nomeado de N².As classificadas como N¹
derivados reúne o maior numero de sulfas usadas na rotina clinica. Os N4 derivados
são ativadas dentro do organismo liberando um grupo de amino livre.Como são
pouco absorvidas, são indicadas no tratamento de infecções no sistema gastro
intestinal.As sulfonamidas têm ação bacteriostática se administrada em
concentrações terapêuticas porem em altas concentrações se tornam bactericidas.
Nessas concentrações altas, podem ocorrer graves reações adversas no hospedeiro.
Por ser um análogo estrutural do ácido para-aminobenzoico (PABA), substancia
essencial para síntese de acido fólico, que na sua forma reduzida se transforma em
acido tetra-hidrofílico, funcionando assim, como um anti- metabólito pois a forma
reduzida é indispensável na síntese de RNA e DNA bacteriano.Sua viabilidade
clinica deve-se a sua toxicidade seletiva não provocando efeitos tóxicos no
hospedeiro, pois os mesmos conseguem utilizar o acido fólico da dieta, ou seja,
apenas microrganismos que não conseguem utilizar acido fólico pré formado são
sensíveis aos sulfonamídico. Há antagonismo competitivo entre as sulfas e o PABA,
pois a alta concentração de um deles desloca o outro do sitio de ligação, devendo
evitar seu uso e de formas derivadas do PABA em forma de associação.Sua
administração se dá normalmente por via oral, podem ser aplicados topicamente
(pele, útero, glândulas mamarias) porem não é recomendado seu uso por essa via
por causa do seu poder de provocar reações alérgicas e retardo na cicatrização, com
exceção da sulfadiazina de prata. A presença de pus, produtos do metabolismo
tecidual e sangue afetam negativamente a eficácia desses antibióticos.Apenas os sais
monosódicos das sulfas podem ser aplicadas por via intravenosa, apenas as
sulfadimidina e sulfadimetoxina sódica não devem ser aplicados por nenhuma via
parenteral por serem altamente alcalinos e instáveis.As sulfas apresentam
características farmacocinéticas variáveis de acordo com sua composição química, e
sua quantidade absorvida depende de cada substancia dentro do grupo e de cada
espécie em particular.Ligam-se as proteínas plasmáticas, especialmente á albumina.
A variação esta intimamente relacionada com o pka desses fármacos. São
distribuídas largamente pelos tecidos e possuem capacidade de atravessar a barreira
placentária e hematoencefálica e apresentam níveis fetais similares aos níveis
plasmáticos. Outro ponto que pode interferir na absorção das sulfas é a privação de
água e estase ruminal, diminuem a absorção e a diarréia e o exercícios físico
aumentam a absorção.São biotransformadas no fígado, por acetilação e oxidação. A
acetilação produz um metabolito tóxico (acetilssulfatiazol), pela maior possibilidade
de precipitação nas túbulos contorcidos dos rins, aumentando seus efeitos tóxicos. Já
oxidação é responsável por vários efeitos tóxicos sistêmicos como lesões cutâneas e
hipersensibilidade. Sua eliminação é por via renal (filtração glomerular), algumas
sulfas podem sofrer reabsorção tubular. Um pequeno volume de sulfas podem ser
excretadas em secreções como saliva, suor e leite. Animais tratados com essas
substâncias têm carência de quatro dias após a ultima ingestão, para utilização do
leite, por exemplo.A toxicidade das sulfas pode se apresentar de forma aguda ou
crômica. A toxicidade aguda é rara, ocorre quando são administradas altas doses e
com rapidez de aplicação via intravenosa.A toxicidade crônica mais comum relatada
é a cristalúria sulfonamídica. Isso ocorre quando essas substâncias pouco solúveis as
concentradas no lúmen tubular renal, sendo esse efeito decorrente da reabsorção de
H²O passivamente, e também pela secreção tubular da própria sulfa.Quando há
quedas no pH renal, aumenta a possibilidade das sulfas se precipitarem, pois são
ácidos orgânicos fracos, com maior solubilidade em ambientes alcalinos.Os
principais sintomas são a diminuição da micção e dor, hematúria e cristalúria. É
necessário estar atento a procedimentos que podem impedir o aparecimento da
cristalúria sulfonamídica: hidratação do paciente; administração associada com
bicarbonato de sódio para elevar o ph urinário observando para que não haja queda
na sua absorção no sistema gastro intestinal; uso combinando de sulfas (usada
principalmente quando a sulfa administrada tem excreção rápida); deve ser evitado o
uso prolongado acima de uma semana, na administração de sulfas.Há descrição na
literatura sobre as reações tóxicas como a ceratoconjuntivite sicca, seu uso
prolongado pode provocar hipersensibilidade, poliartrite, febre, anemia aplástica,
trombocitopenia e eosinofilia, por isso, não e indicada para animais com distúrbios
de coagulação. Em bovinos provoca o aparecimento de neurite periférica, no nervo
ciático e braquial especialmente, e degeneração da mielina na medula espinhal.Em
aves, seu índice terapêutico é baixo e pode ser tóxica, pois e administrada junto à
água, e em dias mais quentes, com a maior necessidade de consumo de água, pode-
se ter esse efeito tóxico. Pode ser usada, porem com muito critério e amplo
conhecimento técnico.Seu uso e contra indicado em abscessos, pois podem conter
grande quantidade de acido fólico livre que se usado pela bactéria, diminui o efeito
antimicrobiano desejado. É contra indicado também em infecções por riquétsias,
pois pode atuar como promotor de crescimento desse patógeno intracelular.Contra
indicado também em cães machos em fase de reprodução por diminuir os
espermatozóides quando tratados com esse antimicrobiano.São antimicrobianos de
grande espectro de ação, afetando bactérias gram-positivas, gram – negativas e
alguns protozoários.As sulfas foram sendo substituídas por outros antimicrobianos
quando se encontra resistência bacteriana ao mesmo. E com a ausência da
resistência, tem grandes vantagens na medicina veterinária, pois possuem baixo
custo e administração oral para ruminantes sem afetar a flora ruminal.São mais
eficientes se administradas no inicio da infecção, já infecções crônicas com
produção aumentada de debris não respondem satisfatoriamente ao tratamento.A
dose inicial deve ser maior que as doses seguintes.A resistência bacteriana ás sulfas
são gradativas e lentas, porem quando se instala, é persistente e irreversível.
Teoricamente essa resistência é mediada pelo plasmídeo.São encontradas varias
formas de resistência entre as quais estão: diminuição da afinidade das sulfas pela
di-hidropteroato sintetase; aumento da capacidade do microrganismo inativar a ação
do antibiótico; caminho alternativo para metabolizar o ácido fólico; aumento da
produção de PABA pelas bactérias.
3- CONCLUSÃO
A utilização de antimicrobianos orgânicos ou obtidos por síntese laboratorial é
amplamente empregada tanto na medicina humana quanto na medicina
veterinária. Porem, por ter sido administrada de forma errônea durante tanto
tempo, acabaram desencadeando resistência a varias substancias. Essa
resistência é provocada pelo contato da substancia a cepas de microrganismos
resistentes, conseqüentemente ocorrendo seleção natural apenas dessas cepas .
Essa constante mutação torna a terapia antimicrobiana mais difícil e complexa.
Isso ocorreu pelo uso indiscriminado de antimicrobianos de largo espectro, mas,
sem a identificação do patógeno, conhecimento das propriedades da substância,
e etc., o que desencadeia uma maior dificuldade de tratamento.Atualmente vem
se utilizando bastante alternativas fitoterápicas, como alternativa a essa
resistência. Por exemplo: própolis, açúcar, iodo, etc.Para que haja sucesso na
terapia antimicrobiana, ela deve ser analisada com bastante cuidado,
identificando o patógeno, analisando as condições clinicas do paciente e
conhecendo intimamente a substancia (posologia, farmacocinética, etc.) a fim de
evitar mais cepas resistentes. Associações devem ser evitadas a não ser que seja
a única opção viável.A falta de conhecimento técnico dos profissionais de saúde
desencadeia uma grande resposta de resistências das bactérias, pelo uso errado
dos antimicrobianos sejam eles bacteriostáticos ou bactericidas. Em vários
países o uso dessas substancia e controlada ou abolida dependendo da
quantidade de cepas resistentes, e por serem excretadas pelas secreções como
leite, causando problemas sérios de saúde em humanos que se alimentam de
produtos de origem animal.Existem estudos em que se consegue modificar
substancias antimicrobianas em escala nanométrica, possibilitando novas
possibilidades de ação dos mesmos sobre microrganismos resistentes.
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