FARMACOCINÉTICA II

CINÉTICA DE DOSIS ÚNICA

1 Concepto de compartimiento: los modelos farmacocíneticos suponen que los fcos se distribuyen en 1, 2 o
3 compartimientos. Un compartimiento fcocinético es un volumen limitado en el cual el fco se distribuye
homogéneamente.
2 Eliminación: es la disminución de los niveles del fco en cualquier compartimiento. Si se considera un
modelo unicompartimental con la droga dentro de él, la eliminación es igual a la biotransformación más la
excreción.
- Cinéticas de orden 0 y de orden 1:
Si se elimina el 20% del fco cada hora, es decir, en cualquier momento habrá un 80% de lo que había 1
hora antes. A medida que desciende la [fco], la caída horaria de los niveles es menor en valores absolutos, pero es
siempre un 20% de la [ ] existente al comenzar el intervalo respectivo. Cuando la vel de eliminación es proporcional
a la [fco] se dice que la cinética de eliminación es de orden 1, es decir que la vel cambia (aumenta a dosis
mayores, por lo que es dosis dependiente) y la vida media es constante.
Suponemos ahora otro fco del que se eliminan 10mg cada hora. Cuando la vel de eliminación es constante
para cualquier [fco] se dice que la cinética de eliminación es de orden 0, la velocidad no varía, pero la vida media
sí, por lo que no puede hablarse de vida media en esta cinética.
Si se grafican estos datos usando una escala aritmética se obtiene una línea recta en el caso de la cinética
de orden 0 y una curva si es de orden 1. Para obtener una recta, a iguales intervalos de tiempo debe haber iguales
descensos de [ ], hecho que ocurre solamente en la cinética de orden 0. Para cada intervalo de tiempo los
descensos de los logaritmos de la [ ] son iguales. Por este motivo, si se emplea un gráfico semilogarítmico, se
obtiene una recta para la cinética de orden 1.
¿Cuándo se observa una u otra cinética? Si el mecanismo por el cual se elimina el fco se satura por exceso de
[ ], la vel de eliminación será constante (orden 0), pues bajo saturación ese mecanismo no puede acelerarse al
aumentar la [fco]. En cambio, si el mecanismo no es saturable o las [fco] son muy inferiores al nivel de saturación,
al aumentar la [droga] se incrementará proporcionalmente la velocidad de eliminación.

- Relación entre dosis y vel de eliminación: la filtración glomerular es el único mecanismo de eliminación que
en la práctica puede considerarse no saturable. Si se grafican las vel de elimin en fx de la [fco], se obtiene una
línea recta, por lo que se dice que este fco tiene cinética lineal. Como se mantiene la línea recta cualquiera sea la
dosis que uno administre, también se la llama cinética dosis independiente.
En el caso del fco Z que se elimina x mecanismo saturable, a dosis bajas (que originan bajas [ ]) se observa
cinética de orden 1, mientras que con dosis muy altas (que originan altas [ ]) la cinética es de orden 0, quedando
una zona intermedia. Esta es una cinética no lineal porque el trazado no es una recta. Como depende de la dosis,
se llama también cinética dosis dependiente o cinética de Michaelis-Menten (xq se aplica tanto a enzimas como a
cualquier proceso saturable). Para un mismo fco, la vel de eliminación es mayor cuando se alcanza la cinética de
orden 0, que cuando se observa la de orden 1. Por la relación entre dosis y vel de elim los fcos se dividen en:
 Fcos que se eliminan casi exclusivamente x filtración glomerular, son de cinética lineal (ej gentamicina)
 Fcos que se eliminan x mecanismos saturables, pero que no se acercan in vivo a los niveles de
saturación, tienen cinética lineal e rango de dosis terapéuticas (ej penicilinas)
 Fcos que se eliminan x mecanismos saturables pero no es posible llegar a los niveles de saturación
porque se produce antes la muerte del paciente, tienen cinética lineal (ej digitoxina).
 Fcos cuyos niveles tóxicos alcanzan a saturar el sist de eliminación, pero cuyos niveles terapéuticos
son muy inferiores, tienen una cinética lineal dentro de las dosis recomendadas pero no en las de
intoxicación (ej diazepam).
 Fcos que con dosis terapéuticas alcanzan la zona intermedia del gráfico, tienen cinética no lineal a
niveles terapéuticos (ej ácido sialicílico)
 Fcos que con cualquier dosis terapéutica ya tienen cinética de eliminación de orden 0 o saturada,
tienen vel de eliminación constante (ej etanol).
En resumen, aunque la eliminación de fcos por mecanismos saturables es más frecuente que la eliminación
casi exclusiva por filtración glomerular, la mayor parte de los fcos tienen eliminación lineal dentro del rango
terapéutico.

- Vida media de eliminación (t1/2 elim) y constante de velocidad de eliminación de orden 1 (-k elim):
La t1/2 elim es el tiempo en el cual la [fco] en un compartimiento se reduce a la mitad (vida media). Es una
constante en la cinética de orden 1, pero no en la de orden 0. Si vemos la curva logaritmo de concentración-tiempo
correspondiente a cinética de orden 1, comprobamos que es una recta con pendiente negativa. Esta pendiente es
–kelim. Es negativa pues supone la pérdida del fco desde el compartimiento.
Conceptualmente: t1/2elim= 1/-kelim t ½elim= ln 2/ -kelim Si la vel de elim disminuye, la t1/2elim aumenta.
-kelim está relacionada con la pendiente de la tangente a la curva en el punto correspondiente. Esa pendiente
disminuye a medida que la cinética se acerca al orden 0, es decir, la t1/2elim va aumentando. Esto es lo que
generalmente se observa con los fcos de cinética dosis dependiente: la t1/2 se prolonga al aumentar la dosis.

- Clearance: vol de plasma que es depurado de un fco en una unidad de tiempo. Cltotal= Clr+Clh+Clv.
 Para los fcos de muy alta Eh (extracción hepática), es decir con un gran primer paso hepático, el flujo se
convierte en el principal factor limitante de su eliminación (ej lidocaína, propanolol, meperidina). Los de baja Eh son
x ej el diazepam, la warfarina, el paracetamol.

- Volumen aparente de distribución (Vd): vol que ocupa el fco si en todo el organismo tuviera la misma [ ] que en
el plasma. Es el volumen que tiene que tener un compartimiento para que la droga esté uniformemente distribuida
Vd es siempre un vol calculado, no real. Vd= Cant de droga en cuerpo / [ ] plasmática
Vd = vol plasmático: fcos que permanecen en el plasma (ej azul de Evans)
Vd= vol extracel: distribución principalmente extracelular (ej penicilinas, aminoglucósidos, anticoag orales)
Vd > vol extracel: el fco se incopora a las células.
Vd < vol de agua del organismo: el fco se concentra en al menos un órgano o tejido.
Dados dos fcos co igual Cl, el de mayor Vd tendrá mayor t1/2elim, pues si el Vd es más grande, la [sérica] es
menor y por lo tanto, la vel de eliminación es menor.
Si disminuye el Clr de un fco sin que se altere su Vd, debe aumentar la t1/2elim (ej insuf renal o hepática).

- Área bajo la curva (AUC o ABC): área comprendida por la curva concentración-tiempo y el eje de las abscisas.
El AUC representa la totalidad del fco que llegó a un compartimiento y fue eliminada del mismo. Es útil para
calcular –ke, Cltotal, tiempo de residencia media, fracción biodisponible, etc.

ABSORCIÓN: la eliminación presistémica es la suma de la no absorción más eliminación antes de llegar al

ventrículo izquierdo. Para estimarla se compara el AUC obtenido por vía oral con la obtenida por vía intravenosa
del mismo modo que se calcula la fracción biodisponible de una forma farmacéutica.

- Vida media de absorción (t1/2abs): es la única medida directa de vel de absorción. t1/2abs= ln2/ ka
Cuanto más rápida es, menor es t1/2abs.
- Latencia (o retardo) de absorción (lag time): es el tiempo trnascurrido entre la administración del fco y la
detección del mismo en plasma. Es influenciado por:
- Sensibilidad de la técnica analítica
- Velocidad de disolución del fco: depende de factores farmacéuticos
- Velocidad de vaciado gástrico
- Eliminación presistémica
- Pico plasmático (Cmax): el pico se refiere a la máxima concentración plasmática. Un pico más alto y más
precoz, indica mayor velocidad de absorción, mientras que uno más alto pero más tardío, menor vel de elim.

Otras vías de administración sistémica:

- Administración por vía rectal: parte del fco se absorbe vía el plexo hemorroidal superior (tributario de la
vena porta) y parte por el plexo hemorroidal inferior (tributario de la vena cava inferior). Ésta última no
está sujeta a extracción de primer paso hepático (EPPH).
- Administración intraperitoneal: la mayor parte drena al sist porta. Gran importancia del EPPH
- Vías sublingual, intramuscular, subcutánea, inhalatoria: no existe primer EPPH.
- Vía transdérmica: no existe EPPH pero la acumulación de fco en la piel puede retardar la absorción.
- Administración local: es con la inteción de obtener un AUC mayor y/o un Cmáx más alto en la biofase
que en el plasmaescasa toxicidad sistémica.
Biodisponibilidad y fracción biodisponible: fco que llega a la circulación sistémica luego de su absorción y
después de haber pasado por la eliminación presistémica. BD= D – PS D: dosis PS: elim presistemica del fco.
Fracción biodisponible es la fracción de la dosis administrada que llega a circulación general: f = BD / D
Factores que modifican la BD: -propios del fco –propios de la forma farmacéutica – propios de su vía de admin.
– interacciones entre fcos – interacciones con los alimentos – propios del individuo.

Bioequivalencia: dos preparaciones son bioequivalentes si tienen la misma BD. Se aplican los siguientes criterios:
- El AUC del medicamento en estudio debe ser mayor al 75% y menor al 125% respecto al medicamento
estándar.
- Las medias aritméticas de Cmax y del AUC del preparado en estudio deben ser mayores al 80% y
menores al 120% respecto de las medias del preparado estándar.
- Las tres variables a tener en cuenta son AUC, Cmax y Tmax.
Equivalencia química: tienen el mismo ppio activo
Equivalencia biológica (bioequiv): tienen el mismo perfil farmacocinético (BD)
Equivalencia terapéutica: si producen la misma eficacia o toxicidad
Modelos de más de un compartimiento:
- Modelos bicompartimentales: los compartimientos se llaman central y periférico. Central es aquel en el que se
coloca el fco y del que se toman las muestras para análisis. El plasma pertenecen al comp. central. El comp.
periférico es el que no tiene comunicación co el exterior e intercambia fco con el cetral. Tanto el pasaje del fco de
un compartimiento al otro, como la salida de fco al exterior, siguen una cinética de orden 1.
Al principio, cuando las diferencias de [ ] entre ambos compartimientos era muy grande, predominaba la salida
neta de fco hacia el comp. periférico (distribución), mientras que al final predominaba la salida de fco hacia fuera
del sistema (eliminación). Estas dos fases se ven claramente en un gráfico semilogarítmico. La curva que se
obtiene puede descomponerse en dos rectas, cuyas pendientes son alfa y beta, con el mismo significado que –k elim
La fase alfa es muy importante para algunos fcos muy liposolubles con efecto sobre SNC (diazepam, tiopental).
Los niveles terapéuticos de estos fcos se alcanzan durante la fase alfa. La fase beta, en cambio, tiene mayor
importancia para la cinética de acumulación y es la que se afecta ppalmente en las insuf renal o hepática.
El modelo bicompartimental permite estimar los volúmenes del comp. central (Vdc), del periférico (Vdp) y el Vd
en estado estacionario (Vdss= Vdc + Vdp).

- Modelos de tres o más compartimientos: con ciertos fcos se observa una fase alfa y, luego, dos fases en las que
predomina la eliminación. La tercera fase se debe a que el fco se acumula en sitios intravasculares o
extravasculares, de los que es liberada lentamente. Estas dos fases de eliminación se denominan beta y gamma.

Cinética de acumulación aplicada a los bolos IV en un modelo unicompartimental: si los intervalos entre
dosis son menores a 4 t1/2, hay acumulación. y si se administra cada 1 t/2, a las 4 vidas medias se llega a la
meseta (lo q administro = lo q elimino).
Si se administran bolos IV de un fco con un intervalo inferior a cuatro t 1/2elim sus niveles séricos irán subiendo
hasta alcanzar una meseta. Esto es la acumulación y es autolimitado, pues a medida que aumentan las [séricas],
se acelera la eliminación, hasta que la cant de fco eliminado en un intervalo entre dosis sea igual a la dosis
administrada. El cociente entre la [ ] en la meseta y la obtenida luego de la primera dosis, es el factor de
acumulación (FA) (se usan los picos o los valles).
Recién a las cuatro t1/2elim se alcanza el 94% del nivel de la meseta, por lo que, si se requiere alcanzar más
rápido la meseta, debe utilizarse una dosis de ataque. A medida que se agranda el intervalo entre dosis (medido en
n° de t1/2elim), los niveles obtenidos con una segunda dosis se van acercando a los de la primera dosis o que,
trasladado a dosis sucesivas, lleva a una disminución del FA. Si el intervalo entre dosis es mayor a cuatro t1/2elim
prácticamente no hay acumulación. Si la misma dosis diarias se divide en + tomas, se obtendrán picos más bajos y
valles más bajos, pero con la misma AUC y alrededor de la misma concentración media.
Si un fco tiene cinética no lineal de eliminación, con dosis altas, a medida que aumentan los niveles séricos, va
disminuyendo el % de fco que se elimina en un intervalo entre dosis, por lo que la acumulación no se autolimita y
se alcanzan fácilmente niveles tóxicos.

Cinética de acumulación aplicada a los bolos IV en modelos bi y tricompartimentales: en el caso de los

bicomp, la t1/2 beta es la que se relaciona con la acumulación. Son mayores los cocientes pico/valle en este modelo
que en anterior (importa si hay toxicidad relacionada con el pico sérico). En los tricomp, la acumulación puede
depender de la t1/2 beta o de la t1/2 gamma.

Infusión IV continua: teóricamente no hay picos ni valles y la curva de acum. Es una hipérbola continua. Se utiliza
cuando la vida media es muy chica o cuando el rango terapéutico (entre toxicidad y mínimo terapéutico) es muy
estrecho.

Principios generales de dosificación: en general, cuanto menos dosis diarias se administren, tanto más cómodo
para el paciente. Es necesario establecer si se requieren o no niveles terapéuticos permantentes. Si la rta es NO,
entonces pueden usarse intervalos de más de cuatro t1/2elim.
Si la rta es Sí, es necesario tomar en cuenta la relación entre los niveles tóxicos y los terapéuticos. Los valles
deben quedar dentro de niveles terapéuticos y los picos no deben alcanzar los tóxicos. Por lo tanto, cuanto más
separados estén los niveles tóxico y terapéuticos mínimos de un fco, mayor podrá ser el intervalo entre dosis, es
decir, menor n° de tomas.
Una idéntica cant de fco que se administra a intervalos regulares se llama dosis de mantenimiento.
Dado que para alcanzar los niveles deseados es necesario dejar transcurrir el tiempo de cuatro t 1/2elim, la
urgencia para alcanzar esos niveles debe ser tenida en cuenta. Si pueden esperarse, se usa desde el principio la
dosis de mantenimiento. Si no, se usa una dosis de ataque o dosis de carga, que permite alcanzar rápidamente
los niveles terapéuticos. Ésta es igual a la dosis de mantenimiento multiplicada por el FA.
- Si el intervalo entre dosis es = 1 t1/2, entonces FA = 2
- Si el intervalo entre dosis es > 1 t1/2, entonces FA < 2
- Si el intervalo entre dosis es < 1 t1/2, entonces FA > 2