Mensajería inmunológica: las citocinas y sus receptores

Citocinas: Son proteínas secretadas por células de la inmunidad innata y adaptativa. Se sintetizan en respuesta
a microorganismo y otros antígenos de modo, que diferentes citocinas estimulan distintas respuestas de
células que participan en la inmunidad e inflamación.
Aquí se muestra ejemplos seleccionados que ilustran las propiedades de las citosinas:

 Pleitropismo: Una citosina ejerce sus efectos sobre diversos tipos celulares
 Redundancia: Múltiples citocinas ejercen acciones iguales
 Sinergia: 2 o más citocinas ejercen más que efectos aditivos
 Antagonismo: Cuando una citosina inhibe la acción de la otra.

Todos los receptores de las citocinas cuentan con 1 o mas proteínas transmembrana cuyas porciones
extracelulares son responsables de la unión a las citocinas, mientras que las citoplasmáticas se dedican a
iniciar las vías de transmisión de las señales intracelulares.
La clasificación mas utilizada de receptores se basa en las homologías estructurales existentes entre los
dominios extracelulares que se unen a las citocinas.

 Receptores de citocina tipo I (de hemopoyetina): Suelen unirse a citocinas que se pliegan en 4
helices alfa. Constan de cadenas de unión al ligando únicas y de 1 o mas cadenas de
transducción de señales
  Receptores de citocina tipo 2: Son similares a las de tipo I en virtud de 2 dominios
extracelulares con císteinas conservadas, pero los de tipo II no contienen la estructura WSXWS.
Constan de 1 cadena polipeptídica que se une al ligando y 1 cadena de transducción de señales
 Receptores de TNF: Al unirse al ligando activan proteínas intracelulares asociadas que inducen
la apoptosis
 Receptores con 7 hélices alfa transmembrana: En el sistema inmune estos receptores medias
respuestas rápidas y transitorias frente a las quimiocinas.

La inmunidad innata.
Los mecanismos de la inmunidad innata existen antes del encuentro con los microorganismos, estos los
activan rápidamente antes de que aparezcan las respuestas inmunitarias adaptativas.
Entre sus funciones principales tenemos que:

 Es la respuesta inicial a los microorganismos, que evita la infección del huésped y que en la
mayoría de los casos puede eliminarlos.
 Los mecanismos efectores de la inmunidad innata se utilizan a menudo en la eliminación de los
microorganismos incluso en las respuestas inmunitarias adaptativas.

COMPONENTES PRINCIPALES

 Barreras epiteliales
 Celulas y proteínas circulantes:
Celulas: Neutrofilos, macrófagos y linfocitos NK
Proteinas: sistema complemento, colectina, pentraxina y factores de coagulación

BARRERAS EPITELIALES
Las superficies epiteliales intactas forman barreras físicas entre los microorganismos en el
ambiente externo y el tejido del huésped.

COMPONENTES DE LAS BARRERAS

 Capas epiteliales: Previenen la entrada de microorganismos
 Defensinas: Destruyen microorganismos
 Linfocitos interepiteliales: Destruyen microorganismos

Los fagocitos y sus receptores

Células cuya función principal es identificar, ingerir y eliminar microorganismos.
Los neutrófilos son la población más abundante de leucocitos, que intervienen en las primeras fases de la
inflamación. Entre sus funciones principales encontramos la fagocitos inicial y la destrucción de
microorganismos.
Las funciones de los macrófagos son la fagocitosis eficiente, destrucción de microorganismos y la secreción de
citocinas que estimulan la inflamación.
Los neutrófilos y macrófagos expresan receptores de superficie que reconocen a los microorganismos en la
sangre y los tejidos, estimulan su fagocitosis y lisis.

 Receptores de manosa y receptores “basureros”: El receptor de manosa reconoce a los

microorganismos pero no a las células del huésped. En cambio, el receptor basurero puede unirse
a diferentes microbios.
 Receptores de opsoninas: Favorecen la fagocitosis de los microorganismos recubiertos de
diferentes proteínas, proceso que se denomina opsonizacion.
 Receptores de tipo Roll: Activan a los fagocitos en respuestas a diferentes tipos y componentes de
microorganismos. Actúan a través de cinasas asociadas a receptores para estimular la síntesis de
sustancias microbicidas y citocinas por los fagocitos .
 Receptores acoplados a la proteína G: Reconocen a microorganismos y algunos mediadores
producidos en respuesta a las infecciones y que actúan estimulando la migración de los leucocitos
a las zonas de infección.

El complemento
Sistema del complemento
El sistema del complemento consta de varias proteínas plasmáticas que actúan en conjunto para opsonizar
microbios promueve el uso de fagocitos en las zonas de infección y, en algunos casos, matar directamente a
los microbios.
En la activación del complemento participan cascadas proteolíticas, en las que se altera una enzima precursora
inactiva, llamada cimogeno, para convertirse en una protección activa que lo permite y se induce la actividad
para la siguiente protección del complemento en la cascada, Las cascadas enzimáticas da lugar a una
tremenda amplificación de la cantidad de productos proteolíticos que se generan. Estos productos realizan las
funciones del sistema del complemento.
El primer paso en la activación del sistema del complemento es el reconocimiento de las moléculas en las
superficies microbianas, pero no en las células del anfitrión, y este es el resultado de tres formas, cada una de
una categoría en una vía de activación del complemento
La vía clásica usa una proteína llamada plasmática llamada C1q para tomar el cuadro de anticuerpos unidos a
la superficie de un microbio u otra estructura. Una vez que C1q se une a la porción Fc de los anticuerpos, se
activan e inician una cascada proteolítica que afecta a otras proteinas del complemento. La vía clasica es uno
de los principales mecanismos efectores del estado de las respuestas inmunitarias adaptativas.
La vía alternativa Se desencadena cuando una protección del complemento llama C3 reconoce directamente
ciertas estructuras de la superficie microbiana, como el LPs bacteriano. El C3 se activa también de forma
constitutiva en una solución a una concentración baja y se une a las superficies celulares, pero después se
inhibe por la acción de las moléculas reguladoras. Como los microbios carecen de estas proteínas reguladoras,
la activación espontánea puede amplificarse en las superficies microbianas. De este modo, esta vía puede
distinguir lo propio normal de los microbios extraños en función de la presencia o falta de proteínas
reguladoras.
 La vía de la lectina la desencadena una proteína llamada a lijadora de manosa que reconoce manosas
terminales en glucoproteínas Y glucolípidos microbianos. Después de que la MBL se une a los microbios, los
dos medicamentos llamados MASPI (serina el proteasa asociada a la manosa, o erina proteasa asociada tina
ligadora de manano) y MASP2, con funciones similares a CIr y cls, se asociar a la MBL e inician los pasos
proteoliticos consiguientes idénticos a la vía clasica
El reconocimiento de los microbios por cualquiera de las vías del complemento da lugar a un reclutamiento
y ensamblaje secuencial de otra protección del complemento en complejos de proteasa

Mecanismos efectores de la inmunidad mediada por células.

La inmunidad celular (IC) es la función efectora de los linfocitos T y actúa como mecanismo de defensa
frente a los microorganismos que sobreviven y se replican dentro de los fagocitos y de células no
fagocíticas. Esta fase inicial por el reconcomiendo de los antígenos por los linfocitos T. Los linfocitos T
reconocen antígenos proteínicos de microorganismos intracelulares que son presentados sobre las
superficies de las células infectadas como péptidos unidos a las moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad (CPH) propio. Los defectos de la IC dan lugar a un aumento de la susceptibilidad a
la infección por virus y bacterias intracelulares. Las reacciones mediadas por linfocitos T también son
importantes en el rechazo del aloinjerto, la inmunidad antitumoral y la autoinmunidad.
1.Tipos de reacciones inmunitarias celulares
Los diferentes tipos de microorganismos desencadenan diferentes respuestas protectoras en los linfocitos
T:

a.La respuesta inmunitaria adaptativa frente a los microorganismos que Residen dentro de los
fagosomas de los fagocitos está mediada por los linfocitos T CD4 efectores denominados
linfocitos Th1 que reconocen los antígenos microbianos y activan a los fagocitos para que
destruyen los microorganismos ingeridos.
Los fagocitos son las principales células de la defensa del huésped, su función principal es ingerir
y matar microorganismos. Aunque muchos microorganismos han desarrollado mecanismos que
les permiten sobrevivir e incluso replicarse dentro de los fagocitos por lo que la inmunidad innata
es incapaz de erradicar las infecciones por estos microorganismos en esta situación la IC actúa
estimulando las acciones microbicidas de los fagocitos y eliminando de esta manera los
microorganismos. En la fase IC frente de los microorganismos fagocitados, la especificidad de la
respuesta se debe a los linfocitos T, Aunque la función efectora real, es decir la muerte de los
microorganismos está mediada por los fagocitos. Esta cooperación de los linfocitos t con los
fagocitos ilustre un vínculo importante entre la inmunidad adaptativa e innata; por medio de la
secreción de citocinas, los linfocitos t estimulan la función y central actividad de las células
efectoras inespecíficas de la inmunidad innata, convirtiendo de esta forma a estas células en
agentes de la inmunidad

b. La respuesta inmunitaria adaptativa peteras microorganismos que infectan y se replican en el

citoplasma de diversos tipos celulares incluyendo células no fagocitas está mediada por los
linfocitos T citotóxicos(LTC) CD8, que destruyen las células infectadas y eliminar los
reservorios de la infección.

Los LTC son el principal mecanismo de defensa frente a los microorganismos que infectan diversos
Tipos celulares y se replican en el interior de las células. Si las células infectadas carecen de la
capacidad de destruir microbios, la infección se puede erradicar Sólo destruyendo estas células. La
muerte mediada por los LTC también es un mecanismo para eliminar los microorganismos qué son
captados por los fagocitos pero que escapan desde los fagosomas hacia el citosol donde no son
susceptibles a las actividades microbicidas de los fagocitos.

c. La respuesta inmunitaria adaptativa frente a los parásitos helmínticos está mediada por los
linfocitos Th2

Que estimulan la síntesis del anticuerpo inmunoglobulina E (IgE) y activa a los eosinófilos y
mastocitos para que destruyan a los helmintos. Las reacciones inmunitarias mediadas por th2 Se
caracterizan por una inflamación rica en eosinófilos.

Las respuestas inmunitarias celulares suponen el desarrollo del Linfocito T efectores a partir de
linfocitos vírgenes en los órganos linfáticos periféricos la migración de estos linfocitos t
efectores y de otros leucocitos hasta los focos de infección y la activación de los leucocitos
mediada por citocinas para que destruyen a los microorganismos destrucción directa de las
células infectadas. El desarrollo de los linfocitos t efectores de la IC supone la secuencia de
reconocimiento del antígeno, expansión clonal y diferenciación que es característica de todas
las respuestas inmunitarias adaptativas
Propiedades y funciones de los linfocitos T efectores
Las células T o linfocitos T, son los principales efectores de la inmunidad celular. Estos se encargan
básicamente de erradicar a los microorganismos intracelulares.
Existen dos subpoblaciones de linfocitos T, los T colaboradores o helper (CD4+) y los T citolíticos o
citotóxicos (CD8+). A su vez los LTh (linfocitos T helper), se subdivi en en TH1 y TH2.
Linfocitos T CD4+ (helpers)
Funciones efectoras
Actúan/responden produciendo y secretando citocinas y moléculas de superficie para activar otras
células con el fin de que eliminen a los microbios.

o Reclutamiento de otros leucocitos.

o Activación de leucocitos reclutados.
o Amplificación de la respuesta inmune.
o Disminución de la respuesta inmune.

Son las células encargadas del reconocimiento inicial y por tanto del inicio de la respuesta inmune. Estas
células no fagocitan y no producen lisis directa por contacto con las células, pero sí a través de la
producción de citocinas. Desarrollo de las subpoblaciones Th1 y th2
Las subpoblaciones th1 y th2 se desarrollan a partir de los mismos precursores que son linfocitos T cd4
vírgenes y el patrón de diferenciación está determinado por los estímulos presentes en las primeras fases
de la respuesta inmunitaria. Los principales estímulos inductores de la especialización y la
diferenciación son las citocinas del modo que él lFN-y y la ILl-12 son los principales inductores de los
linfocitos th1 y la y la IL-4 lo es de los linfocitos th2,
La diferenciación de los linfocitos th1 se produce en respuesta a microorganismos que infectan o activan
los macrófagos y a los que activan los linfocitos NK.
La base molecular de la diferenciación en linfocitos Th1 supone la interacción de señales procedentes del
receptor de los linfocitos T, las citocinas IFN-y y IL-12 y los factores de transcripción T-bert , STATI y
STAT4.
La diferenciación Th2 se produce en respuesta a los helmintos y alérgenos y supone la interacción de
señales procedentes del receptor de los linfocitos T, la citocinaIL-4y los factores de transcripción GATA-3
y STAT6

 TH1:
Se caracteriza por la secreción preferente de INF-γ, el cual es un activador de macrófagos, para que
destruyan a los microbios fagocitados. También estimulan la producción de Acs y producción de TNF
(citoquina proinflamatoria por excelencia junto a IL-1).

Los linfocitos th1 cd4 reconocen antígenos de microorganismos y acido ingeridos por fagocito y activan
los fagocitos para que destruyan los microorganismos. La activación de los macrófagos por los linfocitos
th1 está mediada por el IFN-y y por interacciones cd40L- CD40.Los macrófagos activados destruye
microorganismos fagocitados estimulan la inflamación y reparan los tejidos lesionados. Si la infección no
se ha resuelto totalmente los macrófagos activados producen lesión hística y fibrosis

TH2: secretan IL-4 e IL-5. Estimula rxns mediadas por IgE (que estimulan degranulación de mastocitos)
y eosinófilos. Median la respuesta a los parásitos helmintos, pero actualmente es asociada con alergia.
También estimulan peristalismo y producción de moco. Reconocen los antígenos sintetizados por
algunos microorganismos extracelulares como los helmintos así como algunos antígenos ambientales
asociados a la alergia. La IL-4 secretada por los linfocitos th2 activados favorece el cambio de isotipo de
los linfocitos B y la síntesis de IgE qué puede recurrir a las ermitas y mediar la desgranulación de los
mastocitos y la inflamación. La IL-5 secretada por los linfocitos th2 activados activa directamente a los
eosinófilos para que liberen el contenido de sus gránulos qué lesiona el tegumento de los helmintos
aunque también puede lesionar los tejidos del huésped.

 TH17: secreta principalmente IL-17 e IL-22. Respuesta muy inflamatoria a través del reclutamiento y
activación de neutrófilos. Respuesta a los microbios extracelulares, incluidos muchos hongos y
bacterias.

Los linfocitos th17 cd4 constituyen otras su población de linfocitos T efectores especializado y se
caracterizan por la secreción deIL-17 y que favorecen las respuestas inflamatorias ricas en neutrófilos. Los
linfocitos th17 pueden ser importantes de la Génesis de la lesión histica en las enfermedades
autoinmunitarias y en la protección frente algunas infecciones por microorganismos. La diferenciación
de los linfocitos th17 a partir de los precursores vírgenes es estimulada por la combinación de
citocinasTGF-b e IL-6 .

Linfocitos T CD8+ (citotóxicos)

Ejecutan su acción eliminando células que están infectadas. La respuesta inmunitaria adaptativa a los
microbios que infectan y se replican en el citoplasma de varios tipos celulares, incluidas las células no
fagocíticas, está mediada por linfocitos T citotóxicos CD8+. Los CLT matan a las células infectadas y
eliminan los reservorios de la infección. Funcionan a través de las granzinas, perforinas y serglucina.
Pero también existe otro mecanismo por el que producen muerte por medio de Fas/FasL que da una
señal clásica que lleva a apoptosis sin inflamación.
Para que los CLT eliminen los virus, deben eliminar las células en las que estos están; por esto, se dañan
células propias al eliminar al patógeno. La inflamación dependiente del linfocito T puede dañar los
tejidos normales. Estas reacciones son autolimitadas por lo mismo, y por eso es que funciona
principalmente auto y paracrinamente.
Los linfocitos T de memoria se generan durante las respuestas de la IC y se mantienen durante años
posteriormente por la acción de las citocinas cómo IL-7 e IL-15.Los Linfocitos de memoria centrales se
alojan en los tejidos linfáticos y responden a la nueva exposición al antígeno mediante proliferación y
generación de linfocitos efectores. Los linfocitos t de memoria efectores se alojan en localizaciones
mucosas y responden al antígeno secretando citocinas.

La generación de linfocitos Th y Tc efectores.

Activación de linfocitos T:
los linfocitos T vírgenes expansión y diferenciación
Los linfocitos efectores son producidos por la diferenciación de linfocitos específicos de antígeno, los cuales
vienen de linfocitos T vírgenes, que entran en contacto con antígenos presentados por células dendríticas
maduras sobre moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad.
-las células dendríticas, que entraron en contacto con M.O. y sus antígenos, maduran y se van a las zonas de
linfocitos T atraídas por quimiocinas al igual que los linfocitos T vírgenes.
-Al llegar donde los linfocitos T, las células dendríticas presentan el antígeno en moléculas del complejo
principal de histocompatibilidad (CPH)
-En estas reacciones se liberan coestimuladores que ayudan a los linfocitos T vírgenes a diferenciarse para
reconocer el antígeno. (segundas señales)
- Los linfocitos T, estimulados por el antígeno que reciben la señal 1(a través del receptor del antígeno) y la
señal 2(a través de receptores coestimuladores), son inducidos a secretar citosinas y desarrollan receptores de
citosina.
-la citosina interleucina-2 (IL-2) envía señales autocrinas a los L.T activados, lo que provoca la expansión de
clones específicos de antígeno.
-La IL-2 y otras citosinas estimulan la diferenciación de los linfocitos T en linfocitos efectores y de memoria.
Los linfocitos T efectores reconocen los antígenos y se activan para realizar sus funciones efectoras.
Los linfocitos T migran a cualquier foco de la infección o de la inflamación.
Aquí, los linfocitos T efectores, encuentran el antígeno para el cual son específicos, teniendo como misión
eliminar su fuente.
Los linfocitos Th (CD4) secretan citoquinas que activan (ayudan) a los macrófagos para eliminar M.O.,
inducen a los linfocitos B a su diferenciación y secreción de anticuerpos que se unen a los antígenos
Los linfocitos Tc (CD8) matan células infectadas o tumorales que expresan CPH tipo 1.

Activación de los linfocitos Th (CD4)

-Para que los linfocitos TCD4
vírgenes se diferencien en células
efectoras deben reconocer el
antígeno y ser coestimulado: Los
antígenos son transportados a los
órganos linfáticos donde
contactan con los receptores
específicos de los linfocitos,
mediante las células dendríticas
convertidas en células
presentadoras de antígeno (CPA).
*Expansión clonal de Th (CD4)
Está mediada por una vía de crecimiento autocrina, el linfocito secreta citosinas promotoras de su propio
crecimiento y genera receptores para
estas citosinas en la superficie celular.
El Factor de crecimiento principal es la IL-2,
la que requiere un reconocimiento del
antígeno y coestimulacion
generando así la expansión clonal.
Esta gran cantidad de linfocitos CD4 sirven
para eliminar el antígeno, una vez
eliminado se produce una apoptosis de un
gran número de estos.
Algunos linfocitos T proliferados se
diferencian en efectores y otros de
memoria.

Diferenciación de los linfocitos T CD4

Los linfocitos CD4
-Expresan moléculas en su superficie que activan otras células (linfocitos B, macrófagos y células
dendríticas)
-Secreta citosinas que participan en las funciones de estos linfocitos
 Los linfocitos T CD4 vírgenes producen IL-2 tras ser activados y los Linfocitos T CD4 efectores
producen un gran número de citosinas con muchas funciones.

Se describen dos tipos de linfocitos T CD4 (helper): TH1 y TH2 se diferencian hacia TH1 en presencia
de interleucina 12 (IL12) y amplificado por interferón gamma (INFγ) y hacia TH2 en presencia de IL 4

*Diferenciación a Th1: estimulada por bacterias intracelulares que inducen la secreción de IL12 por
parte de los macrófagos.
Los linfocitos TH1 secretan INFγ, factor de necrosis tumoral (TNF) e IL-2.
El INF activa el macrófago y ayuda en la secreción de IL-12
El TNF estimula los linfocitos B para secretar IgG tornando más eficiente la fagocitosis.
*Diferenciación a Th2: estimulada por la presencia de alérgenos que inducen la secreción de IL-4, que
induce el cambio de clase en el linfocito B hacia la producción de anticuerpos de tipo IgE

Activación de los linfocitos Tc (CD8)

-Los linfocitos T CD8, para diferenciarse en CD8 efectores, también requieren el reconocimiento del
antígeno y segundas señales
Las células dendríticas son esenciales en la activación de los linfocitos T CD8 vírgenes
Las respuestas de los linfocitos T CD8 se activan por péptidos microbianos de las células infectadas que es
presentadas por las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad de la clase 1.
Las células dendríticas pueden activar a los linfocitos T CD8 similar a los linfocitos T CD4
Para iniciar la respuesta el antígeno debe ingresar en la vía del complejo principal de histocompatibilidad de
tipo 1 en las células dendríticas. Estas captan e ingieren células infectadas por virus o tumorales.
Las células dendríticas presentan los antígenos a los linfocitos T CD8 vírgenes
Presentación cruzada: las células dendríticas pueden presentar antígenos de otra célula
(infectada por virus o célula tumoral) y activar a linfocitos T específicos de estos antígenos
La activación completa de los linfocitos T CD8 vírgenes y su diferenciación en Linfocitos Tc funcionales
requiere de los linfocitos CD4
Los linfocitos Th proporciona segundas señales para los linfocitos CD8
Los linfocitos Th secretan citosinas que estimulan la diferenciación de linfocitos TCD8
También expresan el factor de necrosis tumoral (TNF), que activa las células presentadoras de antígeno
(CPA) para la estimulación de linfocitos T CD8

Expansión clonal de linfocitos T CD8

Después de la exposición al antígeno el número de linfocitos T CD8, específicos para este, aumenta.
Citocinas que actúan como factores de crecimiento:
-IL12
-IL15
-IL7

Diferenciación de los linfocitos T CD8

La característica de la diferenciación de los linfocitos T citotóxicos (Tc) es la aparición de orgánulos
como las perforinas y granzimas (matan otras células)
Los linfocitos Tc diferenciados secretan citocinas como: INF, linfotoxina y TNF. Estas activan los
fagocitos e inducen la inflamación

Para diferenciarse se requiere reconocimiento de antígeno, citocinas (IL12) y participación de

linfocitos Th

Los linfocitos NK y sus receptores.

Los linfocitos citolíticos naturales (NK) son linfocitos distintos de los linfocitos T y B participa en la
inmunidad innata contra los virus y bacterias intracelulares.
Tienen funciones efectoras.
Estas células son capaces de realizar su función citolítica sin necesidad de diferenciación y expansión clonal.
Se encuentran en la sangre y el bazo como también en órganos como el hígado y el útero grávido.
Los linfocitos NK surgen de precursores de la médula ósea.
Estos usan receptores codificados por ADN en línea germinal, para distinguir las células infectadas por
microorganismos patógenos de las células sanas.
Distinguen las células infectadas o estresadas de las sanas
La activación del linfocito NK está regulada por un equilibrio entre señales generadas por receptores
activadores y receptores inhibidores.
Estos receptores reconocen moléculas en la superficie de otras células y generan señales activadoras o
inhibidoras que promueven o inhiben las respuestas NK.
- En general los receptores activadores reconocen ligandos situados en las células infectadas y dañadas.
- Los receptores inhibidores reconocen células sanas normales.
La mayoría de los linfocitos NK expresan receptores inhibidores que reconocen moléculas del complejo
principal de histocompatibilidad (MHC) de la clase 1, que son proteínas de la superficie celular expresadas
normalmente por casi todas las células sanas del cuerpo.
Las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de la clase 1:
- Función: - muestra péptidos derivados de proteínas citoplasmáticas, incluidas proteínas microbianas,
en la superficie celular para su reconocimiento por los linfocitos T CD8+
El resultado neto será la activación de linfocitos NK para que secrete citocinas y mate a las células infectadas o
estresadas.
Los receptores inhibidores de los linfocitos NK comparten la característica común de una estructura en sus
colas citoplasmáticas, llamadas estructura tirosinica de inhibición del receptor inmunitario (ITIM), que se
unen a moléculas que bloquean las vías de transmisión de señales de los receptores activadores.

Receptores inhibidores:
- Receptores del tipo inmunoglobulina del linfocito citolítico (KIR): se unen a diversas moléculas de la
clase 1 de MHC. (Que son miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas (Ig))
- Receptor del leucocito del tipo Ig (LIR): se unen a moléculas de la clase 1 del MHC, aunque con menor
afinidad que los KIR. (También pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas (ig)).
- El receptor heterodímero llamado CD94/NKG2A (es un receptor de vigilancia): reconoce una
molécula de clase 1 del MHC llamada HLA-E. (Pertenecen a la familia de la lectina del tipo C).
Los receptores activadores de los linfocitos NK reconocen un grupo heterogéneo de ligandos, algunos de los
cuales pueden expresarse en células normales, y otros en células que hayan sufrido estrés o que estén
infectadas por microbios o se hayan transformado.
La mayoría de los receptores activadores NK comparten la característica común de una estructura en sus
colas citoplásmicas, llamada estructura tirosinica de activación del receptor inmunitario (ITAM), que
participa en la transmisión de señales que promueven la muerte de la célula diana y la secreción de
citocinas.
Receptores activadores:
 - El receptor NKG2D: se une a proteínas similares a la clase 1 del MHC, como el MIC-A y MIC-B (se
encuentran en celulas infectadas por virus y en celulas tumorales) Pertenece a la familia de la lectina
del tipo C.
- Receptor CD94 NKG2C, E: pertenece a la familia de la lectina del tipo C.
- Receptor NCR: pertenece a la familia (Ig)
- Receptor KIR2DS: pertenece a la familia KIR
- Receptor CD16 : se une a las regiones Fc de ciertos tipos de anticuerpos IgG1 o IgG3.

Activación de macrófagos
El IFN-y es la principal citocina que es secretado por los linfocitos NK y que cumple la función de activar a los
macrófagos para que destruyan a los microbios fagocitados. (el IFN-y ocurre en los linfocitos Th1)
La IL-4, junto con la IL-13 contribuye a una forma alternativa de activación del macrófago, el cual aportan
para la reestructuración del tejido y a la fibrosis en el marco de las infecciones parasitarias crónicas y de las
enfermedades alérgicas.
(la IL-4 ocurre en los linfocitos Th2).
Los linfocitos Th1 y Th2 provienen de los linfocitos T CD4+

Mecanismos efectores de la inmunidad humoral.

La inmunidad humoral esta mediada por anticuerpos secretados y su función fisiológica consiste en
la defensa contra los microorganismos extracelulares y las toxinas microbianas. Von Behring y
Kitasato descubrieron en 1890 la inmunidad humoral frente a las toxinas microbianas como una
forma de inmunidad que podía transferirse de individuos inmunizados a individuos sin inmunizar a
través del suero. Los tipos de microorganismos que se combaten mediante la inmunidad humoral
son las bacterias extracelulares, los hongos e incluso algunos microbios intracelulares obligados,
como los virus, que son dianas de los anticuerpos antes de que infecten las células o cuando se
liberan de las células infectadas. Los defectos en la síntesis de anticuerpos dan lugar a una mayor
predisposición a padecer infecciones por muchos microorganismos extracelulares, incluyendo
bacterias, hongos y virus.
Visión general de la inmunidad humoral
Las funciones efectoras de los anticuerpos son la neutralización y la eliminación de los
microorganismos infecciosos y las toxinas microbianas. La eliminación de antígenos mediada por
anticuerpos requiere la participación de otros sistemas efectores, tales como fagocitos y proteínas
del complemento.
Características generales de las funciones efectoras de los anticuerpos:
 Los anticuerpos son producidos por los linfocitos B y las células plasmáticas en los órganos
linfáticos y la medula ósea, pero realizan sus funciones efectoras en zonas lejanas a las de su
 síntesis. La fase efectora de la inmunidad humoral es sistémica, a pesar de que el
reconocimiento inicial y las fases de activación tienen lugar en el bazo, los ganglios linfáticos y
el tejido linfático de las mucosas.
 Los anticuerpos que median la inmunidad protectora pueden derivar de células plasmáticas
productoras de anticuerpos de vida corta o de vida larga después de la activación de los
linfocitos B de memoria. La primera exposición a un microorganismo o un antígeno, por
infección o por vacunación, conduce a la activación de los linfocitos B vírgenes y a su
diferenciación en células productoras de anticuerpos y células de memoria. La exposición
posterior de a los mismos antígenos da lugar a la activación de los linfocitos B de memoria y a
una respuesta humoral mas intensa y rápida. Las células plasmáticas que se producen en las
primeras fases de una respuesta inmunitaria tienden a tener una vida corta.
 Muchas de las funciones efectoras de los anticuerpos están mediadas por las regiones
constantes de las cadenas pesadas de las moléculas de Ig y los distintos isotipos de las
cadenas pesadas de Ig participan en funciones efectoras diferentes. El sistema inmunitario
humoral esta especializado de tal manera que los diferentes microorganismos o exposiciones
a antígenos provocan cambios en los linfocitos B para que produzcan los isotipos de Ig que
sean mejores para combatir a estos microorganismos.
 Aunque muchas funciones efectoras de los anticuerpos están mediadas por las regiones
constantes de las cadenas pesadas, todas estas funciones se desencadenan por la unión de
los antígenos a las regiones variables.

La generación de linfocitos B efectores.

Linfocitos B reconoce al mismo antígeno esto es para que reconozca en el mismo antigeno

Linfocito B
donde En los folículos linfáticos primarios
como Ag tridimensional (original)
Quien ayuda Macrófagos subscapular
fututo Células plasmáticas que sintetizan
anticuerpos o células B de memoria

Para que un linfocito T y un linfocito B se encuentre es difícil para que esto pase existe el mecanismo de
quimiotaxis:
Tanto T ( en forma dentritica representado por un péptido) como B reconoce al mismo antígeno de manera
natural, el T se diferencia como linfocito T cooperador y el B prolifera, en el folículo las células estromales y
las células dendríticas foliculares, luego cada uno presenta mayor concentración de citoquinas contrarias para
atraerse
La CD69 ayuda a bloquear a los receptores 1-f-esfingosina (endotelio) luego los linfocitos B serán retenidos por
los ganglios linfáticos
Porque ya no habrá algo en lo que se una y para que salga se va al torrente sanguíneo y circule
Proceso de linfocito B:
- Reconoce el péptido del antigeneno en forma tridimensional
- Lo endocitan
 - Lo van a procesar A péptido y a ligar a MHC tipo 2
- Se dará la activación del linfocito T y al mismo tiempo habrá una co-estimulacion de ambos, es
decir de T a B
Dos epitopos:
Activación B:
- Foco extrafolicular
- Folicular
Participación de CD40L y CD40
CD40L para el T y el CD40 B
Luego ocurre una nueva estimulación
Se da la proliferación y diferencian en células B de memoria o una celula plasmática productora de anticuerpos
aumenta la producción de Ig
mutación somática o maduración de la afinidad
Respuesta inmune de las mucosas.

El proceso inflamatorio.
Los principales componentes de la inmunidad innata son:
 1 ) barreras físicas y químicas, como el epitelio y las sustancias químicas antimicrobianas producidas en las
superficies epiteliales;
2 ) células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), células dendríticas, y linfocitos citolíticos naturales (NK) y
otras células linfocíticas innatas, y
3) proteínas sanguíneas, incluidos miembros del sistema del complemento y otros mediadores de la
inflamación.

La inflamación es el proceso de reclutamiento de leucocitos y proteínas plasmáticas desde la sangre, su

acumulación en los tejidos y su activación para destruir los microbios. En muchas de estas reacciones
intervienen citocinas, que producen las células dendríticas, los macrófagos y otros tipos de células durante las
reacciones inmunitarias innatas.
Los principales leucocitos que se reclutan en la inflamación son los fagocitos, los neutrófilos (que tienen una
vida corta en los tejidos) y los monocitos (que o se desarrollan en macrófagos tisulares). Los fagocitos ingieren
microbios y células muertas, y los destruyen en las vesículas intracelulares.

Entre las proteínas plasmáticas más importantes de la inmunidad innata se encuentran los componentes del
sistema del complemento. Cuando las proteínas del complemento son activadas por las superficies
microbianas, se generan productos de la escisión proteolítica que median las respuestas inflamatorias, cubren
(opsonizan) los microbios para potenciar su fagocitosis y provocan su lisis directamente. .
CELULAS QUE PARICIPAN EN INFLAMACION.
Mastocitos
Los mastocitos son células derivadas de la médula ósea presentes en la piel y
los epitelios mucosos que contienen abundantes gránulos citoplásmicos
llenos de histamina y otros mediadores. La citocina factor de célula troncal
(también llamada ligando de c-Kit) es esencial para el desarrollo del
mastocito.
Mastocitos actúan como centinelas en los tejidos, donde reconocen los
productos microbianos y responden produciendo citocinas y otros
mediadores que inducen la inflamación
Los mastocitos expresan en la membrana receptores de afinidad alta para un
tipo de anticuerpo llamado IgE y suelen estar cubiertos por ellos. Cuando los
anticuerpos que están en la superficie del mastocito se unen al antígeno, se
inducen acontecimientos transmisores de señales que conducen a la liberación del contenido del gránulo
citoplásmico hacia el espacio extracelular.
El contenido granular liberado, incluida la histamina, promueve cambios en los vasos sanguíneos que
producen inflamación.
MEDIADOR HISTAMINA: Promueve la vasodilacion y la permiabilidad vascular en la primera etapa de la
inflamación.
COMPLEMENTO
El reconocimiento de los microbios por cualquiera de las tres vías del complemento da lugar a un
reclutamiento y ensamblaje secuencial de otras proteínas del complemento en complejos de proteasa (Uno de
estos complejos, llamado C3-convertasa, escinde la proteína central del sistema del complemento, C3, y
produce C3a y C3b.
-El C3b sirve de opsonina que promueve la fagocitosis de los microbios.
-Se libera un fragmento de menor tamaño, C3a, que estimula la inflamación al actuar como sustancia
quimiotáctica para los neutrófilos.
-El C5a también es una sustancia quimiotáctica; además, induce cambios en los vasos sanguíneos que los
hacen permeables a las proteínas plasmáticas y al líquido, que salen a los lugares de infección.
-El C5b inicia la formación de un complejo de las proteínas del complemento C6 , C7, C8 y C9, que se
ensamblan en un poro de membrana, llamado complejo de ataque de la membrana (MAC, del inglés
membrane attack complex), que causa o la lisis de las células en que se activa el complemento.

FAGOCITOS: Los fagocitos, entre los que se cuentan los neutrófilos y los macrófagos, son las células cuya
principal función es ingerir y destruir los microbios y deshacerse de los tejidos dañados.
Las respuestas funcionales de los fagocitos en la defensa del anfitrión consisten en una secuencia de pasos:
-Reclutamiento de las células en las zonas de infección,
- Reconocimiento de los microbios y activación por ellos,
-Ingestión de los microbios por el proceso de la fagocitosis y destrucción de los microbios ingeridos.
Además, a través del contacto directo y la secreción de citocinas, los fagocitos se comunican con otras células
en diversas formas que promueven o regulan las respuestas inmunitarias.
Encontramos a los (NEUTROFILOS Y MACROFAGOS)

Neutrófilos
Los neutrófilos, también llamados leucocitos polimorfonuclea- res, son
la población más abundante de leucocitos circulantes y median las
primeras fases de las reacciones inflamatorias.
Los neutrófilos pueden migrar a lugares de infección rápidamente tras la entrada de microbios. Después de
entrar en los tejidos, los neutrófilos actúan durante 1 o 2 días y después mueren.

Fagocitos mononucleares
surgen de células precursoras comprometidas
que existen en la médula ósea, dirigidas por una proteína
llamada factor estimulante de colonias de monocitos (o
macrófagos) (M-CSF). Estos precursores maduran en los
monocitos, que entran y circulan en la sangre y después
emigran a los tejidos, especialmente durante las
reacciones inflamatorias, donde se convierten en
macrófagos.
Los monocitos son heterogéneos y consisten en
diferentes subgrupos distinguibles por marcadores de la
superficie celular y funciones.
• Una función importante de los macrófagos en la defensa del anfitrión es ingerir y matar microbios. Entre los
mecanismos de eliminación están la generación enzimática de especies reactivas del oxígeno y del nitrógeno,
que son tóxicas para los microbios, y la digestión proteolítica.
• Además de ingerir microbios, los macrófagos también ingieren células muertas del anfitrión, incluidas las
células que mueren en los tejidos debido a traumatismos o interrupciones del aporte sanguíneo y los
neutrófilos que se acumulan en los lugares de infección. Esto forma parte del proceso de limpieza que sigue a
la infección o la lesión tisular estéril. Los macrófagos también reconocen e ingieren células apoptósicas antes
de que estas puedan liberar su contenido e inducir respuestas inflamatorias.
Los macrófagos activados secretan distintas citocinas que actúan sobre células endoteliales que recubren los
vasos sanguíneos para potenciar el reclutamiento de más monocitos y otros leucocitos de la sangre hacia las
zonas de infecciones, lo que amplifica la respuesta protectora contra los microbios.
Los macrófagos se activan para realizar sus funciones al reconocer muchos tipos diferentes de moléculas
microbicidas, así como moléculas del anfitrión producidas en respuesta a las infecciones y lesiones. Estas
diversas moléculas activado ras se unen a receptores específicos productores de señales localizados en la
superficie del macrófago o en su interior. Un ejemplo de estos receptores es el receptor de tipo toll.
Los macrófagos suelen responder a los microbios casi con tanta rapidez como los neutrófilos, pero los
macrófagos sobreviven mucho más en las zonas de inflamación. AI contrario que los neutrófilos, los
macrófagos no están diferenciados en su forma terminal y pueden sufrir divisiones celulares en una zona
inflamatoria.

PROCESO DE LA INFLAMACION:
1)Los mastocitos liberan histamina. La cual se difunde a través de los capilares y provoca la vasodilacion y se
hagan permeables.
2)El macrófago reconocerá a las bacterias por medio de receptores tipo Toll; al estar activado, secreta
citocinas proinflamatoria, como la iL1, Il6, il8 il12 y TNF; (también ayudando a la vasodilatación), tendrán
función muy importante en las células del en endotelio ya que 3) producen la activación endotelial
provocando que las células se contraigan y permitan la salida de proteínas del complemento, y capilares
plasmático hacia el tejido infectado, también ayudando a la vasodilatación.
4)También el macrófago secretara quimiocinas, las cuales llamaran a otras moléculas del sistema inmune
5)Los neutrófilos los cuales son atrapados por las integrinas dirigiéndolas hacia el tejido dañados, estas
fagocitan a los microbios engrullendolos.

Las moléculas de adhesión y sus ligandos.

Moléculas de adhesión y sus ligandos
Las moléculas de adhesión son receptores funcionales que se expresan en la membrana celular y participan
activamente en múltiples fenómenos fisiológicos y patológicos, como por ejemplo el desarrollo de la respuesta
inflamatoria y de los mecanismos que intervienen en la respuesta inmune celular, entre otros.
La característica principal de estas moléculas, es su capacidad de transducir señales al interior de las células en
su interacción con sus ligandos, desencadenando diferentes eventos funcionales celulares, y por lo tanto,
cambios en el estado de activación de la célula. Además su expresión varía entre un estado de alta o baja
afinidad por sus ligandos, lo que permite su adecuada función en la respuesta inflamatoria e inmune.
En resumen estos receptores tienen dos vías de acción: una, comunicar el medio extracelular con el
intracelular y otra, regular las respuestas celulares adecuadas desde el interior hacia el medio externo.
De acuerdo con la similitud de sus características estructurales, las moléculas de adhesión se han clasificado
en diversos grupos. A continuación, se describirán los de particular importancia en inmunología:
- Súper familia de las inmunoglobulinas
- Familia de las integrinas
- Familia de las selectinas
 La súper familia de las inmunoglobulinas (IgSF): De esta familia, las moléculas mejor caracterizadas son los
anticuerpos. Por lo tanto, esta familia de moléculas es esencial en la presentación y el reconocimiento del
antígeno, la activación linfocitaria, las interacciones celulares que ocurren durante la respuesta inmune ,como
la cooperación celular entre células presentadoras de antígenos (CPA), células B y T y la interacción entre los
leucocitos y las células endoteliales vasculares durante la respuesta inflamatoria. Intervienen en la migración
leucocitaria del espacio vascular al extravascular y su reclutamiento.
ICAM-1 (intercellular adhesion molecules-1) y VCAM (vascular adhesion molecules-l)

Familia de las selectinas: Estas facilitan el contacto inicial en las interacciones del leucocito con el endotelio
vascular. La familia de las selectinas posee tres miembros: Selectinas P (plaquetas), selectinas L (leucocitos) y
selectinas E (endotelio).
- Selectina L: se expresa en leucocitos y media la adhesión de neutrófilos, monocitos y
algunas células T memoria (CD4+) al endotelio vascular, regula eventos inflamatorios, e
inmunológicos en la pared vascular, después de la activación leucocitaria se desprende de
la membrana celular.
- Selectina E: se expresa en sitios de inflamación aguda con infiltrado de neutrófilos, en el
endotelio vascular.
- Selectina P: se sintetiza en células endoteliales y plaquetas mediando la adhesión de
neutrófilos y monocitos a estas células.
Familia de las integrinas: Proteínas de superficie celular compuesta de 2 cadenas polipeptídicas unidas de
forma no covalente, que median la adhesión entre célula- célula o célula- matriz extracelular, por medio de la
interacción de sus ligandos. Los dominios de las integrinas, interaccionan con componentes del citoesqueleto,
puesto que estas integran o coordinan las señales desencadenadas por los ligandos extracelulares con la
movilidad dependiente del citoesqueleto, cambio de forma y respuestas fagocíticas.

Referencias
 1. Vergara C.I.', Martínez Caraballo LR. “Las moléculas de adhesión y la respuesta inmune”. Revista
biomédica, 1994; 14~172-17
2. Consuelo Macías Abraham. “Moléculas de adhesión. Importancia en la respuesta inmune e
inflamatoria”. Instituto de Hematología e Inmunología, Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter
2006;22(2).
3. Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai. “ Inmunología celular y molecular”. Elsevi.er , 8va
edición, 2015. Cap. 3, pág. 35 - 38

El tráfico leucocitario.
Los leucocitos o glóbulos blancos son células encargadas de la defensa de nuestro organismo de
las infecciones. Tanto el déficit como el exceso de leucocitos es un indicador de que algo no funciona
de forma correcta en nuestro organismo.
Existen cinco tipos de leucocitos: neutrófilos, linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos.

Los neutrófilos defienden nuestro organismo de las bacterias y de las infecciones por hongos.
Representan el mayor porcentaje de los leucocitos, entre el 45 % y el 75 %. Cuando encontramos un
valor por debajo de 1.000 neutrófilos por microlitro hablamos de déficit de neutrófilos o neutropenia.

Un porcentaje de entre el 20 % y el 40 % de los glóbulos blancos son linfocitos. Cuando la cantidad

de linfocitos es inferior a 1.500 linfocitos por microlitro aumenta la propensión a padecer infecciones.
En algunos casos el paciente no explica ningún síntoma.

Los monocitos constituyen una pequeña fracción de los leucocitos, entre el 1 % y el 10 %. Los
valores normales varían entre 200 y 600 monocitos por microlitro.

Los eosinófilos representan el 7 % de los leucocitos de la sangre. Suelen estar en relación con los
problemas de tipo alérgico. Cuando su valor es inferior a la normalidad no dan ningún síntoma.

Los leucocitos basófilos varían de 0 a 300 por microlitro.

En ausencia de lesiones, los leucocitos se encuentran patrullando por el interior de los vasos
sanguíneos, vigilando que no se produzcan infecciones en el organismo. Sin embargo, cuando se
produce una lesión en un determinado órgano, los macrófagos tisulares liberan una serie de
citocinas inflamatorias que activan el endotelio. La activación del endotelio implica un aumento de
expresión de moléculas de adhesión, así como un aumento de la expresión de quimiocinas que
atraen leucocitos al foco de inflamación. Comienza así el proceso por el cual los leucocitos
atraviesan la pared del endotelio y se incorporan al tejido dañado para combatir la infección. Este
proceso consta de 3 fases: rolling o rodamiento, adhesión firme y extravasación leucocitaria o
diapédesis.
Diapédesis: Paso de los elementos figurados de la sangre (leucocitos sobre todo) a través de las
paredes íntegras de los vasos de pequeño calibre, desde el torrente sanguíneo hacia el medio
exterior/al foco de infección sin que se produzca lesión estructural.

MOLECULAS INPLICADAS EN ELTRAFICO LEUCOSITARIO:

Es un proceso altamente regulado en el que participan de forma coordinada muchas proteínas,
entre las que destacan las selectinas, integrinas, moléculas de adhesión, quimiocinas y citocinas.
Selectinas. Son las moléculas clave en el rodamiento leucocitario sobre el endotelio vascular. Son
de tres tipos básicos: P (plaquetas), L (leucocitos) y E (endotelio). . La selectina L se expresa en la
mayoría de los leucocitos de manera constitutiva, mientras que la selectina P y la selectina E solo
se expresan en células endoteliales que han sido activadas por estímulos proinflamatorios.
Intervienen en el rodamiento del monocito por el endotelio vascular.

Selectina E-Selectina Rodamiento PSGL-1,ESL-1 Células endoteliales

Selectina P-Selectina Reclutamiento, rodamiento PSGL-1 Células endoteliales

Selectina L-Selectina Rodamiento, señalización PSGL-1 Monocitos

Integrinas y moléculas de adhesión. Las principales moléculas de adhesión leucocitaria (VCAM1 y

ECAM1) utilizan como receptores las integrinas que tienen como principales funciones frenar los
leucocitos que ruedan sobre la superficie endotelial y seleccionar la célula que va a extravasarse. La
mayoría de los ligandos de las integrinas son proteínas transmembrana que pertenecen a
la superfamilia de las inmunoglobulinas. Los ligandos más relevantes de LFA-1 son ICAM-1, cuya
expresión se induce en contextos de inflamación
Las integrinas más relevantes en extravasación leucocitaria son VLA-4(integrina del tipo β1) y LFA-
1 (integrina del tipo β2).
Los estímulos regulan la afinidad de las integrinas por sus ligandos, de forma que en situaciones en
las que no hay infección, las integrinas no reciben estímulo y se encuentran en conformación de baja
afinidad, mientras que cuando los leucocitos encuentran un foco inflamatorio, ese estímulo provoca
la activación de las integrinas y que adopten la conformación de máxima afinidad. Intervienen en el
rodamiento y la adhesión firme.

Tipo de Expres
Nombre Función Ligandos
molécula ión

LFA-1 Patrullamiento,
Monoci
Integrina (CD11a, locomoción y ICAM-1,-2
tos
CD18) reclutamiento

Reclutamiento,
Mac-1
locomoción, Monoci
Integrina (CD11b, Múltiples
transmigración, tos
CD18)
activación

VLA-4
Adhesión y Monoci
Integrina (CD59d, VCAM-1
transmigración tos
CD29)

Células
Inmunoglo Adhesión y
ICAM-1, -2 LFA-1 endotel
bulina transmigración
iales

VCAM-1 Reclutamiento PECAM-1 Células

Inmunoglo
endotel
bulina iales

Quimiocinas. Son una familia de proteínas con capacidad quimioatrayente para diversos tipos
celulares y proinflamatoria. Actúan por unión a receptores transmembrana acoplados a proteínas G
(GPCR). Tienen un papel relevante en las distintas enfermedades autoinmunes, en el rechazo a
trasplantes y en la progresión tumoral. En nuestro contexto, son proteínas encargadas de dirigir a los
leucocitos hacia el foco de infección. Las quimiocinas secretadas durante la infección se unen a
proteínas de la matriz extracelular, donde se cree que permanecen inmovilizadas sin pasar a la
circulación. Esto favorece su permanencia en el lugar de producción y hace posible la migración de
los leucocitos a través del gradiente de concentración que se crea. Poseen residuos de cisteína
fundamentales para su función.

Receptores de quimiocinas CCR1 Reclutamiento CCL5 Monocitos

Receptores de quimiocinas CCR5 Reclutamiento, transmigración CCL5 Monocitos

Receptores de quimiocinas CCR2 Adhesión, transmigración CCL2,-7,-12 Monocitos

Soriano, S. F., García, M. M., & Frade, J. M. R. (2005). Tráfico leucocitario. Quimiocinas. Moléculas
de adhesión. Distribución de las células del sistema inmune. Medicine: Programa de Formación
Médica Continuada Acreditado, 9(33), 2181-2188.

Fases de la migración al foco inflamatorio

1. Al producirse una infección se inicia la secreción de quimiocinas y citocinas (TNF,/factor de
necrosis Tumoral(proinflamatorias) ,IL-1 e IL-6) que favorecen el reclutamiento de las células
inmunes. El TNF y la IL-1 inducen, a través de la activación de diferentes factores de transcripción,
un aumento de la expresión de la selectina E, así como de ICAM-1 y VCAM-1 (ligandos de las
integrinas de los leucocitos) en las células endoteliales de los vasos sanguíneos. TNF e IL-1
estimulan además la secreción de diferentes quimiocinas que se unen a sus correspondientes
receptores en los leucocitos, desencadenando cascadas de señalización que aumentan la afinidad
de las integrinas por sus ligandos y contribuyen a dirigir el movimiento de los leucocitos.

2. De esta manera, comienza la fase de rodamiento. En esta fase de rodamiento, los leucocitos y el
endotelio establecen contactos entre ellos a través de las selectinas y sus ligandos. Estos contactos
son transitorios (la frecuencia de asociación-disociación es elevada). Estos contactos disminuyen la
velocidad con que circulan los leucocitos, provocando que rueden sobre el endotelio.

3. Este rodamiento va a favorecer un aumento de las interacciones entre las integrinas y sus
ligandos, aumentando la adherencia de los leucocitos al endotelio. Este aumento de adhesión lleva
rápidamente a la adhesión firme del leucocito al endotelio. Paralelamente, el tejido dañado secreta
diferentes sustancias que llevan a la activación de los leucocitos.

4. Una vez que se ha producido la adhesión firme al endotelio, comienza la extravasación

leucocitaria o diapédesis propiamente dicha, por la que el leucocito atraviesa el endotelio y se
incorpora al tejido dañado. Para que el leucocito pueda atravesar el endotelio, tienen que producirse
una serie fenómenos de adhesión dinámicos que no están del todo definidos. Se sabe que esta
extravasación puede ocurrir de dos formas distintas: de forma paracelular y de forma transcelular.
De forma más frecuente los leucocitos transmigran de forma paracelular entre los bordes de las
células endoteliales. En la transmigración paracelular intervienen las integrinas de leucocitos y sus
ligandos en células endoteliales y otras proteínas que se expresan en células endoteliales y
leucocitos como CD31. La transmigración paracelular se consigue por ruptura transitoria y reversible
de las proteínas de unión intercelular que mantienen las células endoteliales unidas (principalmente
el complejo VE-cadherina). Cuando las integrinas de los leucocitos interaccionan con sus ligandos
del endotelio, se activan una serie de quinasas que fosforilan la porción citoplasmática del complejo
VE-cadherina, llevando así a la ruptura reversible de la unión entre células endoteliales, facilitando
así el paso del leucocito entre las células endoteliales.6
Los leucocitos, aunque de forma menos frecuente, pueden llevar a cabo la extravasación
moviéndose a través de la célula endotelial en vez de desplazándose entre las células. Este proceso
por el que el leucocito se desplaza a través de la célula endotelial se conoce con el nombre
de migración transcelular.
5. Una vez extravasados, serán guiados por sus receptores de quimiocinas y migrarán hacia los
focos de daño tisular de donde provienen las señales de alarma y, una vez allí, intentarán fagocitar a
los patógenos y someterlos a degradación en vesículas lisosomales.
Pello, O. M., Rodríguez-Frade, J. M., Martínez-Muñoz, L., & Mellado, M. (2006). Modulación del
tráfico leucocitario: Papel de las quimiocinas y de los opioides. Inmunología, 25(1), 39-49.
Paper:
Martín, A. P., Escudero, J. B., Lahoza, A. G., & Sanz, J. M. (2017). Tráfico leucocitario y trastorno
inflamatorio. Medicine-Programa de Formación Médica Continuada Acreditado, 12(24), 1408-1417.

La inmunidad frente a patógenos.

Inmunidad ante patógenos
Para comenzar con el tema debemos aclarar los siguientes conceptos para no generar confusión:
Patogeno: organismo capaz de producir enfemedad
Antígeno: Un antígeno es cualquier sustancia capaz de interaccionar con el sistema inmunológico y
susceptible de iniciar una respuesta.
Virulencia: grado de patogenicidad

A su vez vamos a ver que existen patogenos extracelulares, tales como bacterias, hongos, protozoos y
parasitos, de quienes se encargará la inmunidad humoral para generar una respuesta.
Por otro lado encontraremos patogenos intracelulares, como bacterias intracelulares, parasitos intracelulares,
células tumorales y virus, donde la respuesta será dada por la inmunidad celular.

Como medios de defensa encontramos :

Barreras físicas: son parte de la inmunidad innata, y protegen nuestro cuerpo del sistema exterior, es decir del
ambiente.

 Piel intacta Poseen procesos de

 Tracto respiratorio autolimpieza y suponen la
 Tracto digestivo participación de la microbiota.
 Tracto urinario

Respuesta innata: barreras químicas y celulares

Químicas: enzimas que degradan pared celular
bacteriana, sistema del complemento
lisozima. Péptidos antimicrobianos defensinas
celulares: const. Neutrofilos: polimorfo nucleares, proceso de inflamacion y macrofilos
respuesta inmune mediada por anticuerpos: se trata de una respuesta de tipo humoral, donde participan
principalmente los linfocitos b y células plasmáticas.

respuesta inmune mediada por células, como su nombre lo indica será una respuesta de tipo celular, donde
los principales protagonistas serán los Linfocitos T, cooperadores y citotoxicos.

cronología respuesta inmune frente a patógenos

1. Respuesta innata: inflamación, quimiotaxis y fagocitosis.

2. Captura, procesamiento y presentación antigénica
3. Activación del linfocito T y eliminación de microorganismos intracelulares
4. Activación linfocitos b y eliminación microorganismos extracelulares
5. Memoria inmunitaria

RESPUESTA INMUNE CONTRA MICROORGANISMOS

Las respuestas inmunes contra los microorganismos, aunque múltiples y variadas, presentan
algunas características generales. La primera es que la defensa efectiva contra los
microorganismos está mediada por mecanismos efectores tanto de la inmunidad innata como de
la adaptativa. Muchos microorganismos han desarrollado mecanismos que les permiten sobrevivir
a la respuesta inmune innata y la protección contra ellos requiere la participación activa de la
inmunidad adaptativa. Sin embargo, como se mencionó anteriormente, el tipo de respuesta
adaptativa está determinada en gran parte por eventos ocurridos durante la respuesta innata. Los
agentes infecciosos pueden diferir mucho en sus patrones de invasión y de colonización, así como
en la inmunogenicidad de sus antígenos. Por lo tanto, una respuesta inmune efectiva contra
microorganismos distintos, puede requerir la activación de distintos tipos de mecanismos
efectores tanto en la respuesta inmune innata como en la adaptativa. La supervivencia y la
patogenicidad de los microorganismos en el huésped están críticamente influenciadas por su
capacidad de evadir o resistir la inmunidad protectora, para lo cual ellos han desarrollado
diferentes estrategias. Otra característica en común es que en muchas infecciones el daño tisular y
la enfermedad producida puede ser causada por la propia respuesta inmune del huésped contra el
patógeno, más que por el microorganismo en sí mismo.
INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS EXTRACELULARES
Las bacterias extracelulares pueden causar enfermedad por dos mecanismos distintos. El primero
es la inflamación que provoca destrucción de los tejidos en el sitio de infección. Como ejemplo de
esto citamos las infecciones supuradas producidas por Staphylococcus sp. y Streptococcus sp. El
segundo mecanismo es la producción de toxinas con distintos efectos nocivos. La endotoxina de
las bacterias gramnegativas es un potente estimulador de la producción de citoquinas y activador
de los macrófagos. Muchas exotoxinas son primariamente citotóxicas, pudiendo matar por
distintos mecanismos a las células a las que se fijan. Otras interfieren con las funciones celulares
esenciales, por ejemplo la toxina diftérica inhibe la síntesis proteica bloqueando la función del
factor de elongación 2, necesario para la síntesis de todos los polipéptidos. Otro ejemplo serían
algunas toxinas clostridiales como las producidas por Clostridium perfringens histotóxico, que
provocan una extensa necrosis de los tejidos, desarrollando gangrena gaseosa. Inmunidad innata
Los mecanismos fundamentales de la inmunidad innata operantes contra bacterias extracelulares
son la fagocitosis, la respuesta inflamatoria y la activación del complemento. Los fagocitos pueden
unirse a bacterias extracelulares mediante una serie de receptores; dicha interacción, junto con la
señalización intracelular realizada por los TLRs, activa los fagocitos incrementando su capacidad
fagocítica y microbicida. De ahí que la resistencia de las bacterias a la fagocitosis y a la digestión
dentro de los macrófagos, es un determinante importante de la patogenicidad y virulencia de las
mismas. La activación de los fagocitos también provoca la secreción de citoquinas
proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF-a) y las interleuquinas IL-1, IL-6 e IL-8,
que inducen la adhesión de neutrófilos y monocitos al endotelio vascular en el sitio de la infección,
seguida por la migración, acumulación local y activación de las células inflamatorias que eliminan
las bacterias. Sin embargo, la producción de grandes cantidades de citoquinas puede ser
perjudicial y de hecho son responsables de algunas manifestaciones clínicas de las infecciones por
bacterias extracelulares. El daño de tejidos normales adyacentes es un efecto colateral de estos
mecanismos de defensa. La consecuencia más grave inducida por la secreción descontrolada de
citoquinas, es el shock séptico que puede presentarse con coagulación intravascular diseminada,
falla multiorgánica y muerte, propio de algunas infecciones por bacterias gramnegativas
(desencadenado por el LPS) y grampositivas (donde el peptidoglicano y los ácidos teicoicos
desencadenan efectos similares). La activación del complemento en ausencia de anticuerpos,
también tiene un rol importante en la eliminación de estas bacterias. El peptidoglicano de las
paredes celulares de las bacterias grampositivas y el LPS de las paredes celulares gramnegativas,
activan la vía alterna del complemento promoviendo la formación de C3 convertasa. Las bacterias
que expresan manosa en su superficie, pueden unir una lectina (MBL), homóloga a C1q, que activa
el sistema de complemento por la vía de las lectinas. Como resultado de la activación de este
sistema, se genera C3b que opsoniza a las bacterias y mejora su fagocitosis. Además, la activación
de la cascada del complemento podría terminar en la formación de un complejo de ataque a
membranas que lisa a las bacterias
INMUNIDAD ADAPTATIVA
La inmunidad humoral es la principal respuesta específica protectora contra estas bacterias. Los
polisacáridos de las paredes celulares y de las cápsulas de estos microorganismos constituyen uno
de los componentes más inmunogénicos de las mismas y son el prototipo de antígeno T
independiente. Dichos antígenos estimulan a las células B que generan una respuesta de
inmunoglobulina (Ig) M específica, aunque también pueden generarse otros isotipos de Ig.
Probablemente sea la liberación de citoquinas la que promueva el cambio de isotipos de cadena
pesada de la Ig. Los anticuerpos producidos contra los antígenos de superficie (polisacarídicos o
proteicos) y las toxinas bacterianas, estimulan tres tipos de mecanismos efectores (ver figura 5):
1. Las IgG opsonizan a las bacterias favoreciendo la fagocitosis; éstas se unen a los receptores Fc γ
presentes en los monocitos, los macrófagos y los neutrófilos. 2. Las IgG y las IgM neutralizan las
toxinas bacterianas impidiendo que se unan a sus células blanco, promoviendo su fagocitosis. Por
ejemplo, la inmunización pasiva con anticuerpos dirigidos contra la toxina tetánica, es un
tratamiento que podría salvar la vida del paciente en una infección aguda por Clostridium tetani.
En la mucosa respiratoria y gastrointestinal, la IgA secretoria tiene un rol importante en la
neutralización de toxinas y en la prevención de la colonización de dichos tejidos. 3. Tanto la IgG
como la IgM activan el sistema del complemento, que conducen a la formación, en la superficie
bacteriana, de un complejo de ataque a la membrana (MAC), cuya función lítica es importante sólo
para eliminar algunos microorganismos. Los individuos con deficiencia en los componentes
tardíos del complemento (C5 a C9), involucrados en la formación del MAC, tienen mayor
sensibilidad a la infección por determinados microorganismos como especies de Neisseria;
aunque no a otras infecciones bacterianas. La principal respuesta de las células T frente a las
bacterias extracelulares, está mediada por los linfocitos T CD4+ que fueron activados por los
antígenos bacterianos, presentados por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC) clase II. Estos linfocitos actuaran como células T helper secretando citoquinas que
estimulan la producción de anticuerpos específicos y activando las funciones fagocíticas y
microbicidas de los macrófagos. Algunas toxinas bacterianas (superantígenos) pueden estimular
inespecíficamente a las células T, en consecuencia se liberan grandes cantidades de citoquinas y
mediadores inflamatorios que finalizan con la producción del síndrome de shock tóxico. Como
ejemplos de estos superantígenos mencionamos: la toxina del síndrome del shock tóxico de S.
aureus (TSST) y la exotoxina pirógena de S. pyogenes. La inflamación aguda y el shock (tóxico o
séptico) son dos consecuencias nocivas de la defensa contra las bacterias extracelulares. Una
complicación tardía de las respuestas inmunes humorales frente a infecciones bacterianas, puede
ser debida a la producción de anticuerpos productores de enfermedad. Son ejemplos conocidos de
este fenómeno las enfermedades postestreptocóccicas, que pueden darse como secuelas de
infecciones producidas por S. pyogenes (fiebre reumática y glomerulonefritis difusa aguda).
Evasión de mecanismos inmunes por bacterias extracelulares La virulencia o patogenicidad de
estas bacterias se relaciona con atributos que favorecen la colonización e invasión de los tejidos
del huésped y que les permiten resistir a la acción del sistema inmune. Éstos incluyen: proteínas
de superficie bacteriana con propiedades de adhesinas, mecanismos antifagocitarios e inhibición
del complemento o inactivación de sus productos. Por ejemplo, algunos microorganismos como N.
meningitidis, H. influenzae y S. pneumoniae, secretan proteasas de IgA (anticuerpo presente en las
mucosas que colonizan); S. pyogenes y S. agalactiae, presentan proteasas de C5a. Las cápsulas de
muchas bacterias grampositivas y gramnegativas, confieren resistencia a la fagocitosis; además
algunas tienen residuos de ácido siálico que inhiben la activación de la vía alterna del
complemento. Por lo tanto, la producción de cápsula constituye un mecanismo importante de
evasión inmune y las bacterias encapsuladas son más virulentas que cepas carentes de cápsula.
Muchas bacterias que causan meningitis (N. meningitidis, S. pneumoniae, H. influenzae) son
capsuladas. Las cápsulas constituyen un elemento común y esencial de estas bacterias, que les
permite sobrevivir en la sangre. Después de una fase de bacteriemia en la cual las bacterias
evaden la fagocitosis y resisten la acción bactericida del complemento, llegan al espacio
subaracnoideo y se multiplican activamente en un ambiente donde los mecanismos de defensa son
inefectivos. El huésped tiene algunos mecanismos para oponerse al efecto antifagocítico de las
cápsulas bacterianas; pero éstos sólo son efectivos luego del desarrollo de anticuerpos
anticapsulares específicos que opsonizan al microorganismo para mejorar la fagocitosis y activan
al complemento. En el individuo no inmunizado, mientras se desarrolla una respuesta adecuada
de anticuerpos específicos, la bacteria puede multiplicarse en la sangre e invadir las meninges
causando una meningitis aguda supurada. Por lo antedicho es que las vacunas desarrolladas
contra estos microorganismos tienen antígenos capsulares de la bacteria como componente
principal. Otro mecanismo usado por las bacterias para evadir la respuesta inmune adaptativa, es
la variación genética de antígenos de superficie. Muchas bacterias como Escherichia coli y
Neisseria gonorroheae, presentan pili (estructuras implicadas en la adhesión bacteriana a las
células del huésped, constituidos por la proteína pilina). En las N. gonorroheae, los genes que
codifican la pilina consisten en uno o dos loci de expresión y diez a veinte loci silenciosos, cada
uno conteniendo seis secuencias codificantes llamadas minicassettes. La variación antigénica de la
proteína pilina resulta de una alta tasa de conversión entre loci silenciosos y de expresión. Así, es
posible crear más de 106 combinaciones cuyos productos proteicos son antigénicamente
distintos. Este mecanismo de variación antigénica ayuda a la bacteria a “escapar” de los
anticuerpos específicos, aunque el significado principal para el microorganismo sea seleccionar el
pili que mejor se adhiera a las células epiteliales del huésped.
INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS INTRACELULARES
Algunas bacterias son capaces de sobrevivir y replicarse dentro de células del huésped. Ciertas
bacterias patógenas como Mycobacterium y Listeria monocytogenes, son capaces de sobrevivir y
multiplicarse aún dentro de los fagocitos. Como estas bacterias están en un nicho inaccesible a los
anticuerpos circulantes, su eliminación requiere mecanismos inmunes distintos a los ya vistos
para las bacterias extracelulares. Inmunidad innata Los mecanismos centrales de la inmunidad
innata frente a estas bacterias son la fagocitosis y la acción de células natural killer (NK). Sin
embargo, las bacterias intracelulares son resistentes a la degradación dentro de los fagocitos
mononucleares. Dicha resistencia contribuye en gran medida a que algunos patógenos
intracelulares como M. tuberculosis sean capaces de permanecer por largos períodos en el
huésped, recidivar luego de curas aparentes y establecer infecciones crónicas de difícil
erradicación. Por otro lado, las bacterias intracelulares inducen la activación de células NK, ya sea
directamente o mediante la producción de citoquinas (específicamente interleuquina 12 o IL-12)
derivadas de macrófagos. Las células NK activadas secretan interferón (IFN-γ), que es a su vez un
potente activador de los macrófagos, mejorando su capacidad fagocítica y microbicida. Este
proceso podrá retrasar el crecimiento de la bacteria; sin embargo, la resolución definitiva de la
infección requiere de la inmunidad adaptativa. En tal sentido, se considera que las células NK son
las células claves para la contención de las bacterias intracelulares mientras se desarrolla la
inmunidad adaptativa. Inmunidad adaptativa La principal respuesta inmune protectora contra las
bacterias intracelulares es la inmunidad mediada por células. Muchos antígenos proteicos de estas
bacterias estimulan las respuestas de células T CD4+ y CD8+ y ambos tipos celulares contribuyen
al desarrollo de inmunidad protectora contra las bacterias intracelulares. Una función efectora
central para eliminar estos microorganismos es mediada por macrófagos activados por citoquinas
(particularmente IFN-γ), derivadas de células Th1 activadas (ver figura 6). Por otro lado, las
células T CD8+ activadas pueden actuar como linfocitos citotóxicos sobre células infectadas, que
presentan antígenos bacterianos en el contexto de MHC clase I. Las diferencias en el tipo de
respuesta mediada por células T, puede explicar las distintas manifestaciones clínicas que
determina la infección por un microorganismo en individuos diferentes. En algunas situaciones,
esto se ha explicado por el entorno de citoquinas secretadas en el transcurso de la respuesta, que
determina la expansión de un grupo de células Th1 o Th2 , que inducen mecanismos efectores
distintos. Mientras una respuesta de tipo 1 favorece la inmunidad celular y determina niveles
bajos de anticuerpos, una respuesta de tipo 2 determinará lo contrario (altos títulos de
anticuerpos y baja inmunidad celular). Por otro lado, como ya se mencionó, estas bacterias han
desarrollado mecanismos que las hacen resistentes a la fagocitosis y que persisten por largos
períodos aún en individuos con inmunidad celular efectiva. Dicha persistencia genera una
estimulación antigénica crónica, que puede conducir a la formación de colecciones locales de
macrófagos activados (granulomas) que rodean los microorganismos impidiendo su diseminación.
La inflamación granulomatosa es una característica histológica propia de muchas infecciones
producidas por micobacterias y que se asocia con necrosis y fibrosis, conduciendo a lesiones
funcionales severas. Así, la respuesta inmune del huésped es la causa principal de la lesión tisular
y la enfermedad en muchas infecciones por bacterias intracelulares como las micobacterias. La
respuesta inmune montada frente a este tipo de infecciones puede variar entre los individuos,
siendo determinante de la progresión de la enfermedad y del pronóstico clínico. Evasión de
mecanismos inmunes por bacterias intracelulares La mayoría de las bacterias se inactivan cuando
son fagocitadas por macrófagos y leucocitos polimorfonucleares. Sin embargo, muchos
microorganismos han desarrollado estrategias para sobrevivir y replicarse en estas células.
Algunos usan los mecanismos fagocíticos preexistentes para su internalización, como
Mycobacterium sp. y Legionella pneumophila, que se unen a fragmentos C3b del complemento lo
que favorecen su captación por las células fagocíticas. Una vez dentro de la vacuola fagocítica,
algunos patógenos disuelven la membrana vacuolar y acceden al citoplasma celular rico en
nutrientes, evadiendo los mecanismos bactericidas del fagocito; por ejemplo Shigella flexneri,
algunas Rocketsias y L. monocytogenes; ésta última produce una hemolisina (listeriolisina O) que
forma poros en la membrana del fagosoma. Otros microorganismos como Mycobacterium y
Legionella, son capaces de inhibir la actividad bactericida de los fagocitos impidiendo la fusión del
fagolisosoma (impiden la acidificación del fagosoma) y algunos como Coxiella burnetti, sobreviven
a los agentes bactericidas liberados en el fagolisosoma (incluso requieren de factores allí
presentes como señales que disparan su multiplicación intracelular). Los principales factores de
virulencia bacterianos que permiten resistir la fagocitosis y facilitan la sobrevida intracelular
incluyen las cápsulas y la producción de enzimas que destruyen la membrana vacuolar, que
degradan proteínas lisosómicas, o que neutralizan los radicales tóxicos del oxígeno.