HIPOURICEMIANTES Y ANTIGOTOSOS

GOTA: síndrome clínico debido al deposito de cristales de uratos monosódicos o de ácido úrico, en las
articulaciones o en los tejidos blandos.

HIPERURICEMIA: (acido úrico plasmático mayor de 7 mg/dl) se produce por una menor eliminación urinaria o por
el exceso de su biosíntesis, o bien por un aumento de su producción ya sea por un proceso neoplásico o por
destrucción acelerada de células. Esto puede generar: urolitiasis con cálculos, gota, o ser asintomático.

Fármacos hipouricemiante: el ácido úrico se forma a partir de las purinas (x oxidación de hipoxantina a xantina y
ésta a AU)
Hay dos mecanismo x los cuales los fármacos pueden disminuir la uricemia:
- Inhibir la síntesis: (alopurinol)
- Acelerar la excreción (uricosúricos)

Alopurinol: inhibidor de la síntesis de ácido úrico. Es un análogo de la hipoxatina que tiene cambiada la posición
de uno de los nitrógenos.

Farmacodinamia:
Mecanismo de accion: inhibe la xantina oxidasa. En dosis bajas es un sustrato para la enzima y actúa como
inhibidor competitivo, en [ ] elevadas es un inhibidor no competitivo. El oxipurinol, metabolito del alopurinol, es un
inhibidor no competitivo, menos potente pero con mayor t ½ más prolongada. Disminuye la síntesis y eliminación
de ácido úrico y aumenta los niveles plasmáticos y la excreción renal de hipoxantina y xantina. La hipoxantina se
acumula reduciendo así el pool de purinas.
Acciones farmacológicas: aumentan las [ ] de hipoxantina y xantina (son muy solubles) y disminuyen las de ácido
úrico, que se concentra en los tejidos por debajo de límite de solubilidad. Entonces se favorece: disolución de tofos,
previene la aparición de los ataques agudos de gota, previene la progresión de artritis gotosa crónica, impide la
formación de cálculos de ácido úrico

Farmacocinética:
Absorción rápida, Bd del 67-80 %. Unión a proteínas plasmáticas casi nula, se elimina por biotransformación a
oxipurinol, con una t ½ 1 a 1.6 y solo 10% sin metabolizar por riñón. La t ½ por inhibición de la enzima se prolonga.

Reacciones adversas:
Hipersensibilidad cutánea, intolerancia gástrica. Erupciones maculopapulosas pruriginosas, acompañadas por
fiebre y síndrome pseudogripal. Al comienzo aumento de la frecuencia de los ataques agudos de gota, por la
movilización de uratos de las articulaciones. Raramente: leucopenia, ictericia, trombocitopenia. Se excretan por
leche matera.

Dosis:
300 mg/día por vía bucal y se puede oscilar entre 100 y 800 mg/día, se recomienda ingerir luego de las comidas.

Uricosúricos: disminuyen la uricemia aumentando la excreción de uratos por disminución de la absorción del
ácido úrico en el tubo contorneado proximal.
Probencid, sulfinpirazona, benzbromarona.

Farmacodinamia
Mecanismo de acción: son drogas acidas que usan el mismo antiporte que el ácido úrico, inhibiendo
competitivamente su reabsorción y aumentando su eliminación. A dosis bajas hay competencia por la secreción de
acido úrico pudiendo haber hiperuricemia.
A dosis adecuadas predomina la inhibición de la reabsorción con aumento de la excreción de acido úrico.
Presenta riesgo de formación de cristales de ácido úrico en aparato urinario (cálculos urolitiasis). No son
efectivas en la gota aguda.

Indicaciones: pacientes menores de 60 años, con función renal normal y depósitos uráticos evidentes, se
aconseja ingerir más de 1 litro de agua x día para evitar la precipitación.
 PROBENCID ( se U al SULFINPIRAZONA BENZBROMARONA
transportador de ácidos de Deriva de la fenilbutazona , Compite por la reabsorción
la membrana baso lateral, durac corta (8hs), es del ácido, único q se puede
pero es transportado antiagregante plaq, usar en fx renal
lentamente durac disminuida.
prolongada)
Dis. De la uricemia (%) 30 30 60
Duración de la acción 24 8 48-72
(horas)
Dosis mantenimiento (mg) 1500 300 40-80

Drogas para el Tto para el ataque agudo de gota:

Es una reacción inflamatoria a los cristales de urato. La rta. inflamatoria implica la infiltración local de
granulocitos, que fagocitan cristales de uratos. La producción de acido láctico es alta en los tejidos sinoviales y en
los leucocitos asociadas con el proceso inflamatorio y estos favorecen una disminución del pH, que fomenta el
depósito adicional de ácido úrico.

Colchicina: la mejoría marcada al administrarlo es indicativo de gota. Su eficacia es mayor cuanto más precoz es
su uso, el paciente mejora en 12 hs. Y el cuadro remite en 24 a 48 horas. No modifica la uricemia.
DROGA MECANISMO DE ACCIONES EFECTOS ADVERSOS
ACCIÓN FARMACOLÓGICAS
Y FC.
COLCHICINA Antimitótico (-)reproducción *TGI ( hiperperistalsis y diarrea)
Ocacionalmente celular *Depresion M.O.
Método rápido: 0.5 a intefiere con los MT. *Riñon: nefrotx
1 mg/h v.o. hasta que ↓migración de No se une a *SNC: convullsiones y parálisis; depresión
desaparezcan los granulocitos y proteínas y se elimina del centro respi.
stomas, aparezcan fagocitos hasta un 36% sin *HTA: intensifica la acción del los
efectos adversos (-) liberación de metabolizar. simpáticomiméticos.
(diarrea) o hasta histamina por los
llegar a 6mg/día. mastocitos
Método lento: 4mg el
1° día; 3mg el 2°
2mg; el 3° y dosis de
mantenimiento de
1mg/día. SE TOMA!!!

Fármacodinamia
Mecanismo de acción:
Disminuye la fagocitosis reduciendo así la respuesta inflamatoria., no se produce ácido láctico, el pH no desciende
y no se induce la precipitación de nuevos cristales. Se une a una fracción proteínica de los microtúbulos
despolarizando la tubulina (b-tubulina) interfiere con procesos inflamatorios como la diapédesis y la fagocitosis
de los cristales de urato. Se detiene la mitosis en metafase por no formarse el huso acromático

Acciones farmacológicas:
Interfiere con el proceso generador del ataque agudo de gota.
Detiene la reproducción celular.
Inhibe la liberación de histamina por los mastocitos, la secreción de insulina por las células b pancreáticas y la
movilidad de los gránulos de melanina de los melanóforos.
Desciende la temperatura corporal.
Depresión del centro respiratorio y vasoconstricción venosa, provocando hipertensión.
No es analgésico y no disminuye la hiperuricemia.

Farmacocinética:
Se prefiere por vía oral (buena absorción), intravenosa produce flebitis local y disimula la intolerancia digestiva.
Unión a proteínas nula.
Mayor [ ] en riñón, hígado y bazo. Casi no entra en SNC, corazón y músculo esquelético.
Eliminación por desacetilación en hígado, circulación entero hepática y un 10 a 36 % se elimina por excreción
renal. T ½ de eliminación 20 min. y se duplica en la insuficiencia renal.

Reacciones adversas
Dosis terapéuticas: toxicidad GI (hiperperistaltismo, diarrea)
Dosis altas depresión de médula ósea, hematuria, cilindruria, convulsiones y parálisis.

Dosis e indicaciones:
Ataque agudo de gota y profilaxis de los ataques agudos de gota al comenzar con el tto de alopurinol.
- Método rápido: 1 mg/hora vía oral hasta que ocurra:
- Desaparición de la sintomatología
- Aparezca diarrea (efecto adverso)
- Se llegue a 6 mg en el día.
Para evitar acumulación toxica no debe repetirse dentro de los 7 días.

- Método lento (reglado): 4mg primer día; 3 mg el segundo; 2 mg el tercero; Dosis de profilaxis y mantenimiento
resto de los días.

Interacciones: desaconsejado el uso con anticolinérgicos porque desaparece la intolerancia gástrica disimulando
la toxicidad inicial.

Tto gota aguda: Colchicina / AINEs / Corticoides

Prevención de ataques de gota aguda: Colchicina / AINEs

Drogas que causan hiperuricemia por 2 mecanismos:

- Aumento de producción de ácido úrico: es un efecto secundario a la quimioterapia antineoplasias
- Competición por la secreción tubular de ácido úrico: puede ser un efecto adverso de tiazidas, diuréticos del
asa y la aspirina. El alcohol induce un aumento de la producción de ácido láctico el que compite por la
secreción tubular

GLUCOCORTICOIDES

Los GC o corticosteroides derivan del cortisol o hidrocortisonaestructura esteroide: efectos antiinflamatorios,

antialérgicos, antineoplásicos e inmunosupresores.

Clasificación:
Los GC naturales son el cortisol (+afinidad por receptores mineralocorticoides) y la cortisona. El 1º es el ppal q se
secreta y ésta es controlada x el eje hipot-hipof-adrenal. Tiene un ritmo circadiano, máx a las 7:00hs y mín 22:00hs.
En estrés la [cortisol] plasmática puede aumentar 10 veces, y puede alterarse el ritmo circadiano. Se liberan entre
10 y 20 mg/día, por lo que las terapias de reemplazo se ubican en este rango de dosis.
Los GC naturales tienen ef mineralocorticoides
Los GC sintéticos: tienen + potencia, - ef mineralocort y + t1/2 de elim. Son liposolubles y se administran vía oral.
- Deshidrogenacion entre los C1 y C2: Prednisolona y prednisona (a partir de la hidrocortisona y cortisona
respectivamente)
- Metilacion en el C6 o C16 de los anteriores: Metilprednisolona y metilprednisona
- Halogenacion simple en el C9 de los metilados: Dexametasona y betametasona (con flúor),
beclometasona (con cloro) y triamcinolona (en los no metilados).
- Halogenación doble en C9 y C6 o C21: Fluocinolona, diflorasona, flumetasona (con fluor), clobetasol,
halcinonida (con fluor y cloro).
- Halogenación triple: Fluticasona
- Agregado de heterociclos: Cortivazol, budesonida y deflazacort.

Estas drogas son liposolubles por lo que no necesitan modificación para su administración oral. Para otras vías se
han desarrollado ésteres que aumentan o disminuyen esta propiedad:
 Diacetato y dipropionato: preparados de depósito
 Valerato: uso tópico
  Fosfato y succinato: aplicación intravenosa

Farmacodinamia
Acciones fcológicas
Efecto antiinflamatorio, antialérgico e inmunosupresor: se deben a:
- Inhibición de la producción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, IL12,
TNF-alfa, TGF-beta y GM-CSF).
- Inhibición de la acumulación de cél macrofágicas y de neutrófilos en los sitios de inflamación (- expresión
de moléc de adhesión cel y de plasminógeno en neutrófilos, que le permite acceder al foco inflamatorio)
- Inhibición de la liberación de autacoides (como PAF, NO, PG) y de enzimas lisosomales en las reacciones
de fase aguda. Inhiben la PLA2 (al estimular a la lipocortina, que inhibe a la PLA2) y la liberación de AA
(implica menor producción de leucotrienos y prostaglandinas). A su vez, inhiben la expresión de COX-2
(inducida en inflamación).
- Inhibición de la rta de los mastocitos a la IgE. Se interrumpe la degranulación y liberación de histamina y la
transformación posterior de los gránulos remanentes en cuerpos lipoideos (estabiliza la membrana
mastocitaria).
- Inhiben la expansión clonal linfocitaria, suprimen citotoxicidad y reacc de hipersens retardada.
- Aumento de los neutrófilos circulantes pero con menor actividad.

Efecto antiinflamatorio: interfieren con muchos + mecanismos inflamatorios q AINEs y no + síntesis de LT
favorecen diseminación de infecciones ante una infección o riesgo de ella hay que tomar medidas terapéuticas
(qumioterápico) o preventivas.
En los modelos de dolor no inflamatorio, los GC no son analgésicos. En el dolor x inflamación producen
analgesia como efecto 2º al reducir la inflamación.
Al inhibir la producción de IL-1, TNF-alfa, disminuyen la temperatura (en cuadros febriles asociados a reacciones
inflamatorias o alérgicas). Pero no son eficaces xq no pueden evitar el efecto piretógeno directo de las citocinas ya
producidas.

Efecto antialérgico: son las úncas drogas antialérgicas eficaces en todas las etapas y en todo tipo de reacción
alérgica. Su efecto no es inmediato. En el shock anafiláctico deben coadministrarse con adrenalina.

Efecto inmunosupresor: se usan p/ prevenir rechazo de transplantes y en enfermedades autoinmunes. Sin

embargo, los GC son + inmunomoduladores q supresores, ya que no suprimen la expresión de IL-4. M-CSF,
aumentan la expresión de receptores para casi todas la citoquinas y mejoran la respuesta T a la IL-2.
La IL-1 entre otras estimula al hipotálamo a secretar CRH. Los linfocitos tienen su propia 11beta DH activada por
citoquinas, lo que regula la concentración de cortisol o cortisona a demanda. Todo lleva a la homeostasis.

LOS GC NO SON ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS: porque sus efectos son genómicos, y las plaquetas no
tienen núcleo.

Efectos endócrinos y metabólicos

Efectos sustitutivos: se utiliza hidrocortisona por ser el naturalmente generado.
Efectos neuroendócrinos: los GC inhiben tanto la secreción de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) a
nivel hipotalámico, como la de ACTH a nivel hipofisario. A esto se le suma la represión del gen de la
proopiomelanocortina (POMC). Si la inhibición dura + de 10 días x adm exógena, se atrofia la corteza adrenal y no
puede responder al aumento de ACTHinsuf adrenal secundaria (síndrome de supresión). Este cuadro es tiempo
dependiente, por lo que no se presenta a dosis única, e implica que la supresión del tratamiento debe ser tanto
mas lento cuando mayor ha sido su duración.

Metabolismo de proteínas, glúcidos y calcio: + catabolismo proteico, - síntesis de colágeno ( estrías en piel, -
masa muscular y matriz ósea), hipocalcemia (x –abs intestinal y – reabs renal de Caosteoporosis) lo que a su
vez estimula la resorción ósea potenciando la degradación que genera el catabolismo proteico (indicado:
hipercalcemia. Contraindicado: miastenia gravis, osteoporosis). + gluconeogénesis (a partir de los aa liberados
del catabolismo proteico), inhiben utilización periférica de glucosa, generando intolerancia a la glucosa y aumento
de la glucemia. Además de este efecto opuesto a la insulina, tiene un efecto símil insulina, estimulando la síntesis
de glucógeno, por lo que es un HIPERGLUCEMIANTE LENTO.
Metabolismo de lípidos: efecto lipolítico, + ác grasos libres adelgazamiento de miembros y acumulación de T
adiposo en zona central, ya que los GC son las señales de diferenciación del tejido adiposo en tronco. Hay también
hiperinsulinemia.

Metabolismo hidroelectrolítico: a nivel renal efecto excretor de K y retentor de Na, similar al de la aldosterona. La
hipokalemia + eliminación de H alcalosis hipokalémica. Las modificaciones químicas reducen la potencia MC.

Efectos hematológicos:
- + Hto y Hb en sangre (- destrucción de eritrocitos por sistema retículo endotelial)
- Neutrofilia (+ salida de MO, - salida a periferia por diapédesis, por lo que los neutrofilos son inactivos)
- Eosinopenia (retenidos en MO)
- Linfopenia (se acumulan en tejidos de depósito, principalmente LT, contribuyendo a la inmunosupresión)

Efectos sobre el SN autónomo: algunos GC inhiben captación extraneuronal de catecolaminas produciendo

hipersensibilidad postsináptica (efecto no genómico). Producen up-regulation de rec beta2 (efecto genómico), lo
que sumado a su potencia antialérgica y antiinflamatoria implica una gran utilidad en el tratamiento del asma
administrados con agonistas beta2.

Efectos sobre el SNC: estimulantes, pueden producir excitación, alucinaciones (psicosis corticoidea), en otros
pacientes puede haber cuadros depresivos.

Efectos a nivel gástrico: no producen efectos solos, pero si se asocian GC con AINEs, el riesgo de complicaciones
digestivas serias se duplica respecto al de AINEs solos.

Efectos cardiovasculares:
- Hipertensión (x retención de agua y Na --ef mineralocorticoides--)
- Inhiben uptake-2 (recapt extraneur) de catecolaminas
- Aumentan producción de angiotensinógeno en hígado

Mecanismo de acción
El principal es genómico. Su receptor (GR) es una proteína de activación transcripcional que pertenece a la
superfamilia de receptores para hormonas esteroides, tiroideas, vitamina D y ácido retinoico, que se dimeriza para
actuar. Tiene una alta homología estructural con el receptor mineralocorticoide (MR), por lo que los GC lo
reconocen, generando sus efectos a este nivel.
La hidrocortisona tiene una afinidad 10 veces mayor por el MR que por el GR, pero su potencia es mayor para los
efectos glucocorticoides. Esta paradoja se explica por la existencia de distintas isoenzimas de la 11beta DH: la
isoenzima de tipo I tiene alta actividad en corteza suprarrenal e hígado, cataliza la reacción en ambas direcciones e
interviene en la biotransformación de los GC. La isoenzima de tipo II existe en el túbulo renal, y cataliza la reacción
en el sentido de la deshidrogenación, por lo que la hidrocortisona, en el túbulo renal, es rápidamente degradada a
cortisona, que carece de afinidad por MR.

El GR se encuentra en el citoplasma formando un complejo oligomérico con un dímero de hsp90, una hsp70, la
proteína p23 y las inmunofilinas FKBP (receptor chaperonizado), lo que mantiene al GR en un estado de alta
afinidad por la hormona. Al unírsele esta, se disocia del complejo y se homodimeriza, dando el confórmero activo
que tiene alta afinidad por el ADN, que se transloca al núcleo y puede hacer dos cosas:
 Unirse a elementos de respuesta al glucocorticoide (GRE), induciendo la expresión de genes como la
lipocortina (que inhibe a la PLA2), proteínas del complejo IkB (que inhibe al Nf-kB, mensajero de
citoquinas inflamatorias), enzimas gluconeogénicas, hsp, receptores para citoquinas, etc.
 Unirse a otras proteínas inductoras como AP-1 o CREB, secuestrándolas y generando supresión de los
genes inflamatorios que estas inducen, como los de metaloproteinasas, COX-2, INOS.
Con el tiempo, el GR se desnaturaliza y se disocia del ADN y de la hormona, monomerizándose. Las chaperonas
devuelven su estructura terciaria funcional, asegurando su afinidad por el GC, y se transloca al citoplasma con
gasto de ATP.

Diferencia de acción entre los distintos GC: todos tienen el mismo efecto pero c/u tiene diferente potencia
mineralo y glucocorticoide, latencia y duración de acción.
 - La hidrocortisona es la que tiene – latencia de elección en emergencias
De acción corta, entre 6-12hs: hidrocortisona
De acción intermedia, entre 12-36hs: prednisolona, metilprednisolona y deflazacort
De acción prolongada, entre 36-72hs: dexametasona y betametasona

Farmacocinética:
Hay q diferenciar cuatro formas de aplicación:
- Sistémica, x vía oral o parenteralhidrocortisona, prednisolona, metilprednisona, deflazacort,
triamcinolona, dexametasona y betametasona.
- Inhalatoria beclometasona, budesonida y fluticasona (EA locales: disfonía por catabolismo proteico en
cuerdas vocales, candidiasis)
- Tópica sobre piel clobetasol, diflorasona, halcinonida y ésteres de betametasona
- Intraarticular ésteres de triamcinolona y betametasona

En plasma se unen a CBG > 80%, q tiene alta afinidad y baja capacidad, y a la albúmina (- afin + capacid).
El deflazacort se diferencia x su – unión a prot (40%). Se biotransforman en hígado (reducción de cetonas C3 y
C20 para dar hidroderivados inactivos – exepcto en acetonidas y deflazacort-, reducción para dar
hexahidroderivados, cortol y cortolona) y conjugan con ác glucurónico o sulfato para ser eliminados por orina (la
excreción urinaria de GC sin metabolizar es mínima. Algunos GC son prodrogas que son convertidos rápidamente
en el metabolito activo, por desesterificacion o por reducción.
Prodroga Metabolito activo
Prednisona Prednisolona
Metilprednisona Metilprednisolona
Deflazacort Desacetildeflazacort
Por vía inhalatoria, 25-60% de la dosis alcanza el tracto respiratorio, el resto es deglutido y por efecto del
primer paso hepático tiene baja BD y escasos nulos efectos sistémicos.
En el uso tópico, hay excasa absorción, pero se forman depósitos que pueden llegar a alterar el eje.

Las t1/2 de eliminación son mucho menores que las duraciones de acción (se explica x la permanencia del
GC en la biofase o x mecanismo de acción a largo plazo). Aumentan en insuficiencia hepática y renal.

Efectos adversos
Agudos: estimulación del SNC q lleva a cuadros psicóticos; insuf suprarrenal aguda (síndrome de supresión)
Crónicos: los demás
- Fetales: alto riesgo, pudiendo generar un síndrome de supresión. .
- Dermatológicos: atrofia cutánea y púrpura, estrías, acné, hirsutismo, aspecto cushingoide
- Oculares: P intraocular elevada (CI: glaucoma), cataratas
- Cardiovasculares: hiperTA, alteración de lípidos séricos, enf arterioesclerótica
- GI: gastritis, pancreatitis, perforación visceral
- Sist inmune: infecciones oportunistas, + riesgo de infección
- Renales: hipokalemia (calambres, arritmias), retención de Na, edemas
- Genitourinarios y reproductivos: amenorrea, infertilidad
- Óseos y musculares: osteoporosis, miopatía
- Neuropsiquiátricos: euforia, depresión, insomnio, psicosis
- Endócrinos: supresión del eje, insuf adrenal aguda, intolerancia a la glucosa (diabetes)
- Por vía inhalatoria: disfonía, candidiasis.

Interacciones medicamentosas:
- Barbitúricos y DFH: + catabolismo de GC, reduciendo su efecto
- Diuréticos de asa y tiazidas: + excreción de K potenciando la hipokalemia
- Estrógenos: + síntesis de CBG menor metabolidsmo
- Hormonas tiroideas: + catabolismo de los GC (se debe tratar primero la insuficiencia adrenal y luego el
hipotiroidismo)
- Insulina y antidiabéticos orales: + el requerimiento diario de estas drogas x los GC
- Paracetamol: por undiccion enzimática, aumenta la producción de su metabolito tóxico.
- AINES: riesgo GI aumentado
- ACO: pueden + ó – su efecto, por lo que se debe monitorear.
Contraindicaciones: insuf cardíaca congestiva, hiperTA, psicosis,epilepsia, tromboembolismos recientes,
infecciones sistémicas, glaucoma, osteoporosis, miastenia gravis, diabetes descompensada, embarazo y lactancia.
En tuberculosis activa, porque al inmunosuprimir puede volverse miliar (diseminada), herpes zóster no tratado.
CI relativa: úlcera péptica.
En niños con asma severo que no responden al tratamiento inhalatorio, puede decidirse la administración oral para
buscar efectos sitémicos. Sin embargo esto puede generar una inhibición del crecimiento, por lo que deben
evaluarse los riesgos y beneficios potenciales.

Indicaciones:
Usos endócrinos: hidrocortisona en terapia de reemplazo en la insuf adrenal, 20-30mg/día. Metilprednisona en la
hiperplasia adrenal congénita, 4mg/día.
Usos no endócrinos: son para aprovechar el efecto antiinflamatorio, antialérgico inmunosupresor y antineoplásico
de estas drogas.

No existe una dosis establecida. En cuadros agudos, se emplean dosis muy altas con límites totalmente empíricos.
Como el síndrome de supresión es tiempo dependiente, los tramientos menores a 10 días se consideran seguros.
En emergencias como crisis asmáticas, rechazo de trasplantes, crisis de enfermedades autoinmunes, shock
anafilático, se usan corticoides potentes y de acción prolongada (dexametasona, betametasona) en forma IV y en
altas dosis.
Para tratamientos inmunosupresores o antiinflamatorios crónicos se prefieren la metilprednisona o el deflazacort.