PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Síndrome febril sin foco en paciente con infección

por el VIH
I. Pintos Pascuala,*, E. Muñez Rubiob y A. Ramos Martínezb
a
Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz. Madrid. España. bUnidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna.
Hospital Universitario Puerta de Hierro. Majadahonda. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Fiebre en VIH Con la terapia antirretrovírica, la incidencia de las infecciones oportunistas ha descendido, no obstante,
- Fiebre sin foco la fiebre en el paciente con infección por el VIH es un síntoma frecuente. Debe realizarse un estudio
completo (anamnesis y exploración física) y pruebas complementarias que pueden ser de gran utilidad
- Fiebre de origen desconocido
como: hemocultivos, pruebas de imagen como la TAC toracoabdominal o PET-TAC y biopsias de médula
- Tuberculosis ósea, hepática o de ganglio. Las infecciones son la causa más frecuente (80%) de fiebre de origen desco-
nocido, entre ellas la tuberculosis es la más frecuente. Otras causas frecuentes son: Mycobacterium
avium complex, Leishmania (sobre todo en el área mediterránea), toxoplasmosis, citomegalovirus, Pneu-
mocystis jiroveci, criptococo e histoplasmosis (en áreas con alta prevalencia). Otras causas posibles de
fiebre pueden ser debidas a neoplasia como el linfoma, el síndrome de reconstitución inmune y la fiebre
asociada a fármacos.

Keywords: Abstract
- HIV fever
Febrile syndrome without focus in HIV-infected patients
- Fever without focus
- Fever of unknown origin With antirretroviral therapy, the incidence of opportunistic infections has decreased; nevertheless, fever
- Tuberculosis in HIV-infected patients is a common symptom. A complete study should be made (history and physical
examination) and complementary tests can be very useful: blood cultures, imaging tests such as thora-
coabdominal CT or PET-CT, and bone marrow, hepatic or lymph biopsies. Infections are the most frequent
cause (80%) of fever of unknown origin, and tuberculosis is the most common. Other common causes are:
Mycobacterium avium complex, Leishmania (especially in the Mediterranean area), toxoplasmosis, cyto-
megalovirus, Pneumocystis jiroveci, cryptococcus and histoplasmosis (in areas of high prevalence).
Other possible causes of fever can be due to neoplasias such as lymphoma, immune reconstitution in-
flammatory syndrome and drug-associated fever.

Introducción desconocido (FOD) a aquella superior a 38.3°C durante más

La fiebre es un síntoma común en los pacientes con infec-
ción por el VIH, la causa más frecuente son las infecciones.
En cambio, la fiebre prolongada sin foco actualmente es una
causa poco frecuente en pacientes con infección por el VIH
tras el inicio de la terapia antirretrovírica (TAR), ya que con
su inicio la incidencia de las infecciones oportunistas (IO) ha
descendido drásticamente. Se define como fiebre de origen
*Correspondencia
Correo electrónico: ilduarapintos@gmail.com
de tres semanas o sin diagnóstico después de tres días desde
la realización de pruebas complementarias apropiadas. La
mayoría de las series de casos de FOD en el VIH son de la
era pre-TAR, no obstante parece que las causas no han varia-
do sustancialmente1. Previamente a la era de la TAR, las in-
fecciones eran la causa más frecuente de FOD (en el 80%),
siendo las más habituales la tuberculosis (TB) y las micobac-
terias atípicas, otras causas relevantes son la infección por
Leishmania, Histoplasma, Pneumocisitis jiroveci y citomegalovi-
rus (CMV). Entre las causas no infecciosas destacan las neo-
plasias (8%), siendo la más frecuente el linfoma.

3332 Medicine. 2018;12(56):3332-4

 SÍNDROME FEBRIL SIN FOCO EN PACIENTE CON INFECCIÓN POR EL VIH
Orientación diagnóstica
En el diagnóstico diferencial de la fiebre en el paciente con
infección por el VIH se deben tener en cuenta principalmente
causas infecciosas, neoplasias, enfermedades autoinmunes y
otras. Debe realizarse una anamnesis y una exploración física
completa, destacando el patrón de la fiebre, si es continua o
recurrente, si se acompaña de tiritona o de otros síntomas y
orientar en función de los mismos. Se debe tener en cuenta el
lugar de procedencia, la historia de exposición a drogas por vía
intravenosa (hepatitis víricas, endocarditis infecciosa por S.
aureus, infecciones de partes blandas como flebitis, celulitis o
abscesos), picaduras de insectos, contacto con animales, inges-
ta de alimentos como leche no higienizada, contacto con per-
sonas enfermas, relaciones sexuales de riesgo (hepatitis víricas
y sífilis). En el caso de que existan antecedentes de viajes, en
función del área visitada debe descartarse malaria, Penicillium
marneffei en el Sureste Asiático o histoplasmosis, siendo causa
de fiebre sin foco en el VIH hasta un 7% de los casos en Es-
tados Unidos1 y causa rara en Europa.
En la exploración física general debe tenerse en cuenta la
presencia de adenopatías (ante la posibilidad de TB extrapul-
monar, Mycobacterium avium complex –MAC–, linfoma), ex-
plorar la cavidad oral (en busca de lesiones mucosas, por
ejemplo sarcoma de Kaposi, úlceras o infecciones orales),
valorar la presencia de hepatoesplenomegalia (TB extrapul-
monar, MAC, linfoma) y se deben explorar los genitales para
la detección de úlceras, abscesos anales o prostatitis. En la
valoración inicial debe tenerse en cuenta el nivel de CD4 y
la toma de la TAR y otros fármacos. El tipo de infección va
a depender del nivel de CD4 que presente el paciente2. En
pacientes con recuento de CD4 igual o superior a 500 célu-
las/μl, la fiebre debe evaluarse como en un paciente inmuno-
competente, no obstante debe tenerse en cuenta siempre la
posibilidad de TB. Entre las causas de fiebre cuando el re-
cuento de CD4 está entre 200-500 células/μl debe pensarse
en TB, herpes zoster, Salmonella y neumococo. Si los CD4
están por debajo de 200 células/μl debe pensarse además en
IO como neumonía por Pneumocystis jiroveci (NPJ), TB extra-
pulmonar, toxoplasma, criptococo, MAC, CMV, Nocardia,
Rhodococcus equi y Bartonella henselae. La propia primoinfec-
ción es causa de fiebre en un contexto de síndrome retroví-
rico agudo, siendo la sintomatología acompañante la propia
de un síndrome similar al mononucleósido.
Pruebas complementarias
Inicialmente se debe solicitar una analítica completa de orina
y sangre que incluya perfil hepático completo, función renal,
iones, hemograma, recuento de CD4 y carga vírica (CV). Se
tomarán también cultivos de sangre y orina, así como radio-
grafía simple de tórax. Debe considerarse en función de la
orientación previa solicitar examen de heces; fondo de ojo;
pruebas de imagen como ecografía abdominal, tomografía
computadorizada (TC) toracoabdominal o TC craneal; pun-
ción lumbar; serologías frente a Toxoplasma, Leishmania,
CMV, sífilis y hepatitis víricas; antígeno de criptococo en
suero; prueba de Mantoux o IGRA (Quantiferón®); esputos
y orina seriados con tinción y cultivo para micobacterias y
broncoscopia y lavado bronquioalveolar. Si no se consiguiera
el diagnóstico, en función de los hallazgos se debe solicitar
una punción-aspiración con aguja fina (PAAF) de ganglios
con estudio de micobacterias, biopsia de médula ósea con
muestras para micobacterias y Leishmania o punción-biopsia
hepática.
Se deben recoger hemocultivos que incluyan micobacte-
rias, ya que son especialmente útiles sobre todo en la TB
diseminada. También son útiles para MAC diseminada,
histoplasmosis, así como de bacterias, criptococo, Bartonella,
R. equi y P. marneffei. En caso de positividad para MAC se
considera infección diseminada, así como el aislamiento en
otras muestras estériles como médula ósea, hígado, adenopa-
tías, líquido cefalorraquídeo (LCR) o cerebro. El frotis de
sangre es útil para demostrar la existencia de Leishmania, ma-
laria o histoplasmosis. Los urocultivos y coprocultivos tienen
utilidad limitada a no ser que exista sintomatología. En heces
debe evaluarse la presencia de parásitos y hay que recoger
toxina para Clostridium difficile. Salmonella, Shigella y Clostri-
dium son causa frecuente de fiebre en pacientes con infec-
ción por el VIH. Isospora, Cryptosporidium y Microsporidium
normalmente no se asocian con fiebre.
Las serologías para toxoplasmosis solo presentan utilidad
en caso de ser negativas, de ser así tienen un alto valor pre-
dictivo negativo, pero en los pacientes muy inmunodeprimi-
dos no se puede excluir este diagnósticos. Debe solicitarse la
prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de
CMV en plasma, sobre todo cuando el recuento de CD4 es
menor de 100 células/μl, es difícil diferenciar si la viremia
es por reactivación o por infección, por lo que deben excluir-
se otras causas de fiebre.
Debe tenerse en cuenta que en la inmunosupresión avan-
zada la radiografía de tórax puede ser normal en pacientes
con NPJ y en la TB hasta en un 10-30%3. Por este motivo,
ante una alta sospecha deben realizarse esputos inducidos y
broncoscopia para la toma de muestras que incluyan Pneu-
mocystis, TB, MAC y hongos. Además, la realización de PCR
para TB es especialmente útil en pacientes con CD4 inferior
a 200 células/μl por la mayor probabilidad de tinción de es-
puto negativo.
Con la realización del fondo de ojo se valorará la presen-
cia de lesiones compatibles con CMV, toxoplasma o tubércu-
los coroideos (patognomónicos de TB diseminada). En el
LCR debe solicitarse tinción de Gram y cultivo para bacte-
rias; adenosindeaminasa (ADA), tinción y cultivo para mico-
bacterias; tinta china, antígenos y cultivo para criptococo y
PCR para virus que incluyan CMV y virus varicela zoster.
Las linfadenopatías son un hallazgo frecuente en la TB
en los pacientes con infección por el VIH con fiebre sin foco,
por lo que se debe solicitar TC abdominal en busca de las
mismas y guiar la biopsia3. La biopsia de adenopatía puede
ser diagnóstica para micobacterias, linfomas y toxoplasmosis.
La biopsia de médula ósea tiene una rentabilidad diagnóstica
del 38%4. En un estudio español, el 69% de las muestras
mostraron infección por micobacterias, 23% de linfomas y
Leishmania visceral en el 5%. La biopsia hepática es útil en
pacientes sobre todo con hepatoesplenomegalia o solo esple-
nomegalia o patrón colestásico con sospecha de TB disemi-
Medicine. 2018;12(56):3332-4 3333
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (VIII)

nada, criptococosis sistémica, Leishmania, infección disemi- TABLA 1

Algoritmo diagnóstico de la fiebre en el VIH
nada por CMV o síndrome linfoproliferativo. La tomografía
por emisión de positrones (PET-TC) puede ser útil para la Pruebas iniciales Historia clínica y exploración física
localización de infecciones o neoplasias y localización para Analítica completa
la realización de biopsia5. Análisis de orina
Radiografía de tórax
Considerar ecografía de abdomen
Pruebas consecutivas Realización rutinaria En función de la orientación
Tuberculosis Fondo de ojo Urocultivos y coprocultivos
Hemocultivos Frotis de sangre
En España, dada la prevalencia de la TB, ante fiebre sin foco Esputos TAC craneal
en pacientes con infección por el VIH se debe pensar como TAC toracoabdominal Punción lumbar
PCR de CMV Ecocardiograma
primera opción en la TB. Hay que tener en cuenta que con Antitoxoplasma Broncoscopia y lavado
alta frecuencia la prueba de Mantoux o Quantiferon® serán Antígeno de criptococo broncoalveolar
negativos. La radiografía de tórax puede ser normal, presen- Pruebas dirigidas PET-TAC
tar infiltrados similares a los del NPJ o bien la aparición de Biopsia de médula ósea, hepática, adenopatías, piel, etc.
adenopatías bilaterales. En ocasiones será imposible realizar CMV: citomegalovirus; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; PET: tomografía por
emisión de positrones; TAC: tomografía axial computadorizada.
un diagnóstico definitivo, por lo que estaría justificado si no
hay un diagnóstico alternativo comenzar de forma empírica
un tratamiento antituberculoso, siendo la respuesta clínica al
tratamiento la mejor forma de evidenciar el diagnóstico6.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
Leishmania en seres humanos ni en animales.
La leishmaniasis ocurre con más frecuencia cuando el re-
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
cuento de CD4 es menor de 200 células/μl. Se presenta
este artículo no aparecen datos de pacientes.
como fiebre, pancitopenia y hepatoesplenomegalia. Solo el
40-50% de los casos presentan anticuerpos positivos, siendo
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
poco útiles. La prueba de elección es la biopsia de médula
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos
ósea o de hígado. En el 50% de los casos se pueden aislar
de pacientes.
amastigotes en sangre periférica en cultivos Novy-McNeal-
Nicolle. La PCR en sangre o tejidos presenta una alta sensi-
bilidad en sangre (95%) y en médula ósea (100%).
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Otras causas de fiebre
El síndrome de reconstitución inmune como causa de fiebre
se debe pensar en pacientes que han iniciado la TAR recien-
Bibliografía
temente, puede ser como consecuencia de desenmascarar
una IO previamente no conocida o bien por un empeora- r Importante rr Muy importante
miento paradójico de una IO conocida. Las micobacterias
están implicadas en un 30-40% de los casos. ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
Las neoplasias son causa de fiebre en el 8%, sobre todo ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
los linfomas no Hodgkin. Presentan afectación de médula ✔ Epidemiología
ósea en el 46%, por lo que la biopsia de médula ósea puede
ser de mucha utilidad. El sarcoma de Kaposi puede producir ✔1. Armstrong WS, Katz JT, Kazanjian PH. Human immunodeficiency vi-
rus-associated fever of unknown origin: a study of 70 patients in the
fiebre en caso de afectación visceral. La enfermedad de Cas- United States and review. Clin Infect Dis. 1999;28:341-5.
telman también es causa de fiebre. ✔
2. r Florence E, Bottieau E, Lynen L, Colebunders R. Patients with
HIV infection and fever: A diagnostic approach. Acta Clin Belg.
Los fármacos pueden ser causa de fiebre; cotrimoxazol 2002;57(4):184-90.
puede producir rash y fiebre hasta en un 25-50% de los pa- ✔
3. Navarro V, Guix J, Bernacer B, Nieto A, Borras R, Ferrer C, et al. [Tuber-
culosis and human immunodeficiency virus infection. A prospective study
cientes con infección por el VIH. Los betalactámicos tam- of 215 patients]. Rev Clin Esp. 1993;192(7):315-20.
bién deben tenerse en cuenta. Entre la TAR, abacavir, nevi- ✔
4. Benito N, Nuñez A, de Gorgolas M, Esteban J, Calabuig T, Rivas MC, et
al. Bone marrow biopsy in the diagnosis of fever of unknown origin in
rapina o efavirenz son los fármacos que más se relacionan patients with acquired immunodeficiency syndrome. Arch Inter Med.
con fiebre e hipersensibilidad. Pueden producirlo también 1997;157:1577-80.

isoniazida, rifampicina y pirazinamida.
En la tabla 1 se resumen las principales pruebas comple-
mentarias en el paciente con infección por el VIH y fiebre
prolongada.
✔5. Davison JM, Subramaniam RM, Surasi DS, Cooley T, Mercier G, Peller
PJ. FDG PET/CT in patients with HIV. AJR Am J Roentgenol.
2011;197(2):284-94.
✔ rr
6. Hot A, Schmulewitz L, Viard J-P, Lortholary O. Fever of un-
known origin in HIV/AIDS patients. Infect Dis Clin North Am [In-
ternet]. 2007;21(4):1013-32.

3334 Medicine. 2018;12(56):3332-4