INSTITUTO DE FORMACIÓN

TÉCNICO SUPERIOR Nº10

TECNICATURA SUPERIOR EN ANÁLISIS CLÍNICOS

Epidemiología: Trabajo de Investigación

OBESIDAD LIGADA A UNA DEFICIENCIA

CONGENITA DE LEPTINA

Docente
PEREZ, Silvina
Alumna
LÓPEZ MARTÍNEZ, María Victoria

Junio 2018
Filipenses 4,6

1
 A Dios.
Que sigue recibiendo con un
abrazo a esta hija pródiga.

A los docentes del IFTS Nº10.

Que me transmitieron sus conocimientos.

A mamá.
Que me leyó con Amor.

A papá.
Mi ejemplo de nunca traicionar los Ideales.

A mis amigos.
Que siempre me corrigieron desde el
Amor y no dejaron de creer en mí.

A Fran.
Mi compañero de ruta. Te elijo.

Por último. A la maldita obesidad.

Que me acompañó, me acompaña
y me acompañará toda la vida.

Gracias

2
 INDICE
ABSTRACT .................................................................................................................... 4
INTRODUCIÓN ............................................................................................................. 5
JUSTIFICACIÓN Y DELIMITACIÓN DEL PROBLEMA ..................................... 6
OBJETIVO ..................................................................................................................... 6
OBJETIVOS ESPECÍFICOS........................................................................................ 6
DESARROLLO TEÓRICO I ...................................................................................... 8
GENERALIDADES DE LA OBESIDAD .................................................................. 8
OBESIDAD .................................................................................................................. 9
DESARROLLO EPIDEMIOLÓGICO ......................................................................... 9
ETIOLOGÍA GENETICA .......................................................................................... 10
Leyes de Mendel ...................................................................................................... 10
Factores genéticos................................................................................................... 12
Obesidad monogénica ............................................................................................. 13
Obesidad sindrómica............................................................................................... 13
Obesidad poligénica ................................................................................................ 14
INDICE DE MASA CORPORAL (IMC) Y SUS LIMITACIONES .......................... 15
COMORBILIDADES ................................................................................................. 17
ENFERMEDADES NO TRANSMISIBLES (ENT)................................................... 18
DESARROLLO TEÓRICO II .................................................................................. 21
DEFICIENCIA CONGENITA DE LA LEPTINA Y OBESIDAD ...................... 21
EL HAMBRE Y LA SACIEDAD ............................................................................... 22
EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO-ADRENAL (HHA) ........................................ 22
PROCESOS DE REGULACIÓN ............................................................................... 23
Señales del SNC ...................................................................................................... 24
Señales en órganos periféricos ............................................................................... 25
LEPTINA .................................................................................................................... 26
HISTORIA LA LEPTINA .......................................................................................... 28
RECEPTOR DE LA LEPTINA Y SEÑALIZACION................................................. 29
TEJIDO ADIPOSO: REGULADOR DE LA LEPTINA............................................. 30
ENFERMEDADES POCO FRECUENTES ............................................................... 31
MUTACIONES EN EL GEN LEP (OB)..................................................................... 32
ASPECTOS CLÍNICOS GENERALES ..................................................................... 32
ADMINIASTRACION DE LEPTINA ....................................................................... 33
DIAGNOSTICO .......................................................................................................... 34
ESTUDIOS REALIZADOS ....................................................................................... 35
CONCLUSIÓN ............................................................................................................ 38
BIBLIOGRAFÍA ......................................................................................................... 39

3
ABSTRACT

Existen en el mundo gran cantidad enfermedades “raras” que afectan a un

número muy pequeño de individuos y de las cuales muy poco se conoce. Muchas de

ellas son producto de alteraciones genéticas. Es el caso de la obesidad monogénica por

deficiencia congénita de la leptina, en la cual una mutación en el gen que codifica para

esta hormona produce grandes trastornos de alimentación debido a que una de sus

principales funciones es regular los procesos de ingesta y saciedad del individuo.

There are many "rare" diseases in the world that affect a very small number of

individuals and of which very little is known. Many of them are the product of genetic

alterations. This is the case of monogenic obesity due to congenital deficiency of leptin,

in which a mutation in the gene that codes for this hormone produces great eating

disorders because one of its main functions is to regulate the processes of intake and

satiety of the individual.

4
INTRODUCIÓN

La conservación de la homeostasis corporal depende, entre otros aspectos, del

logrado equilibrio entre el consumo de alimentos con su consecuente aporte de energía,

y el gasto de la misma. Cuando existe un resultado positivo en este balance ocurre el

aumento del peso corporal y si esta situación se prolonga en el tiempo puede aparecer

sobre peso u obesidad.

La obesidad es un desorden de etiología multifactorial que está en íntima relación

con factores endógenos y exógenos al organismo. Predisposiciones genéticas expuestas

a factores ambientales son la combinación perfecta para que la obesidad se manifieste y

acarree comorbilidades asociadas.

Hace ya muchos años se ha identificado una hormona que se origina en tejido

adiposo, circula en sangre y llega al sistema nervioso donde actúa regulando el

equilibrio entre el hambre y la saciedad. A este péptido de bajo peso molecular se lo

conoce como leptina. En condiciones fisiológicas la leptina actúa inhibiendo el apetito

y las ganas de comer. Los inconvenientes aparecen cuando son casi indetectables los

niveles plasmáticos de esta proteína o cuando son tan altos que el organismo genera una

resistencia a ella.

Existen enfermedades raras que atacan a un número escaso de la población

mundial. La deficiencia congénita de la leptina es una de ellas y si no es diagnosticada y

tratada dentro de los primeros años de vida el pronóstico no será favorable. Un niño

sano probablemente será un adulto sano.

Hipótesis: “La obesidad monogénica causada por una deficiencia congénita del

gen LEP puede ser tratada con inyecciones diarias de leptina recombinante”

5
JUSTIFICACIÓN Y DELIMITACIÓN DEL PROBLEMA

La mutación del gen que codifica para la proteína de la leptina ya ha sido

estudiada y ensayada científicamente y se ha comprobado que un déficit en esta

hormona produce obesidad mórbida desde los primeros años de vida.

Ya desde mitad del siglo pasado se había identificado que determinados roedores

que presentaban obesidad y un apetito voraz tenían como denominador común una

alteración genética que ocasionaba que no sintetizaran leptina.

Es así como se pensó que una deficiencia en la producción de leptina podía ser

reemplazada inyectándoles leptina artificial y se observó que la obesidad y el aptito

disminuían notoriamente en estos animales de laboratorio.

Así como funcionó en los roedores, se podría pensar también que resulte en seres

humanos que manifiesten este déficit.

Al ser una enfermedad extraña, se conocen pocos de seres humanos que

presenten esta mutación y que hayan sido tratados con leptina recombinante.

OBJETIVO

Demostrar que si bien la obesidad es un problema social de conductas y hábitos

que son necesarios educar, existen predisposiciones genéticas de las cuales no se puede

escapar como es el caso de un déficit congénito de la leptina.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

 Definir obesidad y obesidad monogénica, su origen y tipología.

 Analizar causas fisiología y aspecto clínico de la leptina y leptina

recombinante como enfermedad poco frecuente

6
 Distinguir los conceptos de hambre y apetito analizando los procesos

que regulan el hambre y la saciedad.

 Examinar casos de seres humanos con deficiencia congénita de la leptina

7
DESARROLLO TEÓRICO I

GENERALIDADES DE LA
OBESIDAD

8
OBESIDAD

La Organización Mundial de la Salud define el sobre peso y la obesidad como

“una acumulación anormal o excesiva de grasa que puede ser perjudicial para la

salud”.

La causa fundamental del sobrepeso y la obesidad es un desequilibrio energético

entre calorías consumidas y gastadas. A nivel mundial ha ocurrido lo siguiente:

 un aumento en la ingesta desordenada de alimentos de alto contenido calórico

que son ricos en grasa saturadas, azúcares y sal

 un descenso en la actividad física debido a la naturaleza cada vez más sedentaria

de muchas formas de trabajo, los nuevos modos de transporte y la creciente

urbanización.

A menudo los cambios en los hábitos alimentarios y de actividad física son

consecuencia de cambios ambientales y sociales asociados al desarrollo y de la falta de

políticas de apoyo en sectores como la salud, la agricultura, el transporte, la

planificación urbana, el medio ambiente, el procesamiento, distribución y

comercialización de alimentos, y la educación.

DESARROLLO EPIDEMIOLÓGICO

El sobre peso y la obesidad constituyen uno de los factores principales de riesgo

de muerte en el mundo. Cada año mueren 3,4 millones de personas adultas como

consecuencia de los mismos.

9
 Datos epidemiológicos extraídos del Ministerio de Salud de Buenos Aires y

fundamentados en fuentes importantes como lo es la Organización Mundial de la Salud

ponen de manifiesto la severa preocupación mundial por la epidemia de la obesidad.

La prevalencia mundial del sobrepeso y la obesidad habría aumentado, desde

1990, de un 4,2% a un 6,7% en 2010.

En 2016, más de 1900 millones de adultos de 18 o más años tenían sobrepeso, de

los cuales, más de 650 millones eran obesos. Durante este mismo año se observó que 41

millones de niños menores de 5 años presentaban sobrepeso u obesidad y que se

presentaban más de 340 millones de niños y adolescentes de entre 5 a 19 años con esta

misma afección.

El Boletín Oficial de la República Argentina dictado por el Ministerio de Salud en

2016 declara que más de la mitad de la población argentina (53,4%) tiene exceso de

peso de algún grado, y que 4 de cada 10 adultos tiene sobrepeso y 2 de cada 10

obesidad.

ETIOLOGÍA GENETICA

La obesidad es una epidemia polifactorial que abarca factores genéticos,

fisiológicos, ambientales y sociales. Cuando varios de estos factores

Leyes de Mendel

El austríaco Gregor Johann Mendel (1822-1884) fue un monje agustiniano,

matemático y naturalista aficionado por la botánica. Estableció, en 1866, las leyes

básicas de herencia basando sus estudios en la observación de la reproducción de

plantas de guisantes y en el reconocimiento de gametos masculinos y femeninos.

Mendel afirmó que a través de los gametos se transmitían rasgos a la progenie.

10
 Posteriormente, en 1909, un botánico y fisiólogo danés llamado Wilhelm Ludvig

Johannsen, aplicó el término “gen” a lo que Mendel llamaba rasgos y en 1910 Thomas

Hunt Morgan, biólogo norteamericano, sostenía que los genes se ubicaban en

estructuras denominadas “cromosomas”.

1º Ley de la uniformidad de los híbridos de la primera generación filial: Establece

que al mezclar una raza pura de una especie (AA) con otro individuo de raza pura de la

misma especie (aa), la descendencia de la primera generación filial será

fenotípicamente y genotípicamente igual entre sí (Aa) y fenotípicamente igual a uno de

los al portador del alelo dominante (A)

Ejemplo: Si se cruza un conejo homocigoto para el color negro de pelo (NN) con otro

conejo de la misma especie homocigoto para el color blanco (nn), todos los conejos

productos de este cruzamiento serán de color negro (Nn), ya que este domina sobre el

color blanco.

2º Ley de la segregación: Hace referencia a la segunda generación filialobtenida a

partir del cruce entre dos individuos de la primera generación. Aquí re recupera el

genotipo y fenotipo del individuo recesivo de la primera generación parental (aa) en un

25%.

11
 Ilustración 1 Explicación gráfica de la 2º Ley de Mendel
Fuente https://leyesdemendel.com/segunda-ley-de-mendel

3º Ley de la independencia de caracteres: Diferentes rasgos son heredados

independientemente unos de otros, no existe relación entre ellos, por lo tanto el patrón

de herencia de un rasco no afectará al patrón de herencia de otro.

Factores genéticos

El ADN contenido en las células posee toda la información genética del

organismo y es el responsable de la fabricación de la totalidad de las proteínas que

regulan la mayoría de las funciones corporales. Los genes son pequeñas porciones de

ADN dispuestos en cromosomas dentro del núcleo de las células. Cada una de nuestras

células presenta 23 pares de cromosomas, de los cuales 22 son autosómicos y 1 par es

sexual (XY para el hombre, XX para la mujer). El par sexual es el responsable de la

herencia de padres a hijos.

12
Obesidad monogénica

Las enfermedades monogénicas son enfermedades que responden a los patrones

de herencia descritos por Mendel. Tienen su origen en la mutación de la secuencia del

ADN de un solo gen. El abanico de niveles en cuanto a la gravedad es amplio. Las hay

desde las que son mortales antes del nacimiento hasta las pueden despertarse en

cualquier etapa de la vida y necesitan un tratamiento continuado.

Actualmente se conocen alrededor de 8.000 enfermedades de origen

monogénico y la OMS estima que sólo el 7% de la población mundial padece una de

estas afecciones.

Los hallazgos de genes relacionados con la obesidad se iniciaron en 1950 con la

identificación de genes defectuosos en ratones de laboratorio que resultaban ser obesos

hiperfágicos (ingesta excesiva de alimentos). Los roedores enfermos (llamados ob/ob)

carecían de un factor sérico que regula la ingesta de alimentos y su metabolismo. Este

factor es la leptina. Otra mutación aparecía en ratones db/db que afectaban al receptor

hipotalámico de la leptina.

Las obesidades de origen monogénico son consecuencia de mutaciones en algún

gen específico (ob/ob – db/db) y suelen tener elevada penetrantica (si la alteración

genética existe, el fenotipo se expresa). El patrón de herencia es heredofamiliar y puede

ser autosómico recesivo o dominante.

Esta obesidad aparece en los primeros años de vida y se acompañan de

diferentes trastornos neuroendocrinos, del desarrollo y la conducta.

Obesidad sindrómica

En medicina la palabra “síndrome” hace referencia a un conjunto de signos y/o

síntomas que hacen referencia a una misma patología. Reúne las manifestaciones
13
fenotípicas de la alteración de un sistema. La homeostasis corporal depende de la

correcta funcionalidad de todos los elementos físicos y químicos del organismo.

Existe una gran cantidad de síndromes que presentan obesidad como parte del

cuadro clínico. Algunos de ellos se asocian a alteraciones cromosómicas, y otros son

formas monogénicas con efectos pleiotrópicos en donde el gen afectado provoca la

aparición de fenotipos distintos que interactúan con los factores del entorno.

Uno de los más conocidos es el denominado Síndrome de Prader-Willi, un

trastorno autosómico dominante, en que la obesidad se ve acompañada de hipotonía y

trastornos de la alimentación en la lactancia, hiperfagia en la niñez y en la adolescencia,

retraso madurativo, retraso mental, baja talla, hipogonadismo, manos y pies pequeños y

estrabismo.

Otro ejemplo, es el Síndrome de Ovario Poliquistico. Este se define como un

trastorno endócrino-metabólico durante la etapa reproductiva de la mujer y que se

manifiesta por la presencia de hiperandrogenismo, anovulación crónica y en algunos

casos, acompañado de trastornos alimenticios. Si bien no siempre aparece la obesidad

como signo en el SOP, es esta un factor importante que predispone a que se agudice el

cuadro clínico.

Obesidad poligénica

Esta clase de obesidad es modulada por numerosos genes que interactúan entre

ellos y con factores ambientales, tales como hábitos alimenticios, actividad física y

tabaquismo.

El estudio de las bases moleculares de la obesidad poligénica consiste

principalmente en la búsqueda e identificación de mutaciones y polimorfismos

14
genéticos en genes relacionados con la obesidad debido a su papel den la homeostasis

energética.

INDICE DE MASA CORPORAL (IMC) Y SUS LIMITACIONES

Adolphe Quetelet (1796 – 1874) fue un astrónomo nacido en Bélgica fue el

precursor de un modo matemático de entender la relación entre la altura y peso de lo

que el llamo el “hombre medio”. Para Quetelet el hombre medio es el resultado de la

articulación de una serie de causas físicas, morales e intelectuales que se mantienen

constantes en determinados momentos históricos y en determinados lugares

geográficos.

A partir de la formulación de una simple cuenta matemática (la masa corporal

sobre el cuadrado de la estatura -kg/m²-), este aficionado por los astros, definió los

valores límites de la razón peso/altura que debía considerarse normal y aquella que se

mostraba patológica.

Desde entonces, el índice de Quetelet, también denominado Índice de Masa

Corporal (IMC) es la técnica antropométrica regularmente utilizada para evaluar el

grado de obesidad del paciente. Según OMS se considera sobrepeso con un IMC mayor

o igual a 25, y obesidad con IMC igual o superior a 30. Cuanto más elevado resulta el

IMC, mayor es el factor de riesgo de presentar una o más ENT.

Estado nutricional IMC (kg/ m²)

Insuficiencia ponderal < 18.5

Normal 18.5 – 24.9

Sobrepeso ≥ 25

Pre obesidad 25,0 – 29,9

15
 Obesidad ≥ 30

Obesidad clase I (moderada ) 30.0 – 34.9

Obesidad clase II (severa) 35.0 – 39.9

Obesidad clase III (mórbida) ≥ 40

Ilustración 2Tabla de valores de IMC que indican el estado nutricional de un individuo adulto
Elaboración propia basada en fuentes bibliográficas

Sin embargo, existen algunas limitaciones a considerar cuando se habla de IMC.

La razón matemática descrita por Quetelet, por ejemplo, no contempla la distribución

del tejido adiposo corporal del paciente.

El denominado “índice cadera-cintura” es otra medida antropométrica

utilizada para el diagnóstico de la obesidad. A través de la medición de los perímetros

corporales se puede conocer la disposición de la grasa en el organismo y su consecuente

gravedad. Así es como se han definido dos tipos de obesidad según este parámetro:

- Obesidad androide: la grasa corporal se concentra en la zona abdominal y es

más habitual en los hombres que en las mujeres. El riesgo de presentar

enfermedades coronarias es mayor.

- Obesidad ginecoide: menor concentración de grasa en zona abdominal y

mayor concentración en la cadera, glúteos y muslos. Es más frecuentes en las

mujeres y tiene menos riesgos cardiovasculares.

Existen otros estudios que colaboran en la diagnosis de la obesidad y sus riesgos

como son la resonancia magnética, tomografía axial computada, densitometría,

impedancia eléctrica, entre otros.

16
COMORBILIDADES

El termino comorbilidad hace referencia a los trastornos o afecciones que

acompañan y se asocian a una patología base. Es así como la obesidad puede

comportársete como una enfermedad primaria que acarrea infinidad de enfermedades,

siendo las más conocidas la diabetes mellitus tipo II, hipertensión, accidentes

cardiovasculares, apnea del sueño, etc. O bien, puede acompañar a un conjunto de

síntomas presentes en un síndrome como es el caso del síndrome de Prader Willi ya

mencionado anteriormente.

Enfermedades asociadas a la obesidad:

1) Enfermedades endócrino/metabólicas

Diabetes Mellitus tipo2, síndrome metabólico/síndrome de resistencia a la

insulina, dislipidemia aterogénica, hiperuricemia, síndrome de ovario

poliquistico, hipogonadismo hipogonadotrópico.

2) Enfermedades del aparato respiratorio

Hipertensión pulmonar, síndrome de hipo ventilación alveolar, apnea constructiva

del sueño, asma bronquial.

3) Enfermedades cardiovasculares

Hipertensión arterial, cardiopatía isquémica, miocardiopatía (insuficiencia

cardíaca), insuficiencia venosa (periférica y varicosa).

4) Enfermedades gastrointestinales/ hepatobiliares

Hernia hiatal/ reflujo gástrico, colelitiasis, esteatosis hepática, cáncer de colon.

5) Enfermedades del aparato locomotor (musculo esquelética)

Gota-Hiperuricemia, artrosis crónica (rodillas/caderas), lumbalgia crónica,

síndrome del túnel carpiano, limitación de la movilidad osteoarticular,

inmovilidad.

17
6) Enfermedades genitourinarias y de la reproducción

Incontinencia urinaria, cánceres de mama/útero/vejiga, complicaciones

obstétricas (eclampsia/pre-eclampsia, abortos espontáneos, inconvenientes

durante el parto, etc.), alteraciones menstruales, ovario poliquistico

7) Enfermedades dermatológicas

Linfadema, celulitis, dermopatía varicosa, infecciones cutáneas, trastornos de

sudoración

8) Enfermedades neurológicas, psiquiátricas y psicológicas

Depresión, ansiedad, baja autoestima, estigmatización social, disturbio de la

imagen corporal, trastornos cognitivos, demencia, isquemia cerebral, trastornos

de la conducta alimentaria.

ENFERMEDADES NO TRANSMISIBLES (ENT)

La Organización Mundial de la Salud ha hecho hincapié aquellas comorbilidades

más frecuentes que acompañan la obesidad y de las que más se teme por su alto riesgo

de mortalidad. Las han denominado “enfermedades no transmisibles” (ECNT)

Estas enfermedades se caracterizan por ser de larga duración y latencia

prolongada viéndose agravadas por factores relacionados con el estilo de vida y el

ambiente físico y social. Se distinguen por no ser producidas por ningún

microorganismo causal.

La obesidad es un factor de riesgo metabólico aumenta el riesgo de padecer una

ENT. Se suman a estos factores de riesgo el tabaco, la escasa actividad física, los malos

hábitos alimenticios y la hipertensión arterial.

Principales tipos de ENT

18
1) Enfermedades cardiovasculares: Los ataques cardíacos y accidentes

cerebrovasculares (ACV) son las afecciones más comunes que atacan al corazón y a

los vasos sanguíneos. La causa más frecuente es el aumento de los depósitos de

grasa en el endotelio (capa interna) de los vasos sanguíneos. Son la principal causa

de muerte a nivel mundial. La OMS afirma que mueren 17,9 millones de personas

por año como producto de estas dolencias. Los factores de riesgo relacionados con

las enfermedades cardiovasculares son hipertensión arterial, elevados niveles de

colesterol en sangre, sobrepeso y obesidad, ingesta de alimentos poco saludables,

sedentarismo y consumo de tabaco.

2) Cáncer (9 millones de personas al año): Caracterizado por la proliferación de

células anormales. Cuando ocurre una desimanación de estas células por distintos

tejidos del organismo se habla de metástasis. El 40% de los cánceres estudiados se

relacionan con la obesidad.

3) Enfermedades respiratorias crónicas: Afectan los órganos y tejidos del aparato

respiratorio(enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el asma) (3,9 millones de

personas al año)

4) Diabetes Mellitus: Es una enfermedad metabólica crónica caracterizada por

hiperglucemia (elevados niveles de glucosa en sangre) o intolerancia a la glucosa.

Se describen tres tipos diferentes de diabetes: tipo 1 (insuficiente producción de

insulina), tipo 2 (asociada a factores de riesgo como el sobre peso, la obesidad,

sedentarismo y dieta inadecuad, suele aparecer en la vida adulta. La mayoría de los

casos de diabetes corresponden a este grupo). Tipo diabetes gestacional (tiene

severas consecuencias en madres y niños aumentando los casos de morbilidad y

mortalidad perinatales y mayor predisposición del niño a contraer diabetes en la

19
 juventud)(1,6 millones de personas al año). La diabetes es un factor de riesgo de las

enfermedades cardiovasculares.

Según OMS mueren 41 millones de personas al año a causa de enfermedades no

transmisibles (15 millones entre 30 y 69 años de edad).

Más del 60% de las muertes en Argentina son consecuencia de las ENT.

20
 DESARROLLO TEÓRICO II

DEFICIENCIA CONGENITA DE LA
LEPTINA Y OBESIDAD

21
EL HAMBRE Y LA SACIEDAD

Sentimos hambre principalmente porque debemos cubrir la necesidad de

nutrientes para la supervivencia. Sensación de hambre es una combinación entre

factores biológicos, psicosociales y culturales.

Los humanos a diferencia de otros seres vivos utilizan un reloj externo para medir

la rutina diaria, incluyendo horarios para dormir y comer. Este tiempo externo al

hombre dispara la sensación de hambre. La disponibilidad de alimentos en conjunto con

sus propiedades organolépticas (como el olor, sabor y textura) son factores que regulan

esta sensación.

EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO-ADRENAL (HHA)

El equilibrio emocional de un individuo pude verse perturbado por distintas

situaciones de impacto negativo denominadas estrés. El HHA está dado por procesos

que generan la respuesta automática de nuestro cuerpo ante las situaciones de

advertencia. Cuando el cerebro percibe una amenaza libera una gran cantidad de

hormonas que desencadenan una respuesta de “lucha” o “huida” hasta que el cuerpo

vuelva a un estado de relajación normal.

El eje HHA es un conjunto complejo de interacciones homeostáticas delicadas

entre el hipotálamo, la glándula pituitaria o hipófisis, y la glándula adrenal o suprarrenal

que actúan en situación de estrés.

El hipotálamo es un pequeño órgano que forma parte del diencéfalo que se

encuentra ubicado inferior al tálamo junto a las paredes del tercer ventrículo y

conectado por a la hipófisis por medio del tallo hipofisario. Forma parte del Sistema

Nervioso Central y en su interior contiene una gran cantidad de neuronas que controlan

22
la mayoría de las secreciones endócrinas regulando la homeostasis integral de funciones

sistémicas.

El núcleo paraventricular del hipotálamo contiene neuronas que fabrican y

secretan péptidos como son la vasopresina(también conocida como hormona

antidiurética)y la hormona liberadora de corticotropina (CRH). Ambas dos viajan a

través del tallo hipofisario hasta llegar a la glándula pituitaria donde estimulan la

secreción de la hormona adrenocorticotropa (ACTH). Esta actúa sobre la zona del

córtex de la glándula adrenal incitando la producción de cortisol (principal

glucocorticoide). Este último interviene en un ciclo de retroalimentación negativo

inhibiendo la producción de CRH y ACTH.

El cortisol es una hormona esteroidea y es esencial en situaciones de estrés. En

condiciones fisiológicas aumenta rápidamente al despertar alcanzando un pico en 40

minutos aproximadamente. Luego decrece en forma gradual a lo largo del día,

aumentando nuevamente al atardecer.

PROCESOS DE REGULACIÓN

La ingesta de alimentos es el comienzo de una cascada de procesos que incluyen

señales neuronales en respuestas a factores externos.

La duración de acción de los procesos de regulación del hambre se puede

diferenciar de corto plazo que incluye las señales de que regulan la cantidad de alimento

consumido, y las de largo plazo que reflejan el tamaño de la reserva energética.

23
Señales del SNC

En el hipotálamo se puede diferenciar una zona especializada en el control de la

ingesta de alimentos. Las poblaciones neuronales que allí residen poseen receptores

específicos para una gran variedad de hormonas que provienen de la periferia como la

leptina, la insulina y la ghrelina, etc.

Otras regiones del hipotálamo intervienen en la regulación central de las

sensaciones del hambre y el apetito, como el núcleo del tracto solitario y el área

postrema.

Los procesos de regulación del apetito y la saciedad a nivel central están dados

por un sistema neuroendocrino que integra en el hipotálamo una compleja red de vías

donde se cruzan señales moleculares. Se han descrito 2 principales vías:

Vía orexigenica. Activa los procesos anabólicos. Se encarga del mantenimiento

del peso corporal a través de la estimulación de la ingesta de alimentos poniendo en

marcha los mecanismos que inducen el hambre (deseo intrínseco de la ingestión de

alimentos de o de cualquier tipo de alimento) y el apetito (preferencia específica por

algún alimento).Ocurren en la parte más ventral y central del núcleo arcuato. Principales

neuropéptidos que actúan: neuroléptico Y (NPY)y Proteína relacionada con

agoutiAGPR.

Vía anorexigenica: Activa los procesos catabólicos. Se activan los sistemas

encargados del mantenimiento o pérdida de peso aumentando el gasto energético y

disminuyendo la ingesta a través de señales de llenado gastrointestinal y de saciedad.

Ocurre en la parte central del núcleo arcuato. Induce la saciedad y el rechazo del

alimento. Intervienen las neuronas Proopiomelanocortina (POMC), Transcitiptor

24
relacionado con la cocaína y anfetamina (CART) y estimulante de melanocitos (Beta-

MSH).

El SNC recibe información del estado energético corporal y responde enviando

señales hacia a la periferia para lograr un adecuado balance energético. Se han estudiado

dos proteín-quinasas que responden ante los niveles circulantes de nutrientes y

funcionan como reguladores hipotalámicos del peso corporal y del consumo de

alimentos. La proteín-quinasa AMPK es activada cuando el hipotálamo reconoce una

disminución energética (propiedad orexigenica) a contraposición de la proteín-quinasa

mTOR que actúa en condiciones positivas de balance energético.

Señales en órganos periféricos

Ghrelina: Péptido de 28 aminoácidos que es secretado en el epitelio gástrico que

estimula el apetito a corto y largo plazo. Actúa en el hipotálamo lateral. Produce un

efecto orexigenico. Los niveles plasmáticos de ghrelina se ven aumentados en el ayuno

y disminuidos luego de la incorporación de alimentos y en la obesidad.

Hormonas tiroideas: Estimulan el metabolismo basal originando un balance

energético negativo, relacionado a la perdida de grasa corporal y a la reducción de

niveles circulantes de leptina e insulina.

Colescistoquinina (CCK): Producida en las células de la mucosa del duodeno y

yeyuno. Es secretada una vez que el lumen intestinal percibe la entrada de nutrientes.

Favorece la saciedad a nivel del hipotálamo disminuyendo la sensación de hambre.

Péptido Y (PYY): Proteína con propiedades hormonales, se sintetiza en el

páncreas, cerebros e intestino delgado. Suprime el apetito inhibe la ingesta y reduce la

ganancia de peso. Activa las neuronas productoras de PMPC.

25
 Incretina: Favorece la secreción de insulina cuando el intestino reconoce la

presencia de alimentos, disminuye el vaciado gástrico y reduce sensación de apetito.

Insulina: Su concentración plasmática es proporcional a la cantidad de tejido

adiposo corporal. Contribuye a la formación de tejido graso y aumenta la producción de

leptina. Tiene un efecto anorexigenico al disminuir la expresión de NPY en el núcleo

arcuato. Estimula la termogénesis y las señales de saciedad.

LEPTINA

El término leptina proviene del griego leptos, significa “delgado” y hace

referencia a su efecto protector contra la obesidad. Es una hormona fabricada

principalmente en las células del tejido adiposo. Se la ha identificado, además, en otros

órganos como placenta, musculo esquelético, fundus gástrico, cerebro, etc.

La secreción de la leptina es pulsátil y responde al ritmo circadiano de 24 horas (o “reloj

biológico”) teniendo mayores niveles de concentración por la noche.

Es una molécula proteica de 116 aminoácidos y de bajo peso molecular.

Dentro de las señales periféricas que llevan información a distintas zonas del

cerebro sobre el nivel de grasa corporal se encuentra la leptina. Es el principal péptido

regulador a largo plazo de la conducta alimentaria y del peso corporal ya que su

concentración plasmática se modifica según los estados nutricionales y a la cantidad de

energía almacenada. Leptina reduce la ingesta con el fin de regular el balance energético

e interviene en mecanismos de lipólisis previniendo un excesivo metabolismo de ácidos

grasos.

26
 Se reconoce al hipotálamo como principal sitio de acción de la leptina. Es así

como esta hormona viaja por el torrente sanguíneo unida a proteínas plasmáticas,

atraviesa la barrera hematoecefalica y llega al núcleo arcuato del hipotálamo donde se

une con un receptor específico. Una vez unida a él se activa una cascada de

fosforilaciones que provocan la estimulación de los efectos anorexigenicos (reducción

del apetito con la consecuente disminución de la adiposidad) y la inhibición de los

efectos orexigénicos (efecto contrario).

Los efectos inhibitorios de la ingesta por parte de la leptina son mediados por la

reducción de la expresión de NPY y el incremento de la expresión de MSH, CRH y

CART.

La asociación entre la leptina y el HHA ha sido estudiada en ratones y en humanos

quedando demostrado que los glucocorticoides favorecen la trascripción de leptina

sérica, y que, a su vez, la leptina es capaz de reducir la secreción de corticoides

27
disminuyendo la respuestas de las células de la corteza adrenal a acción estimuladora

de ACTH. Los corticoides, en contraposición de la leptina, tienen la capacidad de

producir un aumento en la ingesta y disminuir la actividad termogénica.

Se ha estudiado también una vinculación entre la leptina y las hormonas sexuales,

teniendo vitales implicancias en el inicio de la pubertad y la función reproductora. Los

ensayos de laboratorio con ratones ha demostrado que estos últimos recuperan la

fertilidad tras la el tratamiento con leptina. Se ha comprobado que este péptido estimula

la secreción del factor hipotalámico regulador de la liberación de gonadotrofinas

hipofisarias (LH y FSH), las que incrementan la síntesis de los esteroides gonadales

responsables del desarrollo de las facultades reproductivas. Los estrógenos son capaces

de aumentar la producción de leptina mientras que los andrógenos la inhiben.

A nivel inmunológico se ha estudiado a la leptina en la regulación y la eficacia de

la respuesta inmune específica o inespecífica contra agentes infecciosos actuando como

mediadora en la fagocitosis, la producción de citosinas pro-inflamatorias por células

efectoras del sistema inmune, y la proliferación de linfocitos y células dendríticas.

Estudios han demostrado que tanto macrófagos como linfocitos B expresan el receptor

de la leptina.

HISTORIA LA LEPTINA

1950Aparición de un gen mutante en roedores que generaba obesidad severa

asociada a diabetes mellitus. Los ratones manifestestaban hiperfagia, hiperlipidemia,

infertilidad e hipotermia. Se lo denominó gen OB (gen homologo ob/ob). Se utilizaron

ensayos de parabiosis que dieron como resultado la normalización del peso corporal de

los ratones mutados.

28
 1963 Se introduce el concepto de “genotipo económico”: a lo largo de la

evolución la selección natural habría favorecido un sistema que protegería al organismo

en grandes períodos de ayuno. Una secreción rápida de insulina propiciaría el

almacenamiento de nutrientes por los tejidos pero que, en un consumo de grandes

cantidades de calorías, acontecería una resistencia a la insulina y diabetes.

1994El gen fue obtenido por clonación posicional y secuenciado. Se sabía que las

mutaciones en este gen provocaban el desarrollo de obesidad debido al aumento de la

sensación de hambre y saciedad.

1995Se demostró que a leptina es secretada principalmente por el tejido adiposo.

Se localizó OB (gen de la leptina) en el cromosoma 6 del ratón, el cual equivale al 7q

del humano.

1998 Se descubrió que los niveles de zinc son necesarios para mantener la

concentración plasmática de leptina.

RECEPTOR DE LA LEPTINA Y SEÑALIZACION

El gen DB se ha identificado como codificador del receptor de leptina

denominado OBR.Se han identificado seis isoformas de este último: OBRa, OBRb,

OBRc, OBRd, OBRe y OBRf.

Todos los receptores están formados por un dominio extracelular, uno

transmembrana. y otro intracitoplasmático. Este último puede ser de dos formas. La

forma corta aparece en tejidos no inmunes y se relaciona con el transporte y la

degradación de la leptina. En contraposición con la forma larga que se manifiesta en el

OBRb (mencionado anteriormente) induciendo la saciedad. Se cree también que la

forma larga del receptor se expresa en algunos grupos de linfocitos.

29
 La unión de la leptina con su receptor da lugar a la activación de señales

intracelulares asociadas a un sistema llamado JAK-STAT (cinasa de residuos de tirosina

Janus). Las JAK son activadas principalmente por receptores tipo citosina y es OBRb el

primordial en la activación de este sistema. Este suceso da inicio a una cascada de

fosforilaciones de distintas proteínas situadas en el interior del citoplasma involucrando

diversos sistemas enzimáticos promoviendo la expresión de péptidos anorexigénicos

mencionados anteriormente.

Se han diferenciado tres familias distintas de las proteínas fosforiladas por JAK-

STAT.

1) ERK (Etracellular-signalRegulatedKinase)

2) Proteínas STAT3 (SignalTransducers and Activators of Transcription 3)

3) Proteínas asociadas al sistema LR-JAK2 que incluye IRS

(InsulinReceoptorSubstrates).

TEJIDO ADIPOSO: REGULADOR DE LA LEPTINA

El tejido adiposo es un órgano endócrino que regula la biosíntesis de diferentes

hormonas implicadas en el metabolismo, la homeostasis corporal, la reproducción.

El adipocito, unidad funcional del tejido adiposo, posee una vacuola de grasa que

ocupa el 90% de su volumen. Esta gota lipídica está cubierta de diferentes proteínas que

le dan estabilidad y permiten salida o entrada de ácidos grasos (lipogénesis o lipolisis)

Tiene forma esférica y su diámetro puede ser muy variable.

Las adipocinas, proteínas secretadas por el tejido adoposo, son mediadores

neuroendocrinos producidos alrededor de las vísceras de la región abdominal. En

condiciones fisiológicas colaboran en la regulación de la ingesta. Sin embargo cuando

su producción es excesiva causan hiperinsulinemia, resistencia a la insulina y disfunción

30
de las células beta del páncreas. Conjuntamente producen a largo plazo una intolerancia

a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia e hipertensión arterial y en mujeres

de edad reproductiva un aumento en la producción de andrógenos y síndrome de ovario

poliquístico.

La regulación de expresión y liberación de la leptina depende de manera casi

exclusiva de los depósitos de grasa del cuerpo. Así, los adipocitos de mayor tamaño

producen mayor cantidad de leptina, y viceversa. La lipasa es la responsable de

hidrolizar los triglicéridos circulantes para generar ácidos grasos indispensables para la

síntesis de triglicéridos en el adipocito. La concentración de triglicéridos almacenados

en los adipocitos también es proporcional a los niveles circulantes de leptina.

ENFERMEDADES POCO FRECUENTES

Las enfermedades “poco frecuentes” o “raras” son aquellas que afectan a un

número muy mínimo de la población, es decir que presentan una tasa de prevalencia

baja. En Argentina (Ley 26.689) se considera enfermedad rara cuando la prevalencia es

igual o inferior de una en dos mil (1 en 2.000) personas referida a la situación

epidemiológica mundial. El 80% de estas patologías son de origen genético, con

implicación de uno o varios genes. El resto del porcentaje con causadas por infecciones

(bacterianas o víricas), alergias, teratógenos (productos químicos, radiación) o

desconocidas.

La deficiencia congénita de la leptina pertenece a este grupo de enfermedades

poco frecuentes. Es causada por mutaciones homocigotas de desfase o mutaciones sin

sentido en el gen OB (o en su receptor) y se hereda de forma autosómica recesiva.

31
MUTACIONES EN EL GEN LEP (OB)

GEN Locus (posición) Cuadro clínico

Propiomelanocortina 2p23/POMC Obesidad temprana, hiperfagia, crisis
(POPMC) adrenal por déficit aislado de ATCH,
cabello rojo y piel pálida
Receptor 4 de la 18q22/MC4R Mas frecuente (gen implicado también
melanocortina en la obesidad poligénica). Obesidad
temprana, hiperfágia, aumento de masa
magra, huesos grandes, hiperinsulinemia.
Receptor de la 1p31/LEPR Peso de nacimiento normal. Obesidad
Leptina grave temprana. Retardo de crecimiento,
hiperfagia, conducta agresiva, retraso
pubertal, baja talla, cortisol normal
Leptina 7q31.3/LEP Obesidad grave temprana, intensa
hiperfagia, retraso pubertal, profundas
alteraciones en el número y función de
los linfocitos T, infecciones,
hipogonadismo hipogonadotrófico,
hiperinsulinemia, hipotiroidismo
hipotalámico, edad ósea avanzada.

ASPECTOS CLÍNICOS GENERALES

Los pacientes con esta patología tienen niveles séricos de leptina casi nulos. Se

manifiesta con una obesidad de tipo monogénico.

La sintomatología de estos individuos incluye hiperfagia y apetito voraz, lo que

acarrea una obesidad severa desde los primeros años de vida que aumenta con el

tiempo. En niños afectados aumenta, además, la susceptibilidad a las infecciones, que

parece estar relacionada con un reducido número de células T CD4+ y con problemas

32
en la proliferación de células T y la liberación de citosinas. Se observa también

hiperinsulinemia, edad ósea avanzada, hipotiroidismo hipotalámico e hipogonadismo

hipogonadotrópico, lo que provoca un retraso (o ausencia) del inicio de la pubertad.

ADMINIASTRACION DE LEPTINA

La administración exógena de leptina en pacientes con deficiencia congénita de

leptina provoca efectos positivos en la pérdida de peso, la reducción del apetito, la

reversión de la hiperinsulinemia y el desarrollo de la pubertad.

Estudios han demostrado que una inyección diaria de leptina por vía subcutánea

causa respuestas relevantes en la disminución del peso corporal. Aun así, se ha visto

más efectiva la administración intraventricular, aunque sus riesgos adversos son

mayores, como es el caso de las reacciones dérmicas locales.

Adicionalmente se han alcanzado grandes progresos en la implicación que tiene la

leptina en otros procesos orgánicos en los que esta hormona participa, tales como la

reproducción y la fertilidad, la respuesta inmune, el control de la presión arterial y

ciertos procesos patológicos como el cáncer, la anorexia en contraposición a la

obesidad, la diabetes mellitus y los trastornos neuroendocrinos.

33
DIAGNOSTICO

34
ESTUDIOS REALIZADOS

En enero de 2007 se publicó en la revista médica “The New England Journal of

Medicine” un estudio realizado en el Cambridge Intitute for Medical Research con el

fin de investigar hasta qué punto las mutaciones del gen de la leptina se cosegregaban

con la obesidad y la función del receptor de la misma, evaluando al mismo tiempo la

función metabólica, endócrina e inmune de los probandos y parientes afectados. Para

esto fueron seleccionados 300 pacientes de similares variables, entre ellas manifestación

de hiperfagia y severa obesidad. Entre los individuos elegidos, un número de 90

pertenecían a familias consanguíneas. Las investigaciones se basaron en la observación

sistemática de cada uno de los pacientes donde se les realizó a cada uno de ellos

estudios genéticos específicos de la secuencia de ADN LEPR (gen que codifica para

leptina y su receptor),

De los resultados obtenidos se observó que de los 300 pacientes, solo el 3% (8

pacientes) presentaban mutaciones en dicho gen, entre los cuales 7 eran homocigotas y

1 solo homocigota. Además se observó que los pacientes afectados presentaban

hiperfagia, obesidad grave, alteraciones en la función inmune, y una pubertad retrasada

debido a hipogonadismo hipogonadotrófico y que los pacientes con deficiencia

congénita de leptina presentaban niveles muy disminuidos de leptina sérica.

En los siguientes gráficos se ponen de manifiesto las distintas variables que se han

tenido en cuenta dentro de esta investigación:

35
Ilustración 3 Grafico A: Desviación estándar del IMC. Grafico B: Grasa corporal. Gráfico C: Ad Libitum Energy
Intake (En estudios nutricionales, la frase “Ad libitum” denota el libre de un individuo al alimento siendo las
necesidades biológicas las que regulen el consumo). Grafico D: Dosaje de leptina en suero en pacientes obesos sin
mutaciones en el receptor de la leptina y en pacientes con deficiencia en dicho receptor.

Los investigadores, entonces, concluyeron en tres puntos muy importantes:

1) La prevalencia de mutaciones LEPR patogénicas en una cohorte de pacientes

con obesidad grave de aparición temprana fue del 3%

2) Los niveles de leptina no fueron desproporcionalmente elevados, lo que sugiere

que la leptina sérica no se puede usar como marcador de deficiencia del receptor de

leptina.

36
 3) La deficiencia congénita del receptor de leptina se debería considerar en el

diagnóstico diferencial de cualquier niño con hiperfagia y obesidad grave en ausencia de

retraso del desarrollo.

Hasta el 2009 se han descrito mutaciones en el gen LEP en 5 familias de origen

Pakistaní y en una familia de origen turco. La administración de leptina recombinante

humana redujo en gran parte el peso corporal y la ingesta de estos pacientes

homocigotos para estas mutaciones.

Es importante el diagnóstico temprano, ya que los pacientes mal diagnosticados

están potencialmente expuestos a desarrollar enfermedades y comorbilidades asociados

a obesidades mórbidas.

Es imprescindible que la diagnosis de esta deficiencia se confirme mediante el

análisis de los niveles séricos de leptina. El dosaje de leptina en suero se realiza

mediante métodos radioinmunométricos (IRMA) o por enzimoinunoensayo (ELISA).

También se puede utilizar la identificación de mutaciones en el gen OB.

37
 CONCLUSIÓN
Ensayos posteriores al descubrimiento del gen OB han demostrado que la

administración de leptina en ratones ob/ob ha sido efectiva en la disminución del

consumo de alimento y del consecuente peso corporal.

Sin embargo, son muy pocos los estudios experimentales con administración

exógena de leptina recombinante como parte del tratamiento de la obesidad en pacientes

con deficiencia congénita de leptina debido a que son reducidos los casos de individuos

que presentan esta afección.

Es relevante acompañar cualquier tipo de tratamiento con leptina exógena con una

educación en el orden y selección de alimentos, y una generación de hábitos saludables

como la reducción de acciones sedentarias y aumento del ejercicio corporal.

Es importante, además, la interiorización científica en las enfermedades poco

frecuentes y su divulgación, ya que el común de la población no tiene conocimiento de

ellas. Ejemplo de esto es la deficiencia congénita de la leptina.

Con el paso de los años y los avances de la ciencia, la causa de obesidad ha

ganado terreno en el área de la genética y es así, que ha dejado de ser considerada como

una consecuencia de factores meramente socio-culturales.

La familia es la célula funcional de la sociedad y es necesario que la salud pública

le brinde las herramientas necesarias para lograr una educación integral contra la

epidemia de la obesidad.

38
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