 opioid hidrofilik, seperti morfin, akan cenderung terakumulasi dalam jaringan dengan

kandungan air yang tinggi dan sebaliknya akan terjadi dengan obat-obat lipofilik, seperti
fentanyl
 Morfin, salah satu opioid yang paling sering digunakan, adalah agonis MOR penuh
dengan liposolubilitas yang buruk, pengikatan protein plasma rendah (35%), dan
penetrasi penghalang darah-otak yang terbatas
 Hydromorphone, juga agonis penuh MOR, adalah turunan sulfon semi-sintetik
terhidrogenasi morfin dengan potensi yang 7–10 kali lebih tinggi daripada prekursornya
 Fentanil, fenilpiperidin sintetik dengan afinitas tinggi untuk MOR, adalah 80-100 kali
lebih kuat daripada morfin; oleh karena itu, dianggap opioid yang kuat. Fentanil memiliki
liposolubilitas tinggi, penetrasi BBB yang baik, dan sangat terikat dengan protein (84%).
 Alfentanil adalah agonis MOR yang memiliki 1/3 sampai 1/4 dari potensi fentanyl,
memiliki ikatan protein yang lebih tinggi (79%) daripada fentanyl.
 Sufentanil adalah analog thienyl dari fentanyl dengan liposolubilitas tinggi dan potensi
yang 3-5 dan 5-10 kali lebih tinggi dari fentanyl ketika diberikan epidural atau intravena,
sangat terikat dengan protein (92,5%).
 Remifentanil adalah turunan 4-anilidopiperidin dari fentanyl dan merupakan agonis
reseptor opioid μ (mu) ultra-short-acting.
 Meperidin adalah yang paling tidak manjur dari kelas phenypiperidine, memiliki sekitar
10% efektivitas morfin; namun, beberapa efek analgesiknya terkait dengan sifat anestetik
lokalnya, tidak terikat dengan protein (58-75%).
 Metadon adalah agonis MOR sintetis dan antagonis reseptor NMDA, campuran rasemat
dari 2 enansiomer; bentuk R mengikat ke MOR, sementara konfigurasi S bertindak
sebagai antagonis NMDA. Isomer S juga menghambat reuptake serotonin dan
norepinefrin, 60–90% yang terikat pada protein plasma, sebagian besar asam α (alfa) 1-
globuli
 Tramadol dianggap sebagai agonis MOR yang lemah, memiliki 1/10 potensi morfin
intravena. Ini diformulasikan sebagai rasemat, di mana (+) - enansiomer menstimulasi
MOR dan menghambat reuptake 5-HT, sedangkan (-) - enantiomer menghambat reuptake
noradrenalin.
 Propoxyphene adalah analgesik sintetis lemah dengan struktur yang mirip dengan
metadon dan potensi yang mirip dengan kodein, antagonis pada reseptor NMDA;
 Tapentadol adalah agonis MOR baru dan inhibitor serapan norepinefrin. Tapentadol
adalah 2-3 kali lebih kuat daripada morfin dan menunjukkan pengikatan protein rendah.
 Cebranopadol adalah agonis reseptor nosiseptif (NOP) yang baru dikembangkan yang
juga memiliki reaktivitas silang dengan reseptor MOR, δ (delata), dan κ (kappa). Pada
hewan coba, cebranopadol adalah 180–4800 kali lebih kuat daripada morfin dan telah
menunjukkan aksi analgesik pada inflamasi, neuropatik, dan nyeri kanker tulang.
Cebranopadol tidak tersedia untuk penggunaan klinis pada manusia.
 morfin dan hidromorfon, yang terutama mengalami glukuronidasi.
 Morfin mengalami metabolisme di hati oleh uridine diphospho glucuronosyltransferases
(UGT) 2B7 (terutama), UGT1A3, CYP3A4, dan CYP2C8 menjadi beberapa metabolit.
Yang paling penting dari mereka adalah morfin-3-glukuronida (M3G) dan morfin-6-
glukoronida (M6G), yang diekskresikan oleh ginjal. Sekitar 10% morfin diekskresikan
sebagai morfin tanpa perubahan. Penyakit hati juga dapat mengubah farmakokinetik
morfin. durasi tindakan atau efek samping yang terkait dengan morfin mungkin
meningkat pada pasien dengan gangguan hati sedang hingga berat
 Meperidine dimetabolisme oleh hati menjadi asam meperidinic (hidrolisis) dan
normeperidine (N-demethylation), yang kemudian dihidrolisis menjadi asam
normeperidinic. Ekskresi normeperidine dan asam normeperidinic terutama di ginjal.
Normeperidine memiliki efek rangsang yang signifikan dalam SSP. Pemberian meperidin
yang lama dan pada pasien dengan gangguan ginjal dapat menyebabkan gangguan
neurologis.
 Meperidine, morfin, dan pada tingkat yang lebih rendah hydromorphone dapat
menyebabkan pelepasan histamin dan kemudian hipotensi dan depresi miokard

 Hydromorphone juga dimetabolisme di hati tetapi berbeda dengan morfin, tampaknya
tidak memiliki metabolit 6-glukuronida. Sebaliknya, ia secara ekstensif dimetabolisme
menjadi hidromorfon-3-glukuronida, dihidroisomorfin glukuronida, dihidromorfin,
hidromorfon-3-sulfat, metabolit-metabolit ini, hidromorfon-3-glukoronida layak
mendapat perhatian karena memiliki efek neuroexcitatory yang lebih kuat daripada yang
diamati dengan M3G
 Fentanil dimetabolisme di hati oleh sitokrom P450 (CYP) 3A4 menjadi metabolit aktif
dan tidak aktif. Kerusakan hati dapat menyebabkan akumulasi dan masa kerja fentanyl
yang berkepanjangan. Sekitar 10% dari obat mengalami ekskresi di ginjal.
 Alfentanil dimetabolisme dan dihilangkan oleh hati melalui O-dealkylation dan N-
dealkylation sebagai jalur metabolik utama. Metabolisme alfentanil tidak memiliki
aktivitas farmakologis. Namun, pada pasien dengan fungsi hati yang menurun, efek yang
berkepanjangan dapat diharapkan setelah dosis alfentanil tunggal atau kumulatif yang
besar karena eliminasi yang bergantung pada hepar dan peningkatan fraksi tak terikat.
 Remifentanil dengan cepat dimetabolisme melalui ekstrahepatik, esterase jaringan dan
darah yang nonspesifik ke asam remifentanil (tidak aktif). Karena itu bukan merupakan
substrat untuk plasma cholinesterase, metabolisme tidak bergantung pada variasi genetik.
Asam remifentanil terutama diekskresikan oleh ginjal. Farmakokinetik remifentanil tidak
 terpengaruh secara signifikan setelah pemberian periode singkat pada pasien dengan
gangguan ginjal atau hati; Namun, waktu untuk mengimbangi dan rasio metabolik
mungkin diperpanjang atau meningkat setelah infus yang berkepanjangan (> 72 jam) atau
dosis besar.
 Fentanyl analog dapat menghasilkan hipotensi arteri oleh pengurangan mediasi terpusat
dalam resistensi vaskular sistemik dan efek vasodilatasi langsung
 administrasi sufentanil dan alfentanil untuk analgesia pada bedah dikaitkan dengan depresi
kardiovaskular minimal atau perubahan aktivitas sistem saraf otonom; namun, dalam dosis
besar, mereka dapat menyebabkan hipotensi berat bahkan pada subjek yang sehat dan
terutama pada pasien dengan keadaan kardiovaskular yang buruk. Meskipun jarang,
bradycardia yang berat atau bahkan asistol juga dapat diamati setelah pemberian analog
fentanyl, terutama dalam hubungannya dengan efek stimulasi vagal laringoskopi atau
selama operasi strabismus pediatric
 fentanyl dan remifentanil memprovokasi efek depressor yang tergantung pada dosis
terhadap sinus dan fungsi AV node

 Sufentanil dimetabolisme di hati oleh N-dealkylation atau O-demetilasi. Metabolit
desmethyl memiliki 10% aktivitas sufentanil sementara metabolit lainnya tidak aktif.
Karena metabolit diekskresikan dalam urin dan feses, desmethyl sufentanil dapat
terakumulasi pada pasien dengan gagal ginjal setelah pemberian berulang atau terus
menerus. Kinetika sufentanil tidak secara signifikan berubah pada pasien sirosis.
 Metadon dimetabolisme di hati dan usus dan diekskresi oleh ginjal (15-60%) dan dalam
tinja (20-40%), keuntungan pada pasien dengan insufisiensi atau gagal ginjal. CYP3A4 (N-
methylation) adalah mekanisme utama dalam metabolisme metadon (diinduksi).
Pemberian metadon telah dikaitkan dengan perpanjangan interval QT dan torsades de point
pada elektrokardiogram

 Tramadol mengalami metabolisme hati melalui sitokrom P450 (CYP2D6). Ada 5
metabolit aktif dan tidak aktif yang diketahui. O-demethyltramadol (M1) adalah
metabolit aktif dengan 200 kali μ (mu) -afinitas terhadap tramadol. 4 metabolit lainnya
adalah mono-N-de-methyltramadol (M2), N, Ndidemethyltramadol(M3), N, N, O-
tridemethyl-tramadol (M4), dan N, O-deme thyltramadol (M5). Semua metabolit
dikonjugasi oleh asam glukuronat dan sulfat sebelum diekskresi oleh ginjal.
 Tapentadol dimetabolisme di hati untuk metabolit yang sebagian besar tidak aktif yang
diekskresikan oleh ginjal
 Fentanyl analog dapat menghasilkan hipotensi arteri oleh pengurangan mediasi terpusat
dalam resistensi vaskular sistemik dan efek vasodilatasi langsung
 administrasi sufentanil dan alfentanil untuk analgesia pada bedah dikaitkan dengan
depresi kardiovaskular minimal atau perubahan aktivitas sistem saraf otonom; namun,
dalam dosis besar, mereka dapat menyebabkan hipotensi berat bahkan pada subjek yang
sehat dan terutama pada pasien dengan keadaan kardiovaskular yang buruk. Meskipun
jarang, bradycardia yang berat atau bahkan asistol juga dapat diamati setelah pemberian
analog fentanyl, terutama dalam hubungannya dengan efek stimulasi vagal laringoskopi
atau selama operasi strabismus pediatrik