PROGRAMA ESTADUAL DE ANÁLISE DE RESÍDUOS DE

AGROTÓXICOS EM ALIMENTOS

PARA/PR

TOXICOLOGIA BÁSICA

Lucrezia Bórgia

Cantarella o Acquetta di Perugia é um

veneno inodoro, incolor e insípido; obtido
misturando-se arsênico com vísceras de
cerdos secas.
A éo
estudo dos efeitos adversos dos químicos nos
organismos vivos. Um toxicologista é treinado para
examinar a natureza desses efeitos (incluindo seu
mecanismo de ação celular, bioquímico e
molecular) e avaliar a probabilidade da sua
ocorrência.
1. História e campos de ação da toxicologia

Em todos os ramos da Toxicologia, são explorados os

mecanismos pelos quais os agentes químicos produzem efeitos adversos
nos sistemas biológicos.

Mecanismos de ação da exposição aos agentes químicos como causa

de doenças.
Fenômenos fisiológicos.
Exposição profissional aos agentes químicos.
Saúde Pública e presença de agentes químicos no ambiente, alimentos
e medicamentos
Desenvolvimento de novos medicamentos e novos pesticidas.
Efeitos dos agentes químicos na flora e fauna.
Mecanismos pelos quais os tóxicos modulam o crescimento e
diferenciação celular, e resposta das células aos tóxicos a nível do
genoma.
Desenvolvimento de antídotos e regimes terapêuticos para combater
envenenamentos e agressões a xenobióticos.
ANTIGUIDADE
A Toxicologia surgiu com os primeiros
humanos que usaram venenos extraídos de
animais e plantas para caçar, guerrear e
assassinar. O homem pré-histórico já categorizava
certas plantas e animais como seguros e outros
como nocivos.

Papiro de Ebers – 1.500 a.C – contém informações referentes a muitos

venenos como por exemplo:
Cicuta – veneno de estado dos gregos.
Acônito – veneno chinês para setas.
Ópio – usado tanto como veneno como medicamento.
Metais como cobre, chumbo e antimônio.
IDADE DA LUZ

Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von

Hohenheim – Paracelsus (1493 – 1541), físico-
alquimista e filho de um físico formulou o conceito
de TOXICON, o agente tóxico primário, como
uma entidade química em oposição ao conceito
grego de preparado ou mistura.

? Todas as substâncias são venenos; não há

nenhuma que não seja um veneno. A dose
correta distingue o veneno do remédio.

Primeiro enunciado consistente da relação dose-efeito.

 Renascença

Caterina Maria Romola di Medici exportou as

suas técnicas da Itália para a França, onde os
principais alvos para as mulheres eram seus
maridos. Sob a aparência de dádiva de alimentos
aos doentes e pobres, Catarina testou misturas
tóxicas, anotando cuidadosamente
 a rapidez da resposta tóxica (início da ação);
 a eficácia do composto (potência);
 o grau de resposta das partes do corpo
(especificidade e local de ação);
E as queixas da vítima (sinais clínicos e
sintomas).

Rainha da França de 31 de março de 1547 a 10 de julho de 1559, casada com o Rei Henrique II
TOXICOLOGIA - INTRODUÇÃO

Os agentes tóxicos são classificados segundo:

• estado físico (gasoso, sólido, líquido);

• Requisitos de rótulo (explosivo, inflamável, oxidante);
• química ou potencial de envenenamento.
TOXICOLOGIA - INTRODUÇÃO

Principais vias e locais de exposição:

• Trato gastrointestinal;
• Pulmões;
• Pele;
• Outras vias parentéricas.

Duração e freqüência da exposição:

• aguda (inferior a 24 horas);
• subaguda (repetida durante um mês ou menos);
• subcrônica (1 a 3 meses);
• crônica (por mais de 3 meses)
TOXICOLOGIA - INTRODUÇÃO

Toxicidade imediata X Toxicidade retardada

Os efeitos tóxicos podem ser definidos como aqueles que
ocorrem ou se desenvolvem rapidamente após a uma única
administração de uma substância, enquanto os efeitos tóxicos
retardados são os que ocorrem após o lapso de algum tempo.

organofosforados polineuropatia retardada

intoxicação aguda doença neurológica

TOXICOLOGIA - INTRODUÇÃO

Dose resposta:
A relação dose resposta caracteriza-se pela
individualidade, ou seja, cada organismo vivo pode
apresentar diferentes respostas aos mesmo químico,
podendo tanto estar aumentada como diminuída. Em
geral, a resposta do organismo como um todo às
diversas doses de um químico é complicada pelo fato
de a maioria das substâncias tóxicas ter múltiplos
locais ou mecanismos de toxicidade, cada um deles
com a sua relação <<dose-resposta>> e
subseqüentes efeitos adversos.
 TOXICOLOGIA - INTRODUÇÃO
TESTES DESCRITIVOS DE TOXICIDADE
ANIMAL

Dois grandes princípios estão na base de

todos os estudos descritivos de toxicidade animal.

O primeiro é que os efeitos produzidos por um

composto nos animais de laboratório*, com as
devidas reservas são aplicáveis aos homens.
(estudos de neurotoxicidade em galinhas, irritação
dérmica e ocular em coelhos)

O segundo é que a exposição de animais de

laboratório a altas doses de um tóxico servem para
evidenciar possíveis riscos para o homem.

*Obs: dor, angústia, tristeza, irritação, mal estar

TOXICOLOGIA - INTRODUÇÃO
TESTES DESCRITIVOS DE TOXICIDADE ANIMAL

Letalidade Aguda: Dose letal 50%; Identificam, ainda, órgão alvo e

outras manifestações de toxicidade aguda, bem como estabelecem a
reversabilidade da resposta tóxica. Orienta, também as doses para outros
estudos.

ESPÉCIES MAIS USADAS: ratos, camundongos, galinha,

coelho e cão;

• Fornecem uma estimativa quantitativa da toxicidade aguda

(DL50) para comparação com outras substâncias;
• Identificam os órgãos alvos e outras manifestações de
toxicidade aguda;
• Estabelecem a reversibilidade da resposta tóxica;
• Orientam a dosagem para outros estudos.
TOXICOLOGIA - INTRODUÇÃO
TESTES DESCRITIVOS DE TOXICIDADE ANIMAL

Irritação dérmica e ocular: é a capacidade de um

químico para irritar a pele e os olhos após uma exposição
aguda - feita com coelhos (Teste de Draize);
Sensibilização: para além dos testes de irritação é
necessária informação sobre o potencial sensibilizante
dérmico de todos os agentes químicos que possam
contactar cronicamente a pele;
Subaguda (estudo de dose repetida): são realizados
com a finalidade de obter a informação sobre a toxicidade
após a administração repetida e como ajuda para
estabelecer a dose para os estudos subcrônicos;
TOXICOLOGIA - INTRODUÇÃO
TESTES DESCRITIVOS DE TOXICIDADE ANIMAL

Sub-crônicos: a exposição pode ter diversas durações, mas a mais

usual é de 90 dias.
Os objetivos principais dos estudos subcrônicos é estabelecer o
NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) e, posteriormente,
identificar e caracterizar o(s) órgão(s) especificamente afetado(s) pelo
composto testado em adminisitração repetida.

NOEL (No Observed Effect Level) - ou seja dose onde não se

observa nenhum efeito.
Estudos realizados, geralmente, em duas espécies, ratos e
cães.

OBS: São utilizadas pelo menos três doses (uma elevada, que provoca toxicidade,
mas não induz mais que 10% de óbitos, uma dose baixa que não induz efeitos tóxicos
aparentes e, uma dose intermediária), com 10 a 20 ratos e quatro a seis cães de cada
sexo por dose.
TOXICOLOGIA - INTRODUÇÃO
TESTES DESCRITIVOS DE TOXICIDADE ANIMAL

Sub-crônicos: a exposição pode ter diversas durações, mas a mais

usual é de 90 dias.
Os objetivos principais dos estudos subcrônicos são os de
estabelecer NOEL (No Observed Effect Level) - ou seja dose onde não
se observa nenhum efeito e o
NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) para, posteriormente,
identificar e caracterizar o(s) órgão(s) especificamente afetado(s) pelo
composto testado em adminisitração repetida.
Estudos realizados, geralmente, em duas espécies, ratos e
cães.

OBS: São utilizadas pelo menos três doses (uma elevada, que provoca toxicidade,
mas não induz mais que 10% de óbitos, uma dose baixa que não induz efeitos tóxicos
aparentes e, uma dose intermediária), com 10 a 20 ratos e quatro a seis cães de cada
sexo por dose.
TOXICOLOGIA - INTRODUÇÃO
TOXICOLOGIA - INTRODUÇÃO
TESTES DESCRITIVOS DE TOXICIDADE ANIMAL

Crônicos: os testes de toxicidade crônica são realizados para

determinar a toxicidade cumulativa dos agentes químicos, mas o
delineamento experimental e avaliação incluem considerações sobre o
potencial carcinogênico dos químicos.

OBS: Os estudos de oncogenicidade adequadamnente delineados requerem um grupo

controle de características semelhante no que se referem a idade, dieta e condições de
alojamento.
TOXICOLOGIA - INTRODUÇÃO

TESTES DESCRITIVOS DE TOXICIDADE ANIMAL

Outros Estudos:

•Mutagenicidade:

•Carcinogenicidade;

•Teratogenicidade.
TOXICOLOGIA – MECANISMOS DE TOXICIDADE
TOXICOLOGIA – MECANISMOS DE TOXICIDADE

TOXICOCINÉTICA

O QUE O CORPO FAZ COM O TOXICANTE

ABSORÇÃO

biodisponibilidade: fração da dose a qual é transferida do

local de administração para a circulação geral.
 TOXICOLOGIA – MECANISMOS DE TOXICIDADE

DISTRIBUIÇÃO E ARMAZENAMENTO

EXTENSÃO DA DISTRIBUIÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS

a) Fatores ligados ao agente:

 lipossolubilidade (quanto maior, mais rápida a chegada a órgãos

alvo)
 grau de ionização (menor a ionização, maior a absorção)
 maior ou menor afinidade com moléculas orgânicas. Ex: CO e Hb,
Chumbo e ossos, clorados e tecido adiposo, metais e grupos SH.
 grau de oxidação do toxicante. Ex: As3+ (cumulativo) e As5+
(eliminado)
TOXICOLOGIA – MECANISMOS DE TOXICIDADE

DISTRIBUIÇÃO E ARMAZENAMENTO

EXTENSÃO DA DISTRIBUIÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS

b) Fatores ligados ao organismo

 Alta irrigação do órgão (fígado, baço, reins, pulmões)
 Conteúdo hídrico (rins) ou lipídico (SNC) do órgão
 Capacidade de biotransformação do órgão. Ex: DDT DDE (menor
biotransformação)
 TOXICOLOGIA – MECANISMOS DE TOXICIDADE

DISTRIBUIÇÃO E ARMAZENAMENTO

PRINCIPAIS LOCAIS DE ARMAZENAMENTO

a) Proteínas plasmáticas:
 a maior parte dos toxicantes distribuem-se ligados à albumina (por
ligações reversíveis). Ex: fármacos de caráter ácido: fenobarbital.
 lipoproteínas: têm maior PM e são lipossolúveis. Ex: fármacos de
caráter básico: imipramina, clorpromazina, propanolol

IMPORTÂNCIA:
 FORMA LIGADA - farmacologicamente inativa
 FORMA LIVRE - farmacologicamente ativa

Ex: explica a toxicidade do paration  paraoxon (predomínio da forma

livre)
TOXICOLOGIA – MECANISMOS DE TOXICIDADE

DISTRIBUIÇÃO E ARMAZENAMENTO

PRINCIPAIS LOCAIS DE ARMAZENAMENTO

b) Outros locais:

 fígado
 rins
 lipídios (solventes, organoclorados, cocaína, THC)
 ossos
 cabelos
 leite materno, etc.
TOXICOLOGIA – MECANISMOS DE TOXICIDADE

BARREIRAS BIOLÓGICAS

a) CÉREBRO: passagem depende da afinidade por células do SNC e da

lipossolubilidade do agente tóxico.
Ex de substâncias que atravessam essa barreira: álcoois, drogas de
abuso, praguicidas organofosforados, solventes orgânicos, CO, nicotina,
metais pesados.

b) PLACENTA: estrutura altamente vascularizada (tecidos maternos e

fetais).
 Funções: trocas gasosas, passagem de nutrientes, excreção de
metabólitos fetais e controle hormonal do feto
 Passagem de ag tóxicos por difusão passiva, facilitada, transporte
ativo e filtração
 Depende da lipossolubilidade e PM do composto, da circulação e do
metabolismo placentário.
 Pode ocorrer passagem de toxicantes em todas as fases da
gestação.
ex: etanol, metais, drogas de abuso (bebês com síndrome de abstinência)
TOXICOLOGIA – MECANISMOS DE TOXICIDADE

BIOTRANSFORMAÇÃO

CONCEITO

É o conjunto de alterações químicas (ou estruturais)

que as substâncias sofrem no organismo, geralmente por
processos enzimáticos, com o objetivo de formar derivados
mais polares e mais hidrossolúveis, resultando quase
sempre na diminuição ou perda da sua toxicidade e
facilitando a eliminação renal.
TOXICOLOGIA – MECANISMOS DE TOXICIDADE

BIOTRANSFORMAÇÃO

Eliminação dos agentes tóxicos:

 forma inalterada ou biotransformados

Na biotransformação:

A) Formação de compostos mais polares: eliminação na urina

B) Redução total ou parcial da toxicidade
C) Formação de compostos com semelhante ou maior toxicidade -
metanol que é biotransformado em ácido fórmico (produz cegueira).
TOXICOLOGIA – MECANISMOS DE TOXICIDADE

ELIMINAÇÃO

O organismo pode eliminar o agente ou seus metabólitos,

como por exemplo o metanol que é biotransformado em
ácido fórmico (produz cegueira).

• Urina
• Fezes
• Suor
• Respiração
PROCEDIMENTOS DE AVALIAÇÃO TOXICOLÓGICA DE
AGROTÓXICOS DE USO AGRÍCOLA
PROCEDIMENTOS DE AVALIAÇÃO TOXICOLÓGICA DE AGROTÓXICOS

DOSSIE TOXICOLÓGICO É APRESENTADO PARA A ANVISA CONTENDO:

•ESTUDOS DE TOXICOLOGIA AGUDA;

•ESTUDOS DE TOXICOLOGIA CRÔNICA;

•ESTUDOS DE LIMITES MÁXIMOS DE RESÍDUOS.

PROCEDIMENTOS DE AVALIAÇÃO TOXICOLÓGICA DE AGROTÓXICOS

•ESTUDOS DE LIMITES MÁXIMOS DE RESÍDUOS.

•Lei 7.802, de 11 junho de 1989;

•Decreto 4074, de 02 de fevereiro de 2002;
•Portaria Nº 03/MS/SNVS, de 16 de janeiro de1992;
•Resolução - RDC Nº 4, de 18 de janeiro de 2012.
PROCEDIMENTOS DE AVALIAÇÃO TOXICOLÓGICA DE AGROTÓXICOS

•ESTUDOS DE LIMITES MÁXIMOS DE RESÍDUOS.

Art. 2º Para os efeitos desta Resolução, adotam-se as seguintes definições:

IX - Limite Máximo de Resíduo (LMR) - quantidade máxima de resíduo de

agrotóxico ou afim oficialmente aceita no alimento, em decorrência da
aplicação adequada numa fase específica, desde sua produção até o consumo,
expressa em partes (em peso) do agrotóxico, afim ou seus resíduos, por milhão
de partes de alimento (em peso) (ppm ou mg/kg);

Art. 6º Os ensaios de campo, conduzidos segundo os princípios de BPL,

permitirão a quantificação dos resíduos de agrotóxicos e afins, que poderão
permanecer nos produtos de origem vegetal e cogumelos in natura tratados.

Art. 7º Serão conduzidos em território brasileiro, para cada produto formulado,

quatro ensaios de campo em quatro locais distintos e representativos de cada
cultivo, na mesma safra ou em safras consecutivas nos mesmos locais
 RDC 04/12 - ANVISA

Estudos de Resíduos: Estabelecer:

• por I.A. • LMR
• por cultura • Intervalo de segurança
• 4 locais
 INGESTÃO DIÁRIA ACEITÁVEL - IDA

QUANTIDADE MÁXIMA DE RESÍDUO DE UM DETERMINADO AGROTÓXICO QUE, INGERIDA

DIARIAMENTE DURANTE TODA A VIDA, PARECE NÃO OFERECER RISCO APRECIÁVEL

À SAÚDE, À LUZ DOS CONHECIMENTOS ATUAIS. É expressa em mg do agrotóxico por kg de peso

corpóreo (mg/Kg p.c.)

(Adulto de 60Kg )
 PROBLEMAS CAUSADOS PELA EXPOSIÇÃO PROLONGADA A OS AGROTÓXICOS

DÍSTÚRBIOS NEUROLÓGICOS DÍSTÚRBIOS COMPORTAMENTAIS

Convulsões, tremores, paralisias
Atrofia do nervo óptico
Produtos
Inseticidas organofosforados, carbamatos e
organoclorados
Fungicidas ditiocarbamatos e brometo de metila
Alteração do sono, Irritabilidade, Depressão,
Alteração da atenção e da memória
Produtos
Inseticidas organofosforados, carbamatos e
organoclorados
Fungicidas ditiocarbamatos ou fumigantes

DISTÚRBIOS VISUAIS
DÍSTÚRBIOS AUDITIVOS Alterações no cristalino e córnea
Diminuição da acuidade auditiva Diminuição da acuidade visual, Conjuntivite
Produtos Produtos
Inseticidas inibidores da colinesterase - Inseticidas inibidores da colinesterase
organofosforados, e carbamatos Fungicidas ditiocarbamatos
Herbicidas Paraquat

DÍSTÚRBIOS CARDIOVASCULARES
Alterações da pressão arterial, arritmias cardíacas, DISTÚRBIOS ENDOCRINOLÓGICOS
arteriosclerose Distúrbios da tireóide
Produtos Pancreatite, Diabetes
Inseticidas organofosforados, organoclorados e Produtos
outros Inseticidas organofosforados e carbamatos
Fungicidas ditiocarbamatos
Herbicidas fenoxiacéticos

DÍSTÚRBIOS DO SANGUE
Leucopenia , mal desenvolvimento da medula
Produtos DISTÚRBIOS GASTROINTESTINAIS
Inseticidas organoclorados e piretróides Gastrite
Hepatite
Produtos
Inseticidas organofosforados, carbamatos e
piretróides
DÍSTÚRBIOS DO REPRODUTIVOS Fumigantes
Diminuição dos testículos Fungicidas em geral; outros agrotóxicos
Abortos, alterações fetais
Produtos
Inseticidas organofosforados e carbamatos,
fungicidas DBCP, herbicidas fenoxiacéticos e outros DISTÚRBIOS DERMATOLÓGICOS
agrotóxicos Dermatites, acne, alergias
Inseticidas organoclorados e piretróides
Fungicidas ditiocarbamatos e herbicidas
 AGRIÃO

hidropônico

Orgânico

Convencional

Fonte: Sônia C. Stertz - UFPR

 OBRIGADO !

Alfredo Benatto
benatto@sesa.pr.gov.br
4199650-8338