Вы находитесь на странице: 1из 11
ACTUALIZACIÓN

ACTUALIZACIÓN

Neuropatías diabéticas

P.J. Pinés Corrales y A. Lomas Meneses

Servicio de Endocrinología y Nutrición. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Albacete. España.

Palabras Clave:

- Neuropatía diabética

- Complicaciones diabéticas

- Enfermedad del sistema nervioso periférico

Keywords:

- Diabetic neuropathies

- Diabetic complications

- Peripheral nervous system diseases

Resumen

Los mecanismos patogénicos por los cuales la hiperglucemia se asocia a la presencia de neuropa-

tía diabética no se conocen con exactitud. Se han establecido distintas teorías que interactuando

entre sí relacionan el desarrollo de esta complicación con factores metabólicos, vasculares y fac- tores que afectan a los mecanismos reparadores de la fibra nerviosa. La neuropatía diabética pue- de afectar a distintas partes del sistema nervioso y sus manifestaciones clínicas son heterogé- neas. La polineuropatía distal simétrica y la neuropatía autonómica son las más frecuentes. Otras formas de neuropatía diabética son las radiculopatías, mononeuropatías y mononeuropatías múlti- ples. El diagnóstico de la polineuropatía distal simétrica se basa en la interpretación de un conjun- to de síntomas y signos en un paciente con diabetes, y tras excluir otras causas de neuropatía en caso de presentaciones atípicas. El tratamiento preventivo más importante y el primer paso en el tratamiento de la polineuropatía distal simétrica es la consecución de un adecuado control glucé- mico. Varios antidepresivos, anticonvulsivantes y la crema de capsaicina han demostrado su utili- dad en el control de la polineuropatía distal simétrica dolorosa. El manejo de la neuropatía autonó- mica se basa en el tratamiento específico de los síntomas.

Abstract

Diabetic neuropathy

The mechanism by which lack of glycemic control predisposes to diabetic neuropathy is

incompletely understood. A complex array of metabolic and vascular factors and repair factors of the nerve fiber has been implicated. The diabetic neuropathies are heterogeneous and affecting different parts of the nervous system. Distal symmetric polyneuropathy and autonomic neuropathy are the most common among the neuropathies. Other forms less prevalent are radiculopathies, mononeuropathies, and mononeuropathy multiplex. The diagnosis of the diabetic polyneuropathy is based on the subjective interpretation of a constellation of symptoms and signs in a diabetic patient and involves the exclusion of nondiabetic causes if there is any aspect of the history or clinical presentation suggesting atypical features. The most important treatment in the prevention of diabetic neuropathy and in the management of pain in patients with distal symmetric polyneuropathy should be to aim for stable and optimal glycemic control. Treatments that may be beneficial for painful diabetic neuropathy include a number of antidepressants and anticolvulsants as well as capsaicin cream. The management of autonomic neuropathy is based in symptomatic treatments.

Medicine. 2012;11(17):1021-31

1021

cream. The management of autonomic neuropathy is based in symptomatic treatments. Medicine. 2012;11(17):1021-31 1021

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

Introducción

TABLA 1

Clasificación de la neuropatía diabética

Polineuropatía distal simétrica sensitivomotora Neuropatía autonómica Polirradiculopatía lumbar (amiotrofia diabética) Polirradiculopatía torácica Mononeuropatía periférica Mononeuropatía craneal Mononeuropatía múltiple

Patogenia

Las bases fisiopatológicas de la neuropatía diabética no se conocen con exactitud, y suponen un capítulo de gran com- plejidad que supera los objetivos de esta actualización pero, generalmente, pueden ser resumidas en distintas teorías que, interactuando entre sí, relacionan el desarrollo de esta com- plicación con los efectos metabólicos de la hiperglucemia crónica, factores vasculares (isquemia nerviosa) y factores que afectan a la reparación y mantenimiento de la fibra ner- viosa (fig. 1).

Factores metabólicos

Esta hipótesis propone que la hiperglucemia crónica altera distintas vías metabólicas explicadas a continuación, y algu- nas de estas alteraciones o todas ellas podrían ser responsa-

La diabetes es la causa más frecuente de neuropatía en los

países desarrollados y, al mismo tiempo, la afectación del sis- tema nervioso periférico y autónomo es la complicación más frecuente de la diabetes. La prevalencia de esta complicación presenta una gran variabilidad en función de los criterios diagnósticos utilizados y las características de la población incluida, pudiendo alcanzar prevalencias superiores al 50% en los pacientes de mayor edad y mayor tiempo de evolución 1,2 . Estudios epidemiológicos han identificado la duración y la magnitud de la hiperglucemia como los principales facto- res de riesgo para el desarrollo de neuropatía diabética 3 y estudios clásicos como el Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) en diabetes tipo 1 y el United Kingdom Prospec- tive Diabetes Study (UKPDS) en diabetes tipo 2 han demos- trado la importancia del control glucémico en la prevención

y retraso de la evolución de la neuropatía diabética 4,5 . Otros factores relacionados con el riesgo de neuropatía diabética, además de los previamente descritos, detectados en un estu-

dio prospectivo con un seguimiento medio de 7 años fueron la dislipidemia (hipertrigliceridemia), la hipertensión, el ta- baquismo y el índice de masa corporal 6 . La presentación clínica de la neuropatía diabética es muy heterogénea, ya que puede afectar a diferentes partes del siste- ma nervioso, tanto de una manera focal como difusa, lo que hace que sus manifestaciones clínicas presenten una gran varia- bilidad. Habitualmente, estas manifestaciones clínicas suelen ser clasificadas en distintos síndro- mes clínicos: la polineuropatía distal simétrica (PDS) y la neuropatía au-

tonómica (NA) son las formas más frecuentes; otras presentaciones me- nos frecuentes son la mononeuropa- tía craneal y la periférica, las polirra- diculopatías lumbar o torácica y la mononeuropatía múltiple 1 (tabla 1). Es importante que el diagnósti- co de neuropatía diabética sea rea- lizado de manera correcta y precoz por varias razones: a) el diagnóstico de PDS es un diagnóstico de exclu- sión, y debemos tener en cuenta que los pacientes con diabetes pue- den presentar otras neuropatías debidas o no a la diabetes que pue- den requerir un diagnóstico y tra- tamiento específicos; b) existen di- ferentes alternativas de tratamiento para controlar los síntomas de PDS

y NA; c) la presencia de PDS y NA

se relacionan, aun siendo asinto- máticas, con un aumento de la morbilidad (aumento del riesgo de heridas en pacientes con PDS) y mortalidad (de origen cardiovascu- lar en pacientes con NA) en los pacientes diabéticos.

Defecto inicial: Hiperglucemia ↑ Uridina difosfato- N-acetil glucosamina ↑ Productos terminales de glucosilación
Defecto inicial: Hiperglucemia ↑ Uridina difosfato- N-acetil glucosamina ↑ Productos terminales de glucosilación
Defecto inicial: Hiperglucemia ↑ Uridina difosfato- N-acetil glucosamina ↑ Productos terminales de glucosilación
Defecto inicial: Hiperglucemia ↑ Uridina difosfato- N-acetil glucosamina ↑ Productos terminales de glucosilación
Defecto inicial: Hiperglucemia ↑ Uridina difosfato- N-acetil glucosamina ↑ Productos terminales de glucosilación
Defecto inicial: Hiperglucemia ↑ Uridina difosfato- N-acetil glucosamina ↑ Productos terminales de glucosilación

Defecto inicial:

Hiperglucemia

Defecto inicial: Hiperglucemia ↑ Uridina difosfato- N-acetil glucosamina ↑ Productos terminales de glucosilación
Defecto inicial: Hiperglucemia ↑ Uridina difosfato- N-acetil glucosamina ↑ Productos terminales de glucosilación
Defecto inicial: Hiperglucemia ↑ Uridina difosfato- N-acetil glucosamina ↑ Productos terminales de glucosilación
Defecto inicial: Hiperglucemia ↑ Uridina difosfato- N-acetil glucosamina ↑ Productos terminales de glucosilación
Defecto inicial: Hiperglucemia ↑ Uridina difosfato- N-acetil glucosamina ↑ Productos terminales de glucosilación
Defecto inicial: Hiperglucemia ↑ Uridina difosfato- N-acetil glucosamina ↑ Productos terminales de glucosilación
Defecto inicial: Hiperglucemia ↑ Uridina difosfato- N-acetil glucosamina ↑ Productos terminales de glucosilación
↑ Uridina difosfato- N-acetil glucosamina

Uridina difosfato- N-acetil glucosamina

↑ Uridina difosfato- N-acetil glucosamina
↑ Uridina difosfato- N-acetil glucosamina
↑ Productos terminales de glucosilación avanzada Poli (ADP-ribosa) ↑ Sorbitol y fructosa polimerasa ↑
↑ Productos terminales
de glucosilación
avanzada
Poli (ADP-ribosa)
↑ Sorbitol y fructosa
polimerasa
↑ Proteincinasa C
↓ Diacilglicerol
↓ Óxido nítrico
↓ Mioinositol y
↓ taurina

Vasodilatación mediada por endotelio

↑ Osmolaridad
↑ Osmolaridad
↑ Osmolaridad

Osmolaridad

↑ Osmolaridad
↑ Osmolaridad

Neurotrofinas

Alteración de la ↑ Estrés expresión génica oxidativo
Alteración de la
↑ Estrés
expresión génica
oxidativo

Consecuencia final: alteración funcional y estructural de la fibra nerviosa

Isquemia vascular
Isquemia vascular
génica oxidativo Consecuencia final: alteración funcional y estructural de la fibra nerviosa Isquemia vascular

Fig. 1. Patogenia de la neuropatía diabética.

1022 Medicine. 2012;11(17):1021-31

nerviosa Isquemia vascular Fig. 1. Patogenia de la neuropatía diabética. 1022 Medicine. 2012;11(17):1021-31

bles de las transformaciones funcionales o estructurales que podemos encontrar en las fibras nerviosas de los pacientes con neuropatía diabética.

Productos terminales de la glucosilación avanzada La glucosilación de las proteínas plasmáticas y tisulares da lugar a la formación de productos terminales de la glucosi- lación avanzada (PTGA), los cuales tienen un papel funda- mental en las complicaciones microvasculares de la diabe- tes 7 . En la hiperglucemia crónica, parte del exceso de glucosa se combina con aminoácidos de las proteínas tisu- lares o circulantes mediante un proceso no enzimático que da lugar, inicialmente, a formas reversibles (productos de Amadori y bases de Schiff), los cuales sufren, posteriormen- te, un reordenamiento químico para formar PTGA 8 . Los niveles de PTGA están aumentados en los pacientes con diabetes y pueden dar lugar a cambios estructurales de la matriz extracelular que, a su vez, pueden provocar altera- ciones funcionales nerviosas y vasculares. Los PTGA tam- bién pueden afectar a la producción de óxido nítrico, ate- nuando de esta manera la vasodilatación mediada por endotelio. Por otra parte, los PTGA se unen a receptores específicos de membrana cuya activación desencadena res- puestas proinflamatorias a través de una modificación de la expresión genética 7-9 .

Vía del poliol La presencia de hiperglucemia induce la conversión de glu- cosa en sorbitol y fructosa (azúcares poliólicos) a través de la activación de las enzimas aldosa reductasa y sorbitol deshi- drogenasa. La acumulación del sorbitol en el interior de las células provoca una depleción de NADPH, un aumento de la osmolaridad, una disminución del mioinositol y la taurina intracelular, lo cual afecta al metabolismo celular y predispo- ne a la célula de forma importante al estrés oxidativo 10 .

Hexosamina El exceso de glucosa produce un aumento de la actividad de la vía de la hexosamina, provocando un incremento de uridi- na difosfato-N-acetil glucosamina, la cual está involucrada en la expresión de factores de transcripción esenciales para el correcto funcionamiento de la célula. Este desvío metabólico puede terminar ocasionando daño celular a través del au- mento del estrés oxidativo 11 .

Activación de la proteincinasa C La depleción de diacilglicerol (DAG) que ocurre en las fibras nerviosas como consecuencia del aumento de sorbitol, el es- trés oxidativo y los PTGA provocan un aumento de la acti- vidad de la proteincinasa C, lo cual aumenta la permeabilidad vascular, altera la síntesis del óxido nítrico y modifica el flujo sanguíneo, provocando vasoconstricción y pudiendo inducir la aparición de neuropatía diabética 7-12 .

Poli (ADP-ribosa) polimerasa La enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa aumenta su activi- dad ante la presencia de hiperglucemia, interactuando con distintos mecanismo implicados en el daño derivado de la hiperglucemia como son el aumento de la actividad de la pro-

NEUROPATÍAS DIABÉTICAS

teincinasa C, el aumento de actividad de la vía de la hexosa- mina y la formación de PTGA 13 .

Agresión oxidativa La agresión oxidativa también está implicada en la patogenia de la neuropatía diabética. Hay indicios de que los radicales libres de oxígeno están aumentados en la diabetes. Por otra parte, la diabetes afecta a diferentes mecanismos de defensa antioxidante, y se han documentado reducciones de antioxi- dantes como el glutatión reducido, la superóxido dismutasa, la catalasa, el ácido ascórbico y el alfa-tocoferol. Esta agre- sión oxidativa provoca daño neuronal y signos y síntomas de neuropatía diabética 14 .

Factores vasculares

La isquemia nerviosa ha sido involucrada en la patogénesis de la neuropatía diabética al observarse, por un lado, la pre- sencia de vasculitis de pequeño vaso en pacientes con diabe- tes tipo 2 y neuropatía periférica y, por otro, al confirmar la presencia de disminución del flujo sanguíneo, aumento de la resistencia vascular y reducción de la tensión de oxígeno a nivel endoneural. En la neuropatía diabética, la pérdida de fibras nerviosas tiene un patrón más focal que difuso, lo cual recuerda al daño asociado a vasculitis y, por lo tanto, se trata de un daño inespecífico. Por otra parte, la predilección de la diabetes para dañar fibras sensitivas y autonómicas es difícil- mente explicable sobre la base de un daño isquémico focal endoneural. Por todo ello, debemos tener en cuenta que, probablemente, los factores vasculares y metabólicos actúan de manera interrelacionada en las bases patogénicas de la neuropatía diabética 15-17 .

Mecanismos de reparación de la fibra nerviosa

Los mecanismos de reparación y mantenimiento de las fibras nerviosas periféricas se encuentran alterados en la diabetes. Esta alteración puede deberse a la disminución de neurotro- finas que normalmente intervienen en la reparación, regene- ración y mantenimiento de las neuronas. Se ha comprobado que un soporte neurotrófico insuficiente es responsable, en parte, de la neuropatía diabética. Entre estos péptidos se en- cuentran el factor de crecimiento del nervio, la neurotrofi- na-3, factores de crecimiento afines a la insulina (IGF) y el factor de crecimiento del endotelio vascular 18,19 .

Manifestaciones clínicas

Polineuropatía distal simétrica

La PDS es la forma de presentación más frecuente de neu- ropatía diabética, mostrando su prevalencia una gran variabi- lidad de acuerdo con los criterios diagnósticos utilizados y las características de la cohorte estudiada. Estudios transversales realizados en población diabética han encontrado prevalen-

Medicine. 2012;11(17):1021-31

1023

Estudios transversales realizados en población diabética han encontrado prevalen- Medicine. 2012;11(17):1021-31 1023

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

cias de hasta el 50% en pacientes con diabetes tipo 2 mayores de 60 años 2 . Al igual que para el resto de las complicaciones que afectan a los nervios periféricos, los principales factores de riesgo son la edad, la duración de la diabetes, el nivel de control metabólico, la presencia de otras complicaciones mi- crovasculares, la dislipidemia, el tabaquismo y la presencia de enfermedad cardiovascular 3 . En su inicio, la PDS suele cursar como una neuropatía sensitiva, simétrica y que afecta a las partes más distales de las extremidades inferiores, pudiendo provocar clínica de entu- mecimiento y parestesias hasta en el 50% de los pacientes que la presentan, siendo un dato clínico típico el empeora- miento de los síntomas durante la noche. A medida que la enfermedad progresa, la pérdida sensitiva se hace más proxi- mal y puede aparecer también en las manos, provocando una pérdida sensitiva típica en guante y calcetín. Esta distribu- ción se debe a la relación existente entre riesgo de daño neu- ral y longitud del axón, de tal manera que axones más largos se ven afectados más precozmente y en mayor medida. La afectación motora con pérdida de fuerza puede aparecer en estadios más evolucionados de la enfermedad, y mantiene el mismo patrón de distribución 20,21 . Aunque con menos frecuencia, algunos pacientes pueden presentar dolor intenso (quemante, cortante, opresivo), pa- restesias (hormigueos, punzadas) o disestesias, mientras que otros pueden encontrarse completamente asintomáticos a pesar de presentar una intensa neuropatía demostrada a tra- vés de la exploración física. Los primeros signos que podemos encontrar en la explo-

ración física del paciente con PDS son la pérdida de la sensibili- dad vibratoria y propioceptiva, lo cual se relaciona con la presencia de daño en las grandes fibras nerviosas mieliniza- das, y la aparición de dolor y disminución de la sensibilidad táctil y a la temperatura, asociado al daño en pequeñas fibras nerviosas mielinizadas y no mielinizadas. La disminución o ausencia de los reflejos aquíleos es un hallazgo precoz, mien- tras que la pérdida de otros reflejos o la debilidad muscular son hallazgos que reflejan una enfermedad más evolucionada. Como se ha comentado, la PDS puede cursar en un gran número de pacientes de manera clínicamente insidiosa (50% de los pacientes) pero con un aumento significativo del ries- go de aparición de úlceras y problemas musculares y articula- res en los pies. La pérdida de axones motores distales provoca atrofia de la musculatura intrínseca del pie, y puede conducir

a un disbalance entre musculatura flexora y extensora, con

deformidad flexora y aumento de la presión sobre las cabezas

de los metatarsos. La pérdida de sensibilidad, junto a la alteración de la propiocepción, atrofia de la musculatura intrínseca del pie, alteración de la sudación y alteración del flujo sanguíneo capilar pueden conducir a la aparición de úlceras plantares en zonas de presión. Es importante considerar que las úlceras crónicas sue- len tener un origen multifactorial y, por ese motivo, precisan de un abordaje multifactorial, donde el tratamiento antibióti- co y la desbridación deben acompañarse de una adecuada va- loración vascular y del tratamiento con elementos ortésicos de descarga que alivien la presión y permitan la cicatrización de

la herida. Finalmente, la pérdida propioceptiva también pue-

de dar lugar a sobrecargas articulares con deformidades, luxaciones y subluxaciones (artropatía de Charcot).

1024 Medicine. 2012;11(17):1021-31

Fuera de las manifestaciones habituales de la PDS, se han descrito situaciones de neuropatía dolorosa aguda en las que el paciente presenta dolor intenso urente en las extremida- des, que se acompaña de dolor profundo desde los músculos proximales acompañado de un déficit sensitivo que es sor- prendentemente leve en comparación con las parestesias y disestesias referidas por el paciente 22 . Esta forma de presen- tación atípica suele asociarse a cambios bruscos en el nivel de control metabólico y, en otras ocasiones, también se ha des- crito coincidiendo con el inicio del tratamiento con insulina o antidiabéticos orales 23 .

Neuropatía autonómica

Se trata de una complicación muy frecuente de la diabetes, y junto al dolor asociado a la PDS, la NA es responsable de síntomas muy molestos e incapacitantes para los pacientes, además de provocar un aumento de la morbilidad y mortali- dad en los pacientes con diabetes. Los síntomas pueden afec- tar a las funciones cardiovasculares, urogenitales, digestivas, pupilomotoras, sudomotora, etc. Al igual que para el resto de las complicaciones neurológicas de la diabetes, la prevalencia depende en gran medida de los criterios diagnósticos utiliza- dos y de la población estudiada 24 . Algunos de los síntomas asociados a NA son: taquicardia en reposo, hipotensión ortostática; disfunción vesical, dis- función eréctil, retraso del vaciamiento gástrico, diarrea y anhidrosis en las extremidades que a veces se acompaña de hiperhidrosis en el tronco (tabla 2). Es importante recordar que existen evidencias que rela- cionan la presencia de disfunción autónoma cardiovascular

TABLA 2

Manifestaciones clínicas de la neuropatía autonómica en la diabetes

Cardíacas Taquicardia en reposo Hipotensión ortostática Infarto de miocardio silente Muerte súbita

Digestivas

Pesadez postprandial

Vómitos

Diarrea

Estreñimiento

Genitourinarias Retención de orina Incontinencia urinaria Disfunción eréctil Eyaculación retrógrada

Cutáneas Anhidrosis Hiperhidrosis localizada Cambios tróficos cutáneos Úlceras plantares

Metabólicas

Hipoglucemia inadvertida

Hiperhidrosis localizada Cambios tróficos cutáneos Úlceras plantares Metabólicas Hipoglucemia inadvertida

con un aumento de la mortalidad en los pacientes con dia- betes 25,26 .

Polirradiculopatía lumbar (amiotrofia diabética)

Es un cuadro clínico poco frecuente, mal definido y que sue- le aparecer en pacientes con diabetes tipo 2 de edad avanza- da, y que generalmente presentan un inadecuado control metabólico. Su etiología es desconocida, y se han postulado como mecanismos patofisiológicos la isquemia nerviosa, las alteraciones metabólicas y procesos inflamatorios. Clínica- mente se caracteriza por la presencia de dolor agudo o subagudo, debilidad y atrofia de la musculatura de la cintura pélvica y del muslo que dificulta en gran manera poder subir escaleras. Aunque puede iniciarse en una pierna, no suele tar- dar en hacerse bilateral. La mayoría de los pacientes pierden peso de manera muy significativa debido a la anorexia causa- da por la depresión reactiva al dolor o al uso de analgésicos opiáceos que suelen ser necesarios para tratarlo 27,28 . El principal problema de este cuadro clínico es su dife- renciación de la enfermedad compresiva de las raíces nervio- sas lumbares y la infiltración neoplásica del plexo lumbosa- cro, pudiendo ayudar en la orientación clínica la ausencia de signos mecánicos, la ausencia de dolor de espalda, el intenso dolor nocturno que no mejora con el reposo en cama y la atrofia y debilidad muscular que afectan a más de una raíz nerviosa. Es habitual la realización de estudios electrofisioló- gicos y pruebas de imagen para poder realizar un correcto diagnóstico diferencial. El pronóstico suele ser favorable, y la mayoría de los pa- cientes mejoran y recuperan gradualmente la capacidad mo- tora en un plazo de 6 a 18 meses.

Polirradiculopatía torácica y abdominal

Es una complicación menos frecuente que la polirradiculo- patía lumbar o amiotrofia diabética pero, al igual que la an- terior, puede ser muy limitante cuando aparece. Algunos de los síntomas asociados son: dolor abdominal o torácico, en ocasiones con una distribución en banda que conlleva la rea- lización de pruebas analíticas y de imagen para descartar otras patologías viscerales (cardiacas, hepáticas, pancreáticas, etc.) o la presencia de un herpes zoster en fase previa a la erupción cutánea. En el caso de la polirradiculopatía torácica y abdominal, el dolor suele asociarse a parestesias, hipereste- sia o hipoestesia de la región afectada 29,30 .

Mononeuropatía craneal

La más frecuente es la que afecta al III y al VI par craneal, siendo infrecuente la afectación aislada del IV par craneal. Clí- nicamente se manifiesta como oftalmoplejía y diplopía, y se acompaña de dolor periorbitario en el 50% de los casos 31 . Es importante descartar una lesión neoplásica o vascular en la fisura orbitaria o en el seno cavernoso, un infarto en la base del encéfalo o un infarto mesencefálico focal mediante prue-

NEUROPATÍAS DIABÉTICAS

bas de imagen. La preservación típica de los reflejos pupilares puede deberse a la preservación de las fibras pupilomotoras localizadas periféricamente, aunque lesiones del III par cra- neal a nivel del seno cavernoso también pueden respetar la pupila, por lo que este hallazgo no excluye la necesidad de realizar pruebas de imagen.

Mononeuropatía periférica

Las mononeuropatías periféricas son más frecuentes en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos, y pueden de- berse a isquemia focal, atrapamiento, compresión o trauma- tismo en nervios situados superficialmente. Entre todos, el síndrome del túnel carpiano debido al atrapamiento del nervio mediano en la muñeca es el más frecuente. La mononeuro- patía peronea provoca un cuadro clínico de pie péndulo in- doloro que se ha relacionado con factores vasculares y trau- matismo previo. Otros cuadros clínicos dentro de este grupo serían la afectación del nervio cubital en el codo y del radial proximal al codo 32 .

Mononeuropatía múltiple

Definida por la presencia de varias mononeuropatías en el mismo paciente, también se conoce por polineuropatía asi- métrica. En este caso, el factor más importante a tener en cuenta sería el diagnóstico diferencial con las vasculitis.

Estudio diagnóstico

El diagnóstico de PDS está basado habitualmente en la in- terpretación subjetiva de un conjunto de síntomas y signos como la pérdida de sensibilidad vibratoria y táctil, y una dis- minución o ausencia del reflejo aquíleo en un paciente con diabetes mellitus, una vez excluidas otras causas de neuropa- tía mediante la clínica, la exploración física o la realización de pruebas complementarias en caso de presentaciones atípicas. Siguiendo recomendaciones de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) 33 : todos los pacientes diabéticos deberían ser evaluados, al menos una vez al año, mediante criterios clínicos sen- cillos para descartar la presencia de PDS desde el momento del diagnóstico en los pacientes con diabetes tipo 2 y a partir de los 5 años de evolución en los pacientes con diabetes tipo 1. Los estudios electrofisiológicos no suelen ser necesarios para la mayoría de los pacientes, pero pueden resultar de utilidad ante pre- sentaciones clínicas atípicas. Se recomienda valorar la presencia de síntomas y signos que orienten a la posibilidad de NA cardiovas- cular desde el momento del diagnóstico en los pacientes con diabetes tipo 2 y a partir de los 5 años de evolución en los pacientes con diabetes tipo 1. Se considera excepcional y puede no tener in- fluencia en la evolución ni el tratamiento la realización de pruebas especiales para valorar la presencia de NA. Aunque no existen recomendaciones específicas al res- pecto, han sido publicados diversos cuestionarios sencillos como el Michigan Neuropathy Screening Score 34 , que nos per- miten evaluar de una manera reglada diversos síntomas aso-

Medicine. 2012;11(17):1021-31

1025

3 4 , que nos per- miten evaluar de una manera reglada diversos síntomas aso- Medicine.

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

ciados a la neuropatía diabética. Otros como el United King- dom Screening Test 2 y el Tuning Fork Test 35 incorporan datos sencillos de la exploración física. La exploración más simple de PDS puede ser realizada mediante la evaluación de la sensibilidad dolorosa, la sensibi- lidad vibratoria con diapasón graduado de 128 Hz (diapasón graduado de Rydel-Seiffer), la sensibilidad táctil superficial con el monofilamento de 10 g (monofilamento de Semmes- Weinstein) aplicado sobre 4 sitios estándar de cada pie, y la presencia del reflejo aquíleo. La combinación de más de un test anormal tiene una sensibilidad superior al 87% para de-

tectar polineuropatía. Por otra parte, la pérdida de sensibili- dad al monofilamento, y la pérdida de sensibilidad vibratoria son predictores de la aparición de úlceras en los pies. Como

se ha comentado previamente, siempre que los síntomas sean

graves o atípicos, es importante valorar la posibilidad de otras causas como la neurotoxicidad medicamentosa, el abu-

so de alcohol, el déficit de vitamina B12, enfermedad renal, enfermedad inflamatoria crónica desmielinizante, neuropa- tías hereditarias y vasculitis. Existen otras pruebas sensoriales cuantitativas empleadas en la investigación, como la prueba del umbral de vibración que mide la activación de los mecanorreceptores y su con- ducción por los axones de fibras mielinizadas gruesas de la columna dorsal o la prueba del umbral térmico que mide

la sensación térmica conducida por las fibras delgadas mieli-

nizadas y no mielinizadas de los tractos anterolaterales de la columna espinal. La evaluación clínica de síntomas sugerentes de NA como

la taquicardia en reposo (más 100 latidos por minuto en repo-

so), intolerancia al ejercicio, hipotensión ortostática (dismi- nución mayor de 20 mm Hg en la presión arterial sistólica al levantarse, sin aumento compensador de frecuencia cardiaca),

estreñimiento, gastroparesia, disfunción eréctil, alteración de

la

respuesta neurovascular y mala respuesta autonómica ante

la

hipoglucemia deberían realizarse de manera específica du-

rante la evaluación de los pacientes diabéticos. Como se co- mentó, la asociación entre disautonomía diabética y aumento de mortalidad cardiovascular está demostrada; sin embargo, estudios previos no han aclarado la necesidad de realizar pruebas de cribado más complejas 36 , las cuales suelen estar basadas en la medición del intervalo R-R mediante monitori- zación electrocardiográfica, al tiempo que se realizan estímu- los como la respiración profunda o la maniobra de Valsalva. La presencia de gastroparesia diabética debería sospecharse en casos de gran variabilidad en los controles glucémicos, o síntomas digestivos altos sin otra causa que lo justifique, y la realización de estudios radiológicos para valorar el paso gás- trico pueden ser de ayuda para confirmar el diagnóstico.

La realización de estudios electrofisiológicos puede resultar de ayuda, aunque no es imprescindible en todos los casos. Estos estudios permiten evaluar la conducción nerviosa motora o sensitiva, la amplitud de la señal neural y la sincronía de las fibras musculares activadas por la señal nerviosa. Algunos de los datos más precoces encontrados en la PDS son la ausencia

o disminución del reflejo de Hoffmann (equivalente eléctrico

del reflejo miotático), el retraso de la latencia de la onda F que evalúa las zonas proximales del nervio periférico, la reducción de la amplitud del potencial sensitivo que indicaría una reduc-

1026 Medicine. 2012;11(17):1021-31

ción de axones funcionalmente activos, y una leve reducción de la velocidad de conducción motora por desmielinización segmentaria. A medida que progresa la enfermedad, se observa una mayor reducción de la velocidad de conducción, aunque sin ser tan evidente como la que aparece en las polineuropatías inflamatorias desmielinizantes crónicas. Las alteraciones de la conducción en la PDS son simétri- cas y, por lo tanto, las asimetrías deben orientar hacia una neuropatía compresiva asociada a una neuropatía múltiple. Siempre debe tenerse en cuenta que los estudios de conduc- ción de los nervios periféricos no detectan alteraciones de las fibras pequeñas, las cuales se afectan precozmente y son res- ponsables de la NA y, por lo tanto, un estudio electrofisioló- gico normal o levemente alterado sería compatible con estas lesiones. Ante la presencia de mononeuropatías, el estudio elec- trofisiológico mostrará una alteración o bloqueo de la con- ducción en el nervio afecto, acompañado de signos de dener- vación del músculo correspondiente 34 . La biopsia del nervio y de la piel permiten el estudio anatomopatólogico del nervio en el primer caso, y de las pe- queñas fibras sensitivas intradérmicas en el segundo. Al tra- tarse de una técnica invasiva, tendrá su utilidad ante pacien- tes con neuropatías de origen desconocido o para pacientes diabéticos con neuropatías atípicas 37 . Estaría indicado completar el estudio con pruebas de imagen (resonancia magnética) en los casos de radiculopatía abdominal o torácica, en la radiculopatía proximal (amiotro- fia diabética) y en las mononeuropatías de los pares cranea-

les 27-31 .

El diagnóstico de neuropatía diabética es un diagnóstico de ex- clusión y, por otra parte, los pacientes diabéticos presentan mayor prevalencia de otros tipos de neuropatía, por lo que antes de establecer el diagnóstico de neuropatía diabética de- berían valorarse otras posibilidades diagnósticas que justifi- quen la clínica del paciente: polineuropatía inflamatoria des- mielinizante crónica, vasculitis, déficit de vitamina B12, hipotiroidismo, uremia, etc. 38 .

Tratamiento

Tratamiento preventivo

El único tratamiento preventivo eficaz de la neuropatía dia- bética tanto en diabetes tipo 1 como tipo 2 es el control glu- cémico 4,5 y del resto de factores de riesgo cardiovascular 39 adecuado. En el estudio Diabetes Control and Complication Trial la incidencia de neuropatía diabética se redujo un 60% en el grupo de diabéticos tipo 1 incluidos en el grupo de tratamiento intensivo frente al grupo de tratamiento conven- cional 4 . Un aspecto diferente es la influencia del control glucé- mico intensivo en los pacientes con neuropatía diabética ya establecida. En este caso, la American Diabetes Association 38 recomienda el control glucémico intensivo como primera línea de tratamiento, aunque las evidencias a favor de esta postura son más limitadas 40 .

intensivo como primera línea de tratamiento, aunque las evidencias a favor de esta postura son más

NEUROPATÍAS DIABÉTICAS

El control glucémico estricto siempre debe ir acompaña-

do de los cuidados de los pies, ya que el segundo aspecto de

la prevención irá dirigido a evitar a aparición de heridas en

los pies en los pacientes que ya presenten neuropatía diabé- tica. Los pacientes deben revisarse los pies a diario en busca de heridas, roces o zonas induradas que nos indicarán el ries- go de heridas. El examen regular de los pies por el equipo médico también será una parte fundamental del tratamiento preventivo, especialmente cuando el paciente ya presenta da- tos de neuropatía diabética.

El mioinositol pretende suplir el déficit del mismo en el nervio, pero no existen estudios bien diseñados en seres hu- manos que apoyen su uso actualmente. El ácido alfa-lipoico está orientado a reducir el estrés oxidativo disminuyendo los radicales libres, pero precisa es- tudios más amplios y a más largo plazo 43 . Vasodilatadores que evitan la hipoxia tisular a través de la mejora del flujo de sangre al nervio o mediante el aumento de la angiogénesis (VEGF) también han sido evaluados en ensayos clínicos, aunque precisan estudios más amplios 44 . Los inhibidores de proteincinasa como ruboxistaurin pretenden aumentar el flujo sanguíneo al nervio, pero los estudios realizados no son concluyentes y hacen referencia a un número muy limitado de pacienes 45 . El péptido C tiene como objetivo compensar los niveles reducidos y aumentar el flujo sanguíneo del nervio, pero su uso quedaría limitado a pacientes con diabetes tipo 1 46 . El uso de factores neurotróficos está orientado a la rege- neración del nervio, pero se han mostrado ineficaces 47 .

Tratamiento del dolor

Sólo una pequeña parte de los pacientes con neuropatía dia- bética tienen dolor y, en estos casos, debe tratarse de una manera sistemática y escalonada (fig. 2). Antes de iniciar el tratamiento, deberá valorarse la posibi-

lidad de otras patologías que justifiquen la clínica. De esta for- ma, el dolor de inicio brusco tras un traumatismo o principal- mente unilateral sugiere más una patología a nivel de los discos intervertebrales que PDS do- lorosa, y deberían realizarse pruebas de imagen para descartar esta pato-

logía. Igualmente, la clínica doloro- sa en miembros inferiores también puede deberse a problemas vascula- res asociados a la diabetes y, en estos casos, una anamnesis y exploración física cuidadosa puede ayudarnos a orientar el diagnóstico. Hay varios cuadros de neuro- patía dolorosa poco habituales dentro de la neuropatía diabética, pero que resultan interesantes por la importante limitación funcional del paciente: la neuropatía diabéti- ca inducida por el tratamiento (neuritis insulínica) y la polirradi- culopatía lumbar o amiotrofia dia- bética que suelen recuperarse, al menos parcialmente, a lo largo de varios meses. Una vez que se establece el diagnóstico de PDS dolorosa, de- bería tenerse en cuenta que en oca- siones el problema es autolimita- do 48 . Esta mejora suele ser más habitual si las molestias aparecie- ron en relación con cambios brus-

Tratamientos experimentales basados en mecanismos patogénicos

Existen diversos agentes terapéuticos basados en distintas teorías patogénicas que han sido evaluados en el tratamiento de la neuropatía diabética. De todos ellos, el único disponible actualmente es el ácido alfa-lipoico que se comercializa en parafarmacias como antioxidante, aunque precisaría estudios más amplios para justificar su uso en esta indicación. Los inhibidores de aldosa reductasa han demostrado blo- quear la vía de los polioles y disminuir el sorbitol (sorbinil,

tolrestat, ponalrestat, zopolrestat, zenarestat, lidorestat, fida- restat, ramirestat, epalrestat), sin embargo son pocas las evi- dencias obtenidas a través de ensayos clínicos bien diseñados en seres humanos (ramirestat y epalrestat) y la mayoría no han podido demostrar su eficacia y/o un perfil de seguridad

o facilidad de uso suficiente para poder ser incluidos en el arsenal terapéutico actual 41,42 .

Polineuropatía distal simétrica dolorosa

Polineuropatía distal simétrica dolorosa
Polineuropatía distal simétrica dolorosa
Polineuropatía distal simétrica dolorosa

Excluir otras causas del dolor mediante la clínica, la exploración física y la realización de pruebas complementarias ante presentaciones atípicas

mediante la clínica, la exploración física y la realización de pruebas complementarias ante presentaciones atípicas
mediante la clínica, la exploración física y la realización de pruebas complementarias ante presentaciones atípicas
mediante la clínica, la exploración física y la realización de pruebas complementarias ante presentaciones atípicas

Optimizar el control glucémico y del resto de factores de riesgo cardiovascular

Optimizar el control glucémico y del resto de factores de riesgo cardiovascular
Optimizar el control glucémico y del resto de factores de riesgo cardiovascular
Optimizar el control glucémico y del resto de factores de riesgo cardiovascular

Tratamientos mejor validados (primera opción)

Antidepresivo:

Amitriptilina

Anticonvulsivantes:

Pregabalina

Amitriptilina Anticonvulsivantes: Pregabalina Tratamientos menos validados (segunda opción)

Tratamientos menos validados (segunda opción)

Antidepresivos:

Duloxetina

Anticonvulsivantes:

Gabapentina

Duloxetina Anticonvulsivantes: Gabapentina Si persiste mal control del dolor Asociación de

Si persiste mal control del dolor

Asociación de antidepresivo y anticonvulsivante

del dolor Asociación de antidepresivo y anticonvulsivante Si persiste mal control de dolor Añadir capsaicina

Si persiste mal control de dolor

Si persiste mal control de dolor

Añadir capsaicina

Añadir opioides

Fig. 2. Algoritmo de tratamiento de la polineuropatía distal simétrica.

Medicine. 2012;11(17):1021-31

1027

Fig. 2. Algoritmo de tratamiento de la polineuropatía distal simétrica. Medicine. 2012;11(17):1021-31 1027

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

cos de la glucemia, cuando la duración de la diabetes no es muy larga y si se acompañaron de pérdida de peso. Los tratamientos que se han mostrado beneficiosos para el dolor neuropático incluyen varios antidepresivos (amitriptilina, du- loxetina, venlafaxina) y anticonvulsivantes (pregabalina, val- proato sódico) así como la crema de capsaicina, los parches de lidocaína, el ácido alfa-lipoico, el espray tópico de dinitra- to de isosorbide y la estimulación eléctrica del nervio.

Antidepresivos Amitriptilina es un fármaco antidepresivo tricíclico, con indi- cación para el tratamiento del dolor crónico neuropático, que ha demostrado mejorar el dolor de la PDS dolorosa en ensa- yos clínicos bien diseñados 49 en pacientes con y sin síntomas depresivos (el efecto no ocurre con los antidepresivos inhibi- dores selectivos de la recaptación de serotonina) 50 . Su acción analgésica está mediada por la potenciación de las vías sero- toninérgicas y de las endorfinas a nivel central. Una revisión sistemática de la literatura encontró que los antidepresivos tricíclicos y los anticonvulsivantes clásicos son más efectivos a corto plazo para resolver el dolor que los anticonvulsivantes de nueva generación 51 . Su principal limitación son los efectos secundarios. En adultos, la dosis inicial es de 25-50 mg admi- nistrada en una única toma al acostarse. La dosis puede au- mentarse progresivamente a medida que los posibles efectos secundarios son tolerados y/o hasta que la sintomatología re- mita. Se ha observado que la dosis más eficaz para esta indi- cación son 75 mg al día y la dosis máxima 150 mg al día. En caso de retirada del tratamiento, su suspensión debe hacerse de manera gradual para disminuir la incidencia de reacciones adversas, ya que la suspensión brusca tras la administración prolongada suele producir náuseas, cefalea y malestar. La amitriptilina no puede ser utilizada en pacientes con antece- dentes de hipersensibilidad al fármaco, en tratamiento con- junto con antidepresivos inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) y en pacientes en tratamiento con cisaprida. Los pa- cientes deben ser advertidos de que este fármaco puede redu- cir la capacidad de alerta, y por ello debe evitarse la conduc- ción de vehículos, maquinaria pesada y de precisión. Duloxetina es un inhibidor selectivo dual de serotonina y noradrenalina que tiene indicación en el tratamiento de la PDS dolorosa, al haber demostrado una eficacia superior al placebo y similiar a amitriptilina en ensayos clínicos bien di- señados en el tratamiento del dolor asociado a PDS 52,53 . Pre- senta un mejor perfil de seguridad que amitriptilina, pero un mayor coste. La dosis recomendada es de 60 mg al día, aun- que algunos pacientes pueden requerir dosis de 120 mg al día. Duloxetina no puede ser utilizada en pacientes con ante- cedentes de hipersensibilidad al fármaco ni en uso conjunto con IMAO, fluvoxamina o ciprofloxacino. Venlafaxina es un antidepresivo inhibidor selectivo mixto de la recaptación de serotonina y noradrenalina que ha de- mostrado su utilidad en ensayos clínicos de corta dura- ción 54,55 , pero que no dispone de esta indicación en ficha técnica actualmente.

Anticonvulsivantes Pregabalina es un antiepiléptico relacionado estructuralmen- te con el neurotransmisor GABA, pero sin actividad conoci-

1028 Medicine. 2012;11(17):1021-31

da sobre sus receptores, indicado en el tratamiento del dolor neuropático, incluyendo el asociado a PDS. El mecanismo por el que ejerce sus efectos no se conoce con exactitud. Apa- rentemente, actúa como un inhibidor presináptico de la libe- ración de neurotransmisores activadores como el glutamato, la sustancia P y el péptido afín a calcitonina, y su efectividad ha sido demostrada en varios estudios bien diseñados 56,57 . La dosis de inicio recomendada es de 150 mg al día repartida en 2 o 3 dosis. Después de 3 a 7 días la dosis puede incremen- tarse hasta los 300 mg al día, e incluso más si fuese necesario, con una dosis máxima de 600 mg al día. Su retirada debe realizarse de manera gradual. Gabapentina es un antiepiléptico que también se encuen- tra relacionado estructuralmente con el neurotransmisor GABA, y que presenta un mecanismo de acción preciso no bien conocido. Está indicado en el tratamiento del dolor neuropático periférico, como el que ocurre en la PDS dolo- rosa, y tiene estudios bien diseñados en los que ha demostra- do eficacia similar a amitriptilina, pero con una relación coste-eficacia frente a este y frente a pregabalina peor 58,59 . Al inicio del tratamiento se recomienda seguir un esquema de dosis escalonado que consiste en administrar 300 mg al día en una toma el primer día, 600 mg al día en dos tomas el segundo día y 900 mg al día en tres tomas el tercer día. Pos- teriormente, la dosis puede aumentarse en 300 mg al día has- ta dosis de 3.600 mg al día repartida en 3 o 4 tomas. En el tratamiento de la PDS dolorosa no ha sido evaluada su efica- cia ni seguridad para periodos superiores a los 5 meses, por lo que debería revalorarse su indicación si el tratamiento es necesario por un periodo superior. Valproato sódico también se ha mostrado efectivo para re- ducir el dolor asociado a neuropatía diabética en pequeños estudios bien diseñados 60 , pero no tiene esta indicación en ficha técnica actualmente.

Otros Capsaicina es un componente natural de algunos alimentos picantes que tiene efecto analgésico a través de una deple- ción local de sustancia P. Actualmente tiene indicación para el alivio del dolor moderado a intenso en la PDS dolorosa que interfiere en las actividades diarias, y que no haya res- pondido a otros tratamientos. Se aplica en forma de crema en la zona afectada 3 o 4 veces al día durante 8 semanas, tras lo cual el médico debe valorar el mantenimiento o la suspen- sión del tratamiento. Estudios bien diseñados han demostra- do una efectividad discreta pero estadísticamente significati- va frente a placebo 61,62 . Un estudio de eficacia en el tratamiento del dolor por neuropatía diabética realizado con parches de lidocaína al 5% no mostró inferioridad comparado con pregabalina 63 , pero no tiene esta indicación en ficha técnica actualmente. En relación con los fármacos opioides, las evidencias ac- tuales como tratamiento del dolor no asociado a cáncer son limitadas cuando se analiza el efecto a largo plazo y, además, hay que tener en cuenta los efectos secundarios 64 . La estimulación eléctrica tiene evidencias limitadas, pero su uso puede resultar de utilidad y queda recogido en las recomendaciones de tratamiento de la American Academy of Neurology 65 .

de utilidad y queda recogido en las recomendaciones de tratamiento de la American Academy of Neurology

Tratamiento de la neuropatía autonómica

Con la excepción del control glucémico intensivo, todo el tratamiento va dirigido a los síntomas.

Gastroparesia El manejo inicial de la gastroparesia diabética debe ir dirigido a excluir otras posibles causas que justifiquen la clínica, eva- luar la gravedad de los síntomas y corregir los déficits nutri- cionales en caso de existir. En un segundo paso, debemos in- sistir en la optimización del control glucémico, ya que la hiperglucemia es causa de alteración de la motilidad del trac- to digestivo, y en evitar fármacos que puedan enlentecer el tránsito digestivo. Tras esto, el tratamiento irá dirigido al con- trol de los síntomas, y para la gran mayoría de los pacientes el tratamiento sintomático comienza por modificar los hábitos de alimentación. Debe aumentarse la ingesta de líquidos, puesto que el paso de líquidos no suele estar alterado, deben evitarse las comidas copiosas fraccionando la ingesta en 4 o más tomas. Es recomendable la reducción del contenido en grasa de los alimentos y aumentar la cantidad de fibra soluble de la dieta. También deben evitarse el tabaco y el alcohol. Los tratamientos farmacológicos irán dirigidos a paliar los sínto- mas, y han demostrado su utilidad metoclopramida, dompe- ridona y eritromicina 66-68 . El empleo de metoclopramida está indicado en el control sintomático de las náuseas y vómitos en dosis de 15 a 40-60 mg al día, repartido en 2 a 4 dosis. El tratamiento con metoclopramida no debería prolongarse más de 3 meses, debido a sus efectos adversos de tipo extrapirami- dal sobre el sistema nervioso central (discinesia tardía). Dom- peridona es un antagonista dopaminérgico con propiedades antieméticas que está indicado en el alivio sintomático de náuseas y vómitos, sensación de plenitud epigástrica, malestar abdominal alto y regurgitación del contenido gástrico. Se re- comienda la toma antes de las comidas, y la duración del tra- tamiento debe ser de 4 semanas, tras lo cual los pacientes deben ser revalorados. Eritromicina ha demostrado su utili- dad al acelerar el tránsito digestivo, pero no tiene esta indica- ción en ficha técnica actualmente. Por último, en los casos refractarios podría valorarse el soporte nutricional con nutri- ción enteral a través de yeyunostomía.

Diarrea La enteropatía diabética puede cursar con diarrea, estreñi- miento e incontinencia fecal. Es importante, en primer lugar, excluir otras causas que justifiquen la clínica, incluida la dia- rrea medicamentosa por metformina, y optimizar el control glucémico. En un segundo paso, deberán valorarse posibles alteraciones electrolíticas y nutricionales asociadas a la clíni- ca que deben ser corregidas. Por último, pueden utilizarse antidiarreicos (loperamida) siempre con precaución por el riesgo de desencadenar un megacolon tóxico. No hay estu- dios bien diseñados que avalen el uso generalizado de anti- bióticos de amplio espectro para el tratamiento sintomático de la diarrea.

Alteraciones vesicales La NA puede provocar disfunción vesical, dando lugar a una vejiga neurogénica hipotónica con dificultad para contraerse

NEUROPATÍAS DIABÉTICAS

completamente y llevar a cabo un adecuado vaciado de la orina. Las consecuencias clínicas de este defecto serán el au- mento progresivo y habitualmente indoloro del tamaño vesi- cal, las pérdidas de orina por rebosamiento y la presencia de orina residual tras la micción con el consiguiente riesgo de infección y formación de cálculos en la vejiga urinaria. Para evitar la formación de un globo vesical se aconseja al paciente que realice la evacuación de la vejiga a intervalos fijos y frecuentes, aprendiendo a identificar cuándo debe rea- lizar la micción. La evacuación completa puede facilitarse mecánicamente presionando sobre el abdomen (maniobra de Credé) y en los casos refractarios mediante la autocateteriza- ción. El uso de fármacos parasimpaticomiméticos suele ser de mayor utilidad en las vejigas neurogénicas hipertónicas que en las hipotónicas.

Disfunción eréctil La disfunción eréctil (DE) es más frecuente en pacientes con diabetes que sin diabetes, alcanzando prevalencias del 9% a los 20-29 años de edad y superior al 90% en mayores de 70 años de edad. Otros factores que afectan al riesgo de DE son el tiempo de evolución (50% a los 10 años del diag- nóstico), el grado de control metabólico, tabaco, alcohol, tratamientos farmacológicos (bloqueadores beta, antidepre- sivos o espironolactona) y la presencia de otras complicacio- nes microvasculares. La etiología es multifactorial (vascular, neurógena, psicógena) y el tratamiento inicial, al igual que para el resto de las complicaciones de la neuropatía diabéti- ca, se basará en excluir otras causas que justifiquen la clínica (valorar los tratamientos farmacológicos del paciente), en la optimización del control glucémico y en evitar tabaco y al- cohol. Para el tratamiento sintomático disponemos de los inhibidores de la cGMP tipo 5-fosfodiesterasa, que produ- cen una relajación de la musculatura lisa de los cuerpos ca- vernosos mediada por el aumento de los niveles de óxido nítrico y cGMP. Los fármacos habitualmente utilizados son sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo 69,70 . Sildenafilo se utiliza a demanda, comenzando con una dosis de 50 mg que debe ser tomada aproximadamente 1 hora antes de la relación sexual; en base a la eficacia de la dosis, puede aumentarse a 100 mg o reducirse a 25 mg; la dosis máxima es de 1 comprimido al día. Tadalafilo se utiliza a demanda, comenzando con una dosis de 10 mg unos 30 minutos antes de la relación sexual. La dosis puede aumentarse hasta 20 mg o reducirse a 5 mg dependiendo de la eficacia; no se recomienda el tratamiento continuo (diario) ni para la dosis de 10 mg ni para la de 20 mg. Vardenafil se utiliza a demanda, comenzando con una dosis de 10 mg de 25 a 60 minutos antes de la relación sexual; la dosis pueda aumentarse a 20 mg o reducirse a 5 mg según la eficacia; la dosis máxima es de 1 comprimido al día. Todos ellos están contraindicados en pacientes con hipotensión, angina inestable, trastornos degenerativos hereditarios de la retina, que hayan sufrido un accidente cerebrovascular o un infarto agudo de miocardio en los últimos 6 meses o que se encuentren en tratamiento concomitante con nitroglicerina u otros fármacos que contengan nitratos. Otras opciones terapéuticas para la DE son la inyección directa de prostaci- clina en los cuerpos cavernosos y la implantación de pró- tesis.

Medicine. 2012;11(17):1021-31

1029

directa de prostaci- clina en los cuerpos cavernosos y la implantación de pró- tesis. Medicine. 2012;11(17):1021-31

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

Hipotensión ortostática El tratamiento inicial consistirá en la aplicación de medidas higiénico-dietéticas como son el aumento de la ingesta de sal, la utilización de medias elásticas en las piernas hasta el abdomen y la elevación de la posición de la cabeza en la cama. Si no responde, puede utilizarse fludrocortisona, que es un corticoide con potente efecto mineralcorticoide y poco efecto glucocorticoide con indicación para el tratamiento de la hipotensión ortostática. Su inconveniente principal es que puede desencadenar insuficiencia cardiaca por sobrecarga salina. Otros tratamientos que pueden resultar de utilidad son midodrina (efecto estimulador directo sobre los recepto- res α1 con efecto vasoconstrictor e indicación en hipoten- sión ortostática), dihidroergotamina (indicada para tratamien- to de la migraña aguda) y la clonidina (hipotensor de efecto central).

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de interses.

Bibliografía

Importante

Muy importante

Metaanálisis

Ensayo clínico controlado

Epidemiología

Artículo de revisión Guía de práctica clínica

1. Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL, Litchy WJ, Klein R, Pach JM, et al. The

prevalence by staged severity of various types of diabetes neuropathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neu- ropathy Study. Neurology. 1993;43:817-24.

2. Young MJ, Boulton AJ, MacLeod AF, Williams DR, Sonksen PH. A mul-

ticentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. Diabetologia. 1993;36:150-4.

3. Dyck PJ, Davies JL, Wilson DM, Service FJ, Melton LJ 3er, O`Brien PC.

Risk factors for severity of diabetic polyneuropathy: intensive longitudi- nal assessment of the Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort. Dia- betes Care. 1999;22:1479-86.

4. The effect of intensive treatment of diabetes on the development

and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complication Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-86.

5. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin

compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabe- tes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-53.

5. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, Ward JD, Manes C, Ionescu-Tirgo-

viste C, et al. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Eng J Med.

2005;352-341-50.

7. Sugimoto K, Yasujima M, Yagihashi S. Role of advanced glycation end

products in diabetic neuropathy. Curr Pharm Des. 2008;14:953-61.

review. Diabetologia. 2001;44:129-46.

8. Ahmed N, Thornalley PJ. Advanced glycation endproducts: what is their

relevance to diabetic complications? Diabetes Obes Metab. 2007;9:

233-45.

9. Singh R, Barden A, Mori T, Beilin L. Advanced glycation end-products: a

10. Oates PJ. Aldose reductase, still a compelling target for diabetic neuropa-

thy. Curr Drug Targets. 2008;9:14-36.

11. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic

complications. Nature. 2001;414:813-20.

12. Das Evcimen N, King GL. The role of protein kinase C activation and

the vascular complications of diabetes. Pharmacol Res. 2007;55:498-510.

13. Pacher P, Obrosova IG, Mabley JG, Szabo C. Role of nitrosative stress

and peroxynitrite in the pathogenesis of diabetic complications. Emer- ging new therapeutical strategies. Curr Med Chem. 2005;12:267-75.

14. Vincent AM, Russell JW, Low P, Feldman EL. Oxidative stress in

the pathogenesis of diabetic neuropathy. Endocr Rev. 2004;25:

612-28.

1030 Medicine. 2012;11(17):1021-31

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

Tesfaye S, Malik R, Ward JD. Vascular factors in diabetic neuropathy. Diabetologia. 1994;37:847-54. Cameron NE, Eaton SE, Cotter MA, Tesfaye S. Vascular factors and me- tabolic interactions in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Diabeto- logia. 2001;44:1973-88. Edwards JL, Vincent AM, Cheng HT, Feldman EL. Diabetic neuropathy:

mechanisms to management. Pharmacol Ther. 2008;120: 1-34. Kennedy JM, Zochodne DW. Impaired peripheral nerve regeneration in diabetes mellitus. J Peripher Nerv Syst. 2005;10:144-57. Gordon T. The role of neurotrophic factors in nerve regeneration. Neu- rosurg Focus. 2009;26:E3. Said G. Diabetic neuropathy- a review. Nat Clin Pract Neurol.

2007;3:331-4.

Said G, Baudoin D, Toyooka K. Sensory loss, pains, motor difficult and axonal regeneration in length-depent diabetic polineuropathy. J Neurol.

2008;255:1693-702.

Archer AG, Watkins PJ, Thomas PK, Sharma AK, Payan J. The natural history of acute painful neuropathy in diabetes mellitus. J Neurol Neuro- surg Psychiatry. 1983;46:491-9. Llewelyn JG, Thomas PK, Fonseca V, Dandona P. Acute painful diabetic neuropathy. Diabetes Care. 1988;11:748-9. Vinik AI, Maser RE, Mitchel BD, Freeman R. Diabetic autonomic neu- ropathy. Diabetes Care. 2003;26:1553-79. Rathmann W, Ziegler D, Jahnke M, Haastert B, Gries FA. Mortality in diabetic patients with cardiovascular autonomic neuropathy. Diabet Med.

1993;10:820-4.

Wheeler SG, Ahroni JH, Boyko EJ. Prospective study of autono- mic neuropathy as a predictor of mortality in patients with diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2002;58:131-8. Bastrom JA, Thomas JE. Diabetic polyradiculopathy: clinical and elec- tromyographyc findings in 105 patients. Mayo Clin Proc. 1981;56:725-32. Hirsh LF. Diabetic polyradiculopathy simulating lumbar disc disease. Re- port of four cases. J Neurosurg. 1984;60:183-6. Kikta DG, Breuer AC, Wilbourn AJ. Thoracic root pain in diabetes: the spectrum of clinical an electromyographyc findings. Ann Neurol. 1982;

11:80-5.

Longstreth GH. Diabetic thoracic polyradiculopathy. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005;19:275-81. Chou KL, Galetta SL, Liu GT, Volpe NJ, Bennett JL, Asbury AK, et al. Acute ocular motor mononeuropathies: prospective study of the roles of neuroimaging and clinical assessment. J Neurol Sci. 2004;219:35-9. Fraser DM, Campbell IW, Ewing DJ, Clarke BF. Mononeuropathy in diabetes mellitus. Diabetes. 1979;28:96-101. Standards of medical care in diabetes 2012. Diabetes Care.

2012;Suppl1;S11-63.

34.

A practical two-step quantitative clinical and electrophysiological as-

sessment for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy. Diabetes Care. 1994;17:1281-9. Meijer JW, Smit AJ, Lefrandt JD, van der Hoeven JH, Hoogenberg K, Links T. Back to basics in diagnosing diabetic polineuropathy with the tuning fork. Diabetes Care. 2005;28:2201-5. Spallone V, Bellavere F, Scionti L, Maule S, Quadri R, Bax G, Diabetic Neuropathy Study Group of the Italian Society of Diabetology. Recom-

mendations for the use of cardiovascular tests in diagnosing diabetic au- tonomic neuropathy. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011;21:69-78. Goicolea I. Algoritmo diagnóstico y terapéutico de la neuropatía diabética. Endocrinol Nutr. 2006;53Suppl2:31-3. Boulton AJM, Vinik AI, Arezzo JC, Bril V, Feldman R, Malik RA, et al. Diabetic Neuropathies. A statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28:956-62. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Mul- tifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Eng J Med. 2003;348:383-93. Boulton AJ, Drury J, Clarke B, Ward JD. Continuous subcutaneous insu-

lin infusion in the management of painful diabetic neuropathy. Diabetes

Care. 1982;5:386-90.

41. Bril V, Hirose T, Tomioka S, Buchanan R, Ranirestat Study Group. Rami-

40.

39.

38.

37.

36.

35.

Feldman EL, Stevens MJ, Thomas PK, Brown MB, Canal N, Greene DA.

restat for the management of diabetic sensoriomotor polyneuropathy. Diabetes Care. 2009;32:1256-60.

42. Hotta N, Kawamori R, Atsumi Y, Baba M, Kishikawa H, Nakamura J, et al.

Stratified analyses for selecting appropriate target patients with diabetic neuropathy for long-term treatment with an aldose reductase inhibitor, epalrestat. Diabet Med. 2008;25:818:25.

43. Ziegler D, Ametov A, Barinov A, Dyck PJ, Gurieva I, Low PA, et al. Oral

treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneu- ropathy: The SYDNEY 2 trial. Diabetes Care. 2006;29:2365-70.

44. Ropper AH, Gorson KC, Gooch CL, Weinberg DH, Pieczek A, Ware JH,

et al. Vascular endothelial growth factor gene transfer for diabetic poly-

neuropathy: a randomized, double-blinded trial. Ann Neurol.

2009;65:386-93.

45. Brooks B, Delaney-Robinson C, Molyneaux L, Yue DK. Endothelial and

neural regulation of skin microvascular blood flow in patients with diabe-

tic peripheral neuropathy: effect of treatment with the isoform-specific

protein kinase C beta inhibitor, ruboxistaurin. J Diabetes Complications.

2008;22:88-95.

with the isoform-specific protein kinase C beta inhibitor, ruboxistaurin. J Diabetes Complications. 2008;22:88-95.

46. Ekberg K, Brismar T, Johansson BL, Lindstrom P, Juntti-Berggren L,

Norrby A, et al. C-Peptide replacement therapy and sensory nerve

function in type 1 diabetic neuropathy. Diabetes Care. 2007:30:71-6.

47. Wellmer A, Misra VP, Sharief MK, Kopelman PG, Anand P. A double-

blind placebo-controlled clinical trial of recombinant human brain-deri-

ved neurotrophic factor (rhBDNF) in diabetic polyneuropathy. J Peri- pher Nerv Syst. 2001;6:204-10.

48. Young RJ, Ewing DJ, Clarke BF. Chronic and remitting painful diabetic

polyneuropathy. Correlations with clinical features and subsequent char- ges in neurophysiology. Diabetes Care. 1988;11:34-40.

49. Max MB, Culnane M, Schafer SC, Gracely RH, Walther DJ, Smoller B,

et al. Amitriptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients with nor-

mal or depressed mood. Neurology. 1987;37:589-96.

50. Max MB, Lynch SA, Muir J, Shoaf SE, Smoller B, Dubner R. Effects of

desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy.

N Eng J Med. 1992;326:1250-6.

51. Wong MC, Chung JW, Wong TK. Effects of treatments for

symptoms of painful diabetic neuropathy: systematic review. BMJ.

2007;335:87.

52. Wernicke JF, Prietchett YL, D`Souza DN, Waninger A, Tran P, Iyengar S,

et al. A randomized controlled trial of duloxetine in diabetic peripheral

neuropathic pain. Neurology. 2006;67:1411-20.

53. Kaur H, Hota D, Bhansali A, Dutta P, Bansal D, Chakrabarti A. A compa-

rative evaluation of amitriptyline and duloxetine in painful diabetic neu- ropathy. A randomized, double-blind, cross-over clinical trial. Diabetes Care. 2011;34:818:22.

54. Rowbotham MC, Goli V, Kunz NR, Lei D. Venlafaxine extended release

in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-

controlled study. Pain. 2004;110:697-706.

55. Kadiroglu AK, Sit D, Kayabasi H, Tuzcu AK, Tasdemir N, Yilmaz

ME. The effect of venlafaxine HCI on painful peripheral diabetic neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications. 2008;22:241-5.

56. Freeman R, Durso-Decruz E, Emir B. Efficacy, safety, and tolerability of

pregabalin treatment for painful diabetic peripheral neuropathy: findings from seven randominzed, controlled trials across a range doses. Diabetes Care. 2008;31:1448-54.

57. Bansal D, Bhansali A, Hota D, Chakrabarti A, Dutta P. Amitriptyline vs.

pregabalin in painful diabetic neuropathy: a randomized double blind clinical trial. Diabet Med. 2009;26:1019-26.

58. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, Moorhouse DF, Sahagian GA.

Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med. 1999;159:1931-7.

NEUROPATÍAS DIABÉTICAS

59. Rodríguez MJ, Díaz S, Vera-Llonch M, Dukes E, Rejas J. Cost-effective-

ness analysis of pregabalin versus gabapentin in the management of neu- ropathic pain due to diabetic polineuropathy or post-herpetic neuralgia. Curr Med Res Opin. 2007;23:2585-96.

60. Kochar DK, Rawat N, Agrawal RP, Vyas A, Beniwal R, Kochar SK, et al.

Sodium valproate for painful diabetic neuropathy: a randomized double- blind placebo-controlled study. QMJ. 2004:97:33-8.

61. Tandan R, Lewis GA, Krusinsky PB, Badger GB, Fries YJ. Topical caps-

aicin in painful diabetic neuropathy. Controlled study with long-term follow-up. Diabetes Care. 1992;15:8-14.

62. Briesbroeck R, Bril V, Hollander P, Kabadi U, Schwartz S, Singh SP, et al.

A double-blind comparison of topical capsaicin and oral amitriptyline in painful diabetic neuropathy. Adv Ther. 1995;12:111-20.

63. Baron R, Mayoral V, Leijan G, Binder A, Steigerwald I, Serpell M. 5%

lidocaine medicated plaster versus pregabalin in postherpetic neuralgia and diabetic polyneuropathy: an open-label, non-inferiority two-staged RCT study. Curr Med Res Opin. 2009;25:1663:76.

64. Chou R, Ballantyne JC, Fanciullo GJ, Fine PG, Miaskowski C.

Research gaps on use of opioids for chronic noncancer pain: findings from a review of the evidence for an American Pain Society and American Academy of Pain Medicine clinical practice guidelines. J Pain. 2009;

10:147:59.

65. Bril V, England J, Franklin GM, Backonja M, Cohen J, del Toro D, et al.

Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: re- port of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Aca- demy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology. 2011;76:

1758-65.

66. Erbas T, Varoglu E, Erbas B, Tastekin G, Akalin S. Comparison of meto-

clopramide and erythromycin in the treatment of diabetic gastroparesis. Diabetes Care. 1993;16:1511-4.

67. Suguman A, Singh A, Pasricha PJ. A systematic review of the efficacy of

domperidone for the treatment of diabetic gastroparesis. Clin Gastroen- terol Hepatol. 2008;6:726-33.

68. Patterson D, Abell T, Rothstein R, Koch K, Barnett J. A double-blind

multicenter comparison of domperidone and metoclopramide in the treatment of diabetic patients with symptoms of gastroparesis. Am J Gas- troenterol. 1999;94:1230-4.

69. Safarinejad MR. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction in

diabetic men: a randomized double-blind and placebo-controlled study. J Diabetes Complications. 2004;18:205-10.

70. Kamenov KA. Comparison of the first intake of vardenafil and tadalafil in

patients with diabetic neuropathy and diabetic erectile dysfunction. J Sex Med. 2011;8:851-64.

Medicine. 2012;11(17):1021-31

1031

with diabetic neuropathy and diabetic erectile dysfunction. J Sex Med. 2011;8:851-64. Medicine. 2012;11(17):1021-31 1031