Dermatología Rev Mex 2007;51(3):99-111

Artículo de revisión

Farmacogenómica y sus aplicaciones clínicas

Gabriela Frías A,*** Sagrario Hierro O,** Jesús Jiménez A,* Leonardo Moreno D,* Roberto Ruiz C,*

RESUMEN

La farmacogenómica es la ciencia que estudia el resultado de una variación en el genoma de un organismo y su respuesta a una droga
específica. Tiene como propósito estudiar los genes que influyen en la actividad, toxicidad y el metabolismo de una droga, y así proporcionar
la información necesaria para prescribir un tratamiento a la dosis más eficaz, menos tóxica y, además, específica para cada paciente.
La farmacogenómica busca definir si la expresión del gen relacionado con la eficacia de una droga sucede en las enzimas responsables
de su metabolismo, en las proteínas relacionadas con la disponibilidad de la sustancia en el sitio de acción (farmacocinética), en los
transportadores del fármaco o en la manera en que la droga se une a sus receptores (farmacodinámica).
Nuestro organismo cuenta con tres sistemas enzimáticos encargados del metabolismo de las drogas: el citocromo P-450, las N-acetil-
transferasas tipo 1 y 2, y la tiopurin metiltransferasa.
Existen factores no genéticos con efecto sobre los fármacos, como edad, género, función orgánica, terapias concomitantes, interacciones
medicamentosas, evolución de la enfermedad, factores nutricionales, tabaquismo, alcoholismo, presencia de virus, entre otros.
Palabras clave: farmacogenómica, farmacogenética, citocromo P-450, polimorfismo.

ABSTRACT

Pharmacogenomics studies the influence of hereditary factors in determining individual differences in response to drugs. Its main objective
is the study of genes and their activity, toxicity and metabolism in drug reactions, as well as the righteous way to prescribe any treatment
and its specific dosage with less toxicity for each patient.
One of the goals of the pharmacogenomics is to determine whether the expression of the gene influences the efficacy of a drug by affecting
its metabolism, availability at the site of action (pharmacokinetics), and by the way the drug binds to its target receptors and achieves a
desired pharmacologic action (pharmacodynamics).
There are three main enzyme systems in the human body in charge of drug metabolism: the Cytochrome P-450, N-acetyltransferases
types 1 and 2, and thiopurine methyltransferase.
Nevertheless, many non-genetic factors influence the effects of medications, including age, organ function, concomitant therapy, drug
interactions, alcohol intake, smoking, infections, and the nature of the disease.
Key words: Pharmacogenomics, pharmacogenetics, cytochrome P-450, polymorphism.

A
lrededor de 1950 se documentaron las
primeras observaciones clínicas acerca de
la relación que existe entre la herencia y
el efecto de una droga en el organismo.1
Posteriores investigaciones dieron origen a la farmaco-
genética, ciencia enfocada a las variaciones genéticas
* Estudiante de la Facultad Mexicana de Medicina, Universidad
La Salle.
** Jefa del servicio de dermatología, CMN 20 de Noviembre,
ISSSTE.
*** Médico adscrito del servicio de dermatología, CMN 20 de
Noviembre, ISSSTE.
Correspondencia: Dra. Gabriela Frías A. Héroes del 47 número 86,
col. Churubusco, CP 04221, del. Coyoacán, DF, México.
E-mail: sagangaf@yahoo.com
Recibido: abril, 2007. Aceptado: mayo, 2007.
relacionadas con el metabolismo y la eliminación
de fármacos en sus fases oxidativa y conjugativa.2
Después surgió la farmacogenómica, que hace refe-
rencia a variaciones individuales en el genoma de un
organismo y la consecuente respuesta a una droga
específica.3 Esta ciencia estudia la enorme cantidad
de genes que influyen en la actividad, toxicidad y
metabolismo de los fármacos4 y proporciona al médico
clínico la información necesaria para que prescriba
tratamientos a las dosis más eficaces y menos tóxicas
pero específicas para cada paciente.5 Existen personas
que al recibir una droga en dosis estándar muestran
efectos adversos clínicamente significativos, mientras
que otros no logran respuesta terapéutica.6
De acuerdo con los resultados de un metanálisis
en donde se revisaron 39 estudios prospectivos reali-
zados en hospitales de Estados Unidos, se concluyó

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Frías AG y col.
que 6.7% de los pacientes hospitalizados manifestó
fuertes reacciones adversas a medicamentos, y 0.32%
tuvo reacciones mortales, responsables de casi 100,000
decesos anuales en ese país.7
Se estima que la información genética es responsa-
ble de entre 20 y 95% de la variabilidad y los efectos
que una droga pueda tener dentro del organismo.8
Pero también sabemos que existen factores no genéti-
cos que tienen efecto sobre los fármacos, por ejemplo
edad, sexo, función orgánica, terapias concomitan-
tes, interacciones medicamentosas, evolución de la
enfermedad, factores nutricionales, tabaquismo, alco-
holismo, presencia de virus, entre otros.9 Claramente
vemos que la ineficacia o toxicidad de una droga
se deben a la interacción de los genes con el medio
ambiente.
A diferencia de los factores externos que influyen
en la respuesta a una droga, la herencia y sus deter-
minantes genéticos permanecen estables durante
toda la vida,1 aunque su comportamiento varía con
la edad.
La farmacogenómica busca definir si la expresión
del gen relacionado con la eficacia de una droga sucede
en las enzimas responsables de su metabolismo, en
las proteínas relacionadas con la disponibilidad de la
sustancia en el sitio de acción (farmacocinética), en los
transportadores del fármaco o en la manera en que la
droga se une a sus receptores (farmacodinámica).10
EL GENOMA
Con la culminación del proyecto del genoma huma-
no inicia una nueva rama de la medicina, enfocada
principalmente a la prevención. Con las nuevas in-
vestigaciones en este campo, comienza la era de la
medicina predictiva e individualizada.
El genoma es la secuencia completa de aminoácidos
que integran a un organismo. Uno de los primeros
descubrimientos del proyecto genoma humano fue
el número total de genes de nuestra especie. Un gen
se define como un locus de exones transcritos que
producen un péptido o proteína.11 Antes de descifrar
el genoma humano, se creía que el número de genes
en un organismo era proporcional a la complejidad
del mismo; por lo tanto, los científicos calculaban que
el humano debía poseer 100 mil genes o más.12 Para
100
sorpresa de todos, nuestro genoma consta de aproxi-
madamente 30 mil genes,13 de los cuales 10% tiene
relación con la farmacogenómica.10 Cabe destacar que
el genoma humano tiene tan sólo el doble de genes
que el de la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster,
que consta de 14 mil.14
Aproximadamente 1% del genoma está codificado
en exones, cerca de 25% está contenido en intrones y
74% es ADN intergénico.15 Es notable que a pesar del
gran número de genes, un porcentaje tan pequeño
sea ADN funcional; eso podría explicar que los hu-
manos compartamos 99.9% de la secuencia de ácidos
nucleicos.16
Existen dos mecanismos de duplicación del geno-
ma: uno a nivel de ADN, duplicación segmental, y otro a
nivel de ARN, retro-transposición. Ambos mecanismos
producen loci (grupo de genes) que aparecen en más
de una copia en el genoma.17 Se ha visto que ciertos
genes causantes de enfermedades tienen locus en el
segmento duplicable cuya relación con el origen de
la enfermedad aún se desconoce.12
La forma más común de variaciones del ADN
dentro del genoma se conoce como polimorfismos
puntuales (SNP, single nucleotide polymorphism), los
cuales se reparten a lo largo del genoma humano con
periodicidad de un SNP cada 1,331 pares de bases.16
Menos de 1% de todos los SNP conocidos codifica un
cambio directo en un aminoácido del producto final de
una proteína dentro de un gen; por lo tanto, solamente
existen miles y no millones de variaciones genéticas
que contribuyen directamente a la diversidad de las
proteínas estructurales que nos constituyen como
seres humanos.13
Debido a la gran cantidad de SNP que existen
dentro del genoma, se crearon dos formas de tratar
de determinar cuáles son funcionales y cuáles no.
Ambas se conocen como comparación de un gen can-
didato (comparison of candidate gene) y desequilibrio de
ligamiento (LD, linkage desequilibrium). El primero
utiliza información o conocimiento a priori de la vía
de eliminación de una droga, de su metabolismo o
bien de la patogénesis de una enfermedad, para así
identificar los genes implicados en la respuesta a un
fármaco. El LD consiste en un análisis al azar de los
SNP dentro de todo el genoma que se encuentren a
distancia de entre 10 y 100 kilobases.18
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MECANISMOS DE ACCIÓN (variabilidad intraindividual).19

Las vías del metabolismo de las drogas se clasifican
farmacológicamente en reacciones de fase I (oxidación,
reducción e hidrólisis) y reacciones de conjugación o
fase II (acetilación, glucoronidación y metilación).19 Una
vez administrada una droga, ésta se absorbe y se trans-
porta a su sitio de acción, donde interactúa con enzimas
y receptores, se metaboliza y posteriormente es excreta-
da. La unión enzima-receptor tiene varias expresiones
metabólicas que pueden traducirse clínicamente en
personas con pobre, intermedia, rápida y ultrarrápida
capacidad para metabolizar drogas. De cinco a diez por
ciento de la raza blanca tiene habilidad pobre para me-
tabolizar.20 La finalidad del metabolismo es convertir las
drogas en metabolitos con mejor solubilidad en agua,
para facilitar su excreción. Dicho metabolismo puede
convertir pro-drogas en componentes terapéuticamente
activos y, a su vez, formar nuevos metabolitos.
Se observan diferentes respuestas a un fármaco,
tanto entre individuos (variabilidad interindividual),
como en un mismo paciente al repetir un tratamiento
La unión intracelular del inductor (fármaco) con
un receptor nuclear (por ejemplo el receptor PXR, del
cual existen más de 25 subtipos) sirve como mecanis-
mo para incrementar o inhibir la síntesis y expresión
de ciertos integrantes de la familia del citocromo P
450.1 Así podremos observar que el mismo fármaco
administrado a una dosis estándar puede causar una
reacción adversa, como el síndrome de Stevens-John-
son o la necrólisis epidérmica tóxica, trastornos con
expresión cutánea y sistémica que pueden ser mortales
y que se manifiestan en metabolizadores lentos.21
El organismo humano cuenta con tres sistemas en-
zimáticos encargados del metabolismo de las drogas:
el sistema enzimático conocido como citocromo P
450, las N-acetiltransferasas tipos 1 y 2, y la tiopurin
metiltransferasa (cuadro 1).10
CITOCROMO P 450
El cuerpo humano tiene un sistema enzimático com-
plejo, hasta hace poco denominado citocromo P 450

Cuadro 1. Sistemas enzimáticos

Gen Fenotipo Gen X interacción fármaco

APOE Ciertos polimorfismos aumentan el riesgo de Alzhei-
mer, hiperlipidemia y enfermedad cardiovascular.
CYP2A6 Metaboliza nicotina a cotinina.
CYP2B6 Metaboliza el bupropion en hidroxibupropion, nico-
tina en cotinina y es inducido por nicotina.
CYP2D6 Participa en el metabolismo oxidativo de más de
100 drogas como fluoxetina, paroxetina, clozapina,
haloperidol, amiodarona, timolol y codeína.
CYP2C9 Participa en el metabolismo oxidativo de más de 60
fármacos como tolbutamida, diazepam, warfarina
e ibuprofén, en el tratamiento de diabetes, artritis
y enfermedad cardiovascular.
CYP2C19 Participa en el metabolismo oxidativo de más de 50
fármacos, incluyendo difenilhidantoína, omeprazol,
citalopram, proguanil y diazepam.
N-acetiltransferasa Participa en la acetilación de más de 15 fármacos
como isoniazida, procainamida, sulfonamidas e
hidralazinas.
Tiopurin metiltransferasa Metila más de 10 fármacos, incluyendo 6-mercapto-
purina, 6-tioguanina y azatioprina.
Polimorfismo E3, favorece más la acción de inhibi-
dores de la colinesterasa que el polimorfismo E4.
Gen heterocigoto, se asocia con mayor consumo
de tabaco y mejor respuesta a inhibidores de
nicotina.
Afecta el tratamiento con bupropion para dejar
de fumar.
Metabolizadores ultrarrápidos no logran efectos
terapéuticos con dosis estándar.
Metabolizadores lentos tienen mayor riesgo de
reacciones adversas a dosis estándar.
Polimorfismos con actividad reducida aumentan
el riesgo de toxicidad y efectos adversos.
Metabolizadores lentos experimentan mayor toxi-
cidad y efectos adversos, debido a una ventana
terapéutica más estrecha.
Ciertos polimorfismos tanto en humanos como
en Mycobacterium tuberculi afectan la eficacia de
isoniazida y favorecen su resistencia.
Mayor riesgo de toxicidad hepática en metaboli-
zadores lentos.

APOE: Apolipoproteína E.

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Frías AG y col.
(CYP450), constituido por varias familias de citocro-
mos localizados en el retículo endoplásmico de todas
las células, aunque en mayor concentración en las del
hígado y en el borde en cepillo de la pared intestinal,
donde también se localiza una proteína transportadora
de membrana conocida como glucoproteína P (Pgp),
encargada del acarreo de moléculas lipofílicas a través
de los enterocitos, lo cual tiene gran importancia en
la farmacogenómica debido a que múltiples drogas
son lipofílicas.22
Las enzimas individuales del CYP450 se clasifican
por sus similitudes en aminoácidos; se designan con
un número de familia, una letra de la subfamilia, un
número para cada enzima dentro de la subfamilia, y un
asterisco seguido de otro número para cada variación
alélica (cuadro 2).23
Cuadro 2. Nomenclatura
Familia Subfamilia Enzima Variación alélica
CYP2D6 2 D 6 * 3-deleción A2637
Las enzimas del CYP450 son las más importantes
en la biosíntesis y degradación de compuestos endó-
genos, como esteroides, lípidos y vitaminas; también
metabolizan muchos químicos presentes en la dieta
y el microambiente, y reducen o alteran la actividad
farmacológica de muchas drogas, facilitando o impi-
diendo su eliminación.
En los humanos se han identificado 57 genes que
regulan al CYP450, con 10 isoformas responsables
del metabolismo oxidativo de la mayoría de los me-
dicamentos, cada uno con una especificidad selectiva
de sustratos. Hasta el momento sólo se conoce un
pequeño número de las proteínas codificadas, princi-
palmente en las familias del CYP1, CYP2 y CYP3, que
contribuyen en el metabolismo de las drogas.20
El efecto del polimorfismo genético en la actividad
catalítica es más característico para tres isoformas:
CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, que en conjunto con-
tribuyen aproximadamente al 40% de los fármacos
metabolizados por el CYP450.6
Entre las diferentes enzimas del CYP450, la CYP2D6
es la más estudiada; está relacionada con el metabo-
lismo de aproximadamente 100 fármacos, incluyendo
a los b-bloqueadores, antiarrítmicos, antidepresivos,
neurolépticos y agentes opioides (cuadro 3). 10 Las
102
enzimas individuales del CYP450 tienen especificidad
única al substrato, generalmente a una región parti-
cular de la molécula de la droga, a un enantiómero
o proteína contenida en el receptor específico de la
célula, o bien a ambos. De esta manera, una sola en-
zima del CYP450 puede ser responsable de todo el
metabolismo oxidativo de un droga, o una subfamilia
del citocromo puede contribuir al mismo.20
APLICACIONES CLÍNICAS
Citocromo 2 o CYP2
Un miembro de esta familia, el citocromo P450 2D6
(CYP2D6), localizado en el cromosoma 22q13.1,24 es
uno de los mejores ejemplos estudiados acerca de las
variaciones farmacogenéticas.25 Se conocen 78 va-
Uso clínico
Factor de riesgo para enfermedad de Parkinson
riantes del CYP2D6; algunas se encuentran inactivas,
mientras que otras reducen la actividad catalítica de
la enzima o bien la incrementan entre 3 y 13 copias.26
Dicho fenómeno sucede con mayor frecuencia (29%)
en los habitantes del noreste de África y se adjudica
principalmente al efecto de los alimentos ingeridos
en dicha región.
En pacientes con metabolismo pobre es de espe-
cial relevancia el polimorfismo del CYP2D6, ya que
pueden padecer efectos adversos importantes a causa
de las altas concentraciones plasmáticas de la droga
administrada; sucedería lo opuesto en pacientes con
metabolismo ultrarrápido, debido a la disminución de
la concentración plasmática del fármaco.20
Entre otras funciones, el CYP2D6 es responsable de
la conversión de codeína a morfina (metabolito activo);
por esto, pacientes con metabolismo lento manifesta-
rían clínicamente pobre alivio del dolor. Más de 100
drogas son metabolizadas por el CYP2D6, algunas de
las cuales se muestran en el cuadro 3.27
La quinidina, fluoxetina y paroxetina son potentes
inhibidores del CYP2D6, y cada una de ellas es capaz
de convertir el metabolismo extenso de una persona
en metabolismo pobre, fenómeno denominado feno-
copia.28
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 Farmacogenómica y sus aplicaciones clínicas

Cuadro 3. Substratos, inductores de drogas frecuentes e inhibido- Citocromo 2C9

res clínicamente importantes del CYP2D6 Debido a polimorfismos del CYP2C9 y del 2D6, exis-
Substratos Inhibidores Inductores ten pacientes que requieren dosis inusualmente bajas
β-bloqueadores
de difenilhidantoína (DFH) para alcanzar niveles
Carvedilol terapéuticos.32
Metoprolol Los portadores homocigotos de dicho polimor-
Propranolol fismo se encuentran en el grupo de metabolizadores
Timolol lentos, lo cual les confiere una profunda alteración
Antidepresivos tricíclicos en el metabolismo, no sólo de la DFH sino también
Amitriptilina* Clomipramina de otras drogas como la tolbutamida, la glipizida y
Clomipramina*
la warfarina.
Desipramina Propafenona
Imipramina* Amiodarona
La variabilidad genética en el CYP2C9 que se encar-
Nortriptilina Quinidina ga del metabolismo de la warfarina es un modificador
Antiarrítmicos sensible en la eficacia y toxicidad de ésta, no así de
Propafenona Fluoxetina otros anticoagulantes como la acenocumarina y sus
Mexiletino Haloperidol derivados.33,34
Flecainida Paroxetina
Se conoce que potentes inhibidores del CYP2C9
Antipsicóticos e IRS** Otros
como la fenilbutazona, sulfinpirazona, amiodarona,
Fluoxetina Terbinafina
miconazol y fluconazol producen aumento casi in-
Haloperidol
Paroxetina mediato del efecto de la warfarina, ya que aumentan
Prefenazina su concentración plasmática efectiva y, por lo tanto,
Venlafaxina el riesgo de hemorragia.
Opioides Las drogas que disminuyen el metabolismo de la
Codeína Rifampicina R-warfarina, como la cimetidina y el omeprazol, tienen
Dextrometorfan
efectos potenciadores moderados en la anticoagula-
Este fenómeno es de relevancia clínica cuando ción (cuadro 4).20
inhibidores de la recaptura de serotonina son usados Cuadro 4. Substratos, inhibidores e inductores del CYP2C9
en combinación con antidepresivos tricíclicos. En esta
Substratos Inhibidores Inductores
situación, los niveles plasmáticos de agentes tricíclicos
pueden aumentar de dos a cuatro veces después de Fluvastatina Amiodarona Rifampicina
la coadministración de inhibidores de la recaptura de Ibuprofeno Cimetidina Barbitúricos
serotonina, teniendo un efecto más prolongado como Losartán Cotrimaxazol
Tolbutamida Fluconazol
resultado de la inhibición de las enzimas CYP2C9,
S-warfarina Isoniazida
CYP2C19 y CYP3A.28,29 Dicha inhibición puede du-
rar varias semanas después de la interrupción de Citocromo 2C19
la fluoxetina, debido a la presencia de metabolitos Las reacciones adversas a drogas más frecuentes
inhibidores persistentes. dependen de la función de CYP2D6, CYP3A4 y
Las técnicas genéticas moleculares dan por resulta- CYP2C19, debido a su gran polimorfismo relacionado
do la clonación del gen que codifica para el CYP2D6.6,30 con algunos aspectos raciales.35
Estos avances hacen posible caracterizar una serie de El CYP2C19 es importante en el metabolismo de
variantes genéticas responsables de niveles bajos de inhibidores de la bomba de protones como omepra-
actividad o actividad nula del CYP2D6, lo que resulta zol, lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol, los cuales
en una gama de polimorfismos que actúan: a) al alterar pueden modificar su actuación de geno o fenotipos
la secuencia de aminoácidos de la proteína codificada, y reflejar cambios en el pH gástrico directamente
b) al modificar el ensamblaje de ARN, y c) produciendo proporcionales a la tasa de curación. Por ejemplo, en
deleciones del gen que codifica al CYP2D6.31 la infección por Helicobacter pylori, la efectividad de

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Frías AG y col.
la unión del inhibidor de la bomba de protones con
amoxicilina dependerá del genotipo de CYP2C1928,36
(cuadro 5).23
Cuadro 5. Substratos, inductores e inhibidores del CYP2C19
Substratos Inductores Inhibidores
Citalopram Fluconazol
Diazepam Fluoxetina Rifampicina
Omeprazol Barbitúricos
Lansoprazol
Omeprazol
Pantoprazol
Citocromo 3A
El CYP3A es probablemente la enzima metabolizadora
más importante, ya que representa cerca de 50% de
la actividad total de CYP450, que está implicado en
el metabolismo de más de la mitad de los agentes
terapéuticos que sufren alguna alteración secundaria
a la oxidación.20
La familia de CYP3A consta de dos enzimas con
especificidades de substrato tan similares que son
prácticamente indistinguibles, CYP3A4 y CYP3A5.
La actividad de los otros miembros de esta familia
(CYP3A43, CYP3A7) sólo está documentada en edad
fetal.
El CYP3A también es ejemplo de efecto multigéni-
co. Gran parte de la población tiene pobre expresión
genética de CYP3A5 funcional, mientras que CYP3A4
se encuentra en forma universal.20,37
Para las drogas igualmente metabolizadas por am-
bas enzimas, la tasa neta de metabolismo es resultado
de la sinergia entre CYP3A4 y CYP3A5. La existencia
de esta vía dual oscurece parcialmente los efectos
clínicos del polimorfismo genético de CYP3A5, pero
contribuye a la actividad total de CYP3A.1
Las interacciones entre drogas pueden inhibir, redu-
cir o inducir la actividad de CYP3A. Sin embargo, estos
cambio metabólicos, aunados a las concentraciones
plasmáticas de la droga, no se traducen en diferencias
lineales, ya que esto depende de la concentración de
la droga y de sus efectos. Los substratos, inhibidores
e inductores se muestran en el cuadro 6.20
Las variaciones de concentración terapéutica de la
droga son un problema en la optimización de dosis.
Tanto el jugo de toronja como las interacciones entre
drogas pueden modificar el resultado de la dosis te-
104
rapéutica. Por ejemplo, un vaso de 250 ml de jugo de
toronja puede inhibir el CYP3A entre 24 y 48 h. Por
otro lado, la ciclosporina deberá reducirse en 75%
en pacientes que reciben concomitantemente el anti-
fúngico ketoconazol y, por el contrario, los pacientes
tratados con ciclosporina requieren incremento de
dosis si además consume rifampicina.20 Asimismo,
los niveles plasmáticos de eritromicina, droga exten-
samente metabolizada por CYP3A, pueden aumentar
con antifúngicos, nitroimidazoles, diltiazem, verapa-
mil y troleandomicina.38
Existen otros potentes inhibidores de CYP3A que
incluso pueden utilizarse con efectos terapéuticos a
las dosis regulares, aumentando las concentraciones
plasmáticas de las drogas metabolizadas por las en-
zimas de CYP3A. Por ejemplo, el ritonavir reduce el
primer paso metabólico de ciertos inhibidores de la
proteasa codificada por el VIH y aumenta sustancial-
mente su concentración plasmática. De hecho, este
fenómeno es la base para combinar ritonavir con otro
inhibidor de proteasa en el tratamiento del VIH tipo
1 (cuadro 6).39
La actividad de CYP3A es especialmente sensible a
fármacos inductores, como algunos anticonvulsivos,
barbitúricos y corticosteroides. En esta situación,
la dosis de la droga previamente efectiva se hace
inefectiva; por ejemplo, pacientes que toman anticon-
ceptivos orales junto con antifúngicos, pueden tener
un incremento de estrógenos que provoque sangrado
trasvaginal repentino, o bien se puede inhibir el efecto
del anticonceptivo y ellas quedar embarazadas.20
TABAQUISMO
El placer de fumar tabaco reside en la conversión de
nicotina a cotinina, la cual induce en los receptores
de las neuronas dopaminérgicas la liberación de
dopamina, que estimula a sus receptores postsináp-
ticos en el nucleus accumbens, localizado en el sistema
mesolímbico.40
Se conocen varios tipos de polimorfismo asociados
al hábito de fumar. Entre los más destacables está el
mencionado en un estudio realizado por Caporaso,
quien encontró que un polimorfismo en la región no
transcrita 3’ del gen del receptor D2 dopaminérgico
(DRD2) es dos veces más común en fumadores que
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 Farmacogenómica y sus aplicaciones clínicas

Cuadro 6. Substratos, inhibidores e inductores del CYP3A de de la nicotina, como la náusea. Además, debido a su
acuerdo con la clase de droga
lento metabolismo, no experimentan descenso rápido
Substratos CYP3 Inductores Inhibidores de la concentración de nicotina, como los metabo-
lizadores rápidos; lo cual aumenta la necesidad de
Bloqueadores de Bloqueadores de Rifamicinas
canales de calcio canales de calcio Rifabutina consumir otro cigarro.
Diltiazem Diltiazem Rifampicina Originalmente, CYP2D6 parecía ser responsable de
Felodipina Verapamil Anticonavulsivos la hidroxilación de nicotina a cotinina,44 pero se ha vis-
Nifedipina Antifúngicos azoles Carbamazepina to que CYP2A6 desempeña la función más importante,
Itraconazol Fenobarbital
Verapamil por lo que se cree que fármacos inhibidores de éste,
Agentes inmuno- Ketoconazol Fenitoína
Macrólidos Agentes anti-HIV
así como de CYP2D6 (por ejemplo, bupropión), son
supresores
Ciclosporina Claritomicina Efavirenz capaces de reducir el hábito del tabaquismo.45,46
Tacrolimus Eritromicina Nevaripina La adicción a fumar es poco probable que se deba
Benzodiacepinas
Agentes anti-HIV Otras a un solo gen; en este fenómeno está implicado gran
Delaviridine Hierba de San Juan número de genes susceptibles con poca penetrancia.
Alprazolam
Indinavir Barbitúricos
Midazolam Un estudio realizado por Bergen y colaboradores
Ritonavir Corticosterioides
Triazolam
Saquinavir muestra que los cromosomas 6, 9 y 14 pueden tener
Estatinas
Otros participación en la adicción al tabaco. Sin embargo,
Atorvastatina
Jugo de toronja Duggirala, con mayor grado de evidencia, establece
Lovastatina
Macrólidos
Mifepristona que el tabaquismo tiene relación con el locus 5q.47 En
Nefazodona
Claritromicina dicha región se encuentra el gen del receptor dopa-
Ciclosporina
Eritromicina minérgico D1, propuesto como candidato para el
Agentes anti-HIV desarrollo de la adicción al tabaco.48
Indinavir Cuando el consumo de nicotina se vuelve cró-
Nelfinavir nico, se generan ciertos cambios celulares debidos
Ritonavir a la síntesis de nuevas proteínas, como los factores
Saquinavir
de transcripción de la familia Fos, que incrementan
Otros
la respuesta a los efectos placenteros de la droga.49
Losartán
Sildenafil
Dichos cambios celulares coinciden con la depresión,
Lidocaína la irritabilidad y la ansiedad manifestadas durante el
periodo de abstinencia.
en no fumadores.41 Dicho polimorfismo resulta de un Dentro de los tratamientos para dejar de fumar
cambio de citosina por timina en la posición 32806 del encontramos algunos antidepresivos y el remplazo
gen DRD2. Otro estudio postula que personas con más de nicotina. Sin embargo, sólo 20% de los pacientes
de una variante alélica en el gen codificador de DRD2 con alguno de estos tratamientos responde favorable-
tienen un número reducido de receptores de dopamina mente.50 Por eso la farmacogenómica es importante
en el cuerpo estriado,42 lo que sugiere que un déficit en el tratamiento de pacientes adictos al tabaco.
dopaminérgico heredado puede ser sustituido con el Que un fumador logre sobreponerse a su adicción
uso de nicotina, ya que ésta estimula la liberación de dependerá de la determinación de los polimorfismos
dopamina restituyendo así su función.43 que tenga, ya que con esa información sabremos
Debido a que la superfamilia de CYP450 es respon- qué tan vulnerable es a la nicotina o cuál es el mejor
sable del metabolismo de la nicotina, se ha visto que tratamiento según su metabolismo. Es decir, los fu-
los fenotipos mencionados anteriormente (metaboli- madores con polimorfismo en el gen DRD2 C32806T
zadores ultrarrápidos, rápidos, intermedios y lentos) responden mejor a fármacos que aumentan la función
tienen participación decisiva en la adicción al tabaco. dopaminérgica, y aquellos con alelos inactivos de
Los metabolizadores lentos son menos propensos a CYP2A6 es poco probable que respondan al remplazo
fumar, porque son susceptibles a los efectos adversos de la nicotina.

Dermatología Rev Mex  Volumen 51, Núm. 3, mayo-junio, 2007 105

Frías AG y col.
A pesar del placer que la nicotina produce en el
cerebro, los efectos de la abstinencia son los principa-
les responsables de la adicción al tabaco. Vale la pena
recalcar que varias personas experimentan efectos
placenteros de drogas adictivas, pero sólo algunas
abusan persistentemente de ellas.51
FARMACOGENÓMICA E INFECCIONES
La aplicación de la farmacogenómica en relación con
agentes infecciosos requiere considerar características
tanto del patógeno como del huésped. El genoma del pa-
tógeno facilita la identificación de antígenos capaces de
modificar la respuesta al fármaco, así como la resistencia
a éste. Es, pues, indispensable reconocer las porciones
antigénicas específicas de los patógenos, sean bacterias,
virus, hongos o parásitos. Asimismo, el polimorfismo
genético del huésped nos explica su susceptibilidad para
contraer y responder a las infecciones.
Simultáneamente a la decodificación del genoma
humano, se han secuenciado los genomas de unos 88
patógenos para nuestra especie, lo cual nos habla de la
incipiente información conocida hasta el momento.
Existen varias técnicas para reconocer las partículas
de ADN de un microorganismo patógeno de forma
muy específica. La reacción en cadena de la polimerasa
(PCR, siglas en inglés) permite identificar fracciones
de ADN de micobacterias como M. tuberculosis. Hay
nuevas técnicas, rápidas e igualmente sensibles, como
la de las “huellas digitales”, basada en el polimorfismo
de las enzimas de restricción de algunas bacterias con
patrones de nucleótidos característicos.
Otro aspecto fundamental en relación con el
patógeno es reconocer la carga genética viral, algo
ampliamente estudiado en portadores de SIDA y
sus variadas respuestas a los tratamientos. Mediante
electroforesis se amplifican enzimas de los ácidos nu-
cleicos o de sus señales de transmisión, donde se han
observado de 200 a 10 mil copias de ARN del virus en
un milímetro cúbico de plasma.52 Esto también sirve
para determinar la resistencia de ciertos fármacos en
pacientes no inmunocomprometidos pero con grandes
cargas virales no identificadas. Un ejemplo de esto son
algunas formas de pénfigo relacionado con partículas
virales, como el fogo selvagem (‘fuego fatuo’ en portu-
gués) o el pénfigo vulgar, resistente a prednisona.
106
El uso indiscriminado de antimicrobianos incre-
menta la resistencia de patógenos como Staphylococcus
aureus (meticilina-resistente), Streptococcus pneumoniae,
Pseudomona aeruginosa y Escherichia coli, entre otros.
Un mecanismo relacionado con la resistencia a las
fluoroquinolonas resulta de una mutación en el sitio
de unión de la girasa del ADN o de la topoisomerasa
IV, enzimas reconocidas en la replicación del ADN
bacteriano, cuya resistencia puede ampliarse cuando
ambas mutan.52,53
DISCUSIÓN
Como hemos visto, reacciones impredecibles, como el
síndrome de Stevens-Johnson, ocasionado por sulfas,
están en gran medida determinadas genéticamente.
De ahí la importancia de conocer la bioquímica de
semejantes respuestas en el marco de la farmacoge-
nómica, cuyo conocimiento no debe ser exclusivo
del experto en esta materia, sino de todo médico que
firme recetas.
En sentido amplio, la farmacogenómica incluye
cualquier variación determinada genéticamente en la
respuesta a fármacos. El origen de los polimorfismos
implicados en la respuesta, junto con los mecanismos
por los que se lleva a cabo, son un interesante proble-
ma que no excluye la interacción con el microambiente
de cada paciente, ni las interacciones entre fármacos
o la permanencia durante tiempo desconocido de la
sustancia en el organismo.
La respuesta del metabolismo a los fármacos inclu-
ye muchas reacciones bioquímicas y es posible que
las enzimas participantes intervengan también en el
metabolismo de alimentos, alcohol y tabaco. Se piensa
que estos polimorfismos son resultado de las diferen-
tes costumbres alimentarias en distintas poblaciones.
La distribución geográfica de muchos de estos alelos
apoya esa teoría.20
Asumiendo entonces que existe una variación
normal en la respuesta a las drogas, los farmacólogos
definen la potencia de un medicamento con base en
la dosis que produce determinado efecto en 50% de
la población. Para los rasgos genéticos, la variación
continua se explica mejor considerando la herencia
multifactorial o la combinación de factores genéticos
y ambientales; pero la respuesta a fármacos también
Dermatología Rev Mex  Volumen 51, Núm. 3, mayo-junio, 2007

puede variar de forma discontinua con diferencias
graduales. Hallar en determinada población una dis-
tribución bimodal o trimodal en la actividad de una
enzima que metaboliza un fármaco puede significar
que la enzima está codificada por alelos en un solo
locus polimórfico.
El polimorfismo de la acetilación se descubrió du-
rante el tratamiento de la tuberculosis con isoniazida,
cuando se observó elevada incidencia de neuropatía
periférica, lo que permitió identificar a individuos
con acetilación (inactivación del fármaco) rápida y
lenta. Hoy sabemos que los fenotipos de acetilación
rápida y lenta son debidos a diferencias alélicas en
un gen N-acetiltransferasa, el NAT2, que se mapea en
el cromosoma 8. Se describen tres alelos principales
de acetilación lenta y gran número de alelos NAT2
variables.
Los acetiladores lentos muestran sustancial descen-
so de la cantidad de N-acetiltransferasa hepática. Los
acetiladores rápidos son homocigotos o heterocigotos
normales. Los portadores de alelos de acetilación lenta
tienen marcadas diferencias étnicas, por ejemplo, entre
5 y 20% de asiáticos tienen fenotipo de acetilación len-
ta, mientras que 50% de afroamericanos y hasta 65%
de caucásicos son homocigotos con acetilación lenta.
En algunas poblaciones mediterráneas la frecuencia
de acetiladores lentos es superior a 90%.
Los estudios del fenotipo de acetilación implican
amplia variedad de fármacos y xenobióticos. Por
ejemplo, los acetiladores rápidos no sólo muestran más
fallas en la terapia semanal antituberculosa, sino que
necesitan dosis más altas de hidralazina para controlar
la hipertensión, y de dapsona para la lepra u otras
infecciones. Por su parte los acetiladores lentos tienen
más riesgo de desarrollar un síndrome parecido al
lupus eritematoso, reacciones hematológicas adversas
y reacciones adversas por sulfonamidas. Además, los
acetiladores lentos expuestos a arilaminas carcinogéni-
cas tienen mayor incidencia de cáncer de vejiga, y en
mujeres posmenopáusicas, de cáncer de mama.
La deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa
(G6PDH), una enzima ligada al X ubicuo, es el defecto
enzimático más común de los que producen enferme-
dades en humanos. Se estima que afecta a 400 millones
de personas en todo el mundo, alrededor de 10% de
los varones afroamericanos son deficientes en G6PDH
Dermatología Rev Mex  Volumen 51, Núm. 3, mayo-junio, 2007
Farmacogenómica y sus aplicaciones clínicas
y clínicamente susceptibles a hemólisis inducida por
fármacos. Con más de 400 variantes descritas, la de-
ficiencia de G6PDH también es uno de los trastornos
más heterogéneos que se conocen, desde el punto de
vista genético.
Evidentemente, sin conocer el fenotipo o genotipo
de los pacientes, los metabolizadores lentos pueden
tener mayor riesgo de efectos adversos si el fármaco
administrado contiene la sustancia activa; pero si el
fármaco ingerido contiene una pro-droga que debe
ser metabolizada en sustancia activa, la concentración
y, por lo tanto, el efecto terapéutico disminuyen. Lo
opuesto ocurre con los metabolizadores ultrarrápi-
dos.6,54
CONCLUSIÓN
La farmacogenómica es una ciencia relativamente
nueva de la que poco se sabe aún. Una de sus metas
es estudiar grandes grupos de población, para detectar
variaciones genéticas tanto en respuesta al tratamiento
e interacción entre genes, como en interacción de genes
con el medio y quizá con otros factores como el género.
Esto, tomando en cuenta que se pueden determinar
asociaciones inexistentes, debido a la heterogeneidad
étnica y geográfica de la población actual. Los pacien-
tes deben saber que su determinación genética no los
excluye de modificar su comportamiento preventivo
ante la enfermedad, ya que los factores ambientales
son tan importantes como los genéticos. Saber que
una variación genética específica implica riesgo ma-
yor hacia una enfermedad si se expone a condiciones
ambientales específicas tiene utilidad clínica sólo si el
paciente modifica su comportamiento y ejerce acciones
preventivas.
La búsqueda y la posibilidad de descifrar gené-
ticamente las reacciones que los humanos pudieran
tener a ciertos fármacos es una enorme y poderosa
herramienta que, en poco tiempo, los médicos podrán
utilizar para curar a sus pacientes.
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49. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA Jr, Whisler K, et al. Expres-
EVALUACIÓN
1. A pesar de que actualmente los términos farmacogené-
tica y farmacogenómica se usan como sinónimos, ¿cuál
es la frase que mejor describe a ambas ciencias?
a) Ambas ciencias son una rama de la genética
b) La farmacogenética es una ciencia enfocada al
estudio de las variaciones genéticas involucradas
en el metabolismo y la eliminación de fármacos
tanto en su fase oxidativa como en la conjugativa
c) La farmacogenómica estudia el papel que desem-
peña una variación en el genoma de un organismo
y cómo reacciona éste ante una droga específica
d) Todas son correctas
2. Según la bibliografía médica, ¿en qué porcentaje
ocurren los efectos no deseados de los medicamen-
tos?
a) 40 de cada 100,000 pacientes
b) En el 39%
c) En el 6.7% de los pacientes hospitalizados
d) Sólo el 0.32%
3. ¿Qué es un SNP?
a) Es la forma más común de variaciones del ADN
dentro del genoma
b) Es un polimorfismo puntual que aparece cada 1,331
pares de bases
c) Es una mutación en el genoma de alguien
d) A y B son correctas
4. Todas las siguientes frases son correctas respecto
del estudio de los SNPs, excepto:
Dermatología Rev Mex  Volumen 51, Núm. 3, mayo-junio, 2007
Farmacogenómica y sus aplicaciones clínicas
sion of the transcription factor deltaFosB in the brain controls
sensitivity to cocaine. Nature 1999;401:272-6.
50. Lancaster T, Stead L, Silagy C, Sowden A. Effectiveness of
interventions to help people stop smoking: findings from the
cochrane library. Br Med J 2000;321:355-8.
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54. Thompson y Thompson. Genética en Medicina. 5ª ed. México:
Masson Doyma, 2004;pp:263-64.
a) Un ejemplo de comparación de un gen candidato
sería estudiar el locus 22q13.1 en diferentes indi-
viduos
b) Todos los SNPs dentro del genoma y los descritos
hasta ahora son funcionales
c) Los SNPs se encuentran tanto en la secuencia de
exones como en la de intrones
d) El desequilibrio de ligamiento analiza los polimor-
fismos puntuales que se encuentran a una distancia
entre 10 y 100 kilobases
5. De acuerdo con la capacidad para metabolizar a
los fármacos, ¿cómo se clasifican los genotipos de
las personas?
a) Susceptibles y no susceptibles
b) En riesgo o sanos
c) Lentos, rápidos y ultrarrápidos
d) Con bajo, medio y alto grado de toxicidad
6. ¿Cuál es el principal sistema enzimático encargado
del metabolismo de la mayoría de las drogas?
a) Las N-acetiltransferasas tipos 1 y 2
b) El sistema enzimático tiopurin metil transferasa
c) El CYP2D6
d) El CYP450
7. ¿Dónde se encuentra en mayor número y con
mayor eficiencia el sistema del citocromo P 450?
a) En el retículo endoplásmico de todas las células
del organismo sin excepción
b) En las células del hígado
109
Frías AG y col.
c) En el borde en cepillo de la pared intestinal
d) B y C son correctas
8. En caso de administrar una droga metabolizada
por el CYP2D6, ¿qué efectos tendrá en un meta-
bolizador ultrarrápido para dicha enzima?
a) No alcanzará concentraciones terapéuticas, por lo
que la tasa de curación disminuirá
b) Pueden haber efectos adversos importantes a
causa de las altas concentraciones plasmáticas de
la droga administrada
c) Alcanzará concentraciones plasmáticas mayores a
las terapéuticas
d) Debido a que metabolizarán ultrarrápido, habrá
un efecto más rápido
9. Las enzimas del citocromo P 450 son las más im-
portantes en la biosíntesis y degradación de los
compuestos endógenos como:
a) esteroides
b) lípidos
c) vitaminas
d) todo es cierto
10. En un paciente con enfermedad acidopéptica
resistente al tratamiento, ¿cuál de los siguientes
miembros de la familia de los citocromos podemos
inferir que tiene un polimorfismo?
a) CYP2C19
b) CYP3A4
c) CYP2C9
d) CYP2D6
11. Debido a que un vaso de 250 mL de jugo de toronja
es capaz de inhibir el CYP3A durante un periodo
de 24 a 48 horas, ¿con cuáles de los siguientes fár-
macos está contraindicada la ingestión del jugo?
a) dapsona
b) ebastina
c) prednisona
d) verapamil
12. Los pacientes que requieren dosis inusuales bajas
de fenitoína ahora se sabe que es por un polimor-
fismo genético en el:
a) CYP3A
110
b) CYP2C9
c) CYP2C19
d) se desconoce hasta la fecha
13. El CYP2C9 es responsable del incremento en el
efecto de la warfarina unido a ciertos fármacos
como:
a) fenilbutazona
b) miconazol
c) fluconazol
d) todas las anteriores
14. ¿Cuál es un mecanismo conocido por el que
algunas bacterias se han hecho resistentes a las
fluoroquinolonas?
a) Una mutación en la topoisomerasa II
b) Una mutación en el sitio de unión de la girasa del
ADN
c) Una mutación en la subunidad 30S
d) Ninguna de las anteriores
15. ¿Con base en qué se determina la potencia de un
fármaco?
a) En su capacidad bacteriostática
b) En su capacidad bactericida
c) En la dosis que produce un determinado efecto en
el 50% de la población
d) En los efectos adversos
16. La asimilación de la nicotina también depende de
la superfamilia del citocromo P450, por lo que se
explica lo siguiente:
a) los acetiladores lentos tendrán náusea al prescindir
de la nicotina
b) los acetiladores ultrarrápidos tendrán mayor ne-
cesidad de nicotina
c) la nicotina no se metaboliza en el citocromo P450
d) los acetiladores lentos necesitarán gran cantidad
de nicotina
17. ¿Qué entidades pueden manifestarse en acetila-
dores lentos a quienes se les administran sulfas o
arilaminas?
a) Un síndrome lupus like
b) Síndrome de Stevens-Jhonson
c) Mayor incidencia de cáncer de vejiga
Dermatología Rev Mex  Volumen 51, Núm. 3, mayo-junio, 2007
 Farmacogenómica y sus aplicaciones clínicas

d) Mayor incidencia de cáncer de mama 19. La efectividad de los anticonceptivos unidos a

18. Si un individuo es metabolizador ultrarrápido del
CYP2D6, ¿qué implicaciones clínicas tiene el hecho
de que el fármaco administrado sea una pródroga
o un metabolito activo?
a) No importa, da lo mismo
b) Si el paciente toma una pródroga es más factible que
manifieste efectos adversos y si toma el metabolito
activo no será capaz de alcanzar la dosis terapéutica
c) Si se administra una pródroga no alcanzará las
concentraciones terapéuticas en plasma y si el
fármaco prescrito contiene la sustancia activa, tiene
riesgo mayor de efectos no deseados
d) Debido a aumento en la velocidad de su metabo-
lismo, se debe aumentar la dosis en ambos casos
terbinafina a dosis habituales puede ocasionar
alguno de los siguientes sucesos
a) Alto riesgo de embarazo
b) Mayor riesgo de efectos adversos por los anticon-
ceptivos orales
c) La dosis del antifúngico deberá reducirse
d) La dosis del antifúngico deberá incrementarse
20. De los 30,000 cromosomas que hoy se sabe existen
en los humanos, ¿en qué porcentaje se cree que
haya interacción con los fármacos?
a) 30%
b) 50%
c) 2 a 5%
d) 10%

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recertificación a quienes envíen las seis evaluaciones correctamente contestadas que
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El lector deberá enviar las seis evaluaciones, una por una o todas juntas, a la siguiente dirección:

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