REVISIÓN

Insuficiencia Renal Aguda inducida por Contraste

Koichiro Homma

Departamento de Medicina de Emergencia y Cuidados Críticos, Facultad de Medicina de la Universidad de

Keio, Tokio, Japón

(Recibido para su publicación el 4 de agosto de 2015)

(Revisado para su publicación el 23 de abril de 2016)
(Aceptado para su publicación el 28 de abril de 2016)
(Publicado en línea con anticipación el 10 de mayo de 2016)

Debido al aumento en el uso de medios de contraste, el riesgo potencial de insuficiencia renal

aguda inducida por contraste (IRAIC) también ha aumentado. La IRAIC a menudo resulta
en una enfermedad renal crónica (ERC), una afección con una incidencia creciente en la
sociedad moderna. La prevalencia actual de IRAIC es difícil de estimar porque la mayoría de
las víctimas son asintomáticas. Recientemente se anunciaron las primeras pautas japonesas
sobre los exámenes de agentes de contraste, pero su única recomendación es proporcionar un
reemplazo de fluidos clásico con solución salina 6-12 h antes y después del procedimiento con
contraste. Según una revisión que resume la literatura reciente, hay poca evidencia que
respalde esta sugerencia. Para obtener diagnósticos tempranos y tratar a pacientes
emergentes, es apropiado realizar procedimientos usando medios de contraste sin
conocimiento de la función renal de los pacientes. La prevención de la IRAIC es la
consideración más importante, y se ha informado sobre la utilidad de los puntajes de riesgo
que predicen el desarrollo de IRAIC. Sin embargo, no se han realizado estudios prospectivos
hasta la fecha y, por lo tanto, tales estudios serán necesarios en el futuro. Además, también se
requiere el desarrollo de nuevas intervenciones preventivas para la IRAIC. (doi:
10.2302/kjm.2015-0013-IR; Keio J Med 65 (4): 67–73, diciembre 2016)

Palabras clave: Insuficiencia renal aguda inducida por contraste, enfermedad renal crónica,
factor de riesgo, embolia de colesterol, biomarcadores

Introducción La ESUR continuamente consolida y examina nuevos

En los últimos años, el envejecimiento de la población
ha llevado a un aumento en la frecuencia de exámenes que
utilizan medio de contraste. Normalmente, la IRAIC se
resuelve sin oliguria acompañada, pero algunos pacientes
requieren terapia de purificación de la sangre o desarrollan
insuficiencia renal irreversible. Particularmente en las
instalaciones de atención de emergencia, se deben realizar
pruebas y tratamientos utilizando medios de contraste en
pacientes con alto riesgo de desarrollar IRAIC, por lo que
es esencial que los profesionales médicos comprendan las
características de la IRAIC y las medidas preventivas
pertinentes.
Definiendo la IRAIC
La definición actual ampliamente utilizada de IRAIC,
según la Sociedad Europea de Radiología Urogenital
(ESUR), “es un trastorno renal que ocurre dentro de los 3
días posteriores a la administración intravascular de un
agente de contraste, en ausencia de otra etiología, y en el
que los niveles de creatinina sérica son elevados en un 25%
o más, o muestran niveles elevados de 0.5 mg/dl o más.”1.2
conocimientos y continúa verificando las pautas.
El término IRAIC es ampliamente utilizado en la
literatura y generalmente se define como un aumento en la
creatinina sérica de ≥ 0,5 mg/dl o un aumento del 25% del
valor inicial, evaluado a las 48 h después de un
procedimiento radiológico. En 2012, un esfuerzo conjunto
de la Sociedad Japonesa de Nefrología, la Sociedad
Radiológica de Japón y la Sociedad Japonesa de
Circulación dio como resultado las primeras
recomendaciones del país para IRAIC. Estas pautas
definieron a la IRAIC de manera similar a las
recomendaciones ESUR como un aumento en el nivel de
creatinina sérica de al menos 0.5 mg/dl o un 25% sobre el
nivel previo a la administración dentro de las 72 h
posteriores a la administración de un agente de contraste
yodado. Aunque la IRAIC es una forma de lesión renal
aguda (LRA), generalmente no se acompaña de oliguria.
En consecuencia, la producción urinaria no está incluida
entre los criterios. Debido a que no existía una definición
establecida de IRAIC en Japón antes de la creación de estas
pautas, se puede esperar que el estudio clínico de los
problemas asociados con IRAIC aumente en el futuro.

Solicitudes de reimpresión a: Koichiro Homma, MD, PhD, Departamento de Medicina de Emergencia y Cuidados Críticos, Facultad
de Medicina de la Universidad de Keio, 35 Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokio 160-8582, Japón, Correo electrónico: homma@keio.jp
Copyright © 2016 por The Keio Journal of Medicine

TRADUCIDO POR: Andrés S. Feijoo MD. CONTACTO: WhatsApp: 0984815667; Correo: andresfj1918@hotmail.com
Homma K: Insuficiencia Renal Aguda inducida por Contraste
Mecanismo de Daño Renal
Después de la administración del agente de contraste,
la secreción de endotelina y otros péptidos
vasoconstrictores derivados de las células endoteliales
vasculares se promueve en el parénquima renal. Los
vasoespasmos consiguientes causan una disminución en el
flujo sanguíneo renal y el suministro de oxígeno.3 Además,
la cantidad de NaCl que alcanza la rama ascendente del asa
de Henle aumenta como resultado de la actividad osmótica
causada por el medio de contraste. A medida que aumenta
la cantidad de reabsorbido, la demanda y el consumo de
oxígeno también aumentan. Esto causa que la médula renal
sufra hipoxia, lo que a su vez causa daño al parénquima
debido a la mayor producción de radicales libres por las
células epiteliales tubulares.4 Además, la concentración del
medio de contraste que fluye a través del lumen del túbulo
renal aumenta gradualmente a tan altos niveles en los que
se cree que la toxicidad del medio de contraste causa daño
directo a las células epiteliales tubulares. 5-7
Factores de Riesgo
Los factores de riesgo representativos para IRAIC se
muestran en la Tabla 1.8.9. El factor de riesgo más
importante es la ERC preexistente. De hecho, muchos
estudios recientes ya no consideran que las enfermedades
como la diabetes y el mieloma múltiple sean factores de
riesgo si no están acompañadas de ERC.1,8 Mc-Cullough
informó que la disminución de la función renal conduce a
una mayor incidencia de IRAIC.10 Las recomendaciones
del Comité de seguridad de los medios de contraste de la
ESUR, publicadas en 2011, indican que el umbral de riesgo
de inicio de IRAIC por la administración de contraste
intravenoso es una tasa de filtración glomerular (TFG) de
45 ml/min/1,73m2. Por lo tanto, es aconsejable
implementar las medidas preventivas mencionadas a
continuación cuando se administra medio de contraste a
pacientes con factores de riesgo. Cigarroa et al. calcularon
previamente las dosis máximas de agentes de contraste
basadas en el peso corporal y los niveles de creatinina
sérica e informaron que la incidencia de IRAIC resultante
de la administración de agentes de contraste a dosis
superiores al límite máximo fue del 21%, lo que fue
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2
significativamente mayor que la incidencia del 2%
encontrada con la administración de agentes de contraste
dentro de los límites de las dosis máximas autorizadas.11
Aún no se ha llegado a una conclusión definitiva sobre
si el riesgo de desarrollar IRAIC difiere entre los medios
de contraste isoosmolares y los medios de contraste de baja
osmolaridad. Además, actualmente no hay evidencia de
que la inyección intraarterial de medio de contraste sea un
factor de riesgo independiente para desarrollar IRAIC; sin
embargo, la incidencia de IRAIC asociada a la
administración intravenosa de medios de contraste tiende a
ser menor que la asociada con la administración
intraarterial.12 Por lo tanto, si el beneficio de usar medio de
contraste en pacientes que tienen los factores de riesgo
enumerados en la Tabla 2 es mayor que el riesgo de
IRAIC, se debe considerar el uso de medio de contraste.
También se requiere cuidado cuando se realizan
procedimientos con medio de contraste en pacientes que
actualmente toman sensibilizadores a la insulina como las
biguanidas debido al riesgo de acidosis láctica asociada a
inicio de la IRAIC. Aunque la acidosis láctica es rara, una
vez que se desarrolla, el pronóstico es pobre y la tasa de
mortalidad es alta. Se recomienda que dichos pacientes
dejen de tomar medicamentos sensibilizadores a la insulina
2 días antes y 2 días después de las pruebas con medio de
contraste.
Se informó la efectividad de los puntajes de riesgo para
el inicio de la IRAIC en pacientes sometidos a intervención
coronaria percutánea (ICP); estos datos se describen en las
Tablas 2 y 3.13 Sin embargo, dado que los estudios
prospectivos sobre este tema aún no se han llevado a cabo,
actualmente no es posible hacer recomendaciones basadas
en estos datos.
Prevalencia y Mortalidad
Los informes sobre la prevalencia de IRAIC varían,
pero Kim et al.14 informaron la prevalencia de IRAIC
después de una TAC con contraste de 0% para pacientes
con TFGe de 45-59 ml/min/1,73m2, 2,9% para una TFGe
30-44 ml/min/1.73m2, y 12.1% para una TFGe <30
ml/min/1.73m2.
La mayoría de los pacientes que se someten a TAC con
contraste lo hacen como pacientes ambulatorios, lo que
Homma K: Insuficiencia Renal Aguda inducida por Contraste
dificulta la evaluación de la función renal posterior al
procedimiento. Sin embargo, los informes indican que
aproximadamente el 12% de los pacientes ambulatorios
que se sometieron a TAC con contraste desarrollaron
IRAIC después de regresar a casa.15 Una investigación de
pacientes hospitalizados en nuestro departamento médico
indicó que el 9% de los pacientes hospitalizados sometidos
a procedimientos con contraste desarrollaron IRAIC.16
Este problema requiere mayor estudio. La sobreestimación
de la prevalencia de IRAIC también es un tema de debate.
Aunque la tasa de supervivencia a 5 años es del 90% en
casos de IRAIC reversible como resultado de una
arteriografía coronaria realizada en pacientes con ERC,
para casos irreversibles, la tasa de supervivencia a 5 años
es del 32% .18 Además, en un estudio de pacientes que se
sometieron CPI, la tasa de mortalidad total después de 1
año para los pacientes que no desarrollaron IRAIC fue del
19,4%, que fue significativamente menor que la tasa del
37,7% para los que desarrollaron IRAIC19. Otro informe
indicó que entre los pacientes que se sometieron a CPI, la
tasa de mortalidad hospitalaria para quienes no
desarrollaron IRAIC fue del 3,3%, que fue
significativamente menor que la tasa de mortalidad del
9,4% para quienes desarrollaron IRAIC.20 Aunque los
informes relacionan el inicio de IRAIC y el pronóstico
vital, actualmente no se sabe si la complicación de la
IRAIC es un predictor de mal pronóstico vital, o si tener un
mal pronóstico general es un predictor del inicio de IRAIC.
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3
Diagnóstico Diferencial
La enfermedad más importante de la que debe
diferenciarse la IRAIC es la embolia de colesterol. La
embolia de colesterol es un trastorno que ocasiona
disfunción renal y generalmente tiene un mal pronóstico.
Puede ser causada por colocación de un catéter
intravascular o terapia anticoagulante, que pueden causar
la formación de cristales de colesterol cuando las placas
ateromatosas en la aorta se rompen y ocluyen las arterias
renales, arteriolas y capilares glomerulares,
particularmente aquellos con un diámetro de 100-300 μm.
La embolia de colesterol se caracteriza por una función
renal progresivamente decreciente que puede presentarse
varios días o semanas después del procedimiento con el
catéter 21,22. La siguiente lista proporciona los principales
puntos de diferenciación entre la embolia de colesterol y la
IRAIC. La embolia de colesterol se caracteriza por lo
siguiente:
1. Un retraso de varios días o semanas después de un
procedimiento con catéter y posteriormente una
disminución progresiva de la función renal.
2. La disfunción renal es generalmente irreversible, y
en muchos casos sigue un curso progresivo.
3. Además de disfunción renal, la embolia causa
trastornos multiorgánicos.
4. Los síntomas de embolia sistémica incluyen livedo
reticularis en las extremidades inferiores, cianosis, dedos
azules y otros síntomas dermatológicos.
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5. Hallazgos tipo vasculitis como fiebre, dolor en las
articulaciones, malestar generalizado, eosinofilia, proteína
C reactiva elevada, disminución del complemento sérico y
velocidad de sedimentación elevada.
6. Como parte de un diagnóstico definitivo, se requiere
el diagnóstico patológico a través de la biopsia de piel y
riñón.
Biomarcadores
La creatinina sérica se sugiere como un biomarcador en
las guías japonesas para IRAIC, pero su sensibilidad es
baja en los casos de disminuciones tempranas de la TFG.
Debido a que la creatinina sérica no aumenta hasta que la
TFG disminuya a aproximadamente 40 ml/min/1,73m2,
existe el peligro de que se sobreestime la función renal. La
creatinina sérica también puede subestimarse en casos de
anemia23 e hipervolemia.24 Actualmente, no hay alternativa
al uso de la creatinina sérica, que es fácil de medir, pero se
requieren nuevos biomarcadores para la monitorización de
la función renal a fin de evitar las limitaciones de la
creatinina sérica. Aunque se han investigado y reportado
una variedad de biomarcadores, no ha habido un avance
importante en esta área.
Debido a que la cistatina C en suero aumenta incluso
cuando la disfunción renal ha reducido la TFG a sólo
aproximadamente 70 ml/min/1,73m2, es un marcador
eficaz para el diagnóstico precoz. Sus méritos adicionales
incluyen el hecho de que no se ve afectado por la masa
muscular, la dieta o el ejercicio.25,26 Sin embargo, queda
por dilucidar mucho sobre la cistatina C en suero, y algunos
informes han indicado que los niveles de cistatina C en
suero se ven afectados por el embarazo, infección por VIH,
disfunción tiroidea y medicamentos. En consecuencia, se
requieren más estudios27.
Un estudio reciente sobre la investigación traslacional
que investiga los puntos finales de los biomarcadores para
insuficiencia renal aguda, un estudio prospectivo
multicéntrico que investiga los niveles de lipocalina
asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL) e
interleucina-18 (IL-18) en suero y orina, indicó que NGAL
e IL- 18 son útiles como biomarcadores de IRA.28 Además,
los informes recientes sobre la utilidad de los niveles
urinarios de proteína de unión al factor de crecimiento
insulínico-7 y el inhibidor tisular de metaloproteinasa-2
como biomarcadores de IRA han llamado la atención29,30.
Más de estos tipos de estudios sobre biomarcadores se
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4
requieren para identificar biomarcadores que puedan
usarse en el entorno clínico.
Prevención
Al realizar procedimientos que utilizan medio de
contraste en pacientes con factores de riesgo para IRAIC,
es necesario implementar medidas preventivas apropiadas
(Tabla 4). Actualmente, la medida preventiva más
comúnmente recomendada es la transfusión antes y
después del procedimiento con medio de contraste. El
protocolo específico exige el reemplazo con solución
salina fisiológica a razón de 1 ml/kg/h durante 12 h antes y
después del procedimiento. Esto protege el flujo sanguíneo
al parénquima renal al aumentar el líquido extracelular y se
cree que suprime la aparición de IRAIC al reducir la
concentración del medio de contraste dentro de la luz del
túbulo renal.31 Es necesaria una interpretación cuidadosa,
sin embargo, porque este protocolo no es el establecido
como protocolo óptimo, sino más bien es el método de
transfusión estándar utilizado como control en muchos
estudios clínicos. 32
Cuando no hay suficiente tiempo para el protocolo de
transfusión anterior, antes del inicio de un procedimiento
con medio de contraste, se debe administrar un protocolo
que requiera una solución de bicarbonato de sodio ajustada
por isotonicidad (152 mEq/L) a 3 ml/kg/h durante 1 hora
antes del procedimiento con medio de contraste y a 1
ml/kg/h durante 6 h después del procedimiento ayuda a
prevenir IRAIC33,34. Se cree que el mecanismo para esto
implica un mayor flujo sanguíneo al parénquima renal, que
luego suprime la producción de radicales libres de las
células epiteliales tubulares por el bicarbonato.35 Sin
embargo, no se recomienda el uso de transfusiones a corto
plazo porque pueden aumentar el riesgo de IRAIC, en
contraste con los efectos de las transfusiones a largo
plazo.36
No hay pruebas suficientes para apoyar la idea de que
simplemente el beber agua puede suprimir la aparición de
IRAIC de la misma manera que una transfusión.
Actualmente, se recomienda que los pacientes reciban
transfusiones en lugar de simplemente beber agua como
una forma de reemplazo de líquidos. Además, la mayoría
de los estudios informan que la terapia de purificación de
sangre no es efectiva para prevenir IRAIC.37-40
Las farmacoterapias que anteriormente se creía que
podían prevenir IRAIC incluyen la N-acetilcisteína,
(hANP), ácido ascórbico y estatinas, pero desde entonces
Homma K: Insuficiencia Renal Aguda inducida por Contraste
se ha descartado la efectividad de estos fármacos. En un
metaanálisis de 26 ensayos controlados aleatorios sobre los
efectos de la N-acetilcisteína, se encontró que la N-
acetilcisteína tenía un efecto profiláctico con un riesgo
relativo de 0.62.41 Sin embargo, se han planteado dudas con
respecto a la validez de estas conclusiones42.
Tratamiento
Las formas más efectivas de prevenir IRAIC, como con
IRA por otras causas, son las medidas preventivas
mencionadas anteriormente. Además, aunque no es eficaz
como medida preventiva, la terapia de purificación
temprana de sangre para pacientes con IRAIC en mal
estado general y con oliguria acompañante puede mejorar
la tasa de mortalidad o la función renal y se recomienda por
esta razón43,34.
Sin embargo, aunque actualmente se están investigando
los efectos de los diuréticos,45,46 hANP,47,48 y dosis bajas de
dopamina,49,50 entre otros, actualmente no se ha
identificado ningún fármaco claramente eficaz. Además, la
eficacia de la terapia transfusional después del inicio de
IRAIC aún no se ha dilucidado y, debido a que el riesgo de
mortalidad puede incrementarse al aumentar el volumen de
los fluidos corporales, no se recomienda la terapia
transfusional que aumente el volumen corporal corporal
por encima del nivel de estasis apropiado.51,52
Futuras Direcciones
Como se mencionó anteriormente, la única
recomendación para la prevención de IRAIC es la
transfusión a largo plazo antes de la administración del
medio de contraste. Sin embargo, esto no es práctico en
situaciones de emergencia. Así, recientemente creamos
ratas modelo de contraste e informamos sobre nuestra
investigación de la efectividad de la inhalación de gas de
hidrógeno como preventivo para IRAIC.53
Específicamente, investigamos el efecto sobre la función
renal y el tejido renal de la inhalación de gas de hidrógeno
por ratas en la administración de medio contraste, en
comparación con ratas que inhalaron un gas de control. Los
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5
resultados indicaron que la inhalación de gas de hidrógeno
suprimió la disminución de la función renal causada por la
administración de medio de contraste. La inmunotinción
usando 8-hidroxi-2'desoxiguanosina (8-OHdG), un
marcador de estrés oxidativo, indicó que hubo
significativamente menos células 8-OHdG-positivas en el
tejido renal en el grupo con gas hidrógeno. Por lo tanto,
creemos que la supresión del estrés oxidativo mediante la
inhalación de gas hidrógeno es un mecanismo para la
supresión de la disfunción renal. Debido a que la
administración de gas hidrógeno tiene lugar solo cuando se
administra el medio de contraste, no hay necesidad de
procedimientos que requieran mucho tiempo antes de la
administración del medio de contraste. Este hecho puede
hacer que sea efectivo para el uso en pacientes de
emergencia que no pueden recibir suficiente reposición de
líquidos antes de la administración del medio de contraste
de emergencia. Se están realizando preparativos para un
estudio clínico para abordar este problema.
Conclusiones
Para pacientes con riesgo de desarrollar IRAIC, se debe
tener muy en cuenta la conveniencia del uso de un agente
de contraste. Si se dispone de pruebas alternativas, como la
resonancia magnética, esta última debería llevarse a cabo.
Sin embargo, en entornos clínicos, los beneficios
potenciales del uso de agentes de contraste a menudo
exceden el riesgo de desarrollar IRAIC. En consecuencia,
la decisión de utilizar un agente de contraste debe tomarse
principalmente teniendo en cuenta el beneficio final del
paciente, y las pruebas con agentes de contraste deben
realizarse si es necesario. En tales casos, las medidas
preventivas contra CIAKI son de la mayor importancia y
deben implementarse; el establecimiento de un marco
terapéutico para el uso en casos de IRAIC también es
crucial. En última instancia, es necesario desarrollar
nuevas medidas preventivas, como la inhalación de gas de
hidrógeno, para tratar los casos emergentes en los que es
imposible proporcionar un reemplazo de fluidos suficiente
antes de administrar el medio de contraste.
Infecciones del tracto urinario: Estrategias de manejo
actuales y emergentes
Amelia E. Barber,1 J. Paul Norton,1 Adam M. Spivak,2 and Matthew A. Mulvey1
1Departamento de Patología, División de Microbiología e Inmunología y 2Departamento de Medicina, División de
Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina de la Universidad de Utah, Salt Lake City

La cistitis aguda es una de las infecciones bacterianas más comúnmente encontradas y es

responsable de una morbilidad sustancial y altos costos médicos en los Estados Unidos y en todo
el mundo. Aunque generalmente se considera que es autolimitada y se trata fácilmente con
antibióticos, las infecciones del tracto urinario (ITU) a menudo se resuelven de forma
incompleta mediante terapia con antibióticos y con frecuencia recurren. Esto se debe en parte a
la capacidad de las bacterias uropatógenas para invadir, replicar y persistir dentro de las células
epiteliales del huésped. La complejidad biológica de estas infecciones, combinada con un
aumento dramático en los patógenos resistentes a los antibióticos, pone en relieve la necesidad
de terapias alternativas. En esta revisión, examinamos las estrategias de manejo actuales para
las infecciones urinarias, así como los tratamientos emergentes, que incluyen nuevos
compuestos que bloquean las interacciones bacterianas con el urotelio y las vacunas enfocadas
a prevenir infecciones tanto agudas como recurrentes.

Palabras clave: ECUP; resistencia antibiótica; vacuna; cistitis; ITU recurrente.

Una infección del tracto urinario (ITU) se define
como la infiltración microbiana del tracto
urinario, por lo demás estéril, y es una de las
infecciones bacterianas más comunes en todo el
mundo. Las ITU incluyen infecciones de la uretra
(uretritis), vejiga (cistitis), uréteres (ureteritis) y
riñón (pielonefritis). Hay una ocurrencia anual
estimada de más de 8 millones de ITU en los
Estados Unidos, muchos de los cuales resultan en
una visita al médico [1]. A casi todos los pacientes
con ITU se les prescribe un régimen de
antibióticos, con aproximadamente un 1% de
pacientes que requieren hospitalización. El costo
anual del tratamiento de las ITU en los Estados
Recibido el 14 de enero de 2013; aceptado el 13 de abril de 2013;
Publicado electrónicamente el 3 de mayo de 2013.
Correspondencia: Matthew A. Mulvey, PhD, Facultad de Medicina
de la Universidad de Utah, 15 N Medical Dr E, # 2100, Salt Lake City, UT
84112 (mulvey@path.utah.edu).
Clinical Infeccious Diseases 2013; 57 (5): 719-24
© The Author 2013. Publicado por Oxford University Press en nombre
de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América. Todos los
derechos reservados. Para obtener permisos, envíe un correo
electrónico a: journals.permissions@oup.com.
DOI: 10.1093 / cid / cit284
Unidos se estima en $2,14 mil millones [2], un
valor compuesto por la frecuencia de las
infecciones recurrentes. En esta revisión,
analizamos la epidemiología de las ITU agudas y
recurrentes, detallamos las estrategias de manejo
actuales y exploramos las terapias emergentes.
EPIDEMIOLOGÍA DE LAS ITU
Las infecciones urinarias son las infecciones
bacterianas más frecuentes en el entorno
ambulatorio: 1 de cada 3 mujeres desarrollará una
ITU que requiera de tratamiento antibiótico a los
24 años, y el 50% experimentará al menos 1 ITU
durante su vida [1]. La incidencia de cistitis es
significativamente mayor en mujeres que en
hombres, probablemente como resultado de
diferencias anatómicas. Específicamente, la uretra
femenina más corta puede facilitar el tránsito
bacteriano desde la abertura uretral hasta la
vejiga. La colonización del introito vaginal por
patógenos gastrointestinales también puede
aumentar la probabilidad de infiltración del tracto
urinario [3, 4]. Otros factores, como la obstrucción
del tracto urinario, la micción incompleta y la

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anatomía estructural aberrante, también
predisponen a las personas a infecciones
urinarias. Factores de riesgo adicionales incluyen
antecedentes de ITU, coito vaginal en las últimas 2
semanas, uso de anticonceptivos con
espermicidas, niveles bajos de estrógenos
vaginales [1, 5] y antecedentes genéticos
individuales (ampliamente revisado en [6]). Si
bien una serie de comorbilidades aumentan la
susceptibilidad a las ITU, la mayoría de las ITU se
producen en mujeres que, por lo demás, son sanas.
La causa bacteriana más común de ITU no
complicada adquirida en la comunidad es
Escherichia coli uropatógena (ECUP), que
representa más del 80% de las infecciones [1].
Estas bacterias habitan en el tracto intestinal
inferior de los vertebrados de sangre caliente,
donde llevan una existencia aparentemente
inocua hasta que tienen acceso a un nicho, como el
tracto urinario, donde pueden causar
enfermedades. Otros patógenos comúnmente
asociados con infecciones urinarias no
complicadas incluyen Staphylococcus
saprophyticus, especies de Klebsiella, Proteus
mirabilis y Enterococcus faecalis [7].
Uno de los problemas más siniestros en el
horizonte para las infecciones bacterianas, sin ser
las ITU la excepción, es el aumento de los
organismos resistentes a los antibióticos. Un
ejemplo especialmente preocupante es la mayor
incidencia de cepas con secuencia tipo 131
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(ST131) de ECUP en todo el mundo. Estas cepas a
menudo exhiben altos niveles de resistencia a
múltiples antibióticos y se han sometido a una
rápida dispersión intercontinental durante la
última década [8]. Las cepas ST131 son una causa
cada vez más frecuente de ITU adquiridas en la
comunidad, lo que estimula los esfuerzos para
identificar y tratar mejor a estos patógenos
resistentes [8, 9]. Los factores que impulsan la
propagación global de las cepas ST131 no se
comprenden completamente, pero
probablemente incluyan la adquisición de genes
de resistencia a los antibióticos, como los que
codifican β-lactamasas de espectro extendido
(BLEE) y la capacidad de utilizar eficazmente una
amplia gama de metabolitos [8, 10]. Estas
características pueden dar a las cepas ST131 una
ventaja competitiva en entornos del huésped, lo
que aumenta la probabilidad de su difusión dentro
y entre individuos.
ITU RECURRENTES Y DEPÓSITOS
BACTERIANOS INTRACELULARES
La carga de las ITU se ve agravada por su alta tasa
de recurrencia. La ITU recurrente (ITUr), definida
como 2 infecciones no complicadas en un período
de 6 meses o 3 infecciones en un año, causa una
tremenda cantidad de morbilidad y es frustrante
tanto para los pacientes como para los médicos
[1]. A pesar de la administración de antibióticos
que aparentemente despeja la infección
(determinada por cultivos de orina negativos), la
probabilidad de que un paciente desarrolle una
segunda ITU en 6 meses es del 25%, y la
probabilidad de recurrencia en un período de 12
meses aumenta al 46%. La visión histórica de la
patogénesis de la ITUr es que cada recurrencia
representa una inoculación independiente del
tracto urinario. Sin embargo, este modelo no
explica satisfactoriamente muchos (>50%, según
algunas estimaciones) episodios de ITUr en los
que las cepas bacterianas responsables de la
infección inicial y la recurrencia son
genéticamente idénticas [11]. Un mecanismo
alternativo para la recurrencia implica el
establecimiento de reservorios bacterianos
intracelulares protegidos dentro de la mucosa de
la vejiga (Figura 1).
ECUP puede invadir células epiteliales del
huésped, incluidas las células paraguas
superficiales diferenciadas que recubren la luz de
la vejiga, así como las subyacentes, las células
inmaduras intermedias y basales [12]. Dentro de
las células superficiales de la vejiga, la ECUP puede
entrar en el citosol del huésped y multiplicarse
rápidamente, formando un ensamblaje parecido a
un biofilm conocido como comunidad bacteriana
intracelular (CBI) [12, 13]. El desarrollo de CBI
puede mejorar la capacidad de ECUP para
establecerse dentro del tracto urinario,
acumulando un gran número de bacterias
mientras está aislado del flujo de orina y la
afluencia de células inflamatorias y moléculas
antibacterianas. Las CBI, sin embargo, no son de
larga duración y eventualmente se dispersarán o
se eliminarán junto con las células hospedadoras
infectadas [14]. De hecho, los restos de CBI que
contienen las células huésped pueden detectarse
en muestras de orina aisladas de mujeres que
buscan tratamiento para las ITU [3]. El eflujo de
salida de ECUP desde las CBI, así como la eventual
exfoliación de las células superficiales infectadas,
pueden potenciar la diseminación de ECUP tanto
dentro del tracto urinario como entre los
hospedadores.
En lugar de formar una CBI, ECUP puede entrar
en un estado de latencia dentro de las células
epiteliales del huésped después del transporte
hacia los compartimientos unidos a la membrana
que se enredan dentro de los filamentos de actina
del huésped [12]. La naturaleza inactiva y la
localización intracelular de estas bacterias los
hace resistentes a la mayoría de los antibióticos e
inaccesibles por los neutrófilos infiltrantes y otras
defensas del huésped [13, 14]. Los modelos
experimentales indican que estos depósitos
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intracelulares de ECUP inactivos pueden persistir
durante largos períodos en ausencia de síntomas
clínicos manifiestos, incluso con el uso de
tratamientos con antibióticos que esterilizan
eficazmente la orina [14]. Las señales ambientales,
como la reorganización de los filamentos de actina
que ocurre cuando las células de la vejiga se
someten a una diferenciación terminal, pueden
desencadenar el crecimiento recurrente de la
ECUP, lo que impulsa el desarrollo y la dispersión
de CBIs y el reinicio de los síntomas clínicos. De
acuerdo con este modelo, las ITUr pueden, en
muchos casos, definirse con mayor precisión como
infecciones recrudescentes. Estos problemas
destacan la necesidad de estrategias terapéuticas
que tengan como objetivo eficaz tanto las etapas
activas como las latentes de las ITU.
MANEJO ACTUAL DE LAS ITUs
El diagnóstico inicial de cistitis aguda no
complicada generalmente se basa en la historia
clínica del paciente, teniendo en cuenta los
problemas de salud individuales y familiares
anteriores, la actividad sexual y los síntomas
actuales. Los indicadores comunes de cistitis
aguda incluyen urgencia y frecuencia urinaria,
dolor al miccionar (disuria), malestar abdominal
inferior y orina turbia u oscura. El diagnóstico de
pacientes que presentan estos síntomas clásicos
puede confirmarse mediante un análisis de orina
que muestra la presencia de glóbulos rojos, altos
niveles de nitritos y esterasa leucocitaria en la
orina.
Aunque el historial médico y los análisis de
orina son suficientes para el diagnóstico de la
mayoría de ITU no complicadas, el estándar de oro
para el diagnóstico de cistitis aguda incluye un
cultivo bacteriológico de orina con identificación
del agente causal y las pruebas de susceptibilidad
antimicrobiana. Usando el chorro medio de la
primera orina de la mañana, la confirmación
clínica de una ITU no complicada se define
clásicamente como ≥105 unidades formadoras de
colonias (UFC)/ml de orina. Sin embargo, esta
definición se ha modificado recientemente
basándose en observaciones de que muchos
uropatógenos son capaces de provocar patología
clínica en el tracto urinario incluso con bajos
niveles de bacteriuria [1]. En consecuencia, tan
poco como 103 UFC/mL de orina, en presencia de
síntomas de ITU manifiesta, ahora se consideran
suficientes para el diagnóstico de cistitis aguda
[15]. Los tratamientos actuales recomendados
para la cistitis aguda no complicada se describen
en la Tabla 1 [1, 16].
Tratamiento de ITUr
Para las mujeres que sufren ITU, la profilaxis con
antibióticos en dosis bajas, como nitrofurantoína
(100 mg por día), cefalexina (250 mg por día) o
trimetoprim-sulfametoxazol (40 mg/200 mg por
día) pueden proporcionar alivio sintomático y
protección contra infecciones posteriores [17].
Para las mujeres cuyas ITU son coincidentes con la
actividad sexual, un antibiótico profiláctico
postcoital puede ser eficaz para prevenir
infecciones [18]. Los antibióticos autoiniciados
también son útiles para mujeres con infecciones
recurrentes frecuentes. Después de diagnosticarse
a sí mismas en función de los síntomas y/o una tira
reactiva de orina, pueden iniciar un régimen de 3
días sin necesidad de visitar a un médico [18].
Es probable que la prevalencia cada vez mayor
de uropatógenos resistentes a los antibióticos
limite la eficacia de nuestro arsenal de antibióticos
actual. Por ejemplo, las personas que sufren
infecciones urinarias graves recurrentes o
crónicas debido a las cepas ST131 que producen
BLEE pueden beneficiarse en gran medida de los
carbapenémicos como el ertapenem [9], pero
estos antibióticos se consideran una de nuestras
últimas líneas de defensa y, por lo tanto, deben
usarse con precaución. La aparición continua de
cepas resistentes a antibióticos, junto con la alta
frecuencia de ITUr, pone de relieve la necesidad de
una mejor comprensión de estas infecciones y el
desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.
TERAPIAS EMERGENTES
Como se señaló anteriormente, se cree que
muchas ITUr surgen de la capacidad de las
bacterias para unirse e invadir la mucosa de la
vejiga, donde pueden formar reservorios
intracelulares protegidos de antibióticos y
defensas del huésped. Como tal, muchos
tratamientos emergentes para infecciones de
transmisión sexual están dirigidos a bloquear la
adhesión de bacterias al urotelio y, de ese modo,
evitar el establecimiento de reservorios
problemáticos. Los pili (o fimbrias) de tipo 1, que
son estructuras filamentosas multiproteicas
adhesivas codificadas por prácticamente todos los
aislados de ECUP, son generalmente
indispensables para la colonización del tracto
urinario [11]. La proteína adhesina FimH, que se
localiza en la punta distal de cada pili tipo 1, se une
a los residuos de manosa en los receptores de
glucoproteína del huésped y permite que ECUP se
adhiera e invada a las células de la vejiga del
huésped [19]. Los pili de tipo 1 también
promueven la formación de biopelículas y el
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desarrollo de CBI [20]. Debido a que los pili tipo 1
son factores de colonización importantes, se ha
prestado considerable atención al potencial
terapéutico de inhibir el ensamblaje o la función
de estos organelos adhesivos.
Pilicidas y Manocidas
El ensamblaje de los pili tipo 1 se produce a través
de la ruta organismo chaperón, confiando en la
chaperona periplásmica FimC para la
estabilización, plegado, transporte y ensamblaje
de las subunidades pilis [21]. Las pequeñas
moléculas sintéticas conocidas como pilicidas, que
están diseñadas para dirigirse a las chaperonas
periplásmicas y, en consecuencia, interfiriendo
con el ensamblaje de pilis, proporcionan un
enfoque atractivo para bloquear la adhesión
bacteriana y la posterior formación del reservorio.
In vitro, los pilicidas inhiben eficazmente la
biogénesis de pilis, reduciendo la adherencia de
ECUP a las células epiteliales de la vejiga, así como
la formación de biopelículas dependientes de pilis
tipo 1 [22, 23]. No se ha informado la eficacia de
los pilicidas en modelos de infección animal.
Los investigadores también apuntaron
específicamente a la adhesina FimH mediante el
uso de análogos de receptores solubles, o
manocidas, que actúan como antiadhesivos. Estas
moléculas se unen a FimH y evitan que interactúe
con los receptores del huésped [24].
Recientemente, se han desarrollado derivados
manocidas disponibles por vía oral que muestran
una gran promesa como terapéuticos [25, 26]. En
un modelo de ITU murina, estos agentes trabajan
profilácticamente, previniendo la invasión
bacteriana en el tejido de la vejiga [26]. También
se pueden usar para tratar las infecciones
establecidas y asociadas con catéter, actuando
sinérgicamente con los tratamientos estándar con
antibióticos para reducir los títulos de ECUP en el
tracto urinario de ratones infectados [27].
Tanto los manocidas como los pilicidas tienen
un potencial estimulante como futuras terapias
para el tratamiento de la cistitis no complicada y
la ITUr, y ambos tipos de reactivos pueden ayudar
evitando la marea creciente de organismos
resistentes a los antibióticos. Sin embargo, una
preocupación potencial con la administración
sistémica de manocidas o pilicidas es los posibles
efectos adversos en las cepas comensales de E. coli
y otros miembros de la microbiota intestinal,
muchos de los cuales también expresan pili tipo 1
[28]. El pensamiento actual de muchos en el
campo es que el uso de pilicidas y manocidas
probablemente sea menos perjudicial que los
actuales protocolos de tratamiento con
antibióticos, pero esta suposición requiere
investigación adicional.
Vacunología
Una estrategia alternativa para la prevención de
infecciones urinarias recurrentes y crónicas es el
desarrollo de vacunas sistémicas o mucosas.
Durante los últimos 20 años, se han explorado
varios enfoques de vacunación, incluido el uso de
bacterias enteras destruidas por calor, extractos
de células bacterianas y factores de virulencia
purificados asociados a ECUP como antígenos. La
vacunación de mujeres usando un supositorio
vaginal que contiene 10 cepas de bacterias
uropatógenas destruidas por calor mostró una
gran promesa en los últimos años [29, 30]. Esta
formulación de vacuna multivalente, conocida
como Solco Urovac, incluyó 6 cepas de E. coli más
1 cepa de P. mirabilis, Morganella morganii,
Klebsiella pneumoniae y E. faecalis cada una.
Urovac pasó los ensayos clínicos de fase 2 y se
demostró que reduce la incidencia de ITU causada
por E. coli en mujeres sexualmente activas entre
20 y 50 años con historias de ITUr [29]. Aunque
algunos pacientes individuales en el estudio
mostraron aumentos en los niveles de anticuerpos
anti E. coli, no se detectaron diferencias
estadísticamente significativas entre los grupos de
control vacunados y placebo, lo que posiblemente
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explica la falta de ensayos de seguimiento de fase
3.
Los factores bacterianos específicos que se han
seleccionado como candidatos a vacunas para ITU
incluyen las adhesinas FimH asociadas a pili tipo 1
y los sistemas de adquisición de hierro asociados
a ECUP. Al igual que los pilicidas y los manocidas,
los anticuerpos dirigidos contra FimH pueden
interferir con la funcionalidad de los pili tipo 1,
alterando la capacidad de ECUP para colonizar el
tracto urinario. La vacunación con FimH
purificado junto con su chaperona periplásmica
FimC ofreció protección contra ECUP cuando se
administró de forma sistémica en modelos de
cistitis tanto murinos como de primates [31-33].
Una vacuna similar que contiene una versión
truncada de FimH protegió a ratones de cistitis
inducida experimentalmente cuando se
administró mediante inoculación intramuscular o
intranasal (mucosa), utilizando oligonucleótidos
CpG como adyuvantes [34].
La mayoría de las bacterias requieren hierro
para sobrevivir, y aunque hay abundante hierro en
el cuerpo humano, este es secuestrado y
generalmente no es accesible a las bacterias. En
consecuencia, la ECUP y muchas otras bacterias
patógenas dependen de moléculas y receptores
quelantes de hierro que les permiten recoger el
hierro esencial del huésped [35]. El uso de
proteínas del receptor de hierro bacteriano
purificadas para la vacunación contra ECUP ha
tenido resultados mixtos. De los 7 receptores de
hierro asociados a ECUP probados como vacunas
en ratones, 2 (IreA y LutA) proporcionaron una
protección significativa contra la cistitis inducida
experimentalmente [36]. La vacunación con otro
receptor de hierro, Hma, protegió contra infección
renal, pero no contra cistitis. Para este análisis, los
receptores de hierro purificados se administraron
intranasalmente después de ser conjugados con la
toxina del cólera para aumentar la antigenicidad.
En total, estos estudios destacan tanto a FimH
como a los receptores de hierro como candidatos
de vacunas potencialmente valiosos que merecen
una mayor investigación. Sin embargo, al igual que
con los manocidas y los pilicidas, el uso de
receptores purificados de hierro, FimH u otros
factores asociados a ECUP como vacunas puede
tener efectos inadvertidos en los miembros de la
microbiota endógena que deberían considerarse.
Además, la ruta de administración de la vacuna y
los tipos de adyuvantes utilizados deben
optimizarse para lograr la máxima eficacia en
humanos. Si bien las personas propensas a
infecciones urinarias recurrentes o crónicas
pueden beneficiarse enormemente del desarrollo
de vacunas anti-ECUP, los costos y riesgos de esta
estrategia requieren una evaluación adicional.
A pesar de estos obstáculos, el éxito inicial en el
desarrollo de vacunas anti-ECUP ha estimulado la
búsqueda de antígenos de vacuna adicionales. Los
abordajes de los candidatos, en los que se
identifican factores de virulencia conocidos como
la flagelina, continúan generando resultados
prometedores [37], pero los métodos menos
sesgados, que no dependen necesariamente de
nuestra comprensión limitada de la patogénesis
de la ITU, pueden resultar más fructíferos. En este
sentido, los investigadores han desarrollado
abordajes, conocidos colectivamente como
vacunología inversa, para sondear el número cada
vez mayor de genomas bacterianos secuenciados
para patógenos específicos, antígenos localizados
en la superficie [38, 39]. Estas características en
un antígeno de vacuna deberían aumentar la
eficacia de las respuestas de los anticuerpos al
tiempo que limitan la reactividad cruzada con
bacterias no patógenas. Este enfoque del diseño de
la vacuna está encapsulado en un sistema basado
en una Web disponible públicamente conocida
como Vaxign (http://www.violinet.org/vaxign/).
Mediante el cribado de proteínas de la membrana
externa con secuencias de aminoácidos que se
conservan entre los aislamientos de ECUP, pero
ausentes en cepas de E. coli no patógenas, así como
de humanos y de ratones, Vaxign identificó 22
dianas de vacuna ECUP-específicas [40]. Varias de
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estas están funcionalmente indefinidas, y se sabe
que unas pocas se expresan en ECUP durante la
UTI, pero hasta la fecha no se ha demostrado que
ninguna proteja contra la cistitis. El refinamiento
de la vacunología inversa, junto con el perfil de
expresión génica, los análisis proteómicos y las
pantallas genéticas emergentes de alto
rendimiento, prometen mejorar en gran medida
nuestra capacidad para identificar objetivos de
vacuna útiles.
CONCLUSIONES
Aunque las ITU a menudo se consideran
infecciones manejadas fácilmente, siguen siendo
una gran carga para millones de personas y
nuestro sistema de salud. La creciente prevalencia
de resistencia a antibióticos entre los
uropatógenos presenta un gran desafío para el
manejo clínico de las ITU. Las infecciones
recurrentes, incluidas las causadas por patógenos
sensibles a antibióticos, son excepcionalmente
comunes y probablemente se deban en parte al
establecimiento de reservorios bacterianos
intracelulares recalcitrantes dentro de la mucosa
de la vejiga. La erradicación de estos reservorios
clínicamente relevantes requerirá una mejor
comprensión de los mecanismos moleculares
subyacentes que permiten su persistencia. El
desarrollo continuo de nuevos enfoques
antimicrobianos, como el uso de pilicidas y
manocidas junto con antibióticos, proporcionará
nuevas opciones de tratamiento, mientras que la
identificación de nuevos candidatos a vacunas y
protocolos de vacunación optimizados
promueven el alivio a las personas que sufren de
ITU recurrente o crónica.
Notas
Apoyo financiero. Este trabajo fue respaldado por los Institutos
Nacionales de Salud (NIH, subvenciones AI095647, AI090369, y
AI088086 al laboratorio Mulvey, NIH Microbial Pathogenesis
Training Grant T32 AI055434 a A. E. B .; y NIH Genetics Grant Grant
T32 GM007464 a J. P. N.).
Posibles conflictos de intereses. Todos los autores: No han
informado conflictos.
Todos los autores han presentado el formulario ICMJE para la
divulgación de posibles conflictos de intereses. Se han divulgado los
conflictos que los editores consideran relevantes para el contenido
del manuscrito.
474 Zambam de Mattos A, et al. , 2016; 15 (4): 474-481
REVISION CONCISA
Julio-Agosto, Vol. 15 No. 4, 2016: 474-481
The Official Journal of the Mexican Association of Hepatology,
the Latin-American Association for Study of the Liver and
the Canadian Association for the Study of the Liver

Síndrome Hepatorenal:
Conceptos actuales relacionados con el diagnóstico y el
manejo
Ângelo Zambam de Mattos,*,**,*** Angelo Alves de Mattos,*,** Nahum Méndez-Sánchez****

* Post-Graduation Course of Hepatology of Federal University of Health Sciences of Porto Alegre, Brazil.
** Irmandade Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre Hospital, Brazil.
*** Pontifical Catholic University of Rio Grande do Sul, Brazil.
**** Liver Research Unit, Medica Sur Clinic & Foundation, Mexico City, Mexico.

RESUMEN

La insuficiencia renal en pacientes cirróticos es una afección muy grave. El síndrome hepatorrenal tiene el peor pronóstico entre
todas las causas de insuficiencia renal en dichos pacientes. El síndrome hepatorrenal se diagnostica especialmente en pacientes
cirróticos con ascitis que desarrollan una pérdida de la función renal, a pesar de la suspensión diurética y la expansión
volumétrica con albúmina y para los que se han excluido otras causas de lesión renal. Los pacientes con síndrome hepatorrenal
deben ser tratados con un vasoconstrictor en combinación con albúmina como puente para recibir un trasplante de hígado. El
vasoconstrictor de elección es terlipresina o noradrenalina. A pesar de los mayores costos farmacológicos asociados con la
terlipresina, la evidencia inicial demuestra que, considerando todos los costos médicos directos involucrados, la estrategia de
tratamiento con terlipresina es probablemente más económica que aquella estrategia que usa noradrenalina
Palabras ckave. Cirrosis. Daño Renal Agudo. Terlipresina. Noradrenalina. Albúmina.

la insuficiencia hepática crónica en fase aguda.5 El

CIRROSIS E INSUFICIENCIA RENAL diagnóstico y la clasificación de la insuficiencia renal en
pacientes cirróticos han sido estudiados minuciosamente.
La cirrosis es la etapa final de la enfermedad hepática
Se cree que el clásico criterio basado únicamente en un
crónica y se detecta en un 4.5 a 9.5% de todas las
nivel de creatinina> 1.3-1.5 mg/dl no es un marcador de
necropsias. En 2001, fue la decimocuarta causa de
lesión renal ideal en estos pacientes. Esto se debe a que su
muerte más frecuente a nivel mundial y fue considerada
nivel de creatinina puede verse afectado por la disfunción
responsable de 771,000 muertes. Se espera que la
renal, así como por los cambios en su volumen de
cirrosis sea la decimosegunda causa más frecuente de
producción y distribución6.
muerte en 2020.1 La mayoría de las muertes
La clasificación RIFLE (RIFLE: riesgo, lesión, fallo o
relacionadas con la cirrosis están relacionadas con la
insuficiencia, pérdida de la función renal y enfermedad
descompensación. Las complicaciones de la cirrosis se
renal en etapa terminal), por ejemplo, se ha estudiado en
han utilizado para describir su historia natural en
pacientes con cirrosis crítica. Se demostró que los pacientes
cuatro etapas2 y más recientemente en cinco o seis
sin insuficiencia renal tenían una mortalidad
etapas, la última de las cuales incluye sepsis y/o
intrahospitalaria del 32,1%, mientras que las tasas de
insuficiencia renal3,4.
mortalidad eran del 68,8%, 71,4% y 94,8% para los
La insuficiencia renal tiene un mal pronóstico en
pacientes clasificados como RIFLE-R, RIFLE-I y RIFLE-F,
pacientes cirróticos4. Su impacto en el pronóstico es tan
respectivamente (P <0.001) .6
dramático que resulta ser la única insuficiencia de un
solo órgano utilizada para determinar el diagnóstico de

Manuscrito recibido: Mayo 18, 2016. Manuscript aceptado: Mayo 18, 2016.

DOI:10.5604/16652681.1202886
Hepatorenal syndrome. , 2016; 15 (4): 474-481
Los criterios de la Red de la Lesión Renal Aguda (AKIN,
por sus siglas en inglés) (Tabla 1) 7 se han aplicado en
pacientes cirróticos en un contexto mucho más
amplio.8-12 En el entorno ambulatorio, los pacientes
cirróticos con diagnóstico de lesión renal con el criterio
AKIN tienen peor supervivencia en comparación con
los controles, independientemente de si recuperan la
función renal normal.9 Entre los pacientes cirróticos
hospitalizados, la mortalidad fue mayor para los
pacientes que perdieron la función renal durante la
hospitalización que para los que ya habían ingresado
con lesión renal (36% y 21 %, respectivamente, p =
0,01).10 Además, la progresión de la insuficiencia renal
según la clasificación AKIN se asoció de forma
independiente con una mayor mortalidad. Por otro
lado, en este estudio, la mortalidad de los pacientes que
no progresaron más allá de la etapa 1 AKIN fue mucho
menor que la de los pacientes que alcanzaron las etapas
2 o 3 AKIN (2%, 15% y 44% respectivamente) 10. la
baja mortalidad entre los pacientes que no progresaron
más allá de la etapa 1 AKIN es notable porque implica
la necesidad de sopesar las ventajas de utilizar criterios
más sensibles para el diagnóstico de insuficiencia renal
en pacientes cirróticos con los inconvenientes de
utilizar criterios menos específicos para evaluar el
pronóstico de estos pacientes.
Un estudio italiano11
también llamó la atención sobre el
mismo tema, cuando los autores evaluaron el papel de
los criterios AKIN en la definición del pronóstico de los
pacientes cirróticos en el hospital con ascitis y lo
compararon con el criterio de diagnóstico convencional
para la insuficiencia renal (≥50% de aumento de la
concentración de creatinina hasta> 1.5 mg/dL). La
lesión renal aguda se diagnosticó en el 26% de los
pacientes de acuerdo con los criterios de AKIN y en
solo el 12% de acuerdo con los criterios
convencionales. La función renal normal se recuperó en
el 50,8% de los primeros pacientes y solo en el 35,7%
de los últimos pacientes. Además, el nivel de corte de
creatinina de 1.5 mg/dL se asoció con insuficiencia
renal progresiva, que estuvo fuertemente asociada a la
mortalidad. En este estudio, no hubo diferencias entre
las tasas de mortalidad para los pacientes sin
disfunción renal en comparación con los pacientes con
fallo renal en estadio 1 de AKIN, y el criterio
convencional fue un mejor predictor de mortalidad que
los criterios AKIN.11 Un estudio español que evaluó el
uso de estos criterios en pacientes cirróticos
hospitalizados reportó resultados similares. Este
estudio confirmó que los pacientes diagnosticados con
AKIN estadio 1 con un nivel de creatinina ≤ 1,5 mg / dl
tenían una supervivencia similar a la de los pacientes
con una función renal normal (84% y 88%,
respectivamente, P = 0,52).
475
Estas tasas de supervivencia fueron más altas que las de
los pacientes diagnosticados con AKIN estadio 1 con un
nivel de creatinina> 1.5 mg/dL (68%; P <0.05) .12
Otro estudio evaluó 337 pacientes cirróticos hospitalizados
con infección. La mortalidad a los treinta días fue mayor
para los 166 pacientes que desarrollaron disfunción renal
diagnosticada con los criterios AKIN que para los que no
desarrollaron daño renal (34% y 7%, respectivamente, p
<0,001)13. En un nuevo análisis del datos, los autores
confirmaron que la supervivencia a los 30 días fue menor
en los pacientes que desarrollaron daño renal agudo
utilizando los criterios AKIN y tenían un nivel de creatinina
≤1,5 mg/dL que en aquellos que no perdieron la función
renal (81% y 93%, respectivamente, P=0.038) y fue similar
a la de los pacientes con un nivel de creatinina >1.5 mg/dL
(81% y 63%, respectivamente; P=0.09). Los autores
concluyeron que el uso del criterio convencional de
concentración creatinina sérica >1,5 mg/dl para
diagnosticar una lesión renal aguda podría llevar a
decisiones clínicas perjudiciales 14.
SÍNDROME HEPATORENAL
Entre las causas de insuficiencia renal en la cirrosis, el
síndrome hepatorrenal (HRS, por sus siglas en inglés) tiene
el peor pronóstico. En un estudio prospectivo de pacientes
cirróticos con pérdida de la función renal, la supervivencia
a 3 meses para pacientes con nefropatía parenquimatosa,
insuficiencia renal asociada a hipovolemia, insuficiencia
renal asociada con infección o HRS fue del 73%, 46%, 31%
y 15% , respectivamente (P <0,0005) . 15
HRS es una complicación grave, aunque potencialmente
reversible, en pacientes con cirrosis y ascitis, insuficiencia
hepática aguda grave o hepatitis alcohólica grave 16. Entre
los pacientes cirróticos con ascitis, la incidencia de HRS el
desarrollo es del 18% en 1 año y del 39% en 5 años.17
Conocido desde el siglo XIX, el HRS se caracteriza
principalmente por insuficiencia renal funcional que
generalmente no está relacionada con lesiones
significativas en la anatomía o histología renal. El sustrato
etiopatogénico del HRS consiste en una importante
vasoconstricción del sistema arterial renal16,18.
Fisiopatología de la enfermedad.
El proceso comienza con una disfunción hepática grave,
una restricción del flujo sanguíneo al hígado, una
reducción en la producción de vasodilatadores por el
hígado y un aumento en la contractilidad de las células
estrelladas. La hipertensión portal resultante conduce a un
aumento de la tensión de las paredes de los vasos
esplácnicos y, por lo tanto, a una mayor producción de
 476 Zambam de Mattos A, et al. , 2016; 15 (4): 474-481

vasodilatadores, como óxido nítrico, que causa
vasodilatación esplácnica. Con la progresión de la
hipertensión portal y el desarrollo de colaterales
portosistémicas, el flujo sanguíneo y los
vasodilatadores se redirigen a la circulación sistémica,
lo que conduce a una vasodilatación sistémica, una
hipovolemia arterial efectiva y una circulación
hiperdinámica. Para compensar la hipovolemia arterial
efectiva, se activan los sistemas vasoconstrictores,
como el sistema renina-angiotensina-aldosterona, así
como el sistema nervioso simpático, lo que lleva a una
Table 1. Criterios de red de lesión renal aguda (AKIN) para el estadiaje
del daño renal agudo.
reducción de la perfusión renal y a una disminución de la
velocidad de filtración glomerular, una vez que los riñones
en pacientes cirróticos no pueden producir la cantidad
adecuada de vasodilatadores, como prostaglandinas y
calicreína. La hipoperfusión renal también aumenta la
producción de vasoconstrictores renales, como la
angiotensina II y la endotelina. Finalmente, los pacientes
cirróticos tienen una reserva cardiaca limitada, y el
aumento del gasto cardíaco asociado a una circulación
hiperdinámica no es suficiente para compensar una
resistencia vascular sistémica excesivamente baja. Esto
conduce a hipotensión arterial sistémica y exacerba aún
más la perfusión renal8. La Figura 1 muestra la
fisiopatología de HRS con dianas terapéuticas.

Fase Criterios
Clasificación y diagnóstico de HRS
La HRS se clasifica como tipos 1 y 2. La HRS tipo 1 es una
1 Incremento de creatinia sérica  0.3
mg/dL desde un punto de partida; insuficiencia renal rápidamente progresiva, en la que el
o incremento de creatinina sérica 1.5- a nivel de creatinina se duplica con creces y puede alcanzar>
2- veces desde el punto de partida; 2,5 mg / dl en <2 semanas. Suele asociarse con un factor
o una producción urinaria < 0.5 mL/kg/h por > 6 h desencadenante, a menudo una infección16,19. La HRS de
2 incremento de creatinina sérica 2 a 3- tipo 1 tiene un peor pronóstico y, si no se trata, la
veces desde el punto de partida; supervivencia media de la HRS de tipo 1 es <2 semanas, y
O una producción urinaria < 0.5 mL/kg/h durante > 12 h
las tasas de supervivencia son del 25% y 10 % a 1 y 3
3 Incremento de creatinina sérica 3-
meses, respectivamente.17 El tipo 2 HRS se caracteriza por
veces mayor desde el punto de
partida; una disfunción renal moderada y un nivel de creatinina de
o creatinine sérica  4 mg/Dl con 1.5-2.5 mg / dL. El tipo 2 HRS evoluciona lentamente y, por
incremento agudo  0.5 mg/dL;o lo general, espontáneamente, y se asocia típicamente con
necesidad de terapia de reemplazo ascitis refractaria16,19. La supervivencia a los 3 meses es
renal; o una producción urinaria < 0.3
mL/kg/h for 24 h; del 70% 17.
Figura 1. Fisiopatología del sindrome hepatorrenal y metas terapéuticas
Desde 2007, el diagnóstico de HRS se ha basado en una
Cirrosis concentración de creatinina mayor a> 1,5 mg / dl en un
Transjugular intrahepatic paciente con cirrosis y ascitis que no se recupera después
portosystemic stent-shunt de 48 h de suspensión de diuréticos y expansión de
volumen con albúmina (1 g / kg / día hasta un máximo de
Hipertension Portal
Cardiomiopatía 100 g / día). El diagnóstico requiere la exclusión del shock,
cirrótica el uso reciente de fármacos nefrotóxicos y la enfermedad
renal parenquimatosa, como lo sugiere una proteína
 Vasodilatadores Endógenos urinaria de 24 h> 500 mg, sedimento urinario con un
recuento de eritrocitos> 50 células por campo de alta
Vasoconstrictores potencia, o una ecografía renal anormal.16,20 El Club
Internacional de Ascitis ha propuesto recientemente una
Vasodilacion esplácnica revisión de estos criterios diagnósticos. En su nueva
Albumin sugerencia, en lugar de utilizar un límite fijo de
Activacióon concentración de creatinina de 1,5 mg / dl, el diagnóstico
Hipovolemia del sistema de HRS debe basarse en un aumento 0.3 mg / dL (o
arterial efectiva simpatico
50%) sobre la línea base.21 Como se discutió previamente,
esto puede aumentar la sensibilidad del diagnóstico, pero
creemos que el impacto de esta propuesta en la evaluación
del pronóstico de los pacientes diagnosticados con HRS
Intrarenal Activación de sistemas necesita ser evaluado más.
vasoactiva de vasoconstriscción
substaniee Los biomarcadores se han estudiado con el objetivo de
s mejorar el diagnóstico diferencial de las causas de la
imbalance insuficiencia renal en la cirrosis. La lipocalina asociada a
 Perfución renal y
 tasa de filtración
glomerular
Hepatorenal syndrome. , 2016; 15 (4): 474-481 477

gelatinasa de neutrófilos urinarios (uNGAL) parece ser
el biomarcador más prometedor en este
momento20,22,23. En un estudio reciente de 241
pacientes cirróticos, los niveles de uNGAL fueron más
altos en pacientes con necrosis tubular aguda en
comparación con aquellos con insuficiencia renal aguda
prerrenal. lesión renal, enfermedad renal crónica o HRS
(P <0.001) .22 En otro estudio prospectivo de pacientes
cirróticos con disfunción renal, algunos biomarcadores,
incluido uNGAL, se elevaron significativamente en
pacientes con necrosis tubular aguda.
Profilaxis de HRS
Los factores desencadenantes más frecuentes de HRS
son la infección, el sangrado digestivo y la paracentesis
de gran volumen sin expansión volumétrica con
albúmina.16 Algunas medidas pueden ayudar a prevenir
el desarrollo de HRS. Cuando se tratan infecciones,
además del tratamiento adecuado con antibióticos, la
administración de albúmina puede tener un papel
preventivo importante. En el tratamiento de la
peritonitis bacteriana espontánea, 1,5g/kg de albúmina
al día 1 y 1g/kg al día 3 redujeron la incidencia y
mortalidad por SHR.24 Un metanálisis reciente confirmó
que los pacientes con peritonitis bacteriana espontánea
tratados con albúmina tienen tasas más bajas de
insuficiencia renal y muerte , pero el análisis no pudo
definir si la albumina debe reservarse para pacientes
de alto riesgo (aquellos con un nivel de creatinina> 1
mg/dL o bilirrubina> 4 mg/dL) o si debe usarse en
todos los pacientes.25 Dosis más bajas de albúmina han
sido utilizados en un estudio piloto, aparentemente con
buenos resultados, 26 pero tales dosis deben ser
evaluadas más a fondo antes de ser recomendadas. Dos
ensayos evaluaron el uso de albúmina en el tratamiento
de infecciones distintas de la peritonitis bacteriana
espontánea e informaron resultados divergentes 27,28.
Por lo tanto, el uso de albúmina en el tratamiento de
otras infecciones no puede recomendarse actualmente
y necesita más estudios.
Se ha demostrado que el uso de norfloxacina como
profilaxis primaria para la peritonitis bacteriana
espontánea en pacientes con algunas características de
cirrosis avanzada y proteína ascítica <1.5 g/dL reduce la
incidencia de SHR y aumenta la supervivencia29. Sobre si el
uso de betabloqueantes debería suspenderse en pacientes
cirróticos con peritonitis bacteriana espontánea, sigue aún
en debate ya que estos fármacos pueden aumentar el
riesgo de desarrollar SHR y reducir la supervivencia sin
trasplante30.
En la paracentesis de gran volumen en la que se extraen
más de 5 L de ascitis, se recomienda la expansión del
volumen con 8g/L de albúmina para evitar la disfunción
circular inducida por la post-paracentesis19,20,31. Un
metanálisis de 1,225 pacientes cirróticos con ascitis
mostró que la albúmina fue significativamente superior a
los tratamientos alternativos para reducir la disfunción
circular inducida por la post-paracentesis, la hipocapnia y
la mortalidad. En relación con la ascitis refractaria o
recidivante, otro metanálisis reciente comparó la
paracentesis de gran volumen con shunt de stent
portosistémico intrahepático transyugular y confirmó que
este último disminuye el riesgo de SHR y aumenta la
supervivencia libre de trasplante, pero aumenta el riesgo
de encefalopatía hepática. thy.33 Sin embargo, la calidad
de la evidencia parece insuficiente para indicar que el
tratamiento con stent portosistémico intrahepático
transyugular aumenta la supervivencia y que debe
recomendarse como tratamiento de primera línea para
tales pacientes.
Tratamiento de HRS
El trasplante de hígado es el tratamiento definitivo para
HRS porque la insuficiencia renal es funcional y la
enfermedad hepática es la causa real del problema 16,19. Un
estudio de pacientes con HRS tipo 1 mostró que las tasas
de supervivencia a 6 meses fueron del 4% en los que sí lo
hicieron, el 47% en los que respondieron a la terapia
clínica y el 97% en los que recibieron un trasplante (P
<0.001) .34 Sin embargo,

Table 2. Fármacos vasoconstrictores usados en el síndrome HR

Droga Posología

Terlipresina (análogo Iniciar con 0.5-1.0mg intravenosa cada 4-6 horas.

vasopresina) Incrementar el doble cada 2 días hasta el máximo de 12
mg/día si la creatinine no se reduce >25% del nivel inicial

Noradrenalina 0.5-3.0mg/hora intravenosa (infusión continúa ) –

(Agonista -adrenergico)
. Venosa objetivo de incrementar la presión arterial media en 10 mmHg

Midodrine and Octreotide 7.5-12.5mg oral cada 8 horas (midodrine) y 100-200 μg

(agonista-adrenergico y subcutaneo cada 8 horas (octreotide) – objetivo de
analogo somatostatina) incrementar la presión arterial en 10mmHg
478
considerando la alta tasa de mortalidad asociada con
HRS y las limitaciones relacionadas debidas a la escasez
de injertos de hígado, el tratamiento clínico de la HRS
sigue siendo vital para permitir que los pacientes
lleguen al trasplante16,35. La terapia clínica puede ser la
única opción para los pacientes que no son candidatos
para el trasplante de hígado 34,35.
El tratamiento clínico de HRS se basa actualmente en
vasoconstrictores y albúmina.16,20 Un metanálisis
informó una mayor supervivencia de pacientes con HRS
tratados con vasoconstrictores 36. Otro estudio reportó
que el mejoramiento del nivel de creatinina se produjo
en paralelo con el aumento de la presión media arterial
causada por vasoconstrictores. 37 Terliprelina,
noradrenalina o midodrine (en combinación con
octreotide) son los fármacos vasoconstrictores
recomendados para el tratamiento de HRS (Tabla 2)
.16,20 Además del tratamiento con un vasoconstrictor y
albúmina, el shunt con stent portosistémico
intrahepático transyugular parece tener un papel en la
mejora de la función renal en algunos pacientes y
merece estudio adicional 16,19,20,38. La diálisis debe ser
reservada para situaciones urgentes o como un puente
para el trasplante de hígado. porque, sin un trasplante,
la posibilidad de supervivencia para los pacientes que
reciben diálisis es deprimente19,20,39.
Terlipresina
La terlipresina es el fármaco más estudiado en el
contexto de HRS.16,19 Es un análogo sintético de la
lisina-vasopresina y actúa como un potente
vasoconstrictor al unirse al receptor de vasopresina
V1.40,41 ya que su efecto sobre el receptor vascular V1
es mucho mayor que en el receptor renal V2, su acción
vasoconstrictora es mayor en la circulación esplácnica
que en la circulación renal42. Los estudios iniciales han
demostrado la eficacia y seguridad de la terlipresina en
la HRS reversible tipo 143,44 y HRS tipo 2, especialmente
cuando se administra con albúmina.46 Cuatro ensayos
controlados aleatorios posteriores bien realizados
confirmaron su eficacia en el tratamiento de pacientes
con HRS de tipo 1 40,47,48 y en una muestra de pacientes
con cualquier tipo de HRS.41 Revisiones sistemáticas
han corroborado el papel de la terlipresina en la
reversión de HRS 42,49-51 e incluso en la disminución de
la mortalidad.36,52,53 Finalmente, un estudio
multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo de la muestra más grande de pacientes con
HRS de tipo 1 jamás estudiada descubrió que los
pacientes que usaban terlipresina combinados con
albúmina tenían una disminución significativamente
mayor en el nivel de creatinina que aquellos que
usaban placebo combinado con albúmina (P <0.001). El
Zambam de Mattos A, et al. , 2016; 15 (4): 474-481
cambio en el nivel de creatinina se asoció
significativamente con la supervivencia (P <0.001) .54
La asociación de terlipresina y albúmina también se ha
evaluado en el contexto de HRS tipo 1 relacionado con la
sepsis, en el que ha llevado a la recuperación de la función
renal en el 67% de los casos.55 Además, se ha demostrado
en otro estudio que , en pacientes con HRS tipo 1 asociado
a una infección que no fueron tratados precozmente por
HRS, el 67% no recuperó la función renal, a pesar del uso
de antibióticos56.
La estrategia recomendada para el tratamiento de HRS con
terlipresina es usar dosis de 0.5-1.0 mg cada 4-6 hy
duplicar la dosis cada 2 días si la concentración de
creatinina no disminuye en> 25% del nivel inicial. La dosis
máxima es de 12 mg / día. La albúmina debe usarse a 1 g /
kg (hasta 100 g) el primer día, seguido de 20-40 g / día en
los días siguientes. El tratamiento puede extenderse hasta
por 2 semanas, pero puede suspenderse después de 7 días
de la dosis completa si la concentración de creatinina no
disminuye en 50% o después de 3 días si no hay
reducción en el nivel de creatinina.16 Si HRS recidiva
después del tratamiento, puede retirarse de la misma
manera16,19. La terlipresina no debe utilizarse en
pacientes con cardiopatía isquémica, cerebrovascular o
enfermedades vasculares periféricas19,39. Recientemente,
se ha propuesto que la terlipresina se administre como
infusión continua en lugar de bolos. Un ensayo controlado
aleatorizado comparó ambas estrategias y encontró una
tasa más baja de eventos adversos con infusión continua
(35,29% frente a 62,16%; p <0,025), que puede estar
asociada con la menor dosis inicial de terlipresina en la
perfusión continua.
Hubo una tendencia a una mayor supervivencia libre de
trasplante a los 3 meses con terlipresina administrada en
bolos (69% frente a 53%; P> 0,05) .57 Proponemos que
este tema se deba estudiar más a fondo antes de una
recomendación que apoye la infusión continua. está hecho.
Noradrenalina en comparación con terlipresina
Debido a que la terlipresina es un medicamento costoso y
no está disponible en muchos países, la noradrenalina se
ha estudiado para el tratamiento de HRS. La noradrenalina
es una catecolamina con actividad -adrenérgica
predominantemente, que tiene una actividad
vasoconstrictora bien documentada con efectos limitados
sobre el miocardio. Se cree que la noradrenalina puede
corregir la baja resistencia vascular sistémica típica de
HRS. En el primer estudio para evaluar la noradrenalina
para el tratamiento de la SHR, se utilizó además de la
albúmina y la furosemida, y la HRS se revirtió en 10 de 12
pacientes tratados.58 La dosis de tratamiento
recomendada de la noradrenalina es de 0.5-3.0 mg / h
combinado con albúmina.19
Hepatorenal syndrome. , 2016; 15 (4): 474-481
Las eficacias de la terlipresina y la noradrenalina para
el tratamiento de la SHR se han comparado en cuatro
ensayos controlados aleatorios59-62. La primera
evaluó a 22 pacientes cirróticos con HRS de tipo 1 o 2.
La reversión HRS ocurrió en 10 de 12 pacientes
tratados con terlipresina y en siete de 10 pacientes
tratados con noradrenalina, y estas tasas no difirieron
significativamente. El estudio informó una muerte en el
grupo de terlipresina y dos en el grupo de
noradrenalina durante un seguimiento de 1 mes, que
tampoco fue significativamente diferente59.
Otros dos ensayos evaluaron a pacientes con HRS tipo
1.61, 62. Se evaluaron 20 pacientes en cada brazo de
tratamiento y no se encontraron diferencias
significativas en las tasas de reversión HRS entre
terlipresina y noradrenalina (10 pacientes en cada
grupo) o supervivencia a 1 mes. (11 pacientes en cada
grupo) .62 El otro estudio evaluó a 23 pacientes en
cada grupo de tratamiento y no encontró diferencias
significativas entre los fármacos para la reversión HRS
(nueve pacientes en el grupo terlipresina y 10 en el
grupo noradrenalina) o la supervivencia (nueve
pacientes que usaron terlipresina y 11 usando
noradrenalina estaban vivos después de 15 días, y siete
y ocho, respectivamente, después de 30 días) . 61 El
cuarto ensayo investigó solo a pacientes con HRS de
tipo 2. De los 23 pacientes que recibieron terlipresina,
17 lograron la reversión HRS, 19 estaban vivos a los 15
días y 17 estaban vivos a los 30 días. De 23 que usaron
noradrenalina, 17 lograron la reversión HRS, 18
estaban vivos a los 15 días y 17 estaban vivos a los 30
días. No hubo diferencias significativas entre los brazos
de tratamiento.60 Existe preocupación sobre los
beneficios del tratamiento de pacientes con HRS de tipo
2 con vasoconstrictores y albúmina antes del trasplante
de hígado. Un estudio reciente evaluó a 56 pacientes
incluidos en la lista para trasplantes que recibieron o
no terlipresina para el tipo 2 HRS. No hubo diferencias
significativas en la mortalidad en la lista de espera
entre los grupos de tratamiento o en la función renal
postrasplante y la supervivencia entre los pacientes
con función renal normal o anormal antes del
trasplante.63 Este fue un pequeño estudio
retrospectivo y probablemente debería haber evaluado
función renal postrasplante y supervivencia según si
los pacientes fueron o no tratados por HRS en lugar de
según la función renal en el momento del trasplante.
Creemos que este asunto debe evaluarse más a fondo y
que los pacientes con HRS tipo 2 aún deben
considerarse para el tratamiento clínico.
Algunas revisiones sistemáticas también han
comparado el terlipresenceno y la noradrenalina para
el tratamiento del SHR, y no hay evidencia de
superioridad de uno sobre el otro en cuanto a la
479
reversión o supervivencia HRS.36,51,64,65 Teniendo en
cuenta la ausencia de evidencia de diferencias
significativas en la eficacia de estas drogas, los hechos de
que la terlipresina es más costosa que la noradrenalina y
que la noradrenalina requiere administración en un
ambiente de cuidados intensivos, mientras que la
terlipresina puede usarse en una sala regular, se requirió
una evaluación económica. Un estudio reciente realizó esta
evaluación al considerar todos los costos médicos directos
asociados con las diferentes estrategias de tratamiento. El
estudio demostró que la estrategia de tratamiento con
terlipresina era más económica que la que utilizaba
noradrenalina, tanto en los sistemas de salud privados
como en los públicos.65 En este contexto y considerando
que la alta ocupación en unidades de cuidados intensivos
es un problema universal, También se debe tener en
cuenta la posibilidad de ahorrar una cama de la unidad de
cuidados intensivos mediante el uso de terlipresina para
tratar a los pacientes con HRS.
Midodrina en comparación con terlipresina
Finalmente, la asociación de midodrina, un agonista α-
adrenérgico y octreótide, un análogo de somatostatina,
también se ha comparado con terlipresina para el
tratamiento de HRS en un ensayo aleatorizado. Sin
embargo, el estudio se interrumpió prematuramente
debido a la significativa superioridad de la terliprila en la
combinación de midodrina y ocreotide en términos de
reversión de la HRS (55,5% y 4,8%, respectivamente, P
<0,001) 66.
CONCLUSIÓN
En conclusión, HRS es una complicación dramática de la
enfermedad hepática avanzada y debe tratarse con
vasoconstrictores, especialmente terlipresina o
noradrenalina, y albúmina, como puente para el trasplante
de hígado. Los médicos deberían seguir este diagnóstico,
especialmente en pacientes cirróticos con ascitis y pérdida
de la función renal, y establecer un tratamiento oportuno
para salvar vidas.
ABREVIATURAS
• AKIN: red de la lesión renal aguda.
• HRS: síndrome hepatorrenal.
• RIFLE: riesgo, lesión, falla, pérdida de la función renal y
enfermedad renal en etapa terminal.
• uNGAL: lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos
urinarios.
BECAS Y SOPORTE FINANCIERO
Ninguna.
CONFLICTOS DE INTERÉS
 Los autores declaran que no hay conflicto de intereses
480
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 ARTICULO 3
Riesgo cardiovascular con los fármacos antiinflamatorios no esteroideos: Implicaciones clínicas

Resumen: En febrero de 2014, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados

Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) convocó una reunión del comité asesor para discutir los datos
acumulados relacionados con el riesgo cardiovascular de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
y las posibles implicaciones en su prescripción. El comité recomendó, aunque no por unanimidad,
que los datos actuales no apoyan la conclusión de que el naproxeno tiene un menor riesgo de eventos
trombóticos que otros AINEs; no hay periodo de latencia para el riesgo de eventos trombóticos
cardiovasculares; hay algunas poblaciones de pacientes con mayor riesgo de eventos; y el equilibrio
permanece en el principal ensayo en curso diseñado para abordar estas cuestiones aún más. Se
discuten las implicaciones clínicas de las deliberaciones de la FDA, así como los metanálisis y
estudios observacionales publicados recientemente. Con la información disponible hoy en día, hay
evidencia insuficiente para concluir que hay diferencias significativas entre los AINEs aprobados,
con respecto a la posibilidad de eventos cardiovasculares. Se sugiere un enfoque para equilibrar los
principales riesgos asociados con los AINEs. Los clínicos deben seguir utilizando el lenguaje actual
de marcado de NSAID de la FDA para guiar su toma de decisiones para pacientes individuales hasta
que la FDA haga cambios.

Puntos clave
Nuevos datos de estudios observacionales y metaanálisis de ensayos controlados aleatorios han
sugerido que el naproxeno puede estar asociado con un menor riesgo de eventos trombóticos
cardiovasculares en comparación con otros AINEs. Se convocó un comité consultivo de la FDA para
revisar los nuevos datos, y la mayoría del panel no encontraron los datos suficientes para sugerir
cambios importantes en el etiquetado de las prescripciones y sugirieron que PRECISION, el ensayo
principal diseñado para abordar estos problemas, continúe sin cambios.

1. Introducción
El uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, por sus siglas en inglés) es frecuente
en EE. UU., Lo que refleja el envejecimiento de la población y el aumento concomitante de
enfermedades musculoesqueléticas, particularmente la osteoartritis y la artritis reumatoide. De
octubre de 2011 a septiembre de 2012, los cinco principales AINEs representaron casi 86 millones de
prescripciones para 44 millones de pacientes únicos. Este nivel de uso y aceptación refleja las bien
conocidas propiedades antiinflamatorias y analgésicas de estos agentes. Históricamente, la
investigación había identificado estos efectos positivos como asociados a la inhibición de la
inflamación mediada por la ciclooxigenasa (COX) -2 en comparación con la COX-1, responsable de
la síntesis constitutiva de prostaglandinas que, entre otras cosas, protege la vía gastrointestinal (GI) y
afecta a la homeostasis plaquetaria. A medida que los AINE prototípicos bloquean tanto la COX-1
como la COX-2 en grados variables, ambos positivos (antiinflamatorios/analgésicos) así como
negativos (sangrado/complicaciones gastrointestinales). Fue intuitivo perseguir la investigación sobre
esta hipótesis de la COX-2 (inhibición preferencial de la COX-2 mientras se evitaba la inhibición de
la COX-1) para determinar si podrían descubrirse formas más eficaces o más seguras de equilibrar
los riesgos con los beneficios de los AINEs.

La investigación comenzó en la década de 1990 para comprender mejor la selectividad de la COX-2

y culminó en la introducción de los inhibidores selectivos de la COX-2 (coxibs), junto con la
esperanza de que podíamos dar dosis más altas para un mayor efecto antiinflamatorio, mientras se
reducian los efectos adversos gastrointestinales y mejorando la tolerabilidad. Aunque los ensayos de
los dos primeros coxibs disponibles en los Estados Unidos no mostraron inferioridad a los AINEs no
selectivos tradicionales (nsNSAIDs), ibuprofeno, diclofenaco y naproxeno, en el tratamiento de la
OA , reforzando la observación general de que a dosis equivalentes todos los AINEs son igualmente
eficaces. Sin embargo, los estudios con coxibs demostraron una reducción en el riesgo de efectos
adversos adversos inducidos por AINEs (especialmente úlceras gastrointestinales) en comparación
con los nsNSAIDs, pero los patrocinadores farmacéuticos nunca pudieron proporcionar suficiente
evidencia a la Food and Drug Administration (FDA) para indicar la reducción en las complicaciones
gastrointestinales en las etiquetas. Sin embargo, esta falta de reconocimiento regulatorio de los
beneficios de los coxibs no moderó su aceptación en la comunidad clínica.

2. Eventos adversos cardiovasculares (CV) y la "hipótesis COX-2"

En 2001, un estudio publicado en el New England Journal of Medicine sobre la seguridad
comparativa GI de rofecoxib (el segundo coxib aprobado en los EE.UU.) informó una tasa de infarto
de miocardio (MI) significativamente mayor que con el naproxeno (0,4 vs 0,1%). Curiosamente, los
autores concluyeron que la diferencia era probablemente debido a un efecto secundario
cardiovascular favorable protector del naproxeno sobre la función plaquetaria, ya que el efecto
parecía ocurrir en aquellos que estaban en riesgo de eventos CV (es decir, eran candidatos a dosis
cardioprotectores de aspirina, pero no lo estaban recibiendo). En el grupo que no estaba en riesgo de
eventos CV, no hubo diferencias significativas en la incidencia de IM entre los que recibieron
naproxeno o rofecoxib.

Los datos adicionales de este ensayo, que se publicaron más tarde, indicaron que el rofecoxib tenía
efectivamente un riesgo trombótico independiente, especialmente a medida que aumentaba la dosis y
que cualquier beneficio de la prevención de un evento complicado GI superior, se producía a costa
de un evento trombótico grave. El rofecoxib fue retirado voluntariamente del mercado en 2004
después de que los resultados de un ensayo controlado con placebo encontró casi una duplicación de
eventos CV graves y que el riesgo se elevó hasta un año después de parar el fármaco. Las acciones
regulatorias ocurrieron en breve en otros coxibs; el valdecoxib fue retirado del mercado y su
profármaco, el parecoxib, recibió una carta no aprobable de la FDA en 2005. Celecoxib sigue siendo
el único coxib disponible en el mercado estadounidense.

Muchos de los problemas en la seguridad CV, que esta incursión temprana en la inhibición específica
de la COX-2, todavía están abiertos, y las preocupaciones se han expandido a la clase de AINEs en
general.
Entre los nsNSAIDs, se han observado pequeñas diferencias en la seguridad CV y se han debatido
los efectos relativos de los agentes de esta clase. La relativa seguridad CV entre esta clase seguirá
siendo una cuestión central para los médicos y los reguladores para la próxima década.

3. Reuniones consultivas de la FDA e historia de la clasificación de etiquetado de los

medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)
En 2005, la FDA celebró una reunión del comité asesor para discutir los datos que habían surgido de
los ensayos de coxib, incluyendo datos sobre las drogas en desarrollo. En gran medida, sobre la base
de los ensayos mencionados anteriormente con rofecoxib y los de otros fármacos en desarrollo
(etoricoxib, lumiracoxib), el comité determinó que todos los AINEs confieren un mayor riesgo de
eventos CV graves y potencialmente mortales (definidos como eventos trombóticos, MI , y accidente
cerebrovascular) y que los datos no permiten un rango ordenando de potencial de riesgo.

Sobre la base de la discusión y las recomendaciones del comité en ese momento, la FDA tomó las
siguientes acciones claves en todas las etiquetas de los AINEs en la prescripción, agregando (1) una
advertencia de la "caja negra" que destaca el potencial para un mayor riesgo para acontecimientos
CV y graves hemorragias gastrointestinales, ulceración y perforación gastrointestinal; (2) las
declaraciones indicando que los pacientes con o con riesgo de enfermedad CV y los ancianos pueden
estar en mayor riesgo y que estas reacciones pueden aumentar con la duración del uso; (3) una
contraindicación para el uso después de cirugía de bypass de la arteria coronaria sobre la base de
informes con valdecoxib.
Además, la FDA solicitó que Pfizer, la compañía que comercializa celecoxib, complete un ensayo de
post-comercialización para examinar estas cuestiones con más detalle, y el ensayo PRECISION
(Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen)
se inició en 2006. El estudio fue diseñado para examinar la no inferioridad del celecoxib, naproxeno
e ibuprofeno en la primera aparición de un criterio de valoración primario CV }(mortalidad CV, IM
no mortal, accidente cerebrovascular no fatal) entre pacientes con OA o RA aleatorizados con o con
alto riesgo para, una enfermedad CV que se espera necesite de dosis altas de AINEs. Las dosis bajas
de aspirina y la terapia gastroprotectora con esomeprazol se permiten según sea necesario, y los
resultados GI deben ser monitoreados prospectivamente. La inscripción de pacientes fue > 95%
(22.621) de la meta (23.750) a partir de febrero de 2014, pero la tasa de eventos fue menor de lo
esperado y la potencia del estudio se redujo del 90 al 80%, reduciendo los eventos necesarios de 762
a 580 y extender la fecha de finalización hasta diciembre de 2015, dos años después de lo previsto
inicialmente.

En febrero de 2014, la FDA convocó otra reunión del comité consultivo basada en metaanálisis y
estudios observacionales recientemente publicados que cuestionaban algunos de los supuestos
anteriores que guían el etiquetado de la clase de AINEs de los Estados Unidos. En 2011, se publicó
un estudio observacional del Registro Nacional de Dinamarca que indicaba que los pacientes que
habían tenido previamente un IM estaban en riesgo de IM recurrente y la muerte, tan pronto como
una semana después de iniciar el tratamiento con AINE. Los autores concluyeron su informe
diciendo que "no se aconseja un tratamiento ni a corto ni largo plazo con AINEs en esta población".
Además, un metaanálisis de ensayos aleatorizados de AINE realizado por la Coxib y la Colaboración
Tradicional de AINEs (CNT) publicada en la Lancet en mayo de 2013 concluyó que "el riesgo
vascular de altas dosis de diclofenaco, y posiblemente de ibuprofeno, son comparables a los coxibs,
mientras que la dosis alta de naproxeno está asociada con un menor riesgo vascular que otros AINE.
Aunque los AINEs aumentan los riesgos vasculares y gastrointestinales, el tamaño de estos riesgos
puede predecirse, lo que podría ayudar a guiar la toma de decisiones clínicas". Poco después de la
publicación de estos datos, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) revisó el etiquetado del
diclofenaco para que estuviera en línea con el de los coxibs, que tienen advertencias de prescripción
más fuertes que los nsNSAID en Europa.

Los materiales previos a la reunión para la reunión del comité asesor de 2014 incluyeron una revisión
de los datos publicados por parte del personal de la FDA, incluyendo uno de un Oficial Médico de la
Oficina de Farmacovigilancia y Epidemiología, que concluyó lo siguiente: (1) parece haber menos
riesgo CV trombótico con naproxeno y un mayor riesgo con diclofenaco en comparación con otros
nsNSAIDs; (2) el riesgo CV es observable desde el inicio del tratamiento con AINEs; (3) el riesgo
relativo (RR) para eventos CV inducidos por AINES es el mismo en individuos sanos como en
aquellos en riesgo de eventos CV, pero el riesgo absoluto es mayor para aquellos pacientes en riesgo
de eventos CV; (4) los estudios observacionales en conjunto indican que tanto los nsNSAIDs como
los coxib están asociados con un accidente cerebrovascular, aunque a una tasa menor que el IM, y no
existe un patrón de riesgo relativo entre los AINEs; (5) existe alguna evidencia de que la aspirina
puede disminuir el riesgo cardiovascular asociado con los AINEs, pero el naproxeno y el ibuprofeno
(los AINEs más estudiados) pueden inhibir la cardioprotección de la aspirina cuando son
administrados en proximidad cercana de tiempo; (6) existe alguna evidencia de que el naproxeno
puede tener un riesgo CV más bajo que el ibuprofeno, pero el ibuprofeno tiene un riesgo GI menor
que el naproxeno; y (7) el equilibrio ya no existe en base al juicio PRECISION y debe ser detenido.

4. Comité Consultivo de la FDA: Debate y Votación sobre Cuestiones de CV

En la reunión de febrero de 2014, presentaciones de antecedentes fueron expuestos por autores de los
metanálisis y estudios observacionales, funcionarios de la FDA, representantes de la industria, así
como invitados, incluyendo el investigador principal para el juicio PRECISION. Se trataron
específicamente los siguientes temas:
4.1 ¿Los datos acumulados apoyan una diferencia clínicamente significativa en el riesgo de eventos
trombóticos CV para cualquiera de los AINE?

Varios panelistas estuvieron de acuerdo en que los datos parecen apoyar un riesgo diferencial con los
AINEs, aunque diferencias en las características del estudio (dosis desiguales, uso agudo/crónico,
bajo/alto riesgo de CV y uso de aspirina o no) complican la interpretación del metanálisis CNT . La
mayoría estuvo de acuerdo en que los datos eran sugestivos de un beneficio diferencial con
naproxeno, pero no eran lo suficientemente fuertes como para respaldar una afirmación en la etiqueta,
y el enfoque indirecto de comparación de AINEs del metanálisis CNT hizo que algunos se sintieran
incómodos, especialmente dado que la mayoría de los intervalos de confianza se superponían.

La FDA respondió preguntas del comité sobre la conveniencia de usar datos meta-analíticos y
observacionales para realizar cambios en las etiquetas de prescripción. Los empleados de la FDA
hicieron eco de los comentarios publicados previamente en los materiales de información, que el uso
de los estudios observacionales y meta-analíticos que informaron las decisiones regulatorias
previamente se centraron en evaluar la eficacia en lugar de la seguridad. Como tales, estos ejemplos
no son directamente relevantes para un metanálisis realizado principalmente para evaluar los daños,
como en el caso del metanálisis CNT.

El estándar para establecer la eficacia o beneficio clínico basado en ensayos clínicos está bien
establecido y no se basa en metanálisis. En contraste, las mejores prácticas para el metanálisis
relacionado con la seguridad de los ensayos clínicos no están bien establecidas y la FDA no ha emitido
ninguna Guía sobre el tema. El comité votó 16 a 9 que los datos no apoyan el riesgo trombótico CV
más bajo del naproxeno en comparación con otros AINEs. Varios miembros del panel indicaron que
votaron no, debido a las preocupaciones de que dar un etiquetado preferencial al naproxeno puede
causar daño inadvertidamente al aumentar el uso y su riesgo GI asociado. Varios también señalaron
que la opción de usarlo preferentemente para pacientes apropiados existe como una decisión clínica
personal actualmente.

4.2 ¿El peso de la evidencia apoya la reconsideración del manejo con respecto a la latencia del riesgo
trombótico CV?

El comité votó 14 a 11 que la evidencia indica que no hay un período de tiempo en el que los pacientes
que toman AINEs pueden considerarse que no están en riesgo CV. La mayoría del comité indicó que
hay riesgo a través del tiempo y el etiquetado debe reflejar esto. Los que estaban en desacuerdo
indicaron que no todos los estudios lo demuestran y muchos lo hacen con la enfermedad CV
preexistente o en pacientes con riesgo, con AINEs en altas dosis, y/o con aspirina en dosis baja
(especialmente los estudios con coxib).

4.3 Basado en los datos disponibles, ¿es apropiado considerar cualquier restricción o advertencia
específica para aquellas poblaciones que están en mayor riesgo absoluto de eventos CV trombóticos
con uso de AINEs? Las opciones potenciales incluyen, pero no están limitadas, la extensión de la
contraindicación en ciertas subpoblaciones [por ejemplo, los pacientes inmediatamente después de
un infarto de miocardio (IM)] o incluyendo una declaración en la advertencia en la caja con respecto
al aumento del riesgo CV trombótico absoluto en poblaciones post-MI o con insuficiencia cardiaca.

La mayoría del panel indicó que estaban de acuerdo con la noción de llamar a los pacientes en riesgo,
pero muchos eran reacios a hacer recomendaciones específicas para la población, con la excepción
de los pacientes post-MI y RA, que pueden estar en mayor riesgo. En un gran estudio de cohortes, se
ha encontrado que incluso el tratamiento a corto plazo con AINEs aumenta el riesgo de muerte, CV
y de infarto de miocardio recurrente en la población de pacientes con antecedente de IM, por lo que
estos agentes deben ser evitados si es posible en esta población. En cuanto a la insuficiencia cardiaca,
el comité apoyó en su mayoría el etiquetado específico, sobre la base de los datos del metanálisis
CNT, que indicaban que todos los AINEs predisponían a la insuficiencia cardiaca, pero muchos eran
reacios a sugerir una contraindicación dada la ventaja en pacientes apropiados. Convienen en que los
pacientes con enfermedad arterial coronaria están en riesgo y el etiquetado de las prescripciones debe
ser reforzado en este sentido. No se votó sobre esta cuestión.

4.4 ¿Hay algún cambio que se debe hacer en el juicio PRECISION para responder a las
preocupaciones que se han planteado?

La mayoría de los panelistas expresaron su apoyo al equilibrio entre los brazos de tratamiento en el
estudio, lo consideraron un ensayo importante y sintieron que no debía detenerse. Mientras que
algunos expresaron su preocupación por el diseño y si responderá a la pregunta sobre el riesgo CV
diferencial, muchos sugirieron que es la mejor oportunidad para responder a la pregunta. Algunos
sugirieron que si hubiera evidencia de daño, el estudio habría sido detenido por el comité de
monitoreo de seguridad y, por lo tanto, debería continuar. No se votó sobre esta cuestión.

5 Implicaciones clínicas
Aunque la FDA aún no ha anunciado ningún cambio en el etiquetado de la prescripción de los AINEs,
generalmente siguen las recomendaciones del comité asesor. Dados los datos recientes y las
discusiones de la FDA, ¿qué conclusiones clínicas podemos hacer? Entre el comité consultivo de la
FDA, el 36% de ellos estaba convencido de que la evidencia actual justificaba la conclusión de que
el naproxeno tenía un menor riesgo de trombosis CV, y algunos de ellos admitieron que cambiarían
sus hábitos de prescripción sobre la base de estos datos, la mayoría no estaban convencidos.

Una de las cuestiones más controvertidas con los datos es el uso de comparaciones indirectas en el
cálculo de la tasa de riesgo CV (número de eventos o número de años del paciente) en el análisis
CNT. Se utilizaron comparaciones directas utilizando datos de nivel de ensayo y del paciente para
calcular estas proporciones para los coxibs vs placebo y nsNSAIDs. Por el contrario, se utilizó una
combinación de métodos directos e indirectos para comparar los nsNSAID individuales con el
placebo. El método indirecto es aceptable en ensayos con poca heterogeneidad. Una revisión
estadística de la FDA encontró que el metanálisis CNT generalmente se ajusta a los estándares
aceptables para tal método, con la excepción de la "indicación de diferencias de tratamiento" que
existe entre los estudios con coxib (Alzheimer y adenoma de colon). Es importante destacar que el
análisis proporciona sólo datos comparativos de nsNSAIDs y coxibs individuales vs placebo y coxibs
vs AINEs individuales.

No hay comparaciones directas o indirectas entre los nsNSAIDs individuales en el informe debido a
la falta de ensayos aleatorios cabeza a cabeza, que es una cuestión clínica clave. Una forma de estimar
si dos razones de riesgo son diferentes entre sí, es el cálculo del radio de rieso relativo (RRR).
Utilizando un cálculo RRR sobre el RR del mayor evento vascular obtenido en el metanálisis CNT
para cada uno de los nsNSAID vs el placebo, se puede estimar que los datos apoyan la conclusión de
que el riesgo de diclofenaco es mayor que el de naproxeno, pero que otras comparaciones no son
significativas (Tabla 1).

No es sorprendente que de los tres nsNSAIDs estudiados, el diclofenaco es el único que ha

demostrado tener un mayor riesgo CV que el placebo en el análisis CNT y una mayor mortalidad y
morbilidad CV en los estudios observacionales. Lo que es sorprendente dadas estas conclusiones, es
que la discusión en la reunión de asesoramiento de la FDA no se centró en el diclofenaco, ya que los
datos parecen indicar que tiene un riesgo CV similar a la del rofecoxib, y es potencialmente merecedor
de un etiquetado más estricto que el otro nsNSAIDs , como lo ha hecho la EMA.

Por último, en el metanálisis de la CNT se menciona un importante problema de riesgo GI y se

enfatiza la necesidad de poner esto en perspectiva cuando tomamos decisiones clínicas. Los ensayos
demuestran claramente que los coxibs reducen estadísticamente el riesgo de complicaciones
gastrointestinales superiores en comparación con el ibuprofeno, el naproxeno y el diclofenaco, pero
tienen un riesgo CV más alto en comparación con el naproxeno y el placebo. Dado que se piensa que
el naproxeno tiene el nivel más alto de complicaciones gastrointestinales superiores, cualquier
atenuación presunta del riesgo CV debe satisfacerse con la comprensión de ese aumento del riesgo
GI.

6. Implicaciones en el tratamiento
Es muy difícil tomar datos basados en la población y aplicarlos a pacientes individuales, y como tal,
todos los datos publicados deben ser vistos bajo esa luz. Los pacientes son muy raramente
exactamente en la media o en conjunto como en los ensayos clínicos aleatorios, por lo que debemos
utilizar la sabiduría adquirida a partir de los datos clínicos y las directrices profesionales para
ayudarnos a tomar nuestras decisiones individuales en base a cada paciente. Aqui se muestra un
enfoque informado de los datos actuales y los exámenes de expertos publicados anteriormente.

Tabla 1 Relaciones calculadas de riesgo relativo (RRR) (intervalo de confianza del 95%) para eventos
vasculares mayores con AINE no selectivos del metanálisis de colaboración CNT

AINEs comparados RRR

Ibuprofeno vs Naproxeno 1.55 (0.88–2.74)
Ibuprofeno vs Diclofenaco 1.02 (0.60–1.74)
Diclofenaco vs Naproxeno 1.52 (1.03–2.22)
IC intervalo de confianza, CNT “Ensayos sobre Coxib y AINEs tradicionales”, AINE fármacos
antiinflamatorios no esteroideos, RRR radios de riesgo relativo

Una forma de analizar la compensación del riesgo CV inducido por AINES por el riesgo GI, es
considerando los niveles de riesgo individual del paciente, como se presenta en la Tabla 2. Todos los
pacientes, independientemente de los factores de riesgo, están en algún riesgo gastrointestinal y CV
simplemente por tomar AINEs; por lo tanto, todos los pacientes deben recibir la dosis efectiva más
baja durante el período de tiempo más corto. Para los pacientes con riesgo GI creciente, sabemos que
podemos mitigar este riesgo mediante el uso de NSAIDs que se sabe que tienen menor riesgo GI
intrínseco, como el ibuprofeno o celecoxib, y el uso concomitante de agentes gastroprotectores como
los inhibidores de la bomba de protones (PPI), antagonistas del receptor de histamina H2 (H2RAs)
individualmente o en productos de combinación de dosis fija.

Aunque los AINEs parecen tener diferencias intrínsecas en el riesgo GI, esto puede perderse en dosis
más altas. Las estrategias para reducir el riesgo CV con los AINEs están menos documentadas, e
incluso el beneficio protector de la aspirina en los usuarios de AINEs sigue siendo debatido. Por
ejemplo, el análisis del CNT encontró que el riesgo de eventos vasculares no difirió en los usuarios
de aspirina en comparación con los no usuarios en aquellos que usaron coxib [RR = 1,33 (IC 95%
0,67-2,63) frente a 1,40 (0,99-1,97)]. Sin embargo, el aumento del riesgo GI con aspirina y AINEs
concomitantes está bien establecido. El Naproxeno podría tener un perfil de riesgo cardiovascular
más favorable que los coxibs y diclofenaco en dosis más altas, y parece prudente considerar esto
cuando no hay contraindicaciones mayores para su uso, pero no sabemos si este beneficio aparente
es obviado o potenciado por la aspirina.

Tabla 2 Evaluación del riesgo GI y CV y posibles opciones de tratamiento con AINEs

Nivel de riesgo No hay riesgo GI Bajo riesgo GI Riesgo GI moderado Alto riesgo GI
del paciente
Sin riesgo CV La dosis efectiva AINE con menor 1)AINE con menor 1) Celecoxib + PPI/
más baja de los riesgo GI riesgo GI + PPI/ H2RA
AINEs más (ibuprofeno) H2RAa (ibuprofeno) 2) Ibuprofeno +
eficaces 2) Celecoxib PPI/ H2RAa
Bajo riesgo CV AINE con riesgo AINE con el 1) AINE con menor 1) Celecoxib + PPI/
CV bajo riesgo CV/GI riesgo CV/GI + PPI/ H2RA
(naproxeno) mas bajo H2RAa 2) AINE con menor
(ibuprofeno) (ibuprofeno/naproxe riesgo GI + PPI/
no) H2RAa
2) Celecoxib (ibuprofeno)
Alto riesgo CV AINE con riesgo AINE con riesgo AINE con menor Evite los AINEs si
CV bajo CV bajo riesgo CV/GI + PPI/ es posible LDA +
(naproxeno + (naproxeno + H2RAa (naproxeno PPIb
LDAb) LDAb) + LDAb)
CV cardiovascular, GI gastrointestinal, H2RA antagonista del receptor H2 de la histamina, LDA
aspirina en dosis baja, AINE fármaco antiinflamatorio no esteroideo, PPI inhibidor de la bomba de
protones
a: Cuando se necesitan dosis altas, los productos de combinación de dosis fija de
ibuprofeno/famotidina o naproxeno/esomeprazol pueden tener beneficios añadidos
b: La aspirina debe administrarse al menos 2 horas antes del AINE cuando se indique

7. Conclusión
Los clínicos deben seguir utilizando la información de prescripción actual de su país de origen y la
evaluación individual del paciente para guiar su toma de decisiones sobre el equilibrio entre el riesgo
gastrointestinal y el riesgo CV de estos agentes. Los AINEs han mejorado claramente la calidad de
vida de los pacientes, como lo demuestra el alto uso y aceptabilidad de estos agentes, así como su
eficacia documentada en ensayos clínicos. Sin embargo, esta eficacia viene con el precio potencial
del aumento de los efectos secundarios CV y GI, especialmente en las dosis más altas y más eficaces.
Con la información disponible hoy en día, no hay pruebas suficientes para concluir, desde la
perspectiva de la población, que existen diferencias entre los principales AINEs comercializados con
respecto a su potencial para eventos CV. Aunque parece que los datos sugieren una diferencia entre
el naproxeno y otros AINEs, no alcanza el nivel de evidencia de apoyo sustancial. Tal vez, el juicio
en curso de PRECISION, una vez finalizado, proporcione más pruebas para llegar a conclusiones
mejor informadas.

Financiación y conflictos de interés

El Dr. Bello fue empleado anterior de Searle/Pfizer y ha recibido honorarios de consultoría y de
charlas en el pasado de parte de Horizon Pharma, ABBVIE, Questcor y UCB. El Dr. Holt era un
empleado anterior de Searle/Pfizer y actualmente está recibiendo, o anteriormente ha recibido, cargos
de consultoría, directa o indirectamente, de Horizon Pharma, Cadence Pharma, Hospira y Pozen. No
se recibió financiación para ayudar en la preparación de este artículo de revisión.
Tratamiento antibiótico de la cistitis aguda no complicada basado en
el test rápido de orina y la epidemiología local: lecciones de series en
atención primaria
Manuel Etienne1,2*, Emmanuel Lefebvre3, Noëlle Frebourg2,4, Hélène Hamel5, Martine Pestel-Caron2,4, François
Caron1,2 y Grupo de estudio Bacyst

Resumen
Antecedentes: La cistitis aguda no complicada (CANC) es una diana ideal de optimización para la terapia con antibióticos
en atención primaria. Debido a que las redes de vigilancia en las infecciones del tracto urinario (ITU) mezclan ITU
complicada y no complicada, faltan datos epidemiológicos confiables sobre CANC. Si la elección de antibióticos debe
guiarse por un test rápido de orina (TRO) para leucocitos y nitritos no se ha estudiado ampliamente en la práctica diaria.
El objetivo de este estudio para atención primaria fue investigar la epidemiología local y el uso diario de TRO para
determinar la estrategia óptima.
Métodos: Los médicos generales incluyeron mujeres entre 18 y 65 años con síntomas de CANC, realizaron un TRO y
enviaron orinas para su análisis en un laboratorio central. Se simularon diferentes estrategias de tratamiento basadas
en resultados de los TRO y de resistencia.
Resultados: Entre los 347 pacientes inscritos, el 78% tuvo un cultivo de orina positivo. Predominó la Escherichia coli (71%)
con altas tasas de susceptibilidad a nitrofurantoína (100%), fosfomicina (99%), ofloxacina (97%) e incluso pivmecilinam
(87%) y trimetoprim-sulfametoxazol (87%). La modelización mostró que el uso sistemático de TRO reduciría en un 10%
el número de pacientes tratados. La fosfomicina para pacientes con TRO positivo ofreció una cobertura bacteriana
general del 90%, en comparación con el 98% para nitrofurantoína, 95% para ofloxacina, 86% para trimetoprim-
sulfametoxazol y 78% para pivmecilinam.
Conclusión: Los datos de vigilancia epidemiológica local no sesgados por ITU complicadas demuestran que el aumento
mundial de la resistencia a los antibióticos no ha afectado aún a la CANC. Fosfomicina como la primera línea en todos
los pacientes con TRO positivo parece ser la mejor estrategia de tratamiento para la CANC, combinando una buena
cobertura bacteriana con una baja toxicidad esperada y un efecto limitado sobre la flora fecal.
Registro de ensayo: El estudio actual se registró en clinicaltrials.gov (NCT00958295)
Palabras clave: Cistitis aguda no complicada, infección del tracto urinario, atención primaria, test rápido de orina, política
de antibióticos

Antecedentes rápido de orina (TRO) para la detección de nitritos y

La aparición de Enterobacteriaceae multirresistentes en
la comunidad refuerza la necesidad de reducir la
prescripción de antibióticos, en particular para
moléculas con alto riesgo de efectos ecológicos, como los
beta-lactámicos de amplio espectro y las quinolonas.
Dada su naturaleza benigna, la cistitis aguda no
complicada (CANC) es un blanco ideal de acción. El test
____________________________________________________
*Correspondencia: manuel.etienne@chu-rouen.fr
1Enfermedades infecciosas, Hospital Universitario de Rouen, calle de Germont,
Rouen F-76031, Francia
2Grupo de investigación sobre antimicrobianos (GRAM-EA2656) IRIB, Hospital
leucocitos tiene un alto valor predictivo negativo, por lo
que algunas guías sobre CANC recomiendan su uso
sistemático, como la francesa [1], la escocesa [2] y la de
la Asociación Europea de Urología [3]. Cabe destacar que
los procedimientos de diagnóstico no se abordan en las
directrices actuales IDSA y ESCMID [1,4]. Para escatimar
a los betalactámicos y las quinolonas, ahora se
recomienda en todo el mundo tratar la CANC con
nitrofurantoína, trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-
SMX), fosfomicina o pivmecilinam, según la prevalencia
de resistencia en la comunidad local [1,4].
Desafortunadamente, tal como lo subrayan las

Universitario de Rouen, 22 boulevard Gambetta, Rouen 76000, Francia

recomendaciones IDSA y ESCMID, las bases de datos
La lista completa de la información del autor está disponible al final del artículo. epidemiológicos locales sobre CANC carecen de
información y las redes de vigilancia combinan infección

TRADUCIDO POR: Andrés S. Feijoo MD. CONTACTO: WhatsApp: 0984815667; Correo: andresfj1918@hotmail.com

del tracto urinario complicada y no complicada (ITU) [5].
En Francia, la primera línea recomendada para CANC es
la fosfomicina; debido a su escasa eficacia contra
Staphylococcus saprophyticus, se sugiere, pero con un
bajo nivel de evidencia, que los pacientes menores de 30
años (con mayor riesgo de infección por S. saprophyticus)
y con detección negativa de nitritos deben ser tratados
con nitrofurantoína o quinolonas.
Por lo tanto, el estudio actual se realizó para evaluar
la epidemiología actual de CANC, la contribución de el
TRO en una práctica de atención primaria y para
comparar diferentes estrategias de tratamiento.
Métodos
Pacientes y Problemas éticos
Los pacientes se inscribieron de 2009 a 2011, una red de
médicos generales franceses (MGs). Las pacientes
incluidas fueron las diagnosticadas rutinariamente con
CANC en atención primaria, y tenían los siguientes
criterios de inclusión: género femenino, edad entre 18 y
65 años y dolor al orinar, polaquiuria, urgencia o dolor
supra púbico. Se excluyeron los pacientes con cistitis o
pielonefritis complicada o recurrente. Por lo tanto, los
trastornos del tracto urinario (como insuficiencia renal,
litiasis, reflujo, catéter urinario, etc.), diabetes, déficit
inmune, cáncer, infecciones recurrentes del tracto
urinario (≥3 episodios en el año anterior) y embarazo
fueron causas de exclusión. Las pacientes con fiebre o
dolor en flancos también fueron excluidas. Todas las
pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión
dieron su consentimiento informado. Para cada paciente
incluido, el médico de cabecera recibió un honorario
equivalente al costo de una consulta (21 euros) para
compensar el tiempo necesario para el estudio. El estudio
fue aprobado por el comité local de protección (CPP-SC
2009/003), y registrado en clinicaltrials.gov
(NCT00958295) y financiado por el Hospital de la
Universidad de Rouen.
Análisis de Orina
En la oficina del médico de cabecera, se recogió una
muestra del chorro medio de orina después del aseo
perineal, utilizando el kit de medio de recolección y
transporte de orina BD Vacutainer®. El TRO, para
detectar leucocitos y nitritos (Bayer multistix®), fue
realizado de inmediato por el médico de cabecera.
La muestra de orina se analizó dentro de 48 horas en
el laboratorio del Hospital Universitario de Rouen según
las recomendaciones francesas [6-10]. El umbral
significativo fue >104/ml para el recuento de leucocitos.
Se utilizaron dos umbrales para el recuento bacteriano
después del cultivo de orina: (a) "umbrales estándar", es
decir, los de las directrices francesas actuales ≥103
UFC/mL para Enterobacteriacae y S. saprophyticus, ≥105
UFC/mL para otros patógenos [1, 11]; (b) y "umbrales
reducidos", utilizados en otros estudios para CANC: ≥102
UFC/mL para Enterobacteriacae y S. saprophyticus, ≥ 104
UFC/mL para otros patógenos [4,6,8-22]. Los cultivos de
orina que aislaron más de dos bacterias se consideraron
TRADUCIDO POR: Andrés S. Feijoo MD. CONTACTO: WhatsApp: 0984815667; Correo: andresfj1918@hotmail.com
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contaminados. Los patógenos se identificaron en función
de su reacción bioquímica según el sistema API
(BioMerieux®, La Balme les grottes, Francia). La prueba
de sensibilidad se realizó mediante el método de difusión
en disco y las cepas se clasificaron como susceptibles,
intermedias o resistentes de acuerdo con las
recomendaciones francesas [1,4,12,23-25].
Los resultados del análisis de orina se enviaron a los
médicos generales sólo a pedido, ya que el análisis de
orina en Francia se recomienda sólo en caso de fracaso al
tratamiento probabilístico.
Estrategias de antibióticos
El médico de cabecera decidió prescribir antibióticos o
no, según su propio criterio (no hay recomendaciones en
el protocolo de estudio).
Para analizar la contribución del TRO a la decisión de
los antibióticos, se modelizaron diferentes estrategias de
antibióticos para la cohorte total, en función de los
resultados del TRO y del cultivo. La primera estrategia
evaluó la administración de fosfomicina, nitrofurantoína,
TMP-SMX, pivmecilinam u ofloxacina a todos los
pacientes (es decir, no se utilizó el TRO). La segunda
estrategia evaluó diferentes tratamientos con
antibióticos únicamente en pacientes con TRO leucocitos
o nitritos positivos. La opción de antibióticos podría ser
fosfomicina, TMP-SMX o pivmecilinam en todos los
casos; alternativamente, la fosfomicina podría estar
indicada para todos los casos, excepto mujeres <30 años
con detección negativa de nitritos por TRO para las
cuales se prefirió nitrofurantoína u ofloxacina.
Para cada estrategia de tratamiento, se estimaron tres
parámetros: (1) la tasa de pacientes tratados con
antibióticos; (2) la tasa de decisiones apropiadas para
prescribir o no antibióticos: la decisión fue calificada
como apropiada cuando el médico prescribió
antibióticos a un paciente con cultivo de orina positivo o
no prescribió antibióticos a un paciente con cultivo
negativo; por el contrario, la decisión fue calificada como
inapropiada cuando el médico prescribió antibióticos a
un paciente con cultivo negativo o no prescribió
antibióticos a un paciente con cultivo positivo; (3) la tasa
global de cobertura bacteriana, medida sólo en pacientes
con CANC confirmada por cultivo de orina, y
dependiendo de la distribución de patógenos y sus tasas
de resistencia.
Métodos Estadísticos
Los resultados se analizaron por protocolo, descritos por
su valor medio y desviación estándar, o por frecuencia.
Se compararon los datos cuantitativos utilizando la
prueba de t exacta de Fisher. Un valor p <0,05 se
consideró significativo.
Resultados
Población
Se incluyeron un total de 362 pacientes, pero se
excluyeron 15 pacientes por cistitis recurrente (n = 3),
retrasos en el transporte al laboratorio (n = 11) o ambos

(1). La edad promedio fue de 38 años con dos picos de
incidencia, mujeres de 18 a 29 años y de 42 a 53 años
representando el 32% y 38%, respectivamente, de la
cohorte.
Test rápido de orina para detección de leucocitos y nitritos.
El TRO se realizó en todos los 347 casos, detectando
leucocitos (L) en 302 (87%) y nitritos (N) en 81 casos
(23%), con los siguientes resultados: L+ N+ = 74 (21%),
L- N- = 37 (11%), L- N+ = 7 (2%), L+ N- = 229 (66%).
Análisis de Orina
La Tabla 1 muestra los resultados y los recuentos de
leucocitos y cultivos bacterianos. Para 27 pacientes (8%),
no se observaron leucocitos significativos ni bacteriuria
significativa. Se observó una concentración significativa
de leucocitos en la orina en 305 pacientes (88%). Con
umbrales estándar, 199 (57%) cultivos fueron positivos
para 1 (n = 194) o 2 patógenos (n = 5). Con umbrales
reducidos, 272 (78%) cultivos fueron positivos para 1 (n
= 266) o 2 (n = 6) patógenos. Sólo 33 cultivos de orina
(9,5%) no tuvieron crecimiento visible. Entre los
patógenos aislados predominó Escherichia coli (n = 157,
77%) mientras que S. saprophyticus estaba en el segundo
lugar (n = 14, 7%) seguido de Proteus spp (n = 10, 5%),
Enterococcus spp (n = 9, 4,4%), Klebsiella spp (n = 5,
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2,5%), Enterobacter spp (n = 5, 2,5%), y Citrobacter spp
(1), Streptococcus spp (1) y S. aureus (1). Entre los 14
pacientes con infección por S. saprophyticus, ocho (57%)
tenían menos de 30 años. No se observó ningún cambio
significativo en la distribución general de las especies
analizadas cuando se consideraron umbrales reducidos.
La Tabla 2 describe la epidemiología de la resistencia
para E. coli, todos los Gram negativos, todos los Gram
positivos, y para todos los patógenos juntos. A nivel
mundial, se observó una tasa de resistencia
extremadamente baja. En particular, no se aislaron
enterobacterias productoras de betalactamasa de
espectro extendido (BLEE) ni organismos resistentes a
múltiples fármacos. Entre los aislamientos de E. coli, sólo
una cepa expresó una cefalosporinasa, y se observó una
tasa muy baja de resistencia a quinolona (resistencia a
ofloxacina: 2%), incluso a un nivel bajo (resistencia a
ácido nalidíxico: 3%). Los fenotipos de resistencia a E.
coli más comunes fueron del tipo silvestre (56%), la
resistencia a la amoxicilina (27%) o la resistencia a la
amoxicilina + TMP-SMX (12%). Las tasas generales de
susceptibilidad de los patógenos aislados fueron
superiores al 85% para el régimen de antibióticos más
comúnmente utilizado para tratar el CANC: fosfomicina,
nitrofurantoína, TMP-SMX o fluoroquinolonas y el 75%
para pivmecilinam.

Tratamientos Antibióticos
Durante los 6 meses anteriores, 91 pacientes (26%)
habían recibido antibióticos por cualquier razón, ya sea
en uno (n = 72, 79%), dos (n = 14, 15%) o tres
ocurrencias (n = 5, 5 %) durante un promedio de 6.7 días.
No se observó una correlación obvia entre la exposición
previa a los antibióticos y la resistencia al patógeno en la
orina. De los 347 pacientes, 31 (9%) no fueron tratados
con antibióticos. El TRO fue negativo para detección de
leucocitos y nitritos en 25 de ellas, negativa para
leucocitos en cuatro pacientes y negativa para nitritos en
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dos pacientes. De las 316 pacientes tratadas con
antibióticos, 148 (47%) tenían una bacteriuria por
debajo de los umbrales estándar y 94 pacientes (30%)
por debajo de los umbrales reducidos. Mientras que las
guías francesas recomiendan la fosfomicina (dosis única)
como primera línea, y la nitrofurantoína (5 días) o
fluoroquinolonas (≤3 días) sólo como tratamientoa de
segunda línea, los médicos de cabecera eligieron casi
igual la fosfomicina (n = 150, 47%) y fluoroquinolonas (
n = 142, 45%), y rara vez cefixime (n = 10, 3%),
nitrofurantoína (n = 8, 2.5%) o TMP-SMX (n = 6.2%).

Diagnóstico del rendimiento del TRO versus cultivo de orina
La Tabla 3 muestra el rendimiento del TRO en
comparación con el cultivo de orina con dos umbrales
bacterianos diferentes en esta población de pacientes
femeninas con síntomas sugestivos de CANC. El TRO tuvo
un valor predictivo negativo de 92% cuando se usaron
umbrales estándar, disminuyendo a 84% con umbrales
reducidos. Hipotéticamente, los médicos de cabecera
decidieron tratar sólo a pacientes con leucocitos o
nitritos detectados en TRO, 310 pacientes (89%) habrían
sido tratados. De estos 310 pacientes, a 115 pacientes
(37%) finalmente no se les diagnosticó CANC de acuerdo
con un cultivo de orina con umbrales estándar y 60
(19%) con umbrales reducidos. De los 37 pacientes no
tratados (11%), 6 pacientes (16%) finalmente serían
diagnosticados con cistitis según un cultivo de orina a
umbrales estándar y 7 (19%) a umbrales reducidos.
De los 266 pacientes con TRO positivo para leucocitos
y con nitritos negativo, se aislaron Enterobacterias en
117 casos (44%), principalmente con una concentración
≤ 103 UFC/mL y sólo se aisló S. saprophyticus en 9 casos
(3%). En el subgrupo de pacientes menores de 30 años
(n = 90), S. saprophyticus se aisló en sólo seis de ellas
(15%). Para la detección de Enterobacteriaceae, la
detección de nitritos por TRO tenía un 11% de
sensibilidad, un 93% de especificidad, un 74% de valor
predictivo positivo y un 35% de valor predictivo
negativo. El rendimiento del TRO en la detección de
Enterobacteriaceae no se vio significativamente afectado
por umbrales de diagnóstico reducidos para el
diagnóstico en cultivo de orina (datos no presentados).
Modelación de tratamientos
La Tabla 4 detalla los resultados de las estrategias de
tratamiento modeladas. El uso de TRO para ayudar a los
médicos en la toma de decisiones con respecto a la
prescripción de antibióticos redujo la cantidad de
pacientes tratados en un 10%, y mejoró
significativamente la conveniencia de la prescripción de
antibióticos (73% vs 80%, p=0.02), independientemente
de los umbrales bacterianos utilizados. Como era de
esperar, dada la baja capacidad de los TRO para predecir
infección por S. saprophyticus, las estrategias basadas en
detección de nitritos no mejoraron las tasas de éxito
general. Cualquiera que sea la estrategia antibiótica que
se simuló, las tasas de cobertura bacteriana en general
superaron el 85% en todos los casos, excepto en las
estrategias basadas en pivmecillinam (≥76%). Incluso las
estrategias basadas en TMP-SMX tenían ≥85% de
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cobertura bacteriana presunta. Las estrategias basadas
en nitrofurantoína o fluoroquinolona tuvieron las tasas
más altas de cobertura bacteriana, logrando una mejoría
del 4 a 6% en las estrategias basadas en fosfomicina.
Discusión
Se pueden aprender tres mensajes principales de esta
serie realizada en la consulta de médicos generales en un
entorno clínico estricto de "vida real": (a) la tasa de
resistencia a los antibióticos sigue siendo
extremadamente baja en esta población específica de
pacientes mujeres con CANC no recurrente, de modo que
fluoroquinolonas, fosfomicina, nitrofurantoína, TMP-
SMX, y en menor medida pivmecillinam, ofrecen una
excelente cobertura bacteriana; (b) los umbrales
bacterianos retenidos en las guías para el diagnóstico
biológico derivan de estudios específicos principalmente
en pacientes hospitalizados, y podrían no ajustarse a la
realidad de la atención diaria; (c) el test rápido de orina
puede reducir las prescripciones antibióticas
inadecuadas en un 10%, pero no puede sospechar con
precisión las infecciones por S. saprophyticus. A partir de
estos resultados, sugerimos que el TRO y los datos
epidemiológicos recientes ofrecen a los prescriptores la
oportunidad única para optimizar y reducir la
prescripción de antibióticos, reduciendo así el riesgo de
efectos ecológicos adversos.
La prescripción antibiótica probabilística óptima
requiere datos epidemiológicos recientes y detallados.
En esta serie, se observaron muy pocos niveles de
resistencia (sólo el 3% de resistencia a fluoroquinolonas
y el 1% de resistencia a cefalosporinas de tercera
generación para E. coli). Las tasas de resistencia en
nuestra serie son muy similares a los estudios
internacionales recientes específicamente dedicados a
las CANC [1,4,26-31]. Probablemente esto pueda
explicarse por el hecho de que las mujeres con CANC no
recurrente son, por lo demás, sujetos sanos, poco
expuestos a antibióticos y, por lo tanto, a cualquier efecto
adverso ecológico sobre la flora intestinal. De hecho, sólo
un cuarto de nuestras pacientes había recibido
antibióticos durante los seis meses anteriores, una tasa
dos veces menor que la de la población general de 18-65
años [32]. Nuestros resultados difieren notablemente de
los de las redes de vigilancia francesas e internacionales
las cuales informaron, durante el mismo período,
resistencias para aislamientos urinarios ambulatorios de
E. coli de hasta 14% para fluoroquinolonas y hasta 5%
para cefalosporinas de tercera generación. Estas últimas

redes están sesgadas, porque incluyen cohortes de
pacientes que visitan a urólogos o pacientes con ITU
recurrente o complicada que tienen tratamientos de
antibióticos más altos, por lo tanto, tienen un mayor
riesgo de resistencia a múltiples fármacos [1,6-10,33-
35]. Por lo tanto, la epidemiología global de la ITU no
debe usarse para guiar la elección de antibióticos para la
CANC.
El segundo requisito previo para mejorar la precisión
de la prescripción de antibióticos es utilizar métodos de
diagnóstico confiables. En cuanto al diagnóstico de CANC
puede depender de los síntomas, el TRO o del análisis de
orina. Numerosos estudios han propuesto puntajes
basados en síntomas clínicos y el TRO, todos ellos
utilizando el análisis de orina como el estándar de oro. En
estos estudios, la probabilidad previa de infección
aumentó el rendimiento del TRO [4,12-22]. En nuestro
estudio, dado que todos los pacientes eran mujeres
jóvenes sin comorbilidades, consultando los síntomas
que sugieren CANC, se supuso que la probabilidad de
CANC superaba el 80% cuando el TRO detectaba nitritos
o leucocitos [1,4,12]. Utilizando los umbrales bacterianos
estándar conservados en las recomendaciones francesas
(≥103 UFC/mL para Enterobacteriaceae o S.
saprophyticus, y ≥105 UFC/mL para otros patógenos),
148 (43%) pacientes no tenían criterios biológicos para
el diagnóstico de CANC [ 1,4]. Una alta tasa de diagnóstico
diferencial de CANC (por ejemplo, vaginitis o uretritis) es
muy poco probable, y sospechamos que los umbrales
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estándar no se ajustan a la realidad. De hecho, los
umbrales estándar se han determinado a partir de orinas
concentradas matutinas [6-10], mientras que en nuestro
estudio como en la vida diaria, la orina se recogió
principalmente durante el día, por lo que los umbrales
significativos fueron ciertamente más bajos. Esta
explicación está respaldada por la alta tasa de
leucocituria significativa (82% de nuestros pacientes),
mientras que el crecimiento visible no era infrecuente
(sólo el 9,5% de los pacientes). Usando umbrales
reducidos para todos los patógenos, 247 análisis de orina
(71%) habrían sido positivos, lo que es más consistente
con otros estudios. Este debate sobre los umbrales de
diagnóstico es crucial para evaluar las actuaciones de los
TRO para el diagnóstico de CANC. De hecho, según los
umbrales de diagnóstico utilizados, el valor predictivo
negativo del TRO disminuyó del 92% al 84%. Sin
embargo, más significativo para la persona que prescribe
que el valor predictivo negativo del TRO, puede ser la
evaluación del impacto de las estrategias basadas en el
TRO sobre la idoneidad de la toma de decisiones en
relación con la prescripción de antibióticos: Si el médico
general había prescrito antibióticos sólo en pacientes con
leucocitos o nitritos positivos, la prescripción de
antibióticos se habría reducido en un 10% y la
adecuación de la decisión mejoró, independientemente
de los umbrales de diagnóstico utilizados. De esas
pacientes con CANC biológicamente confirmada, sólo
tres a seis de 347 pacientes no habrían sido tratadas con

antibióticos, pero, según datos de la literatura, hasta tres
pacientes podrían haber sido curadas espontáneamente,
o las seis pacientes podrían haber consultado más tarde
con un riesgo mínimo de progresión a pielonefritis
[1,11]. Sin embargo, el TROno puede ayudar a identificar
el patógeno causante. Contrariamente a las sugerencias
de las guías francesas, el TRO demostró una baja
capacidad para discriminar entre Enterobacteriaceae y
patógenos Gram positivos, ya que los pacientes tenían
más probabilidades de tener una infección Gram positiva
cuando la detección de nitritos era positiva antes que
negativa. Incluso teniendo en cuenta el subgrupo de
pacientes menores de 30 años, en los que la prevalencia
de S. saprophyticus es mayor, la infección gram positiva
sólo representa el 15% de los pacientes. Por lo tanto,
recomendamos que los umbrales de diagnóstico
conservados en el análisis de orina se afinen, y que el TRO
se utilice para limitar las prescripciones antibióticas
inadecuadas, y no para anticipar el diagnóstico
microbiológico.
Como consecuencia de las bajas tasas de resistencia,
la tasa de cobertura bacteriana fue alta para todos los
antibióticos evaluados, con sólo una leve superioridad
para nitrofurantoína o fluoroquinolonas. La tasa de
cobertura bacteriana sólo puede considerarse
cautelosamente como una evaluación indirecta y
probablemente subestimada de la tasa de curación del
tratamiento antibiótico para la CANC, debido a la
curación espontánea en hasta un 40% de los pacientes no
tratados, y debido a las altas concentraciones de
antibióticos en orina que pueden conducir a una cura a
pesar de la resistencia in vitro [6,8-11]. Sin embargo, la
tasa de cobertura bacteriana podría ser precisa para
comparar el régimen de antibióticos, como la
nitrofurantoína y la fosfomicina, que demostraron una
eficacia clínica y microbiológica similar en cepas
susceptibles en estudios previos [23-25]. En nuestro
estudio, ambas moléculas mostraron tasas altas (≥95%)
y similares de cobertura bacteriana. Pivmecillinam tuvo
la tasa más baja de cobertura bacteriana, estimada por
los datos de susceptibilidad in vitro, ya que los
grampositivos se consideran naturalmente resistentes.
Sin embargo, varios estudios clínicos han demostrado un
93% de tasa de curación clínica en CANC por S.
saprophyticus debido a una alta concentración de
pivmecilinam en orina [26-31]. Si el pivmecillinam se
hubiera considerado activo in vivo en infecciones por S.
saprophyticus, las tasas de éxito estimadas de los
tratamientos con pivmecilinam habrían alcanzado el
81% en nuestra serie.
Desde que todas las estrategias simuladas de
antibióticos parecían altamente efectivas, se debería dar
prioridad al riesgo de efectos adversos, incluido el daño
ecológico. Entre los antibióticos recomendados en la
actualidad por las guías IDSA 2010 y ESCMID,
consideramos que la fosfomicina tiene el mejor equilibrio
entre los beneficios, a nivel individual y colectivo; El
pivmecillinam, aunque es bien tolerado, requiere un
régimen más pesado (dos veces/día por 3-5 días) para
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una eficacia potencialmente menor; TMP-SMX causa
daño ecológico temprano y sostenido, así como toxicidad
rara pero grave [36]; La nitrofurantoína es la primera
línea propuesta por muchos países, debido a la buena
tasa de cobertura y baja presión ecológica. Debido a que
los efectos adversos graves como neumonía alérgica o
hepatitis y neuropatía rara vez se han descrito incluso
después de un curso muy breve, sugerimos que se use
como segunda línea [1,33].
Conclusiones
En conclusión, a pesar del aumento mundial en la
prevalencia de resistencia para ITU complicada, los
pacientes con CANC todavía muestran tasas de
resistencia extremadamente bajas. El uso sistemático del
test rápido de orina podría reducir la cantidad de
antibióticos prescritos en un 10%. Siempre que sea
necesario, los antibióticos deben elegirse exclusivamente
a partir de moléculas que tengan efectos adversos
mínimos, incluidos daños colaterales.
Abreviaturas
CANC: Cistitis aguda no complicada; ITU: infección del tracto urinario; TRO:
Test rápido de orina; IDSA: Sociedad de enfermedades infecciosas de
América; ESCMID: Sociedad Europea de Microbiología Clínica y
Enfermedades Infecciosas; TMP-SMX: Trimetoprim-Sulfametoxazol; MG:
médico general; L: leucocitos; N: nitritos; BLEE: beta-lactamasa de espectro
extendido.
Conflicto de intereses
Los autores declararon que no tienen intereses en competencia.
Contribuciones de los autores
ME diseñó e implementó el estudio, analizó los resultados y escribió el
manuscrito. EL coordinó la red de médicos generales, incluyó pacientes y
revisó el manuscrito. NF analizó todas las muestras de orina en el
laboratorio central y revisó el manuscrito. HH recopiló, supervisó y verificó
todos los datos y gestionó toda la logística. MPC contribuyó en el diseño del
estudio, participó en el análisis de muestras de orina y revisó el manuscrito.
FC supervisó todo el estudio y revisó sustancialmente el manuscrito. El
grupo de estudio de Bacyst incluye a todos los médicos generales que
incluyeron pacientes en el estudio, recolectaron datos y enviaron las
muestras de orina al laboratorio central. Todos los autores leyeron y
aprobaron el manuscrito final.
Información de los autores
Grupo de estudio Bacyst: Philippe André, Alain Barbot, Nicole Bénard,
Danièle Bouillon, Pascal Boulet, Thomas Bourez, Laurence Brenet, Jean-
Michel Bunel, Martine Courtier, François De Golmard, Marc Durand, Pierre
Fainsilber, Rodolphe Hautot, Jean-Loup Hermil , Pascal Julienne, Marie-
Catherine Lagaude, Karine Larese, Laurent Laval, Rrené Le, Janick, Lefebvre,
Laure Lefebvre, Serge Lejeal, Jérome Longueville, Jean-Pierre Mineo,
Philippe Nguyen-than, Xavier Odoux, Marc-Henri Othman, Roseline
Peluchon, Marc Salaun, Sébastien Taupin, Jean-Paul Thueux, Françoise
Valla, Jean Van Elslande.
Agradecimientos
Los autores agradecen a Nikki Sabourin-Gibbs, Hospital Universitario de
Rouen, por su ayuda en la edición del manuscrito y el Grupo de Estudio
Bacyst por su participación en el estudio.
Fondos
Este trabajo fue apoyado por el Hospital de la Universidad de Rouen.
Recibido: 19 de noviembre de 2013 Aceptado: 4 de marzo de 2014
Publicado: 11 de marzo de 2014
 GUÍA CLÍNICA
Uso apropiado de antibióticos para infecciones agudas del tracto respiratorio en
adultos: Recomendaciones para Cuidado de alto valor del Colegio Americano de
Médicos y los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades
Aaron M. Harris, MD, MPH; Lauri A. Hicks, DO; y Amir Qaseem, MD, PhD, MHA, para el grupo de trabajo de Cuidado de alto valor del
Colegio Americano de Médicos y para los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades*

Antecedentes: La infección aguda de las vías respiratorias (IAVR)
es la razón más común para la prescripción de antibióticos en
adultos. Los antibióticos se prescriben a menudo
inadecuadamente para los pacientes con IAVR. Este artículo
presenta las mejores prácticas para el uso de antibióticos en
adultos sanos (aquellos sin enfermedad pulmonar crónica o
condiciones de inmunocompromiso) que presentan IARV.
Métodos: Se realizó una revisión bibliográfica narrativa de la
evidencia sobre el uso apropiado de antibióticos para IAVR en
adultos. Las guías clínicas más recientes de las sociedades
profesionales se complementaron con meta-análisis, revisiones
sistemáticas y ensayos clínicos aleatorios. Para identificar los
artículos basados en evidencia, se realizaron búsquedas en la
Biblioteca Cochrane, PubMed, MEDLINE y EMBASE a lo largo de
septiembre de 2015 utilizando los siguientes términos de
Encabezados de Asuntos Médicos: "bronquitis aguda",
"infección del tracto respiratorio", "faringitis", "rinosinusitis" y
"resfriado común."
estreptocócica del grupo A (por ejemplo, fiebre persistente,
adenitis cervical anterior y exudados tonsilofaríngeos u otra
combinación apropiada de síntomas) por medio de pruebas
rápidas de detección de antígenos y/o cultivo para Estreptococo
del grupo A. Los médicos deben tratar a los pacientes con
antibióticos sólo si tienen faringitis estreptocócica confirmada.
Recomendación para Cuidado de alto valor 3: Los médicos deben
reservar el tratamiento antibiótico para rinosinusitis aguda en
pacientes con síntomas que persisten durante más de 10 días,
aparición de síntomas severos o signos de fiebre alta (> 39 ° C) y
secreción nasal purulenta o dolor facial que duran al menos 3
días consecutivos, o el inicio de un empeoramiento de los
síntomas después de una enfermedad viral típica que duró 5
días y que estaba mejorando inicialmente.
Recomendación para Cuidado de alto valor 4: Los médicos no
deben prescribir antibióticos para los pacientes con resfriado
común.

Recomendación para Cuidado de alto valor 1: Los médicos no

deben realizar pruebas o iniciar terapia con antibióticos en
Ana Med Interna. 2016; 164: 425 - 434. doi: 10.7326/M15-1840 www.annals.org
pacientes con bronquitis a menos que se sospeche neumonía.
Para afiliaciones del autor, vea el final del texto.
Este artículo fue publicado en www.annals.org el 19 de enero de 2016
Recomendación para Cuidado de alto valor 2: Los médicos deben
comprobar a los pacientes con síntomas sugestivos de faringitis
________________________________________________________________________________________________

L as infecciones agudas de las vías respiratorias (IAVR), las

que incluyen bronquitis aguda no complicada, faringitis,
rinosinusitis y el resfriado común, son la razón más común
para las consultas médicas ambulatorias inmediatas y la
prescripción de antibióticos en adultos. Los antibióticos se
recetan en más de 100 millones de visitas ambulatorias de
adultos al año, y el 41% de estas recetas son para condiciones
respiratorias (1). El uso inapropiado de antibióticos para las IAVR
es un factor importante en la resistencia a los antibióticos, una
amenaza urgente para la salud pública (2). En los Estados
Unidos, al menos 2 millones de enfermedades son resistentes a
los antibióticos y 23 000 muertes ocurren cada año, a un costo
para la economía de los Estados Unidos de al menos $30 billones
(2). El aumento en el uso comunitario de antibióticos está
altamente correlacionado con la emergencia de infecciones
resistentes a antibióticos. En los lugares con mayor prescripción
de antibióticos de amplio espectro, específicamente
cefalosporinas de amplio espectro y macrólidos, las tasas de
enfermedad neumocócica multirresistente son más altas (3).
Los antibióticos también son responsables del mayor
número de eventos adversos relacionados con fármacos,
implicados en 1 de cada 5 visitas a departamentos de
emergencia por reacciones adversas a medicamentos (4). Los
eventos adversos varían en la severidad de leve (por ejemplo,
diarrea y erupción cutánea) a amenazar la vida (por ejemplo,
síndrome de Stevens-Johnson, anafilaxia o muerte cardíaca
súbita). Aunque no se dispone de datos sobre eventos adversos
después de un uso inadecuado de antibióticos, se estima que
entre un 5% y un 25% de los pacientes que usan antibióticos
tienen eventos adversos, y aproximadamente 1 de cada 1000
tiene un evento adverso grave (2). La diarrea por Clostridium
Véase, además:
Resumen para pacientes………………………….…..……I-34
Sólo Web
Suplemento
Examen CME

www.annals.org Anales de Medicina Interna . Vol. 164 No. 6 . 15 marzo 2016.1

TRADUCIDO POR: Andrés S. Feijoo MD. CONTACTO: WhatsApp: 0984815667; Correo: andresfj1918@hotmail.com
GUÍA CLÍNICA Uso apropiado de antibióticos para infecciones agudas del tracto respiratorio en adultos
difficile, que puede ser mortal y suele ser el resultado de un
tratamiento antibiótico, causa casi 500 000 infecciones y 29 300
muertes en los Estados Unidos cada año, lo que genera un costo
médico extra de $1 billón.
En 2009, los costos directos de la prescripción de
antibióticos ascendieron a $10,7 billones; el 62% de estos costos
(6.5 billones de dólares) se atribuyó a la prescripción de
antibióticos en la comunidad, seguido de 3.6 billones de dólares
en hospitales y 527 millones de dólares en hogares de ancianos
y centros de atención a largo plazo. Se estima que el 50% de las
recetas de antibióticos pueden ser innecesarias o inapropiadas
en el contexto de pacientes ambulatorios (7) (datos no
publicados, Centros para el Control y Prevención de
Enfermedades), lo que equivale a más de $3 billones en costos
excesivos. En la última década, las prescripciones de antibióticos
han disminuido en un 18% entre las personas de 5 años o más
en los Estados Unidos; sin embargo, las prescripciones para
antibióticos de amplio espectro (fluoroquinolonas y macrólidos)
han aumentado por lo menos 4 veces (8). Reducir la prescripción
inapropiada de antibióticos en el entorno ambulatorio es una
prioridad de salud pública.
Este artículo del Colegio Americano de Médicos (CAM) y los
Centros para el Control y Prevención de Enfermedades presenta
evidencia disponible sobre la prescripción apropiada de
antibióticos para pacientes adultos con IAVR. El asesoramiento
de alto valor pretende amplificar en lugar de reemplazar los
mensajes de las guías clínicas recientes sobre la prescripción
apropiada de antibióticos (9 -19) y sirve como una actualización
de los Principios del Uso Antibiótico Apropiado para el
Tratamiento de Infecciones Respiratorias Agudas en Adultos 9)
y un complemento a los principios pediátricos publicados en
2013 (20). El público objetivo de este artículo son todos los
médicos que prestan atención a adultos que buscan atención
ambulatoria para las IAVR.
MÉTODOS
Realizamos una revisión narrativa de la evidencia sobre el
uso apropiado de antibióticos para el tratamiento de pacientes
con síndromes de IAVR, incluyendo bronquitis aguda no
complicada, faringitis, rinosinusitis y resfriado común. Se
incluyeron las directrices clínicas actuales de las principales
sociedades profesionales, como la Sociedad de Enfermedades
Infecciosas de América (Infectious Diseases Society of America -
IDSA). Las recomendaciones de las guías clínicas fueron
aumentadas con meta-análisis basados en evidencia, revisiones
sistemáticas y ensayos clínicos aleatorios. Para identificar estos
artículos basados en evidencia, realizamos búsquedas
bibliográficas en la Biblioteca Cochrane, PubMed, MEDLINE y
EMBASE hasta septiembre de 2015. Se incluyeron sólo artículos
en inglés y se usaron los siguientes términos de Encabezados de
Asuntos Médicos: bronquitis aguda, infección del tracto
respiratorio, "Faringitis", "rinosinusitis" y "resfriado común". El
foco del artículo se limitó a adultos sanos sin enfermedad
pulmonar crónica (como fibrosis quística, bronquiectasia y
enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o condiciones de
inmunocompromiso (inmunodeficiencias congénitas o
adquiridas, infección por VIH, insuficiencia renal crónica,
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síndrome nefrótico, leucemia, linfoma, Enfermedad de Hodgkin,
cáncer generalizado, mieloma múltiple, inmunosupresión
iatrogénica o antecedentes de trasplante de órganos sólidos).
Presentamos nuestros resultados para 4 síndromes de IAVR y un
marco para las estrategias de prescripción de antibióticos para
cada uno (Tabla).
Este artículo fue revisado y aprobado por los Centros para
el Control y Prevención de Enfermedades y por el Grupo de
Trabajo de Cuidado de Alto Valor del CAM, cuyos miembros son
médicos capacitados en medicina interna y sus
subespecialidades y, que incluyen expertos en síntesis de
pruebas. El Grupo de Trabajo elaboró las recomendaciones
sobre el cuidado de alto valor, que se resumen en la figura,
basándose en la revisión narrativa de la literatura. En cada
llamada de conferencia, todos los miembros del Grupo de
Trabajo de Alto Valor de Cuidado declararon todos los intereses
financieros y no financieros.
BRONQUITIS AGUDA NO COMPLICADA
La bronquitis aguda no complicada se define como una
inflamación ilimitada de las vías respiratorias grandes
(bronquios) con una tos que dura hasta 6 semanas. La tos puede
o no ser productiva (24) y suele ir acompañada de síntomas
constitucionales leves. La bronquitis aguda es uno de los
diagnósticos más frecuentes en adultos ambulatorios, con
alrededor de 100 millones (10%) de visitas ambulatorias en los
Estados Unidos por año (8), de los cuales más del 70% provoca
la prescripción de antibióticos (25, 26). La bronquitis aguda lleva
a una prescripción antibiótica más inadecuada que cualquier
otro síndrome de IAVR en adultos (8).
Determinación de la probabilidad de una infección
bacteriana
Más del 90% de los pacientes sanos que se presentan a sus
médicos ambulatorios con tos aguda tienen un síndrome
causado por un virus (Tabla 10, 21, 22). Los patógenos no virales,
como Mycoplasma pneumoniae y Chlamydophila pneumoniae,
se identifican ocasionalmente en pacientes con bronquitis
aguda (10), y Bordetella pertussis puede ser considerada en
situaciones donde se ha reportado transmisión en la
comunidad. Sin embargo, la determinación de si un paciente
tiene una causa viral o no viral puede ser difícil. La presencia de
esputo purulento o un cambio en su color (por ejemplo, verde o
amarillo) no significa infección bacteriana; la purulencia se debe
a la presencia de células inflamatorias o células epiteliales
mucosas desprendidas. La bronquitis aguda debe distinguirse de
la neumonía. Para los adultos inmunocompetentes sanos
menores de 70 años, la neumonía es poco probable en ausencia
de todos los criterios clínicos siguientes: taquicardia (frecuencia
cardíaca > 100 latidos/min), taquipnea (frecuencia respiratoria
> 24 respiraciones/min), fiebre (temperatura oral > 38 °C), y
hallazgos anormales en un examen de tórax (rales, egofonía, o
frémito táctil) (10, 27).
Estrategias de Manejo Adecuadas
Anales de Medicina Interna . Vol. 164 No. 6 . 15 marzo 2016.2
GUÍA CLÍNICA Uso apropiado de antibióticos para infecciones agudas del tracto respiratorio en adultos

Tabla. Estrategias de prescripción de antibióticos para pacientes adultos con infección respiratoria aguda
Variable Bronquitis Aguda Faringitis Rinosinusitis Aguda Resfriado Común
Definición del caso Tos productiva o no Odinofagia (a menudo empeora Congestión nasal, secreción nasal Enfermedad viral leve de
productiva que dura con la deglución) con una purulenta, dolor en los dientes las vías respiratorias
hasta 6 semanas, con duración habitual de 1 semana, superiores, dolor u opresión facial, superiores con estornudos,
leves síntomas con posibles síntomas fiebre, fatiga, tos, hiposmia o anosmia, rinorrea, dolor de
constitucionales constitucionales asociados opresión o plenitud en los oídos, dolor garganta, tos, fiebre baja,
de cabeza y halitosis dolor de cabeza y malestar
Los síntomas tienen una duración que dura hasta 14 días
variable (1 a 33 d) y a veces toman más
tiempo para resolver completamente
Causas La mayoría de los La mayoría de los casos son La mayoría de los casos son causados Todas las causas son
casos son causados causados por virus. Las causas no por virus, alergias o irritantes. virales.
por virus: influenza, víricas ocurren en <15% de los Las causas no virales ocurren en <2% de Las principales causas
rinovirus, adenovirus, casos e incluyen estreptococos β- los casos e incluyen Streptococcus incluyen el rinovirus (hasta
metapneumovirus hemolíticos del grupo A (más pneumoniae, Haemophilus influenzae, el 50%); coronavirus (10%
humano, coronavirus, comúnmente) y los estreptococos Streptococcus pyogenes, Moraxella a 15%); gripe (5% a 15%);
parainfluenza y virus de los grupos C y G. catarrhalis y bacterias anaerobias. virus sincitial respiratorio
respiratorio sincitial. Las causas raras incluyen (5%); parainfluenza (5%); y,
Las causas no viraies Arcanobacterium haemolyticum, menos comúnmente,
incluyen Mycoplasma Fusobacterium necrophorum, adenovirus, enterovirus,
pneumoniae y Neisseria gonorrhoeae, metapneumovirus
Chlamydophila Corynebacterium diphtheriae, humano, y probablemente
pneumoniae. Staphylococcus aureus, otros virus desconocidos
Francisella tularensis, Yersinia (20).
pestis, Yersinia enterocolitica y
Treponema pallidum.
Beneficios de usar Ningún Beneficio Si el paciente tiene una infección Beneficio Limitado Ningún Beneficio
antibióticos estreptocócica, los antibióticos
pueden acortar la duración de la
enfermedad y prevenir la fiebre
reumática aguda o las
complicaciones supurativas.
Daños al usar Reacciones leves: Reacciones leves: diarrea y Reacciones leves: diarrea y erupción Reacciones leves: diarrea y
antibióticos diarrea y erupción erupción cutánea cutánea erupción cutánea
cutánea Reacciones graves: síndrome de Reacciones graves: síndrome de Reacciones graves:
Reacciones severas: Stevens-Johnson Stevens-Johnson síndrome de Stevens-
Síndrome de Stevens- Infección severa: diarrea asociada Infección severa: diarrea asociada a Johnson
Johnson a Clostridium difficile Clostridium difficile Infección severa: diarrea
Infección severa: Reacciones que amenazan la vida: Reacciones que amenazan la vida: asociada a Clostridium
Diarrea asociada a shock anafiláctico y muerte shock anafiláctico y muerte cardiaca difficile
Clostridium difficile cardiaca súbita súbita Reacciones que amenazan
Reacciones que la vida:
amenazan la vida: shock anafiláctico y muerte
shock anafiláctico y cardiaca súbita
muerte cardiaca súbita
Estrategia de En ausencia de Prescribir antipiréticos y Se pueden prescribir antibióticos si los No se deben usar
prescripción de neumonía, los analgésicos. síntomas duran > 10 días, los síntomas antibióticos.
antibióticos antibióticos no están Los antibióticos β-lactámicos graves duran > 3 días consecutivos o los
indicados. están indicados con una prueba síntomas empeoran después de 3 días
No se recomienda de estreptococos con resultados consecutivos.
realizar pruebas de positivos.
rutina para las causas
no virales.
Régimen de Nunca indicado 1) Penicilina V oral, 250 mg 4 1) Amoxicilina oral 500 mg y clavulanato Nunca indicado
antibióticos veces al día o 500 mg dos veces al 125 mg, 3 veces al día durante 5 a 7 días
recomendado día durante 10 días 2) Amoxicilina oral 875 mg y clavulanato
Personas sin alergia 2) Amoxicilina oral, 50 mg/kg de 125 mg, dos veces al día durante 5 a 7
a la penicilina peso corporal (máximo, 1000 mg) días
una vez al día o 25 mg/kg 3) Amoxicilina oral 500 mg 3 veces al día
(máximo, 500 mg) dos veces al durante 5 a 7 días
día durante 10 días
3) Penicilina G de benzatina
intramuscular, dosis única de 1
200 000 UI
Personas con alergia Nunca indicado - - Nunca indicado
a la Penicilina
Sin antecedentes de - 1) Cefalexina oral 20 mg/kg dos 1) Doxiciclina oral 100 mg dos veces al -
hipersensibilidad veces al día (máximo 500 día o 200 mg una vez al día durante 5 a
tipo I (anafilaxia) mg/dosis) durante 10 días 7 días

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GUÍA CLÍNICA Uso apropiado de antibióticos para infecciones agudas del tracto respiratorio en adultos
2) Cefadroxilo oral 30 mg/kg una
vez al día (máximo 1g) durante 10
días
Antecedentes de - 1) Clindamicina oral 7 mg/kg 3
Anafilaxia veces al día (máximo 300
mg/dosis) durante 10 días
2) Azitromicina oral 12 mg/kg una
vez al día (máximo 500 mg)
durante 5 días
3) Claritromicina oral 7,5 mg/kg
dos veces al día (máximo 250
mg/dosis) durante 10 días
Referencias 10, 11, 21, 22 12, 13
Las guías clínicas más recientes para el tratamiento de la
bronquitis aguda no complicada están en contra del tratamiento
antibiótico de rutina en ausencia de neumonía (11). Una revisión
sistemática de 15 ensayos controlados aleatorios encontró
evidencia limitada para apoyar el uso de antibióticos para la
bronquitis aguda y una tendencia hacia mayores eventos
adversos en pacientes tratados con antibióticos (28). Un ensayo
aleatorizado, controlado con placebo (no incluido en la revisión
Cochrane) que comparó ibuprofeno, amoxicilina-ácido
clavulánico y placebo no mostró diferencias significativas en el
número de días transcurridos hasta la resolución de la tos (24).
Aunque los macrólidos (azitromicina) se prescriben con
frecuencia para los pacientes con tos, un estudio demostró que
los pacientes con bronquitis aguda tratados con macrólidos
tenían significativamente más eventos adversos que los que
recibieron placebo (29).
Los pacientes pueden beneficiarse de un alivio sintomático
con supresores de la tos (dextrometorfano o codeína),
expectorantes (guaifenesina), antihistamínicos de primera
generación (difenhidramina), descongestionantes (fenilefrina) y
β-agonistas (albuterol), aunque los datos para apoyar terapias
específicas son limitados. No se ha demostrado que los β-
agonistas beneficien a los pacientes sin asma ni enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (30), y no se ha demostrado que
la terapia sintomática acorte la duración de la enfermedad (30,
31). El alivio sintomático de venta libre tiene una baja incidencia
de efectos adversos menores, incluyendo náuseas, vómitos,
dolor de cabeza y somnolencia (32). Los proveedores y los
pacientes deben sopesar los beneficios y el potencial de efectos
adversos al considerar la terapia sintomática.
Recomendación para Cuidado de Alto Valor 1
Los médicos no deben realizar pruebas o iniciar terapia con
antibióticos en pacientes con bronquitis a menos que se
sospeche neumonía.
FARINGITIS
La faringitis suele ser una enfermedad benigna,
autolimitada, caracterizada por dolor de garganta que empeora
con la deglución, con o sin síntomas constitucionales asociados.
Es una afección ambulatoria común, con alrededor de 12
millones de visitas que representan el 1% al 2% de todas las
visitas de atención ambulatoria en los Estados Unidos
anualmente (33). Aunque los antibióticos suelen ser
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2) Levofloxacino oral 500 mg una vez al
día durante 5 a 7 días
3) Moxifloxacino oral 400 mg una vez al
día durante 5 a 7 días
1) Doxiciclina oral 100 mg dos veces al -
día o 200 mg una vez al día durante 5 a
7 días
2) Levofloxacino oral 500 mg una vez al
día durante 5 a 7 días
3) Moxifloxacino oral 400 mg una vez al
día durante 5 a 7 días
14-18 9, 19, 23
innecesarios, se prescriben en la mayoría de las visitas por
faringitis (34).
Determinación de la probabilidad de una infección
bacteriana
La mayoría de los casos de faringitis tienen un origen viral;
las causas comunes incluyen rinovirus, coronavirus, adenovirus,
virus del herpes simple, parainfluenza, enterovirus, virus de
Epstein-Barr, citomegalovirus e influenza (35). Los pacientes con
odinofagia y síntomas asociados, como tos, congestión nasal,
conjuntivitis, ronquera, diarrea o lesiones orofaríngeas (úlceras
o vesículas), tienen más probabilidades de tener una
enfermedad viral y no deben someterse a más pruebas. Los
médicos deben descartar el Estreptococo del grupo A, el
patógeno bacteriano predominante, y excluir las infecciones
más graves (13). Los pacientes con síntomas que sugieren una
causa bacteriana deben someterse a pruebas de Estreptococo
del grupo A con una prueba rápida de detección de antígenos,
cultivo de garganta o ambos. Los síntomas sospechosos incluyen
fiebre persistente, rigores, sudores nocturnos, nódulos linfáticos
sensibles, exudados tonsilofaríngeos, erupción escarlatiniforme,
petequias palatinas e inflamación de las amígdalas.
Los criterios clínicos de puntuación se han desarrollado
para ayudar a determinar la probabilidad de una causa
bacteriana. Los más utilizados son los criterios modificados de
Centor, que incluyen el antecedente de fiebre, exudados
amigdalinos, adenopatía cervical anterior y ausencia de tos (36).
Debido a que los criterios de Centor tienen un valor predictivo
positivo bajo para determinar la presencia de infección
estreptocócica del grupo A, la IDSA sugiere que pueden usarse
para identificar pacientes que tienen una baja probabilidad de
faringitis estreptocócica del grupo A y no justifican más pruebas
(13). Los pacientes que cumplen con menos de 3 criterios de
Centor no necesitan ser examinados. Aquellos que presenten
signos y síntomas inusualmente severos, como dificultad para
tragar, babeo, dolor en el cuello o hinchazón, deben ser
evaluados para infecciones raras de garganta (como absceso
periamigdalino, absceso parafaríngeo, epiglotitis o síndrome de
Lemierre). Datos recientes sugieren que Fusobacterium
necrophorum está implicado en aproximadamente 10% a 20%
de los casos de faringitis endémica en adolescentes (37, 38).
También ha sido implicado como una causa del síndrome de
Lemierre (39), que es una condición rara y potencialmente
mortal. El papel de F. necrophorum en la faringitis y el posterior
desarrollo del síndrome de Lemierre merecen un estudio
Anales de Medicina Interna . Vol. 164 No. 6 . 15 marzo 2016.4
GUÍA CLÍNICA Uso apropiado de antibióticos para infecciones agudas del tracto respiratorio en adultos

adicional. No se recomienda realizar pruebas de rutina para F. Estrategias de Manejo Adecuadas

necrophorum, pero los clínicos deben permanecer vigilantes y
sospechar de síndrome de Lemierre en pacientes adolescentes
y adultos jóvenes con faringitis severa. El diagnóstico urgente y
el tratamiento del síndrome de Lemierre son necesarios para
evitar complicaciones y muerte. Otras causas bacterianas raras
se enumeran en la Tabla. No existen pruebas diagnósticas
rápidas para otras causas bacterianas de faringitis y los riesgos y
beneficios asociados con el tratamiento antibiótico no están
claros.
Las guías clínicas de la IDSA de 2012 recomiendan la terapia
con antibióticos sólo para pacientes con un resultado positivo
de la prueba de estreptococo (13). Los pacientes con faringitis
estreptocócica del grupo A aguda confirmada deben ser
tratados durante un período de tiempo que pueda erradicar el
Estreptococo del grupo A de la faringe (usualmente 10 días) con
un antibiótico de espectro estrecho apropiado. Los regímenes
específicos se enumeran en la Tabla.

Figura. Resumen de las Recomendaciones del Colegio Americano de Médicos y Centros de Enfermedad y Control y Prevención para
el cuidado de alto valor en el uso apropiado de antibióticos para infección aguda de las vías respiratorias en adultos.

RESUMEN DE LAS RECOMENDACIONES DEL COLEGIO AMERICANO DE MÉDICOS Y CENTROS DE ENFERMEDAD Y CONTROL Y PREVENCIÓN PARA EL
CUIDADO DE ALTO VALOR EN EL USO APROPIADO DE ANTIBIÓTICOS PARA INFECCIÓN AGUDA DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS EN ADULTOS.

Enfermedad / Condición Infección aguda de las vías respiratorias (IAVR)

Público objetivo
Población de pacientes objetivo
Intervención
Evidencia de que el uso de antibióticos en
pacientes con IAVR no mejora los resultados
Daños por el uso de antibióticos
Enfoques para Superar Barreras en la Práctica
Basada en la Evidencia
Puntos de discusión para los médicos al discutir el
uso de antibióticos en pacientes con IAVR
Recomendaciones de Cuidado de Alto Valor
Médicos de atención primaria, proveedores de medicina en emergencia
Adultos sanos
Reducción en la prescripción de antibióticos
Múltiples ensayos clínicos aleatorios han demostrado que los antibióticos son ineficaces para la mayoría
de las IAVR. No hay beneficio para los pacientes con resfriado común o bronquitis aguda sin
complicaciones y beneficio limitado para los pacientes diagnosticados con rinosinusitis bacteriana.
Los costos directos anuales son de $ 6.5 billones y los costos indirectos anuales son > $ 30 billones en los
Estados Unidos.
Los antibióticos son responsables de 1 de cada 5 visitas al servicio de emergencia por complicaciones
relacionadas con el fármaco.
Las complicaciones ocurren en el 5% a 25% de los pacientes que usan antibióticos.
La diarrea asociada a antibióticos causada por Clostridium difficile es la complicación grave más común,
responsable de 29 300 muertes por año en los Estados Unidos.
Los enfoques multidimensionales que involucran la educación clínica activa trabajan mejor para reducir las
prescripciones de antibióticos, incluyendo la educación de médicos y pacientes, la auditoría y
retroalimentación de los médicos, las prescripciones de antibióticos retrasadas, la tecnología de
información de salud y los incentivos financieros o regulatorios.
El adulto promedio tiene 2 a 3 episodios de IAVR por año.
Los síntomas generalmente se resuelven en 1 a 2 semanas, pero la tos puede durar hasta 6 semanas.
El tratamiento sintomático adaptado a las preferencias del paciente puede proporcionar alivio.
Los antibióticos no curan la mayoría de las IAVR ni reducen el tiempo de resolución de los síntomas.
Los antibióticos causan muchos efectos adversos graves y deben reservarse para los pacientes con
faringitis estreptocócica del grupo A confirmada.
Recomendación para Cuidado de alto valor 1: Los médicos no deben realizar pruebas o iniciar terapia con
antibióticos en pacientes con bronquitis a menos que se sospeche neumonía.
Recomendación para Cuidado de alto valor 2: Los médicos deben comprobar a los pacientes con síntomas
sugestivos de faringitis estreptocócica del grupo A (por ejemplo, fiebre persistente, adenitis cervical
anterior y exudados tonsilofaríngeos u otra combinación apropiada de síntomas) por medio de pruebas
rápidas de detección de antígenos y/o cultivo para Estreptococo del grupo A. Los médicos deben tratar a
los pacientes con antibióticos sólo si tienen faringitis estreptocócica confirmada.
Recomendación para Cuidado de alto valor 3: Los médicos deben reservar el tratamiento antibiótico para
rinosinusitis aguda en pacientes con síntomas que persisten durante más de 10 días, aparición de
síntomas severos o signos de fiebre alta (> 39 ° C) y secreción nasal purulenta o dolor facial que duran al
menos 3 días consecutivos, o el inicio de un empeoramiento de los síntomas después de una enfermedad
viral típica que duró 5 días y que estaba mejorando inicialmente.
Recomendación para Cuidado de alto valor 4: Los médicos no deben prescribir antibióticos para los
pacientes con resfriado común.

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GUÍA CLÍNICA Uso apropiado de antibióticos para infecciones agudas del tracto respiratorio en adultos
Aunque la mayoría de los casos de faringitis son causados
por virus, más del 60% de los adultos que presentan dolor de
garganta reciben una receta antibiótica (34). Para los pacientes
diagnosticados con infección estreptocócica del grupo A, los
antibióticos acortan la duración del dolor de garganta de 1 a 2
días, pero el beneficio es modesto y el número necesario para
tratar los síntomas es de 6 después de 3 días de tratamiento y
de 21 después de 1 semana de tratamiento (40). La evidencia
sugiere que los antibióticos pueden prevenir las complicaciones
de la infección estreptocócica del grupo A, incluida la fiebre
reumática aguda (que es más común en niños y adolescentes
que en adultos), el absceso periamigdalino y la propagación del
estreptococo del grupo A en los brotes. Sin embargo, poca
evidencia apoya la prevención de la glomerulonefritis aguda
(40). Los antibióticos no se recomiendan para los portadores
crónicos de Estreptococo del grupo A, ya que es poco probable
que se propague la infección a contactos cercanos y tienen poco
o ningún riesgo de complicaciones. La tonsilectomía sola para
reducir la frecuencia de la faringitis estreptocócica del grupo A
en adultos no se recomienda (13).
A los pacientes adultos con dolor de garganta se les debe
ofrecer terapia analgésica, como aspirina, acetaminofén,
fármacos antiinflamatorios no esteroideos y pastillas para la
garganta, que pueden ayudar a reducir el dolor. El agua salada,
la lidocaína viscosa y otras mezclas se usan a menudo en la
práctica clínica para el alivio tópico del dolor, pero hay pocos
datos que examinen estos enfoques. Los pacientes pueden estar
seguros de que el curso típico de un dolor de garganta es menos
de 1 semana y que los antibióticos no suelen ser necesarios
porque hacen poco para aliviar los síntomas y pueden tener
efectos adversos (12, 13, 40).
Recomendación para Cuidado de Alto Valor 2
Los médicos deben comprobar a los pacientes con síntomas
sugestivos de faringitis estreptocócica del grupo A (por ejemplo,
fiebre persistente, adenitis cervical anterior y exudados
tonsilofaríngeos u otra combinación apropiada de síntomas) por
medio de pruebas rápidas de detección de antígenos y/o cultivo
para Estreptococo del grupo A. Los médicos deben tratar a los
pacientes con antibióticos sólo si tienen faringitis estreptocócica
confirmada.
RINOSINUSITIS AGUDA
La rinosinusitis aguda suele ser una enfermedad auto-
limitada resultante de una infección viral, alergia o irritante que
causa inflamación del tejido mucoso en la cavidad de los senos
nasales y paranasales. Los síntomas clínicos incluyen congestión
nasal y obstrucción, secreción nasal purulenta, dolor en los
dientes superiores, dolor facial u opresión, fiebre, fatiga, tos,
hiposmia o anosmia, opresión o plenitud en los oídos, dolor de
cabeza y halitosis. La duración de los síntomas oscila entre 1 y
33 días, y la mayoría de los episodios se resuelven dentro de una
semana (41). Más de 4,3 millones de adultos son diagnosticados
con sinusitis anualmente y más del 80% de las consultas
ambulatorias resultan en una prescripción de antibióticos, más
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comúnmente un macrólido (42). La mayoría de las recetas de
antibióticos para esta condición son innecesarias (43).
Determinación de la probabilidad de una infección
bacteriana
La rinosinusitis aguda suele ser causada por un patógeno
viral. La rinosinusitis bacteriana aguda (RSBA) se considera una
infección secundaria como resultado de la obstrucción del
ostium del seno lo que conduce a un deterioro de la eliminación
de la mucosa como resultado de una infección vírica del tracto
respiratorio superior (IRS). Menos del 2% de las IRSs víricas se
complicadan por RSBA (14). El estándar de oro para el
diagnóstico de la sinusitis bacteriana es la punción sinusal con
aspiración de secreciones purulentas, aunque rara vez se realiza.
Las bacterias comunes aisladas de la punción del seno se
enumeran en la Tabla. La imagen radiográfica no tiene ningún
papel en la determinación de una causa bacteriana (14, 44). Los
hallazgos radiológicos, como el espesamiento de las membranas
mucosas o líquido sinusal u opacidad, tienen una sensibilidad del
90% en la detección de una causa bacteriana, la especificidad es
sólo el 61% (44). La obtención de imágenes no es útil para guiar
el tratamiento porque las causas víricas y bacterianas tienen
características radiológicas similares y aumentarían los costos al
menos 4 veces (44).
Debido a que la RSBA carece de una prueba diagnóstica
simple y precisa, las guías clínicas recomiendan el uso de signos
y síntomas clínicos para diferenciar las causas bacterianas de las
virales (15). Una causa bacteriana es más probable cuando los
síntomas persisten durante más de 10 días sin mejoría clínica,
los síntomas son severos (fiebre> 39 °C, secreción nasal
purulenta o dolor facial que dura más de 3 días consecutivos), o
los síntomas empeoran después de un período inicial de mejora
(doble enfermedad) durante más de 3 días. Además, un
paciente con fiebre de inicio reciente, dolor de cabeza o
aumento de la secreción nasal después de una IRS viral típica
que estaba mejorando inicialmente es sospechoso para una
causa bacteriana.
Estrategias de Manejo Adecuadas
Las guías de práctica clínica de la IDSA 2012 recomiendan
antibióticos empíricos tan pronto como un diagnóstico clínico de
RSBA se establezca sobre la base de criterios clínicos (15). La
amoxicilina-clavulanato es el agente preferido, y la doxiciclina o
una fluoroquinolona respiratoria se pueden utilizar como
alternativa en pacientes con RSBA. La Academia Americana de
Otorrinolaringología-Cirugía de Cabeza y Cuello enfatiza la
observación clínica (sin terapia antibiótica) como tratamiento
inicial para todos los pacientes con RSBA sin complicaciones,
independientemente de la gravedad (16). Algunas sociedades
profesionales, como la Academia Americana de Alergia, Asma e
Inmunología y la Academia Americana de Médicos de Familia,
recomiendan la amoxicilina como el agente preferido (17, 18).
Aunque la recomendación de la IDSA se basa en la preocupación
por la resistencia a los antibióticos, específicamente
Haemophilus influenzae resistente a la ampicilina y Moraxella
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GUÍA CLÍNICA Uso apropiado de antibióticos para infecciones agudas del tracto respiratorio en adultos
catarrhalis, ninguna evidencia directa sugiere que la
amoxicilina-clavulanato es superior. Se ha demostrado que la
terapia adyuvante, como el riego salino intranasal o los
corticosteroides intranasales, alivian los síntomas y
potencialmente disminuyen el uso de antibióticos (15). Los
pacientes que están gravemente enfermos, que se deterioran
clínicamente a pesar de la terapia antibiótica, o que tienen
episodios recurrentes deben ser referidos a un especialista (por
ejemplo, un otorrinolaringólogo, un especialista en
enfermedades infecciosas o un alergólogo).
La rinosinusitis aguda sin complicaciones es una infección
autolimitada que generalmente se resuelve sin antibióticos,
incluso en pacientes con una causa bacteriana. La mayoría de
los pacientes diagnosticados con rinosinusitis aguda tienen más
efectos adversos que beneficios de los antibióticos (45). Un
meta-análisis en adultos con rinosinusitis aguda demostró que
el número necesario para tratar fue de 18 para 1 paciente para
ser curado rápidamente, pero el número necesario para dañar
de los efectos adversos de los antibióticos fue de 8 (45).
La mayoría de los pacientes con rinosinusitis aguda deben
ser manejados con cuidados de apoyo (16); los analgésicos se
pueden ofrecer para el dolor, y los antipiréticos se pueden
ofrecer para la fiebre. Las terapias adicionales que pueden
proporcionar alivio sintomático incluyen descongestionantes
sistémicos o tópicos, irrigación nasal salina, mucolíticos,
corticosteroides intranasales y antihistamínicos adaptados a los
síntomas del paciente.
Recomendación para Cuidado de Alto Valor 3
Los médicos deben reservar el tratamiento antibiótico para
rinosinusitis aguda en pacientes con síntomas que persisten
durante más de 10 días, aparición de síntomas severos o signos
de fiebre alta (> 39 ° C) y secreción nasal purulenta o dolor facial
que duran al menos 3 días consecutivos, o el inicio de un
empeoramiento de los síntomas después de una enfermedad
viral típica que duró 5 días y que estaba mejorando inicialmente.
RESFRIADO COMÚN (INFECCIÓN NO
ESPECÍFICA DEL TRACTO RESPIRATORIO
SUPERIOR)
El resfriado común, una enfermedad benigna y
autolimitada, es la enfermedad aguda más común en los Estados
Unidos (19). Es una enfermedad leve de las vías respiratorias
superiores que puede incluir algunos o todos los siguientes
síntomas: estornudos, rinorrea, dolor de garganta, tos, fiebre
baja, dolor de cabeza y malestar. Los síntomas dependen de la
respuesta inflamatoria del huésped a la infección viral particular
(23). Las complicaciones del resfriado común incluyen sinusitis
bacteriana aguda, exacerbación del asma y otitis media; los
antibióticos no juegan ningún papel en la prevención de estas
complicaciones (19, 46). Cada año hay alrededor de 37 millones
(3%) de visitas de atención ambulatoria para el resfriado común,
y aproximadamente un 30% resultan en una receta de
antibióticos (47).
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Causas
Varios virus se han asociado con el resfriado común (Tabla).
Estos virus muestran estacionalidad y se propagan a través de
varias vías de transmisión: contacto directo con las manos,
contacto con una superficie contaminada del medio ambiente o
gotas en el aire después de que una persona infectada
estornuda o tose (48). El medio de transmisión más eficaz es el
contacto manual directo; por lo tanto, el mejor método para
reducir la propagación es el lavado de manos apropiado.
Estrategias de Manejo Adecuadas
Las guías clínicas indican que la terapia sintomática es la
estrategia de manejo adecuada para el resfriado común y que
los antibióticos no deben ser prescritos porque no son efectivos
y conducen a un riesgo significativamente mayor de efectos
adversos (9, 19, 49). Los pacientes que buscan consejo médico
para el resfriado común deben ser advertidos de que los
síntomas pueden durar hasta 2 semanas y deben ser
aconsejados para que acudan al médico si los síntomas
empeoran o exceden el tiempo esperado de recuperación (9,
19, 49). También deben ser informados de los riesgos y
beneficios de la terapia sintomática y debe asegurar que los
antibióticos no son necesarios y pueden tener efectos adversos.
Se recomienda la terapia sintomática para el tratamiento
del resfriado común. Aunque los antihistamínicos tienen más
efectos adversos que beneficios cuando se usan solos, 1 de cada
4 pacientes tratados con antihistamínicos combinados con
descongestionantes y analgésicos tiene un alivio significativo de
los síntomas (50). Otros tratamientos sintomáticos que pueden
ofrecer alivio incluyen el bromuro de ipratropio inhalado,
cromolín sódico inhalado, antitusivos y analgésicos. Se ha
demostrado que los suplementos de zinc reducen la duración de
los síntomas del resfriado común en personas sanas si se
administran en menos de 24 horas después del inicio de los
síntomas; sin embargo, sus beneficios potenciales deben
ponderarse frente a las reacciones adversas, como náuseas y
mal sabor (51, 52). Ninguna evidencia apoya el uso de vitaminas
y remedios herbarios, como la vitamina C o la equinácea (53,
54).
Recomendación para Cuidado de Alto Valor 4
Los médicos no deben prescribir antibióticos para los
pacientes con resfriado común.
¿LA PRÁCTICA SIGUE LA EVIDENCIA?
Según la Encuesta Nacional de Atención Médica
Ambulatoria y la Encuesta de Atención Médica Ambulatoria del
Hospital Nacional, la prescripción de antibióticos para las IAVR
ha disminuido desde los años noventa, pero las mayores
reducciones se han observado en visitas ambulatorias de niños
(8, 55). Esto puede ser resultado de la campaña y el programa
"Get Smart: Saber cuándo los antibióticos funcionan", así como
los esfuerzos de los departamentos de salud estatales y locales
para promover el uso apropiado de antibióticos, especialmente
entre los padres y proveedores que cuidan niños (56-58).
Anales de Medicina Interna . Vol. 164 No. 6 . 15 marzo 2016.7
GUÍA CLÍNICA Uso apropiado de antibióticos para infecciones agudas del tracto respiratorio en adultos
Además, la introducción de la vacuna antineumocócica
conjugada para niños ha llevado a una disminución de la carga
de morbilidad por neumococo en niños y adultos (59). A pesar
de las mejoras, los antibióticos son a menudo prescritos para
adultos cuando no están indicados, y los agentes de amplio
espectro se prescriben en el 61% de las visitas que conducen a
una receta de antibióticos, aunque un agente de espectro
estrecho suele ser preferido (1).
¿CÓMO PUEDEN LOS MEDICOS PROMOVER LA
PRESCRIPCIÓN ANTIBIÓTICA APROPIADA?
Durante las últimas dos décadas, se ha demostrado que
muchas intervenciones dirigidas a médicos, pacientes o ambos
disminuyen el uso inapropiado de antibióticos, incluyendo
educación, auditoría médica y retroalimentación, estrategias de
prescripción demorada, incentivos financieros y tecnologías de
información de salud. La preocupación por las puntuaciones de
la satisfacción del paciente puede limitar el éxito de estas
intervenciones dado que la presión del paciente juega un papel
en la prescripción de antibióticos (60). Sin embargo, la
satisfacción del paciente depende más de la calidad centrada en
el paciente al momento de la visita, como el hecho de que el
médico dedique suficiente tiempo al paciente para explicar la
enfermedad del paciente, que al recibir una receta antibiótica
(61).
Para aumentar la satisfacción del paciente y disminuir las
recetas de antibióticos para las IAVR, ofrecemos las siguientes
estrategias basadas en evidencia. Los médicos pueden
promover el uso apropiado de antibióticos al etiquetar la
bronquitis aguda como una "infección respiratoria superior"
(62) y proporcionar información sobre el uso apropiado de
antibióticos y alternativas a los antibióticos para el manejo de
los síntomas (www.cdc.gov/getsmart) (63). Un estudio reciente
mostró una disminución del 85% en la prescripción de
antibióticos para las IAVR y un aumento en la calificación de
satisfacción cuando los proveedores dieron consejos sobre la
terapia sintomática y explicaron porqué los antibióticos no eran
necesarios para las IAVR (64). Se puede utilizar una almohadilla
de prescripción sintomática para proporcionar
recomendaciones para el manejo de los síntomas, permitiendo
que los pacientes se vayan con un plan de acción (Suplemento,
disponible en www.annals.org). Cuando no está claro si se
necesita un antibiótico, las prescripciones de antibióticos
retrasadas o posteriores (también conocidas como el enfoque
de esperar y ver) ofrecen la posibilidad de tratamiento
antibiótico en el futuro si la condición no mejora. Este enfoque
también ha demostrado aumentar la satisfacción del paciente y
disminuir el uso de antibióticos (65).
Reducir las prescripciones de antibióticos a gran escala
requerirá un enfoque multidimensional. Un estudio aleatorizado
a nivel comunitario en Massachusetts mostró que la
implementación de una intervención multicanal que incluye la
orientación del comportamiento de los médicos, la educación
en grupos pequeños, la difusión de materiales educativos a la
comunidad y la prestación de información sobre prescripción
del proveedor en diversos entornos disminuye aún más las tasas
www.annals.org
TRADUCIDO POR: Andrés S. Feijoo MD. CONTACTO: WhatsApp: 0984815667; Correo: andresfj1918@hotmail.com
de prescripción de antibióticos. Una revisión sistemática de 39
estudios mostró que las intervenciones multifacéticas que
combinan el médico, el paciente y la educación pública en
diversos entornos son más eficaces (67). Además de la
educación, ejemplos de intervenciones a nivel del proveedor
que han demostrado ser efectivas incluyen auditoría y
retroalimentación y apoyo a la decisión clínica (68, 69). Aunque
es responsabilidad de todos usar antibióticos apropiadamente,
los proveedores tienen el poder de controlar las recetas. Reducir
la prescripción inapropiada de antibióticos mejorará la calidad
de la atención, disminuirá los costos de atención médica y
preservará la efectividad de los antibióticos.
De los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades,
Atlanta, Georgia, y el Colegio Americano de Médicos,
Philadelphia, Pennsylvania.
Descargo de responsabilidad: Los hallazgos y conclusiones de
este artículo son los de los autores y no representan
necesariamente la posición oficial de los Centros para el Control
y la Prevención de Enfermedades.
Agradecimiento: Los autores agradecen al Dr. Adam Hersh de la
Universidad de Utah por su reflexiva revisión y
retroalimentación en el desarrollo de este manuscrito.
Apoyo financiero: El apoyo financiero para el desarrollo de esta
guía proviene exclusivamente de los presupuestos operativos
del CAM y los Centros para el Control y la Prevención de
Enfermedades.
Declaraciones: La Dra. Moyer informa que es Presidenta de la
Junta de Gobernadores del Colegio Americano de Médicos. Los
autores no mencionados aquí no han revelado conflictos de
interés. Las declaraciones también se pueden ver en
www.acponline.org/authors/icmje/ConflictOfInterestForms.do
?msNum=M15-1840. Se declararon, discutieron y resolvieron
los conflictos de intereses financieros y no financieros de los
miembros del grupo. Se mantiene un registro de declaraciones
de interés para cada reunión y conferencia telefónica del Equipo
de trabajo de Cuidado de Alto Valor y se puede ver en http:
//hvc.acponline.org/clinrec.html.
Solicitudes para Reimpresiones únicas: Amir Qaseem, MD, PhD,
MHA, Colegio Americano de Médicos, 190 N. Independence
Mall West, Philadelphia, PA 19106; correo electrónico,
aqaseem@acponline.org.
Las direcciones actuales de los autores y las contribuciones de
los autores están disponibles en www.annals.org.
Anales de Medicina Interna . Vol. 164 No. 6 . 15 marzo 2016.8
Uso inadecuado de antibióticos en hospitales: La compleja relación entre el
uso de antibióticos y la resistencia a antimicrobianos
Rafael Cantóna,b,c,*, Juan Pablo Horcajadad, Antonio Oliverb,e, Patricia Ruiz Garbajosaa,b and Jordi Vilab,f
aServicio de Microbiología, Hospital Universitario Ramón y Cajal e Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), Madrid, España
bRed Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
cUnidad de Resistencia a Antibióticos y Virulencia Bacteriana, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Madrid, España
dServicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario del Mar e Instituto Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM), Barcelona, España
eServicio de Microbiología, Hospital Son Espases, Palma de Mallorca, España
fServicio de Microbiología, Hospital Clínic y Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona (CRESIB), Barcelona, España

_____________________________________________________________________________________________________________________________________________

Utilización inadecuada de antibióticos en el hospital: una relación compleja

con la resistencia
RESUMEN

Palabras clave:
Uso de antibióticos
Resistencia antimicrobiana
Compartimentos de selección
Bacterias multirresistentes
Los hospitales son considerados un excelente compartimento para la selección de bacterias
resistentes y multirresistentes. La propia utilización de antimicrobianos y su uso inadecuado se
consideran factores esenciales que determinan esta situación. Los programas de mejora en el empleo
de estos fármacos han sido diseñados para evitar la aparición de microorganismos resistentes e
invertir la tendencia de aumento actual de la resistencia. No obstante, la relación entre el uso de
antibióticos y la resistencia es compleja y los objetivos no son siempre fáciles de conseguir. Hay
diferentes factores que afectan esta relación que incluyen, entre otros, la exposición al antimicrobiano
y la ventana de selección, su farmacodinamia, la naturaleza de la resistencia (natural o adquirida,
incluyendo la resistencia mutacional y la asociada a la transferencia de genes de resistencia) y la
propia definición de resistencia. Asimismo, las políticas de uso de antimicrobianos para promover su
mejor utilización deben ser implantadas no solo en el hospital, asociadas a programas de control de
infección, sino también en la comunidad, que también debe incluir el compartimento animal y
medioambiente. En el hospital se han empleado diferentes estrategias para evitar la resistencia, entre
ellas la restricción de los antimicrobianos, su utilización en ciclos o en “mezcla” y las terapias
combinadas. No obstante, los resultados no siempre han sido favorables y las bacterias han persistido
a pesar de los beneficios teóricos de las estrategias implantadas. Los modelos matemáticos y el
conocimiento microbiológico pueden explicar estos fracasos, que están esencialmente relacionados
con el actual escenario de multirresistencia y la superación del coste inherente de la resistencia. Los
nuevos antimicrobianos, el diagnóstico rápido, la mejora en las pruebas de determinación de
sensibilidad y el uso de los biomarcadores serán útiles en la implantación de los programas de mejora
del uso de antimicrobianos.
© 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Introducción en bacterias patógenas, han aumentado la conciencia en la

Las tasas crecientes de resistencia a los agentes
antimicrobianos se han asociado indefectiblemente con el
uso de estos fármacos. Es bien sabido que el uso inapropiado
y el uso excesivo de estos agentes ha acelerado este proceso
en los últimos 80 años a niveles dramáticos lo que ha hecho
que los científicos, las autoridades sanitarias y los políticos
sean conscientes del problema.1-3 Los programas de
gobierno han sido diseñados para mejorar el uso de agentes
antimicrobianos no sólo para prevenir la aparición de
bacterias resistentes, sino también para disminuir la
tendencia al alza de la resistencia.4 El conocimiento actual de
los aspectos microbiológicos de la resistencia, como la
presencia natural de determinantes de resistencia en las
bacterias ambientales y la aparición y procesos de selección
comunidad científica.5-7 Además, se ha acumulado
información sobre la relación farmacocinética y
farmacodinámica de los antimicrobianos en los procesos de
selección en bacterias patógenas y también en comunidades
bacterianas pertenecientes a la microbioma humana normal.
Esta información ha impulsado la modificación de los
esquemas tradicionales de dosificación y duración de los
tratamientos antimicrobianos y ha mejorado nuestra
comprensión de las diferencias entre la resistencia
microbiológica y la resistencia clínica.8,9 El objetivo de este
artículo es resumir la compleja relación entre el uso de
antibióticos y la resistencia a los antimicrobianos desde una
perspectiva microbiológica a la luz de diversos
compartimentos (humanos, animales y medioambientales)
y evidencia clínica.

*Autor correspondiente.
E-mail: rafael.canton@salud.madrid.org (R. Cantón)

TRADUCIDO POR: Andrés S. Feijoo MD. CONTACTO: WhatsApp: 0984815667; Correo: andresfj1918@hotmail.com
Factores microbiológicos que influyen en la relación
entre el uso de antimicrobianos y resistencia
Si bien la resistencia antimicrobiana puede
considerarse como una consecuencia inevitable del uso de
antibióticos, la interacción entre estos dos elementos está
lejos de ser una simple ecuación lineal. De hecho, cada una
de las dos variables que implican la exposición del
microorganismo al antibiótico y el desarrollo de la
resistencia a los antibióticos son extremadamente
complejas, al igual que sus interacciones.
Desde la perspectiva bacteriana, la aparición, el
enriquecimiento y la propagación de la resistencia a los
antibióticos está muy influenciada por varios factores que se
resumen en la Tabla 1.7.10
Definición de Resistencia y Puntos de corte
Una cuestión importante en la evaluación del impacto
del uso de antimicrobianos en la resistencia es la definición
de la resistencia en sí. Existen básicamente dos puntos de
vista para definir la resistencia, basados en enfoques clínicos
o microbiológicos. La susceptibilidad clínica y los puntos de
corte de la resistencia se aplican de acuerdo a si las
concentraciones inhibitorias in vitro de los antibióticos
están asociadas con una alta probabilidad de éxito o de
fracaso de la terapia antimicrobiana.11 Hay esencialmente
dos agencias oficiales que establecen estos puntos de corte
clínicos: el Instituto de Estándares de Laboratorio Clínico
(CLSI) y el Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad a
Antimicrobianos (EUCAST). La falta de armonización de los
puntos de corte clínicos por estos organismos
internacionales tiene un gran impacto en la definición de
resistencia y prevalencia.12
Los puntos de corte clínicos no necesariamente reflejan
la presencia o ausencia de mecanismos de resistencia, lo que
Tabla 1
Factores que influyen en la aparición, el enriquecimiento y la propagación de la resistencia a los antibióticos desde una perspectiva microbiológica
Nivel microbiológico Factor microbiológico
Definición y criterios de resistencia Nivel de resistencia
Definición o resistencia
Puntos de corte clínicos
Mecanismo de resistencia Naturaleza/Origen de la resistencia
Mecanismos de resistencia específicos
envueltos
Especificidad de los mecanismos de
resistencia
Asociación de mecanismos de resistencia
Efecto de los mecanismos de resistencia
Bacterias Tamaño de poblaciones bacterianas
Características del crecimiento
Tasa de mutación espontánea
Especies/características específicas de la cepa
Antibiótico Concentración
CLSI: Instituto de Estándares de Laboratorio Clínico; ECOFF: valores de corte epidemiológicos; EUCAST: Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad
Antimicrobiana.
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agrega complejidad adicional a la ecuación. De hecho, desde
el punto de vista microbiológico, la resistencia se define
como la presencia de un mecanismo de resistencia en una
cepa que reduce su susceptibilidad comparada con la de las
cepas silvestres dentro de esa especie. Por lo tanto, los
puntos de corte microbiológicos, definidos como valores de
corte epidemiológico (ECOFF) por EUCAST, se basan en el
análisis de la distribución de CIMs en cepas de tipo
silvestre.13 El uso de valores de ECOFF, para evaluar el
impacto del uso de antibióticos en la resistencia, amplía el
espectro de los mecanismos de resistencia analizados, ya
que los mecanismos de resistencia de bajo nivel no siempre
están cubiertos por puntos de corte clínicos.
Los puntos de corte microbiológicos son
particularmente relevantes para estimar el impacto de los
mecanismos de resistencia de bajo nivel, que
frecuentemente impiden la aparición de resistencia clínica.14
Sin embargo, esta estrategia no es totalmente compatible
con la evaluación fenotípica o genotípica directa de los
mecanismos de resistencia, entre aquellas cepas que
albergan o no un mecanismo de resistencia dado. Las
primeras mutaciones de resistencia a fluoroquinolonas y la
producción de β-latamasas de espectro extendido (BLEE) o
carbapenemasa en Enterobacteriaceae son ejemplos
clásicos en los que el uso de pruebas fenotípicas específicas
mejora la cuantificación de la carga de resistencia.15,16
Exposición a antibióticos, parámetros FC/FD y ventana de
selección de mutantes
La exposición variable, en lugar del consumo total de
antibióticos, se basa en las concentraciones del antibiótico
(farmacocinética, FC) que producen un efecto sobre un
microorganismo dado en el tiempo (farmacodinámica, FD)
en un paciente (u otro huésped) y se conocen como índices
FC/FD.17
Característica funcional u operacional
Bajo o alto nivel
Definición de resistencia clínica o Microbiológica (ECOFF)
Puntos de corte del CLSI o del EUCAST
Mecanismos de resistencia intrínseca y de mutación
impulsada o, adquiridos horizontalmente (transferibles)
Inactivación de antibióticos, modificación de la diana,
disminución de la afluencia o aumento del eflujo
Mecanismos que afectan a uno(a) o varios(as)
antibióticos/familias de antibióticos
Enlace estadístico/circunstancial de los mecanismos de
resistencia (co-selección) o enlace físico en plataformas de
resistencia, tales como integrones, transposones o plásmidos
Impacto en la fisiología (estado físico) y/o virulencia
(patogenicidad)
Inóculo
Registro o fase estacionaria de crecimiento y desarrollo de
biopelículas
Hipo, normo y/o hiper mutantes
Capacidad de colonización y capacidad de supervivencia en
el medio ambiente
Ventana de selección de mutantes (MSW) y concentración de
prevención mutante (MPC)
 Para algunos antibióticos, como los aminoglucósidos, se
sabe que la actividad depende en gran medida de la
concentración máxima alcanzada, mientras que para otros,
como los β- lactámicos, depende más del tiempo de
exposición. En esta línea se han establecido tres parámetros
de FC/FD para predecir la eficacia antimicrobiana: la
concentración máxima dividida por la concentración
mínima inhibitoria (Cmax/CMI) para antibióticos
dependientes de la concentración, el tiempo superior a la
CMI (t > MIC) para antibióticos dependientes del tiempo y el
área bajo la curva de 24 horas de concentración sobre la CMI
(AUC/MIC) para antibióticos con propiedades intermedias
tales como las fluoroquinolonas.18 Claramente, estos
parámetros son útiles para evaluar la eficacia
antimicrobiana contra las poblaciones susceptibles,
incorporado en la razón para establecer los puntos de corte
clínicos, particularmente por EUCAST.9
Aunque el uso del parámetro FC/FD aumenta el uso
correcto de agentes antimicrobianos, la comprensión de su
significado en términos de resultados clínicos requiere más
investigación sobre algunas de las clases de
antimicrobianos.19 Además, el impacto de estos parámetros
FC/FD y los puntos de corte derivados en el desarrollo de la
resistencia a los antimicrobianos aún no está bien
establecido. De hecho, las relaciones entre la intensidad de
la exposición (por ejemplo, la relación AUC/MIC) y la eficacia
y el desarrollo de la resistencia son completamente
diferentes.8 La relación entre la intensidad de la exposición
y la eficacia es sigmoide y monótona. Esto significa que a
valores muy bajos de la intensidad de exposición no hay
efecto, mientras que en valores mayores, cuanto mayor es la
intensidad de exposición, mayor es el efecto bactericida
hasta un valor máximo. Por otra parte, la relación entre la
exposición y la selección de resistencia es no monotónica y
tiene la forma de una U invertida20. Esta U invertida está
relacionada con el concepto de la ventana de selección
mutante (MSW) que implica que la resistencia se produce a
concentraciones entre la CMI de tipo silvestre y la CMI de los
mutantes menos susceptibles resistentes a un paso,21 que se
define como las concentraciones de prevención mutante
(CPM)22 (Figura 1). Por lo tanto, en principio, las
concentraciones de antibióticos deben mantenerse
idealmente por debajo de la MCI o por encima del CPM para
evitar el desarrollo de resistencia. Sin embargo, las CPM para
varios antibióticos y patógenos (particularmente
Pseudomonas aeruginosa) son con frecuencia más altos que
los alcanzables en el sitio de la infección, incluso para cepas
de tipo silvestre.7 También debe observarse que incluso las
concentraciones subinhibitorias pueden seleccionar
fácilmente mutantes resistentes debido a una mejor estado
físico de estas variantes en presencia del antibiótico.23
Además, se ha demostrado que las concentraciones
subinhibitorias de varios antibióticos inducen mayores tasas
de mutación a través de la activación del sistema SOS
incluyendo polimerasas propensas a error, contribuyendo
además al desarrollo de la resistencia. 24
Selección y Co-Selección
Los mutantes resistentes son parte de la población
susceptible normal y emergen a una frecuencia constante.
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Sin embargo, esta frecuencia puede variar dependiendo del
antibiótico y del microorganismo. Cuando una población
bacteriana susceptible está expuesta a un agente
antimicrobiano, la mayoría de las bacterias son asesinadas o
inhibidas por el antimicrobiano, pero la subpoblación
mutante resistente puede persistir con el tiempo y puede
llegar a ser dominante sobre la población susceptible. La
persistencia del uso antimicrobiano acelera este proceso.
Resistencia intrínseca y adquirida
La resistencia intrínseca o resistencia innata ocurre
cuando un mecanismo de resistencia está
característicamente presente en la mayoría de los
aislamientos bacterianos para una especie. Como resultado,
la actividad antimicrobiana del fármaco es insuficiente,
haciéndola clínicamente inútil. Desde el punto de vista
microbiológico, la resistencia intrínseca puede ser resultado
de: a) dificultades inherentes para que el antibiótico alcance
su objetivo debido a la permeabilidad deteriorada de la
envoltura bacteriana o a la presencia de sistemas de
exportación de fármacos; b) ausencia de dianas
antimicrobianas o presencia de dianas con baja afinidad; y c)
la presencia de mecanismos, tales como enzimas, que
inhiben o destruyan el antibiótico. Un ejemplo de resistencia
intrínseca es la resistencia a carbapenémicos en
Stenotrophomonas maltophilia debido a la producción de
una carbapenemasa cromosómica. La resistencia intrínseca
puede expresarse no sólo con valores de CMI altos, sino
también con valores de CMI de bajo nivel cercanos al punto
de corte susceptible.
En contraste con la resistencia intrínseca, la resistencia
adquirida por mutación o adquisición de genes resistentes
por transferencia genética horizontal (TGH) puede estar
presente o no en las bacterias. La resistencia adquirida por
mutación genética ocurre espontáneamente dentro de una
población bacteriana susceptible de tipo silvestre a una
frecuencia muy baja (<10-9). Esta pequeña fracción de
células tiene mutaciones que impiden la acción
antimicrobiana, permitiendo su selección durante el
tratamiento clínico o la exposición a antibióticos. Un ejemplo
de resistencia adquirida por mutación es la resistencia a las
quinolonas debido a mutaciones en los genes cromosómicos
gyrA y/o parC. Por otro lado, la adquisición de genes
resistentes por TGH es un mecanismo eficiente que facilita la
rápida propagación entre genes de resistencia a antibióticos
y entre especies bacterianas. Los elementos responsables de
la movilización de genes bacterianos incluyeron
bacteriófagos, plásmidos y transposones/secuencias de
inserción. La contribución relativa de las tres clases de
elementos a la TGH varía entre las especies. Sin embargo, en
la mayoría de las especies bacterianas con relevancia clínica
los elementos mejor caracterizados son los plásmidos y los
transposones/secuencias de inserción. Importantes
mecanismos de resistencia entre las bacterias Gram-
negativas como las BLEE o carbapenemasas se codifican en
genes ubicados en elementos genéticos móviles.
Objetivos y niveles de selección
3
 La co-resistencia se define como la presencia de varios
mecanismos de resistencia codificados por genes de
resistencia mutados o adquiridos.6 La consecuencia de este
fenómeno es la generación de bacterias con fenotipos
resistentes a múltiples fármacos (MDR) que afectan
diferentes clases de antimicrobianos. En ambientes con una
alta presión antibiótica, como el ambiente hospitalario, los
antimicrobianos pueden actuar como fuerzas selectivas para
la evolución bacteriana. El uso de antimicrobianos puede
resultar en la selección de variantes sobre la población
bacteriana susceptible natural con disminución de la
susceptibilidad a los antibióticos debido a una mutación o
adquisición de genes de resistencia por TGH. Además, las
mutaciones o genes de resistencia pueden acumularse en
ciertos linajes o clones bacterianos patógenos,
permitiéndoles sobrevivir en presencia de varios
compuestos antimicrobianos, aumentando la oportunidad
de su propagación. Este complejo fenómeno se denomina
proceso de selección y co-selección. Durante estos procesos,
un único antibiótico podría seleccionar diferentes
aislamientos de MDR y diferentes antimicrobianos podrían
seleccionar un aislado de MDR.
El proceso de co-selección puede ocurrir en varios
niveles jerárquicos, con genes, plataformas genéticas que
albergan genes de resistencia y clones como unidades de
resistencia antimicrobiana para la selección. Los genes de
resistencia, incluidos los genes mutados y adquiridos,
constituyen el primer paso en la selección bacteriana. Los
rasgos antibióticos están naturalmente presentes en las
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bacterias ambientales implicadas en funciones fisiológicas o
metabólicas, pero estos rasgos expresan resistencia en
presencia de antibióticos (resistencia intrínseca). En este
sentido, la resistencia intrínseca puede ser una consecuencia
de la fisiología bacteriana global. Por ejemplo, las bombas de
eflujo presentes en varias especies bacterianas tales como P.
aeruginosa juegan un papel en la desintoxicación de
productos metabólicos, pero también pueden afectar a otras
sustancias tales como los antimicrobianos. Todos estos
"genes resistentes" naturales se llaman resistores, que
constituyen un reservorio natural de resistencia antibiótica
en el ambiente.26 Estos determinantes de resistencia
intrínseca pueden ser movilizados y capturados en
plataformas genéticas que pueden insertarse en el genoma
de patógenos bacterianos del ser humano o animales, dando
lugar a fenotipos resistentes (adquisición de genes
resistentes). Las plataformas genéticas relacionadas con la
movilización, inserción y expresión de genes resistentes
(secuencias de inserción, integrones, transposón y
plásmidos) por TGH juegan un papel importante en el
mantenimiento de la resistencia a los antibióticos,
constituyendo el segundo nivel de selección. Por ejemplo, los
integrones de clase 1 son estructuras genéticas encontradas
en organismos Gram-negativos y son capaces de integrar
varios genes de resistencia tales como los que codifican
carbapenemasas y enzimas modificadoras de
aminoglucósidos. La diseminación de este rasgo entre las
bacterias permite la co-selección de aislados resistentes a
carbapenémicos y aminoglucósidos bajo presión
antibiótica.27
Finalmente, los clones bacterianos son el supra-nivel de
selección. Son variantes o clones específicos dentro de una
población bacteriana que son capaces de acumular genes
resistentes por mutación o adquisición por THG. Estas
subpoblaciones se denominan “clones de alto riesgo” y se
definen como clones con una mayor capacidad para
colonizar, extenderse, y persistir en una variedad de nichos,
con rasgos de adaptación adquiridos que aumentan la
patogenicidad o resistancia a antibióticos.28 Constituyen los
principales vehículos dispersantes de resistencia a
antibióticos a escala mundial.29,30 Actualmente, el uso
extensivo de Digitadores de secuencia de multilocus (MLST),
una herramienta epidemiológica molecular que se basa en la
secuenciación de regiones cortas internas (alrededor de
400-500 pb) de los siete genes constitutivos, ha facilitado la
identificación de estos clones. Además, los análisis
genómicos han revelado importantes diferencias en el
repertorio genético de los aislados que pertenecen a los
clones de alto riesgo, en comparación con cepas sensibles,
que no se agrupan en ninguno de estos clones de alto
riesgo.31 Este repertorio genético distinto incluye, entre
otros, rasgos de resistencia y de virulencia, elementos de
secuencia de inserción, islas genómicas, etc. Actualmente, se
considera que estos determinantes pueden ser elementos
adaptativos que han mejorado la adaptación de esta
subpoblación al medio ambiente. Dentro de este paisaje, los
antibióticos actúan como selectores y amplificadores de
estos clones, y las políticas antibióticas podrían restringir la
dispersión de estos clones.32 Ejemplos de estos clones de alto
riesgo son Escherichia coli-ST131 o Klebsiella pneumoniae-
ST258 asociadas con la diseminación global de bla CTX-M- 15 y
bla KPC respectivamente.30
Compartimientos de Selección
La organización actual de la atención sanitaria ha hecho
casi borrosa las fronteras tradicionales entre el
compartimento hospitalario y la comunidad. Como
consecuencia, las políticas de antibióticos y los programas
de gobierno deben diseñarse en conjunto. Estas estrategias
deben incluir también compartimentos animales y
ambientales debido a su interconectividad (Figura 2) .33
El compartimiento Hospitalario
Tradicionalmente, los hospitales han sido considerados
el principal reservorio de bacterias resistentes a los
antimicrobianos. El tracto intestinal es el principal
reservorio de bacterias resistentes entre los pacientes
hospitalizados. Como se indicó anteriormente, un efecto
colateral reconocido de la terapia antimicrobiana es la
posible selección de microbiota resistente. Esta microbiota
alterada puede contaminar el ambiente hospitalario y desde
allí llegar a otros pacientes y superficies a través de la
contaminación cruzada. Alrededor del 20% al 40% de las
infecciones nosocomiales puede atribuirse principalmente a
infección cruzada por parte del personal sanitario34. Menos
frecuentemente, los pacientes pueden ser colonizados con
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patógenos nosocomiales por contacto directo con
superficies o equipos contaminados. En algunos casos, se ha
encontrado que el grado de transmisión de paciente a
paciente es directamente proporcional al nivel de
contaminación ambiental. Además, una limpieza ambiental
inadecuada e higiene ayudan a mantener estos
microorganismos en el medio ambiente.
Algunos estudios han identificado la presencia previa
de un paciente colonizado o infectado en una habitación
como un factor de riesgo para la adquisición del mismo
patógeno por un nuevo ocupante, presumiblemente debido
a la contaminación residual que no se elimina a través de la
limpieza y desinfección de los terminales. Este efecto se ha
demostrado para los enterococos resistentes a la
vancomicina (VRE), S. aureus resistente a la meticilina
(MRSA), Clostridium difficile, P. aeruginosa y Acinetobacter
baumannii MDR.35 Además, las manos limpias que tocan las
superficies contaminadas del equipo disminuyen
claramente la eficacia de la higiene de las manos.36,37
Es bien sabido que los patógenos contaminantes
pueden sobrevivir durante períodos de tiempo prolongados
en superficies inanimadas con relativa resistencia a los
desinfectantes.34 La persistencia de patógenos nosocomiales
en superficies inanimadas se analizó en una revisión bien
detallada.38 La mayoría de ellos sobreviven durante meses
en superficies secas pero ciertos patógenos, como P.
aeruginosa y A. baumannii, necesitan humedad para
sobrevivir. Esta revisión enfatiza que estos patógenos
fácilmente sobreviven y se transmiten si la desinfección
superficial no se realiza. Un estudio reciente mostró varias
semanas de supervivencia de E. coli MDR y K. pneumoniae en
superficies de acero inoxidable. Más interesantemente, los
investigadores también demostraron que la TGH mediada
por plásmido de los genes de β-lactamasa se producía
cuando las células donadora y receptora se mezclaban en
acero inoxidable. Este estudio demuestra que la capacidad
de los patógenos de persistir en el ambiente, sobre todo en
las superficies táctiles, puede desempeñar un papel
importante en la TGH en los determinantes de resistencia.39
Además, recientemente se ha reportado que las cepas de A.
baumannii productoras de biofilm sobreviven en superficies
inanimadas mucho más tiempo que sus homólogas no
productoras de biofilm40. En este escenario, el uso
inapropiado y excesivo de antimicrobianos contribuye a la
persistencia de bacterias resistentes.41,42 Además, el control
inadecuado de la infección ayuda a propagar estas bacterias
resistentes y puede conducir a brotes y endemismos.
Además, la influencia antibiótica convierte también los
desechos hospitalarios en una fuente potencial de
resistencia antimicrobiana en el medio ambiente fuera del
hospital. Los antibióticos utilizados en los hospitales se
liberan principalmente no metabolizados en el medio
acuático a través de las aguas residuales, lo que contribuye a
un aumento de las tasas de resistencia ambiental.43,44
Teniendo en cuenta estos hechos junto con el hecho de
que el uso de antimicrobianos promueve la selección de
microorganismos MDR, el ambiente hospitalario debe
considerarse una fuente importante de estos patógenos. En
consecuencia, los programas para optimizar el uso de
5
antimicrobianos deben aplicarse paralelamente a las
medidas epidemiológicas.
Densidad de Selección e Influencia de la colonización
Respecto a la influencia antimicrobiana en el hospital,
es importante considerar la influencia de la "densidad de
selección", que es la cantidad de antibióticos utilizados por
individuo en un área geográfica.45 En el hospital, la densidad
de selección es mayor cuando el número de antibióticos en
el formulario es pequeño y si no existe una estrategia de
diversificación. También la circulación de clones resistentes
y la acumulación de unos pocos pacientes en espacios
pequeños como la UCI o salas específicas contribuyen a una
mayor densidad de selección.
La microbiota de los pacientes es la fuente de bacterias
que contaminan el ambiente hospitalario. Varios estudios
han demostrado una relación entre el consumo de
antimicrobianos y el aislamiento de bacterias resistentes a
los antimicrobianos.41,42 Un estudio clásico demostró que la
cantidad de S. aureus resistente a un antimicrobiano
ambiental y bacilos Gram negativos en la UCI se
correlacionaba con la dosis diaria definida (DDD) de los
antibióticos utilizados en esa unidad.46
La transmisión de microorganismos está influenciada
por varios factores en el compartimento hospitalario. Una de
ellas es la "influencia de la colonización", que es la
proporción de pacientes en una unidad dada que son
colonizados durante un período de tiempo definido. Varios
estudios han demostrado que la alta presión de colonización
aumenta la propagación y la transmisión de
microorganismos MDR, como MRSA, VRE y A. baumannii en
los hospitales.47,48 Por lo tanto, se deben implementar
medidas adicionales de control de la infección
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inmediatamente después de la identificación de los primeros
portadores a esperar una mayor difusión del patógeno,
especialmente en la UCI o en otras unidades especiales
(inmunocomprometidos, receptores de trasplante, etc.).
Compartimentos comunitarios y animales
Clásicamente, los patógenos nosocomiales se
consideraron la fuente de patógenos resistentes a los
fármacos que se detectaron en la comunidad. Sin embargo,
hay cada vez más evidencia sobre la importancia de la
comunidad como el origen de los patógenos MDR que se
introducen en el ámbito hospitalario. ¿Pero de dónde
vienen? Las bacterias comensales de la microbiota intestinal
o cutánea de los animales son también un importante
reservorio de mecanismos de resistencia que pueden llegar
a los humanos de varias maneras. La producción de
alimentos para animales industriales es el escenario ideal
para la selección y el intercambio de genes de resistencia. El
uso de antimicrobianos como aditivos alimentarios a
menudo da como resultado una dosificación sub-terapéutica
a animales criados en condiciones antihigiénicas, un
escenario óptimo para la selección de resistencia. Además, el
tratamiento de residuos incompleto o en su mayoría
inexistente conduce a la diseminación de resistencia al
medio ambiente y a los seres humanos.43,49
Los antimicrobianos se administran a animales de
producción de alimentos para diversos fines, incluyendo el
tratamiento de animales infectados, profilaxis para prevenir
infecciones y la promoción del crecimiento. Las
estimaciones indican que el uso de antibióticos en alimentos
representa entre el 60 y el 80% de la producción total de
antimicrobianos en los Estados Unidos y en la Unión
Europea. Este uso ha desempeñado un papel importante en
6
el desarrollo y la diseminación de Salmonella VRE y MDR.50,51
Además, hay muchos informes en todo el mundo sobre la
presencia de bacterias resistentes en productos cárnicos de
consumo, incluyendo aves de corral, carne de res y cerdo. 51-
53 En un estudio realizado en Sevilla (España) y en Pittsburg
(EE.UU.), Se detectó una alta proporción de E. coli
productora de BLEE en la carne comercial de ambos países.54
Además, el concepto de que las infecciones urinarias podrían
tener un origen zoonótico recientemente surgió de un
estudio que muestra un enlace clonal entre E. coli de la carne
y aislados de ITU en seres humanos.55
Algunos autores han informado de la aparición de un
linaje genético de SARM llamado ST398, inicialmente
asociado con animales de granja, 49 que se detecta con cierta
preocupación en muestras de alimentos animales
(especialmente carne y leche). Además, este clon es
frecuentemente detectado en seres humanos en contacto
con animales de granja que pueden transmitirlo a la
comunidad. Utilizando datos de vigilancia hospitalaria, un
estudio encontró que la exposición ocupacional a los
animales de granja o la proximidad a las granjas era un factor
de riesgo para la infección por SARM.56
Los animales de compañía son otro posible reservorio
de bacterias MDR. En un estudio reciente, las
Enterobacterias productoras de BLEE estuvieron presentes
en gatos y perros sanos, particularmente aquellos con
antecedentes de tratamiento antibiótico previo.57
Las intervenciones contra el desarrollo de la resistencia
a los antibióticos en la comunidad antes de que pueda entrar
en los hospitales son urgentemente necesarias. Estas
estrategias deben enfatizar programas específicos de
administración de antibióticos para este compartimento.
Compartimento ambiental, bacterias MDR y persistencia de
antibióticos
Las bacterias son uno de los grupos de organismos más
importantes en el suelo y en otros compartimentos
ambientales, así como en las aguas residuales naturales. En
el suelo, los antibióticos naturales de las bacterias y hongos
controlan la dinámica de las poblaciones bacterianas
actuando como moléculas de señalización.58 Sin embargo,
los antibióticos también podrían favorecer la aparición de
bacterias resistentes. Este hecho normalmente depende de
la concentración de antibióticos y de su biodisponibilidad.
Afortunadamente, como la mayoría de los componentes
naturales son biodegradables, se piensa que la selección de
flora resistente es menos frecuente en entornos naturales.
En contraste, la mayoría de los compuestos antimicrobianos
usados actualmente en medicina humana y veterinaria son
compuestos sintéticos o semisintéticos y son a menudo
mucho más estables y no tan biodegradables como los
antibióticos naturales. Como resultado, pueden persistir en
el medio ambiente durante un largo periodo de tiempo.
Además, a menudo tienen un espectro más amplio con un
impacto más amplio sobre las poblaciones bacterianas.
El medio ambiente constituye un reservorio de
resistencia con organismos capaces de compartir genes de
resistencia, 26,59 y bien los genes de resistencia o bien las
bacterias resistentes pueden invadir el compartimento
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humano. La transferencia así como la aparición de nuevas
combinaciones de genes de resistencia ocurrirán con mayor
frecuencia en compartimentos con alta densidad bacteriana,
por ejemplo los biofilms, que están presentes en la mayoría
de los compartimentos naturales tales como sedimentos y
suelos. La eliminación de desechos es la principal fuente de
patógenos resistentes a los antimicrobianos que entran en el
medio ambiente.43 Muchos antimicrobianos utilizados en la
producción de alimentos para animales están mal
absorbidos en el intestino de los animales y hasta el 90% del
compuesto principal se excreta en orina y arriba del 75% en
las heces.60 Los desperdicios de animales se aplican
típicamente a la tierra, generalmente en el sitio a algunas
millas de la finca. Estas prácticas contaminan el aire, el agua
y los suelos cerca de los sitios de almacenamiento y del
campo.61 Los desechos contribuyen a la aparición y
propagación de bacterias resistentes por las siguientes
razones: a) los patógenos resistentes asociados con
enfermedades infecciosas están presentes en los desechos
animales; b) los residuos contienen agentes antimicrobianos
estables; y c) la TGH o determinantes resistentes ocurren
dentro del ambiente de desecho. Además, la concentración
geográfica de las operaciones agrícolas a gran escala se ha
asociado con la contaminación de los suelos y el agua de
riego para los cultivos alimentarios y con la presencia de
bacterias resistentes a los antimicrobianos en las
hortalizas.62
Otro fenómeno de preocupación es que la mayoría de
los compuestos utilizados en medicina son sólo
parcialmente metabolizados por los pacientes y luego son
descargados en el sistema de alcantarillado del hospital o de
la comunidad. Junto con las excretas, fluyen aguas residuales
municipales a la planta de tratamiento de aguas residuales.
Pueden pasar a través del sistema de alcantarillado y
terminar en el medio ambiente, principalmente en el
compartimento de agua. Un sorprendente estudio reciente
demostró que se está produciendo intercambio entre las
poblaciones de E. coli BLEE en humanos infectados y lodos
de depuradora, muy probablemente por la entrada de E. coli
BLEE de las ITUs en el sistema de alcantarillado.63
El esperado e inesperado impacto del uso de
antibióticos en la resistencia
Se pueden establecer varias conclusiones generales
cuando se realiza una revisión de la literatura sobre el uso
de antibióticos y el impacto en la resistencia: a) existe una
correlación directa entre el uso antimicrobianos específicos
y la resistencia a los antimicrobianos: un aumento en el uso
de antimicrobianos generalmente aumenta las bacterias
resistentes a antibióticos y una disminución en el uso
antimicrobianos disminuye, a cierto nivel, las bacterias
resistentes a los antibióticos; b) se encuentran mayores
niveles de resistencia en bacterias recuperadas de
escenarios con alta densidad de antibióticos; mejor
ejemplificado en la UCI; c) los pacientes con infecciones
debidas a organismos resistentes y MDR han sido tratados
con más antimicrobianos que los infectados con organismos
sensibles (el uso antimicrobianos es un factor de riesgo de
resistencia); d) el uso de antimicrobianos aumenta el riesgo
7
de selección de bacterias resistentes en la microbiota
normal; y e) el uso prolongado de antimicrobianos aumenta
el riesgo de una infección debida a organismos resistentes o
MDR. Aunque todas estas correlaciones parecen obvias, no
siempre se obtienen los resultados esperados en la
aplicación de estrategias de antibióticos.64
Restricciones en el uso de antimicrobianos
La mayoría de los estudios que correlacionan el uso de
antibióticos y la resistencia han realizado utilizando
microorganismos específicos como indicadores tales como
MRSA, VRE, BLEE o Enterobacterias productoras de
carbapenemasa y P. aeruginosa o A. baumannii MDR. Sin
embargo, pocos estudios han evaluado el impacto en la
microbiota de los pacientes, conocido como el efecto
colateral, y pocos han considerado el impacto en el grupo
resistente en compartimentos específicos (por ejemplo, la
resistencia hospitalaria).65
Por otra parte, el número de estudios que abordan la
disminución del uso de antibióticos y el impacto en la
disminución de la resistencia es mucho menor que aquellos
que tratan lo contrario; el incremento del uso de antibióticos
y el aumento de la resistencia. Las razones están en que la
mayoría de los casos relacionadas con la ausencia de un
efecto rápido percibido, la falta de disminución de las tasas
de resistencia y que un "análisis de series de tiempo" son
necesarios para observar los resultados deseados. Una vez
más, esto puede ser parcialmente explicado desde una
perspectiva microbiológica. La ausencia del uso de un
antibiótico específico está normalmente asociada con el
aumento del uso de otro antibiótico que normalmente afecta
a las mismas bacterias debido a su naturaleza de MDR, lo que
ejemplifica los procesos de co-selección.6 Este resultado se
ha observado no sólo en el entorno hospitalario sino
también en la comunidad. En una interesante experiencia de
restricción del uso de sulfonamidas en el Reino Unido y
Suecia, la disminución de estos antibióticos durante años no
fue seguida por una disminución significativa de la
resistencia a sulfonamida en E. coli. Este resultado se explicó
por la presencia de genes de resistencia a las sulfonamidas
en las plataformas de integrones que no se despejaron a
pesar de la reducción en los procesos de selección. 66,67 Este
estudio demostró que las plataformas genéticas que reclutan
determinantes resistentes indudablemente dificultan el
aclaramiento de organismos resistentes.
Sin embargo, la potencial disminución de bacterias
resistentes específicas puede ir acompañada de un aumento
de otras. A fines de los noventa, la aparición de A. baumannii
resistente a imipenem en varias instituciones se asoció con
la disminución del uso de ceftazidima debido a la aparición
de K. pneumoniae productora de BLEE, pero con un aumento
paralelo de las prescripciones de imipenem para tratar las
infecciones debidas a este organismo. Más recientemente, la
restricción del uso de cefalosporinas de espectro extendido
no siempre se ha asociado con disminución de
Enterobacterias productoras de BLEE, probablemente
debido al uso creciente de fluoroquinolonas. Estos
compuestos son factores de riesgo de infecciones debidas a
bacterias productoras de BLEE. Además, se han asociado con
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las tasas crecientes de Enterobacterias con mutaciones en la
región QDRD de gyrA y con la diseminación de
determinantes resistentes a quinolonas mediados por
plásmidos (PMQR) tales como qnr, aac (6 ') - Ib-cr de genes
qep, todos estos mecanismos resistentes encontrados
frecuentemente en Enterobacterias productoras de
BLEE.69,70 Inesperadamente, y a pesar de los aumentos
mundiales en el uso de fluoroquinolonas, no se han
observado tasas de resistencia aumentadas en otras
bacterias, como S. pneumoniae. Este aumento se debe
probablemente al coste de acondicionamiento físico cuando
la resistencia a la fluoroquinolona emerge en este
organismo.71
Uso antimicrobiano, costos de acondicionamiento físico y
modelos matemáticos
En general, la evidencia sugiere que en algunos casos la
resistencia bacteriana produce un costo de
acondicionamiento físico. En ausencia del antibiótico, se
puede suponer que el fenotipo resistente desaparecerá con
el tiempo. Si no se genera ningún coste de resistencia, es
probable que el fenotipo resistente persista aunque la
influencia antibiótica disminuya o desaparezca.
Con base en los supuestos anteriores, es posible
modelar matemáticamente la dinámica de desarrollo de la
resistencia según el consumo de antibióticos. Estos modelos
indican que la frecuencia de resistencia aumentará
rápidamente si el uso del antibiótico en cuestión
(proporción de individuos tratados en una comunidad dada)
excede un cierto umbral, cuya magnitud está inversamente
relacionada con la condición física de las bacterias
resistentes y directamente relacionada con la tasa de
transmisión horizontal.72 Una vez superado el umbral, se
alcanzará una prevalencia de resistencia constante, cuyo
nivel dependerá del grado en que el consumo de antibióticos
sobrepase el umbral. Los modelos también demuestran que
la disminución de la prevalencia de resistencia en
comunidades humanas estables (con una población de
rotación reducida) asociada con una disminución o cesación
de la presión antibiótica tomará mucho más tiempo
(típicamente varios años) de lo que se tomó para generarla.
Por lo tanto, cuanto antes se tomen medidas, mejor. Algunos
de estos modelos se han adaptado a poblaciones de alto
movimiento, como los pacientes de la comunidad
hospitalizados, suponiendo que el número de individuos
admitidos que están colonizados o infectados con el
microorganismo de interés (por ejemplo, SARM o P.
aeruginosa resistente a β-lactámicos) es muy bajo. En estas
circunstancias, los modelos de predicción son similares,
pero el tiempo requerido para la generación de resistencia y,
especialmente, para la disminución de su prevalencia en
respuesta a la reducción del consumo de antibióticos, se
cuenta en semanas más que en años, la condición de ambos
fenotipos es la misma. Un aspecto interesante de los modelos
nosocomiales es que la introducción de un segundo
antibiótico capaz de eliminar los fenotipos susceptibles y
resistentes a un antibiótico dado debería disminuir la
prevalencia de resistencia al último antibiótico, lo que
sugiere que el uso concurrente de antibióticos con diversos
8
mecanismos de resistencia en una comunidad puede no sólo
no ser perjudicial, sino que también puede ser beneficioso
para disminuir la prevalencia de resistencia asociada con el
uso de cada uno.
Estrategias de Ciclismo y Mezcla
Se han realizado y aplicado diversas propuestas para
disminuir el proceso de selección y controlar la evolución de
la resistencia antimicrobiana. Uno de los enfoques fue el
ciclo de los antibióticos (o rotación), que se hizo muy
popular en las UCI a principios del 2000, pero ahora ha sido
abandonado.73 La práctica del ciclo de antibióticos implica
un patrón de uso definido, períodos de tiempo iguales para
la introducción y remoción de un antibiótico (o una clase de
antibióticos) que posea un espectro de actividad similar por
uno preferentemente con diferentes mecanismos de acción
y resistencia como elección predominante. Esto es seguido
por un grupo diferente de antibióticos y se hace rotar de
nuevo a través de la lista elegida de agentes (por ejemplo, la
rotación de ceftazidima, piperacilina/tazobactam, cefepima
y ciprofloxacina). El período de rotación está predefinido de
forma programada. Desde un punto de vista teórico, el ciclo
intenta minimizar la presión de selección. Sin embargo, el
modelo matemático y el seguimiento clínico y
microbiológico de las tasas de resistencia mostraron que ya
no se debería recomendar el ciclo.74-76 Los estudios
genéticos y de vigilancia sugieren que los microorganismos
pudieron persistir y adquirir diversos mecanismos de
resistencia con el aumento de la prevalencia de aislados
MDR .6
Una alternativa al ciclo es la estrategia de mezcla (o
heterogeneidad). En esta estrategia se permite la libre
selección de antibióticos por parte del clínico, de acuerdo a
las características del paciente, preferencia personal,
conocimiento y experiencia. La densidad de selección es más
baja, y así la emergencia potencial de la resistencia. Esto se
demostró en un estudio prospectivo realizado en una única
UCI con cuatro estrategias empíricas de antibióticos
empíricos implementados secuencialmente para la
neumonía asociada a ventilador que incluía estrategias de
rotación y mezcla.77 Los beneficios del ciclismo eran escasos
en comparación con las estrategias de mezcla. Es interesante
notar que la superioridad de la mezcla aumenta cuando se
implementa con la supervisión de un especialista. Esta
estrategia se conoce como MSPA (monitoreo y supervisión
periódicos de antibióticos). Las reducciones en las tasas de
resistencia fueron significativas para los mecanismos que
implican mutaciones y, en menor medida o inexistentes con
mecanismos de resistencia adquiridos (por ejemplo,
Enterobacterias productoras de BLEE) .78 Los procesos de
co-selección pueden ser responsables de este efecto.6
Terapia de Combinación
Los resultados de la terapia de combinación para
prevenir el desarrollo de la resistencia antimicrobiana son
conflictivos.79 A pesar de las claras ventajas in vitro, los
estudios clínicos no han confirmado de forma concluyente la
reducción de la resistencia con el uso de la terapia de
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combinación. Este resultado puede deberse a una
combinación inadecuada desde el punto de vista
farmacológico (por ejemplo, la baja accesibilidad de uno de
los antimicrobianos al sitio de infección, la reducción de los
beneficios potenciales o la preexistencia de bacterias MDR
que pueden ser seleccionadas por todos los antimicrobianos
utilizados en la combinación). Este pudiera ser el caso en la
combinación de un aminoglucósido con β - lactámicos en las
infecciones pulmonares, ya que los aminoglucósidos
alcanzan el tracto respiratorio de manera ineficiente.
Además, las bacterias MDR son comúnmente resistentes a
los antibióticos actualmente utilizados en combinación,
evitando así la eliminación de estas bacterias debido a la co
-selección.6
Perspectivas futuras: nuevos antimicrobianos,
diagnóstico rápido y pruebas de susceptibilidad a los
antimicrobianos, biomarcadores y diseño del estudio
Se espera que el uso de nuevos antimicrobianos tenga
un impacto favorable en el desarrollo de la resistencia. Las
futuras intervenciones antimicrobianas incluirán
antimicrobianos dirigidos en lugar de agentes de amplio
espectro que tengan pocos procesos de selección o
ninguno.80 Esto debería ir acompañado de la investigación
de nuevos objetivos antimicrobianos con compuestos
asociados con bajas frecuencias de desarrollo de resistencia.
Además, dado que los nuevos antimicrobianos tendrán un
espectro de actividad más estrecho, su uso deberá aplicarse
con una rápida identificación bacteriana y pruebas de
susceptibilidad a los antimicrobianos.81 Este enfoque
facilitará una respuesta temprana y una elección apropiada
de antibióticos.
Por otra parte, el uso de biomarcadores también será
útil para definir no sólo cuándo se necesita un antibiótico,
sino también cuando se debe detener el tratamiento
antimicrobiano.82 El impacto de la selección sobre los
microorganismos infecciosos y sobre la microbiota (el efecto
colateral) será más bajo. Estas estrategias deberán ser
implementadas con monitoreo cuidadoso y seguimiento
microbiológico de organismos resistentes y MDR. Además, el
diseño de futuros estudios sobre el uso de antibióticos y la
resistencia a los antibióticos debería tener en cuenta la
complejidad de esta asociación.83
Financiamiento
Esta revisión fue apoyada en parte por el Instituto de
Salud Carlos III, financiado por el Fondo Europeo para el
Desarrollo "A way to achieve Europe" (FEDER), la Red
Española de Investigación en Enfermedades Infecciosas
(REIPI RD12/0015). Patricia Ruiz Garbajosa está
parcialmente respaldada por un contrato de investigación
de la Comisión Europea (R-GNOSIS-FP7-HEALTH-F3-2011-
282512).
Conflicto de Intereses
Los autores declaran que no tienen conflictos de
intereses.
9
 Boletín de información AÑO 2016
VOLUMEN 24, Nº 2
farmacoterapéutica www.bit.navarra.es

de Navarra @BITNavarra.es

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Objetivo: Revisar la información y las recomendaciones actua-

Consideraciones
resumen

les sobre el riesgo cardiovascular, gastrointestinal y renal de los

antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Material y métodos: Se
ha realizado una búsqueda en PubMed actualizada a 30/06/2016
priorizando revisiones y metanálisis y se han recopilado las aler- de seguridad
de los AINE
tas publicadas por la AEMPS, EMA y FDA sobre los riesgos de los
AINE y las recomendaciones de uso de los mismos. Se han extraído
datos de utilización de AINE en Navarra a través de la información
disponible de prescripción y facturación de medicamentos con
receta médica de las bases de datos del Servicio Navarro de Salud. Isabel Aranguren Ruíz
Resultados y conclusiones: Los efectos adversos gastrointestina- Farmacéutica. Servicio Navarro de Salud – Osasunbidea
les, cardiovasculares y renales se relacionan con la dosis total diaria Gabriela Elizondo Rivas
y pueden presentarse en tratamientos de menos de 15 días. Los AINE Farmacéutica. Responsable de Farmacovigilancia.
más adecuados son ibuprofeno y naproxeno, con o sin protección gás- Departamento de Salud. Gobierno de Navarra.
trica, según los factores de riesgo gastrointestinal del paciente. Está Ana Azparren Andía
contraindicado el uso de COXIBs, diclofenaco, aceclofenaco, ibuprofeno Farmacéutica. Servicio Navarro de Salud – Osasunbidea
(a dosis ≥ 2400 mg/d) y dexibuprofeno (a dosis ≥ 1.200 mg/d) en pa-
cientes con patología cardiovascular grave como insuficiencia cardiaca
(II-IV NYHA), cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y
enfermedad cerebrovascular. Los pacientes con factores de riesgo
cardiovasculares requieren una consideración de su beneficio-riesgo
antes de ser utilizados. El uso de celecoxib y etoricoxib en Navarra
parece excesivo considerando sus contraindicaciones. Frente al riesgo
gastrointestinal se puede prescribir gastroprotección, pero frente al
cardiovascular no hay farmacoterapia concomitante que lo disminuya.
Las asociaciones de AINE e inhibidor de la bomba de protones (IBP)
se deben utilizar con precaución, ya que no todos los pacientes que
necesitan un AINE tienen indicado el uso de un IBP. Además, las pautas
posológicas de estas asociaciones pueden llevar a una dosificación
incorrecta de alguno de sus principios activos.
BOLETÍN DE INFORMACIÓN FARMACOTERAPÉUTICA DE NAVARRA Consideraciones de seguridad de los AINE 2

Introducción

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son fármacos
con propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipi-
réticas, ampliamente utilizados tanto por prescripción
médica como por automedicación1. Su mecanismo de
acción lleva a efectos beneficiosos en numerosos cuadros
clínicos y a efectos adversos que en ocasiones son graves
y que quizá los consumidores habituales no conocen. En
la tabla 1 se describe su clasificación2, posología habitual
y dosis máxima diaria.
Los datos de automedicación con AINE son más escasos
que los de consumo con receta médica. Hay datos de que
más del 40% de los pacientes se automedica con AINE, en
la mayoría de los casos (84%) para tratar el dolor, ya sea
de cabeza, musculoesquelético o menstrual, aunque con
escaso conocimiento de los efectos adversos que pueden
conllevar4,5.
En 2015 un estudio realizado en Portugal detectó que los
principios activos más utilizados como automedicación
eran el ibuprofeno y el diclofenaco y que la duración del
tratamiento en más del 80% de los casos era de menos
de una semana6.
La información sobre utilización de AINE con receta
médica en España se recoge de un informe de la Agen-
cia española de Medicamentos y Productos Sanitarios
(AEMPS) publicado en 20147 que recopila los datos de
utilización de AINE desde el año 2000 hasta el 2012. Este
informe muestra un aumento de consumo de AINE de
un 26,5% en el periodo analizado, siendo el más utilizado
ibuprofeno y, en segundo lugar, el diclofenaco. El consumo
de ibuprofeno y resto de fármacos de su familia en España
se incrementó en un 143.7% en doce años y supuso en
2012 el 65,1% del total de AINE.

Tabla 1. Clasificación de los principales AINE, posología habitual y dosis máxima diaria.

Antiinflamatorios no esteroideos Posología habitual3 Dosis máxima por día3

Salicilatos Ácido acetilsalicílico 500 mg/4-6h 4g

Propiónicos Naproxeno 550-1.100 mg/d 1.100 mg

Ibuprofeno 400-600 mg/6-8h 2.400 mg

Ketoprofeno 50 mg/12-6h 200 mg

Flurbiprofeno 8,75 mg/3-6 h 43,75 mg

Dexibuprofeno 600-900 mg en 2-3 tomas 1.200 mg

12,5 mg/4-6 h
Dexketoprofeno 75 mg
25 mg/8h

Acéticos Aceclofenaco 100 mg/12h 200 mg

Diclofenaco 50 mg/8-12h 150 mg

Ketorolaco 10 mg/4-6h 40 mg

25 mg/6-12h
Indometacina 200 mg
75 mg/12-24h

Oxicams Meloxicam 7,5-15 mg/d 15 mg

Piroxicam 10-20 mg/d 20 mg

Lornoxicam 8-16 mg en 2-3 tomas 16 mg

Tenoxicam 20 mg/d 40 mg

Antranílicos Ácido mefenámico 500 mg/8h 1.500 mg

Inhibidores selectivos de la COX 2 Celecoxib 200 mg/24 h 400 mg

Etoricoxib 30-120 mg/24h 60-120 mg

Parecoxib 40 seguidos de 20-40 mg/6-12h 80 mg

 BOLETÍN DE INFORMACIÓN FARMACOTERAPÉUTICA DE NAVARRA Consideraciones de seguridad de los AINE
Figura 1. Consumo de AINE a través de receta médica en Navarra.
60
50
DDD / 1.000 HABITANTES / DÍA
40
30
20
10
0
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
La información sobre consumo de AINE en Navarra con
receta médica desde el año 2000 hasta el 2015 se extrae
de la facturación de recetas de las farmacias de la comu-
nidad y se representa en la figura 1.
En Navarra el consumo de AINE aumentó entre 2002 y
2009 un 31%. A partir de entonces, fue disminuyendo
hasta llegar en 2015 a cifras similares a las de 2002. Al
igual que en el global de España, el ibuprofeno y los AINE
de su familia son los más consumidos en el periodo ana-
lizado. Entre 2002 y 2015 su consumo aumentó un 61% y
en 2015 suponía el 67% del total de AINE consumidos. Las
fluctuaciones que se aprecian en el consumo general de
AINE a lo largo del tiempo están en probable relación con
las advertencias de seguridad publicadas por las agencias
reguladoras.
En cuanto al número de pacientes tratados, en Navarra,
aproximadamente el 14% de la población general y el 19%
de los mayores de 64 años ha estado en tratamiento con
un AINE en algún momento de los tres primeros meses
del año 2016. De estos pacientes, se estima que el 4% en
población general y más del 10% en mayores de 64 años
ha estado en tratamiento continuo de AINE durante los
tres meses analizados. Entre los pacientes que han uti-
lizado el mismo AINE durante los tres meses analizados,
los principios activos más utilizados son los detallados en
la tabla 2.
3
Total general
Ibuprofeno, naproxeno y familia
Diclofenaco y familia
COXIB
Indometacina, Oxicams y otros
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
En los tratamientos prolongados o incluso crónicos, el
celecoxib es el más utilizado seguido de naproxeno e
ibuprofeno, tanto en población general como en mayores
de 64 años. En mayores, la proporción de tratados con
inhibidores de la cicloxigenasa 2 (COXIB) es mayor que en
la población general y el uso de ibuprofeno y naproxeno es
menor. Mientras que el ibuprofeno es el AINE más utilizado
en tratamientos puntuales, el celecoxib es el mayormente
utilizado de forma crónica.
Se han analizado los datos de prescripción médica en
atención primaria de Navarra a 31 de mayo de 2016. El
72,4% de las prescripciones crónicas en pacientes mayo-
res son para patologías del aparato locomotor. El 3,1%
son prescripciones relacionadas con el sistema nervioso
central y el resto se asocia a otras patologías o problemas
generales.
Al analizar por principios activos concretos, diclofenaco,
aceclofenaco, naproxeno asociado a esomeprazol y COXIB
se prescriben para el aparato locomotor entre un 76,8%
y un 84,1%. El ibuprofeno y naproxeno, sin asociar con
un inhibidor de la bomba de protones (IBP), tienen un
perfil de prescripción más variado que los otros AINE: el
60,6%-67,1% para patologías del aparato locomotor y un
4,4%-9,1% para las del sistema nervioso central como
cefaleas o migrañas. Los datos concuerdan con que tanto
ibuprofeno como naproxeno son moléculas ampliamente
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Tabla 2. Principales AINE utilizados de forma crónica en Navarra.

% Pacientes tratados con un solo AINE continuado 3 meses

  Población general Mayores de 64 años

Celecoxib 32,1% 41,8%

Naproxeno 27,3% 21,9%

Ibuprofeno 17,3% 13,0%

Etoricoxib 10,4% 10,8%

Diclofenaco 7,2% 6,5%

Aceclofenaco 1,6% 2,5%

prescritas, no sólo en problemas musculoesqueléticos
sino también en signos, síntomas y patologías de otros
sistemas o aparatos.
Mecanismo acción
Los AINE actúan inhibiendo la transformación de ácido
araquidónico en prostaglandinas mediante la inhibición
de las enzimas cicloxigenasa (COX). La inhibición de estas
enzimas afecta a funciones fisiológicas gastrointestinales,
cardiovasculares y renales, de forma que los mismos
mecanismos de acción responsables de los efectos bene-
ficiosos también generan diferentes riesgos.
Existen dos isoformas principales de COX: la COX1,
presente en la mayoría de los tejidos, mucosa gástrica y
plaquetas y, la COX2, inducida en tejidos como el endotelio
vascular o las articulaciones durante la inflamación8,9.
La analgesia se debe principalmente a la inhibición de la
COX2, pero esta inhibición conlleva riesgos cardiovascu-
lares dado que la COX2 genera prostaglandina I2 (PGI2)
con actividad cardioprotectora de vasodilatación y anti-
agregación. Por otra parte, la COX1 genera tromboxanos,
con carácter agregante plaquetario y vasoconstrictor10. La
inhibición de la COX1 se asocia a disminución de la agre-
gación plaquetaria y a mayor toxicidad gastrointestinal8.
En los siguientes apartados se tratan los riesgos y las
advertencias de seguridad de las agencias reguladoras
sobre distintos AINE.
La selectividad relativa por las isoformas COX atribuida a
algunos AINE se ha representado en variedad de gráficos
o figuras como la que se recoge a continuación11:

indometacina celecoxib*
naproxeno meloxicam

ketoprofeno ibuprofeno
Ketorolaco
fenoprofeno etodolaco
flurbiprofeno piroxicam
diclofenaco

Selectividad COX-1 Selectividad COX-2

2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0 -0,5 -1,0 -1,5

log [IC80 ratio (WHMA COX-2/COX-1)]

IC80 = NSAID concentración necesaria de fármaco para inhibir el 80% de la actividad enzimática de la COX.
WHMA = “William Harvey human modified whole blood assay”.
(*) Inhibidor selectivo COX-2.
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Efectos adversos de AINE
Los efectos adversos más importantes y conocidos de los
AINE son los que conllevan riesgos gastrointestinales, car-
diovasculares y renales, aunque también pueden ocasio-
nar otros problemas como hepatotoxidad12 o reacciones
de hipersensibilidad graves13.
Riesgo gastrointestinal
Numerosos estudios han evaluado la toxicidad gastroin-
testinal de los AINE14, siendo la hemorragia digestiva alta
(HDA) el efecto indeseable grave más frecuente descrito15,
su riesgo aumenta cuanto mayor es la dosis empleada. En
un estudio realizado en 2004 en España e Italia16, la inci-
dencia de HDA fue de 4 casos por 10.000 individuos-año.
Los resultados indicaban que el 38% de los casos, eran
atribuibles a los AINE. En dicho estudio se confirmaron
los riesgos elevados de HDA asociados a ketorolaco,
piroxicam, indometacina, ketoprofeno, naproxeno y ácido
acetilsalicílico, incluso utilizados a dosis bajas.
Otros AINE como el dexketoprofeno, meloxicam y rofeco-
xib (fármaco retirado) presentaban un riesgo moderado,
mientras que el uso de aceclofenaco, ibuprofeno y diclo-
fenaco, a dosis bajas, se asoció a un riesgo bajo de HDA.
El empleo de celecoxib se relacionó con un bajo riesgo,
pero esta información hay que tomarla con cautela pues
en el estudio había muy pocos pacientes en tratamiento
con este fármaco16.
El menor riesgo gastrointestinal de los COXIB parece que
sólo se observa en los primeros 6 meses de tratamien-
to aproximadamente. En un ensayo con celecoxib, se
comprobó que a los 12 meses de tratamiento el riesgo
gastrointestinal asociado a este fármaco era similar al
de ibuprofeno o diclofenaco17. En pacientes con artritis y
antecedentes de úlcera gastrointestinal se vio que el uso
de COXIB o de diclofenaco con omeprazol tenía resulta-
dos similares en cuanto a prevenir un sangrado gástrico
recurrente18.
Como factores de riesgo gastrointestinal que conlleven
indicación de profilaxis de gastropatía se consideran los
siguientes15:
· Edad >60 años (más marcado a partir de 70 años).
· Historia de úlcera péptica o hemorragia gastrointestinal.
· Uso concomitante de anticoagulantes o corticoides.
· Dosis alta de un AINE (más del doble de la habitual).
· Terapia dual con ácido acetil salicílico (AAS) y clopido-
grel.
· Presencia de dispepsia o enfermedad de reflujo gas-
troesofágico.
Los pacientes con varios de estos factores tienen mayor
riesgo de padecer un evento gastrointestinal inducido por
AINE (hasta un 9% superior, después de seis meses de
exposición a los AINE).
5
La selección adecuada
del AINE depende del
perfil de seguridad
del fármaco y de los
factores de riesgo
del paciente
La AEMPS advirtió concretamente sobre el riesgo
gastrointestinal de piroxicam y de ketorolaco en 2007.
Respecto al piroxicam, se observó que presentaba mayor
riesgo de complicaciones gastrointestinales y de reac-
ciones cutáneas graves respecto a otros AINE. Por ello,
se determinó que la relación beneficio-riesgo sólo era
favorable en pacientes con artrosis, artritis reumatoide y
espondilitis anquilosante, pero nunca como primera línea
ni en mayores de 80 años y considerando la gastroprotec-
ción. A partir del 1 de septiembre de 2007, en España el
piroxicam pasó a ser de Diagnóstico Hospitalario19 (con la
excepción de las presentaciones de uso tópico).
El ketorolaco pasó a ser de uso hospitalario en 2008 por
el aumento de riesgo de complicaciones graves como
úlcera péptica y daño renal agudo20. Tan solo se mantiene
la indicación de ketorolaco por vía oral para el tratamiento
a corto plazo del dolor postoperatorio21. En solución inyec-
table, además de la indicación anterior se acepta su uso en
el dolor de cólico nefrítico22. La utilización de este fármaco
en indicaciones más allá de las autorizadas genera riesgos
innecesarios en los pacientes.
Riesgo cardiovascular
Infarto agudo de miocárdio (IAM) e ictus
A excepción del AAS, los AINE aumentan el riesgo cardio-
vascular14,23,24, incrementan el riesgo de IAM25,26, ictus25,
insuficiencia cardíaca y su descompensación25,27 y fibrila-
ción auricular26,27,28. El riesgo aumenta con la dosis de AINE
y la duración del tratamiento. No parece haber un periodo
de latencia de riesgo14, ya que en tratamientos cortos
(dentro del primer mes) también se ha visto aumento del
riesgo24,29,30.
En 2004 se suspendió la comercialización de rofecoxib31
debido al aumento de la incidencia de episodios cardio-
vasculares graves (especialmente IAM e ictus) asociado
a su uso. Un ensayo32 sobre pacientes con artritis reu-
matoide que comparó rofecoxib con naproxeno, mostró
una incidencia cuatro veces mayor de IAM con rofecoxib.
BOLETÍN DE INFORMACIÓN FARMACOTERAPÉUTICA DE NAVARRA Consideraciones de seguridad de los AINE
Posteriormente, se vio que el tratamiento prolongado con
rofecoxib comparado con placebo para la prevención de
recurrencia de pólipos neoplásicos colorrectales incre-
mentaba el riesgo de IAM e ictus33.
Con respecto a celecoxib, un ensayo en la prevención de
adenomas fue suspendido anticipadamente al detectar
un incremento significativo de la incidencia de aconteci-
mientos cardiovasculares y muerte, tanto en pacientes
que recibieron 400 mg/d como 800 mg/d34.
Además, la AEMPS emitió una nota de seguridad infor-
mando de la aparición de reacciones adversas cardiovas-
culares y dermatológicas graves asociadas al uso de pare-
coxib y de valdecoxib (principio activo no comercializado en
España)35. Posteriormente se han publicado más estudios
frente a placebo que confirmaban la asociación de los
inhibidores de la COX-2 con incrementos significativos de
IAM (Rate Ratio = 1,86; 1,33-2,59) y de eventos vasculares
graves (IAM, ictus o muerte vascular) (Rate Ratio = 1,42;
1,13-1,78)36.
Algunos estudios que comparaban los COXIB con algunos
de los AINE tradicionales no encontraron diferencias en
IAM, ictus o muerte vascular. Sin embargo, se observó
que los COXIB aumentan el riesgo de IAM respecto a
naproxeno36.
En un metanálisis se comprobó que varios AINE aumenta-
ban el riesgo de eventos cardiovasculares (principalmente
IAM y muerte súbita cardiovascular) con respecto a no
tomarlos. La razón de riesgos (RR) para los distintos AINE
evaluados fue la siguiente: diclofenaco, RR = 1,40 (IC95%
1,19 a 1,65); meloxicam, RR= 1,24 (IC95% 1,06 a 1,45);
indometacina, RR = 1,36 (IC95% 1,15 a 1,61)30.
En una revisión sistemática de los efectos vasculares y
gastrointestinales de diferentes AINE frente a placebo
se observó que los COXIB, el diclofenaco y posiblemente
el ibuprofeno a altas dosis presentaban un aumento de
riesgo vascular similar. Esto se debía principalmente al
incremento de eventos coronarios graves (IAM y muerte
por enfermedad coronaria). La razón de riesgos (RR) de
eventos vasculares graves para los distintos AINE evalua-
dos fue la siguiente: COXIB, RR = 1,37 (IC95% 1,14-1,66); di-
clofenaco, RR = 1,41 (IC95% 1,12-1,78). Los resultados con
ibuprofeno no fueron estadísticamente significativos, RR
= 1,44 (IC95% 0,89-2,33), aunque sí aumentó la incidencia
de eventos coronarios graves, RR = 2.22 (IC95% 1,10-4,48).
Es destacable que no se observó ningún incremento de
riesgo de eventos vasculares graves con naproxeno, RR
= 0,93 (IC95% 0,69-1,27). La incidencia de muertes de
origen vascular aumentó significativamente con el uso
de COXIB y diclofenaco. En el caso del ibuprofeno no se
observaron diferencias estadísticamente significativas y
con el naproxeno tampoco se encontraron diferencias25.
En otra revisión sistemática se publicaron resultados
concordantes con los anteriores37. El naproxeno, aun a
altas dosis, parece tener menos riesgo25.
6
Se debe usar la dosis
menor eficaz, durante
el menor tiempo posi-
ble y revisar periódica-
mente la necesidad del
tratamiento
Elevación de presión arterial
Todos los AINE elevan la presión arterial al producir re-
tención de sodio y agua38. El aumento promedio es de 3/2
mmHg con variaciones considerables39,40. Estos efectos
pueden contribuir al incremento del riesgo cardiovas-
cular de los inhibidores de la COX241. La EMA emitió un
informe y una nota sobre el riesgo de elevación de la PA
con etoricoxib contraindicando su uso en pacientes con
hipertensión arterial mal controlada, sobre todo a dosis
de 90 mg, y aconsejando el control periódico de las cifras
de tensión42,43. El etoricoxib se asocia a efectos más fre-
cuentes y graves en la presión arterial que otros coxibs y
AINE, sobre todo a altas dosis44.
En pacientes con patología cardiovascular previa
El uso de AINE incrementa el riesgo de muerte y hospita-
lización por IAM e insuficiencia cardiaca de forma depen-
diente de la dosis entre tres y cinco veces45. En pacientes
postinfartados, el diclofenaco, ibuprofeno y celecoxib se
han asociado a aumento de riesgo de recurrencia de IAM
y muerte30,46. Un estudio realizado en Dinamarca mostró
que el tratamiento de 7 a 14 días con la mayoría de los
AINE se relacionaba con un mayor riesgo de IAM recu-
rrente y muerte en pacientes con IAM previo47. En caso
de enfermedad cardiovascular o factores de riesgo de
enfermedad coronaria, los COXIB son considerados como
la última opción de tratamiento por la American Heart
Association48.
En pacientes con insuficiencia cardiaca, la guía europea de
insuficiencia cardiaca recomienda no utilizar AINE, inclu-
yendo COXIB, por aumentar el riesgo de empeoramiento
y de hospitalización por dicha patología49.
Se ha observado un aumento del riesgo de ictus asociado
al empleo de diclofenaco y aceclofenaco, especialmente
a altas dosis y en tratamientos largos, sin que el uso
concomitante de AAS modifique este efecto. No se ha ob-
servado un incremento de riesgo de ictus con ibuprofeno
o naproxeno50.
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Advertencias y recomendaciones de la AEMPS y EMA
Desde el año 2004 hasta el 2015, la EMA y la AEMPS han
publicado notas e informes de seguridad referidas a los
AINE que se resumen a continuación:
Los COXIB incrementan el riesgo aterotrombótico34,43
(IAM, ictus y problemas vasculares arteriales periféricos).
La incidencia puede aumentar en unos 3 casos de episo-
dios aterotrombóticos por cada 1.000 pacientes y año de
tratamiento. En caso de antecedentes de enfermedad
cardiovascular el riesgo absoluto es mayor51.
El diclofenaco a dosis de 150 mg/d se ha asociado con un
riesgo de episodios aterotrombóticos comparable al de
algunos COXIB51.
El aceclofenaco se metaboliza a diclofenaco y tiene un
perfil de riesgo trombótico similar a este último52.
El ibuprofeno a dosis de 2.400 mg/d (máxima autorizada)
puede asociarse con aumento del riesgo de episodios
aterotrombóticos. Para dosis de 1.200 mg/d (o inferiores)
no se ha demostrado incremento del riesgo51,53.
El dexibuprofeno es el enantiómero activo del ibuprofeno.
La dosis de 1.200 mg de dexibuprofeno equivale a 2.400
mg de ibuprofeno y las recomendaciones sobre riesgo car-
diovascular para dexibuprofeno 1.200 mg son las mismas
que las de ibuprofeno a 2.400 mg54.
Algunos estudios farmacodinámicos indican que el ibupro-
feno disminuye el efecto antiplaquetario del AAS. Aunque
los datos epidemiológicos disponibles no sugieren que tal
interacción resulte clínicamente significativa, no puede
excluirse la posibilidad de que el efecto cardioprotector del
AAS se reduzca con la administración regular y continua
de ibuprofeno54.
El naproxeno a dosis de 1.000 mg/d parece tener menor
riesgo de episodios aterotrombóticos en comparación
con los COXIB. Aunque, por otra parte, el naproxeno tiene
mayor riesgo gastrointestinal que diclofenaco e ibupro-
feno51,53.
Los datos sobre otros AINE son muy limitados o inexis-
tentes y no puede excluirse que conlleven un aumento de
riesgo aterotrombótico51,53.
Las recomendaciones dadas por la AEMPS para ibupro-
feno a dosis ≥ 2.400 mg/d, dexibuprofeno a dosis ≥ 1.200
mg/d, diclofenaco55, aceclofenaco52 y COXIB43 son:
· No usar en patología cardiovascular grave como insu-
ficiencia cardiaca (II-IV NYHA), cardiopatía isquémica,
enfermedad arterial periférica y enfermedad cerebro-
vascular.
· Usar tras considerar el balance beneficio-riesgo si hay
factores de riesgo cardiovascular (diabetes mellitus,
hipertensión arterial, hipercolesterolemia, hábito tabá-
quico).
7
En pacientes mayores,
el uso de AINE puede
estar contraindicado
o limitado por la co-
morbilidad y fármacos
concomitantes
Las notas e informes de seguridad sobre AINE de la EMA
y la AEMPS concluyen51,53-55:
· El balance global beneficio-riesgo es positivo siempre
que se utilicen en las condiciones autorizadas.
· Siempre deben utilizarse a las dosis eficaces más bajas
y durante el menor tiempo posible.
· La prescripción debe realizarse sobre la base de perfiles
globales de seguridad de cada medicamento, de acuerdo
con la información de su ficha técnica y en función de los
factores de riesgo cardiovascular y gastrointestinal de
cada paciente.
· No se recomienda cambiar un AINE por otro sin que el
médico considere detalladamente el cambio según la
seguridad del fármaco y las preferencias del paciente.
Elección del AINE según la situación clínica basal
A continuación se relacionan los AINE más adecuados en
distintas situaciones clínicas habituales:
· Riesgo cardiovascular: ibuprofeno (hasta 1200 mg/d) o
naproxeno (hasta 1000 mg /d)37.
· Riesgo gastrointestinal: ibuprofeno + IBP como primera
opción y como alternativas, diclofenaco + IBP o COXIB
con o sin IBP56.
· Bajo riesgo gastrointestinal y alto cardiovascular: na-
proxeno56.
· Alto riesgo gastrointestinal y bajo cardiovascular: COXIB
u otro AINE + IBP15,56.
· Riesgos cardiovascular y gastrointestinal altos: evitar los
AINE todo lo posible56,57.
En España existe comercializada una combinación de
AINE e IBP en la misma forma farmacéutica. Se trata de
la asociación de naproxeno/esomeprazol (500/20 mg) con
pauta habitual recomendada de un comprimido cada 12
horas58. Merece la pena realizar algunas consideraciones
respecto al uso de esta presentación. Por una parte, el
uso de un IBP junto a un fármaco gastrolesivo (AINE,
anticoagulantes, antiagregantes, corticoides orales)
únicamente se encuentra recomendado en pacientes con
antecedentes previos de patología gastrointestinal o con
distintos factores de riesgo asociados (edad avanzada,
comorbilidades graves, tratamientos crónicos a dosis
BOLETÍN DE INFORMACIÓN FARMACOTERAPÉUTICA DE NAVARRA Consideraciones de seguridad de los AINE
elevadas). Por otra parte, la pauta recomendada de esta
combinación dobla la dosis diaria habitual necesaria de
esomeprazol de 20 mg59, lo que aumenta el riesgo de
efectos adversos ocasionados por el IBP. En los últimos
años se han descrito efectos secundarios potencialmente
graves relacionados con la administración continuada y a
largo plazo de los IBP, entre los que destacan la hipomag-
nesemia, riesgo de fracturas, infecciones entéricas (ej: C.
difficile), peritonitis bacteriana espontánea, neumonías
nosocomiales y comunitarias, déficit de hierro y de vita-
mina B12, complicaciones en pacientes cirróticos, nefritis
intersticial aguda o enfermedad renal crónica60,61.
Riesgo renal
Los AINE pueden alterar la función renal por inhibición de
la COX1 que regula la filtración glomerular y de la COX2
que interviene en la excreción de agua y sal. Los usuarios
de AINE tienen un riesgo 3 veces mayor de desarrollar
fallo renal agudo que los no usuarios. Parece que a dosis
altas hay más riesgo relativo, RR = 3,4 (IC95% 1,6-7,0)
que a dosis bajas o medias, RR = 2,5 (IC95% 1,2-5,4)8. Se
ha estimado que un 8% de los pacientes con insuficiencia
renal subaguda padece nefropatía por AINE64.
Los síndromes renales causados por los AINE incluyen
retención de sodio, edema, aumento de la PA, aumento
de peso, fallo cardiaco congestivo, hipercalcemia e in-
suficiencia renal aguda. Dentro de los factores de riesgo
de alteración renal por AINE se incluyen la disfunción
hepática severa, disfunción renal, síndrome nefrótico,
edad avanzada, diabetes, hipertensión y fallo cardiaco
congestivo14. El riesgo de fallo renal agudo se duplica con
el tratamiento con cualquier AINE, Rate Ratio (RR) = 2,05
(IC95% 1,61-2,60). Con naproxeno se observó un RR = 2,42
(IC95% 1,52-3,85) y con celecoxib, RR = 1,54 (IC95% 1,14-
2,09)62. El ibuprofeno parece estar asociado a bajo riesgo
a dosis habituales,aunque aumenta a dosis altas. La Odds
Ratio (OR) asociada con las dosis de ibuprofeno ≤1.200
mg/d, 1.200-2.400 mg/d y ≥2400 mg/d fueron, respecti-
vamente, 0,94 (IC95% 0,58-1,51); 1,89 (IC95% 1,34-2,67)
y 2,32 (IC95% 1,45-3,71) (p tendencia = 0,009)63.
En principio, en pacientes con riesgo renal se debería
evitar el uso de AINE64 y en caso de necesitar tratamiento,
parece que el ibuprofeno a dosis de 1200 mg al día tendría
menos riesgo14.
Interacciones a tener en cuenta
Los AINE se usan con frecuencia de forma crónica en
pacientes que cuentan con diversas patologías conco-
mitantes y co-medicación. Esta circunstancia da lugar a
que puedan producirse interacciones más o menos im-
portantes a tener en cuenta. A continuación se recopilan
algunas de estas interacciones de AINE con otros grupos
farmacológicos14.
8
Antihipertensivos
Los AINE pueden aumentar la presión sanguínea por la
inhibición de prostaglandinas renales y por el aumento
de la retención de líquido, disminuyendo la eficacia de
los antihipertensivos. En concreto, pueden dar lugar a
aumentos de presión aún mayores con los antagonistas de
los receptores de la angiotensina (ARA II) y los inhibidores
de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA)14. Por
otra parte, la prescripción concomitante de un IECA o un
ARA II junto con un diurético y un AINE (incluidos los inhi-
bidores de la COX2), se conoce como “triple whammy”65.
Esta asociación de fármacos se ha visto que incrementa el
riesgo de fallo renal un 30% (Rate Ratio = 1,31; IC95% 1,12-
1,53), siendo este aumento de riesgo aún mayor (82%)
en los primeros 30 días del inicio del triple tratamiento
(Rate Ratio = 1,82; IC95% 1,35-2,46)66. Por ello, teniendo
en cuenta el uso extendido de AINE en la población, en
pacientes en tratamiento con IECA o ARA II y diurético
se deben extremar las precauciones en la elección del
tratamiento analgésico.
Inhibidores Selectivos de la Recaptación
de Serotonina (ISRS)
Los ISRS pueden aumentar el riesgo de sangrado de los
AINE porque inhiben la adhesión y función plaquetaria.
Por otra parte, los ISRS son inhibidores del citocromo
2C9 (CYP2C9) que metaboliza algunos AINE como el
ibuprofeno y el diclofenaco, por lo que la administración
concomitante ISRS y estos AINE puede dar lugar a niveles
más altos en sangre de los últimos y, en consecuencia, a
efectos adversos más intensos14.
Litio
Los AINE pueden disminuir la excreción de litio. En con-
creto, se ha visto que los niveles de litio aumentan cuando
se administran dosis de ibuprofeno de 1800 mg/d o de
naproxeno de 750 mg/d14.
Corticoides
La administración de AINE junto con corticoides puede
aumentar la toxicidad gastrointestinal y aumentar el
sangrado que ambos grupos pueden producir14.
Ácido acetilsalicílico (AAS)
El uso crónico de ibuprofeno en pacientes con AAS puede
disminuir la capacidad del AAS de prevenir eventos car-
diovasculares por interferir en la acetilación irreversible
del AAS sobre las plaquetas48. En un estudio se observó
que los pacientes hospitalizados por enfermedad car-
diovascular que estaban en tratamiento con ibuprofeno
BOLETÍN DE INFORMACIÓN FARMACOTERAPÉUTICA DE NAVARRA Consideraciones de seguridad de los AINE 9

junto con aspirina tenían un riesgo más alto de mortalidad
por cualquier causa (HR = 1,93; IC95% 1,30-2,87) y por
causa cardiovascular (HR = 1,73; IC95% 1,05-2,84) que
los que tomaban sólo AAS67. Se ha visto además que en
pacientes tratados con antitrombóticos, el uso de un AINE
aumenta el riesgo de trombosis (11,2% frente a 8,3% en no
tratados con AINE) y de hemorragia (4,2% frente a 2,2% en
no tratados con AINE)68.
La AEMPS emitió una nota informativa en 2015 diciendo
que, aunque los datos epidemiológicos disponibles no
sugerían que el resultado de la interacción de ibuprofeno
con AAS sea clínicamente significativo, no puede excluirse
que el efecto cardioprotector del AAS se reduzca con la
administración regular y continua de ibuprofeno54. En
relación a esta cuestión, la FDA recomienda tomar el
ibuprofeno 8 horas antes ó 30 minutos más tarde que el
ASS para reducir la potencial interacción69.
Por otra parte, la administración de AINE con AAS au-
menta el riesgo de hemorragia GI, que puede aminorarse
administrando antiácidos14.
Anticoagulantes
En pacientes anticoagulados se debe limitar el uso de AINE
y de paracetamol por aumento del riesgo de sangrado14.
cientes con enfermedad cardiovascular por riesgo de IAM
e ictus70. Todos los AINE en general están contraindicados
en insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina me-
nor de 30 ml/min, porque pueden incrementar el riesgo
de fallo renal agudo y disminuir la función renal71. Se han
descrito alteraciones renales en probable relación con la
inhibición de prostaglandinas que pueden causar cambios
en el filtrado glomerular y en la presión arterial. Además,
en pacientes con disfunción ventricular pueden aumentar
el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva58,59.
En pacientes de edad avanzada, con enfermedad hepática,
coagulopatías, uso concomitante de anticoagulantes o con
ingestión alcohólica elevada, los AINE podrían aumentar
significativamente el riesgo de hemorragia por alteración
de la homeostasis vascular75.
Al revisar los posibles tratamientos prolongados de AINE
en Navarra (tabla 2), se observa que los ancianos reciben
más COXIB (52,6% frente a 42,5%) y menos ibuprofeno
y naproxeno que en la población general (34,9% frente a
44,6%). Por lo tanto, en los pacientes mayores, quienes
habitualmente presentan más riesgo cardiovascular, no
se está utilizando el perfil de AINE más indicado. En vista
de estos datos se deberían reconsiderar las prescripcio-
nes de AINE. Es conveniente tener en cuenta que frente
al riesgo gastrointestinal de los AINE se puede prescribir
gastroprotección, pero frente al cardiovascular no hay
farmacoterapia concomitante que lo disminuya.

AINE en pacientes mayores

En este grupo de pacientes el uso de AINE requiere

especial precaución ya que suelen confluir varias cir-
cunstancias que contraindican o limitan su uso, derivadas
de la comorbilidad y las posibles interacciones con sus
tratamientos de base.

Los criterios Stopp y Beers identifican la medicación

inapropiada en ancianos y ambos incluyen los AINE (ex-
ceptuando los COXIB) cuando se utilizan en pacientes con
antecedentes de úlcera péptica o hemorragia digestiva por
riesgo de reaparición de las mismas70,71, salvo si se usan
con un IBP o un antagonista H270. Algunos estudios han
encontrado que estos pacientes tienen un riesgo 5 veces
mayor de presentar toxicidad gastrointestinal asociada a
AINE que un adulto joven. Entre los factores implicados es-
tarían el daño directo de la mucosa digestiva, la inhibición
de prostaglandinas protectoras endógenas, el aumento
del tiempo de hemorragia y la posible disminución de la
capacidad de eliminación de estos fármacos72. El uso de
protectores gástricos en estos pacientes reduce del riesgo
de ulcus gastroduodenal73,74.

Los AINE están contraindicados en caso de hipertensión71

e insuficiencia cardiaca grave70,71 por riesgo de exacer-
bación y en los tratamientos sintomáticos de artrosis
durante más de 3 meses cuando no se ha probado el
paracetamol70. Los COXIB están contraindicados en pa-
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Conclusiones
Los efectos adversos gastrointestinales, cardio-
vasculares y renales de los AINE se relacionan
con la dosis total diaria y pueden presentarse en
tratamientos de menos de 15 días.
Los AINE más adecuados son ibuprofeno y
naproxeno, con o sin protección gástrica, según los
factores de riesgo gastrointestinal del paciente.
Está contraindicado el uso de COXIBs, diclofenaco,
aceclofenaco, ibuprofeno (a dosis ≥ 2400 mg/d)
y dexibuprofeno (a dosis ≥ 1.200 mg/d) en pa-
cientes con patología cardiovascular grave como
insuficiencia cardiaca (II-IV NYHA), cardiopatía
isquémica, enfermedad arterial periférica y
enfermedad cerebrovascular. En pacientes con
factores de riesgo cardiovasculares se requiere
una consideración de la relación beneficio-riesgo
antes de ser utilizados.
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El uso de celecoxib y etoricoxib en Navarra parece
excesivo considerando sus contraindicaciones.
Frente al riesgo GI se puede prescribir gastro-
protección, pero frente al cardiovascular no hay
farmacoterapia concomitante que lo disminuya.
Las asociaciones de AINE e IBP se deben utilizar
con precaución, ya que no todos los pacientes que
necesitan un AINE tienen indicado el uso de un IBP.
Además, las pautas posológicas de estas asocia-
ciones pueden llevar a una dosificación incorrecta
de alguno de sus principios activos.
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