EVALUACIÓN DE LA COLISTINA COMO AGENTE CONTRA BACTERIAS GRAM-NEGATIVAS

MULTIRRESISTENTES
Jian Li', Roger L. Nation, Robert W. Milne, John D. Turnidge, Kingsley Coulthard
https://www.ijaaonline.com/article/S0924-8579(04)00365-6/fulltext

Abstracto
Las infecciones causadas por bacterias Gram-negativas multirresistentes, particularmente
Pseudomonas aeruginosa , están aumentando en todo el mundo. En pacientes con fibrosis quística
(FQ), la resistencia en P. aeruginosa a numerosos agentes antipseudomonales se está volviendo
común. La ausencia desde 1995 de nuevas sustancias activas contra bacterias Gram-negativas
resistentes ha causado una preocupación creciente. La colistina, un antiguo antibiótico también
conocido como polimixina E, ha atraído más interés recientemente debido a su actividad significativa
contra P. aeruginosa multiresistente , Acinetobacter baumannii y Klebsiella pneumoniae.y la baja
resistencia a ella. Debido a que su uso como agente anti-pseudomonal fue desplazado por los
aminoglucósidos potencialmente menos tóxicos en la década de 1970, nuestro conocimiento de este
medicamento es limitado. Sin embargo, ha habido un aumento reciente significativo en los datos
recopilados sobre la colistina, centrándose en su química, actividad antibacteriana, mecanismo de
acción y resistencia, farmacocinética, farmacodinámica y nueva aplicación clínica. Es probable que la
colistina sea una opción antimicrobiana importante contra las bacterias Gram-negativas
multirresistentes, durante algunos años más.

Introducción
La resistencia generalizada de los microorganismos a los antibióticos amenaza con ser un desastre
médico futuro [ [1] , [2] ]. Pseudomonas aeruginosa es uno de tales organismos-difícil de tratar, y los
informes de la Vigilancia National Nosocomial Infecciones (NNIS) en 1998 indicó que a continuación, en
segundo lugar entre los patógenos más comúnmente aislados Gram-negativas [ [3] , [4] , [ 5] ]. Las
infecciones pulmonares crónicas con P. aeruginosa son un problema clínico importante para los
pacientes con fibrosis quística (FQ) [ [4] , [6] ], y una amenaza para la salud pública [ 7 ] . Más
importante aún, multirresistenteP. aeruginosa aislado de los pulmones infectados de estos pacientes
tiene una tasa de mutación significativamente mayor que los de otras fuentes clínicas [ 8 ] .
Numerosos antibióticos anti-pseudomonales se usan actualmente para el tratamiento de infecciones
bronquiales, que incluyen ticarcilina, carbenicilina, piperacilina, tazobactam, tobramicina, gentamicina,
amikacina, ciprofloxacina, ceftazidima, imipenem, cilastatina y aztreonam. Sin embargo, la resistencia a
estos agentes es cada vez más frecuente [ [9] , [10] , [11] ]. La vigilancia realizada entre 1997 y 2000 en
los Estados Unidos mostró que aproximadamente el 16% de los aislados clínicos de P. aeruginosa eran
resistentes a al menos 3 de los antisépticos centrales (amikacina, ceftazidima, ciprofloxacina,
gentamicina, imipenem y piperacilina) y 1 % fueron resistentes a todos estos antimicrobianos [ 12 ] .
Brotes deP. aeruginosa resistente a la mayoría de los β-lactámicos, aminoglucósidos y fluoroquinolonas
disponibles se ha informado entre los pacientes con FQ, así como en las unidades de quemaduras y los
centros de cáncer [ [13 , 14] , [15] , [16] ]. La frecuencia anual de estudios que examinan la resistencia
de P. aeruginosa a los antibióticos actualmente en uso está aumentando ( Figura 1 ) y esto pone de
manifiesto la creciente preocupación con respecto al tratamiento efectivo de las infecciones causadas
por este microorganismo. Desafortunadamente, no ha habido un nuevo agente anti-pseudomonal
liberado desde el meropenem en 1995 y ya se han informado niveles significativos de resistencia a
meropenem en aislados clínicos de P. aeruginosa [17 ].
La resistencia múltiple en otras bacterias Gram-negativas, incluidas las cepas resistentes a
carbapenémicos, también está surgiendo como un problema de salud mundial [ [18] , [19] ]. Ahora los
aislados clínicos con resistencia a las fluoroquinolonas mutacionales y las metalo-β-lactamasas se
observan con mayor frecuencia en todo el mundo [ 20 ] . Algunas especies, como las cepas de
Acinetobacter baumannii, solo susceptibles a las polimixinas, se han convertido en un problema común,
especialmente en las unidades de cuidados intensivos [ 21 ] .
La colistina, también conocida como polimixina E, es un antibiótico antiguo con actividad in vitro
significativa contra algunos patógenos gramnegativos multirresistentes, que incluyen P. aeruginosa , A.
baumannii y Klebsiella pneumoniae . Cuando el uso de una β-lactama, aminoglucósido o quinolona es
ineficaz, las polimixinas, particularmente la colistina, siguen siendo fármacos de último recurso [ 12 ] .
Además, la resistencia a la colistina rara vez se observa a pesar de la presión selectiva diaria en
pacientes que reciben colistina por inhalación [ [22 , 23] , [24] , [25]).] Por lo tanto, en los últimos años
ha atraído un considerable interés como antibiótico para su uso contra cepas multiresistentes de P.
aeruginosa , especies de Acinetobacter y Klebsiella.especies de [ [17] , [24] , [26] , [27] , [28] , [29] ].
Esta tendencia se demuestra en la Fig. 1. La presente revisión se centrará principalmente en los
aspectos químicos de la colistina, su actividad antibacteriana, mecanismo de acción y resistencia,
farmacocinética y farmacodinamia, y la experiencia clínica reciente. Avances recientes en el desarrollo y
la validación de métodos analíticos para la cuantificación en fluidos biológicos han permitido nuevos
conocimientos sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de la colistina [ [30] , [31] ].

2. Descubrimiento de colistina y experiencias clínicas tempranas

Colistin es uno de los antibióticos de polimixina producidos por Bacillus colistinus . Las polimixinas se
descubrieron en 1947 [ [32] , [33] , [34] ]. "Colistin", reportado por primera vez por Koyama y
compañeros de trabajo [ 35 ] , originalmente se pensaba que era distinto de las polimixinas, pero más
tarde se demostró que era idéntico a la polimixina E [ 36 ] . Ha estado disponible desde 1959 para el
tratamiento de infecciones causadas por bacterias Gram-negativas [ 37 ] . Sin embargo, cuando los
primeros informes clínicos sugirieron una alta incidencia de toxicidad [ [38] , [39]], su uso se redujo
cuando los aminoglucósidos potencialmente menos tóxicos y otros agentes anti-pseudomonal
estuvieron disponibles. Por lo tanto, desde la disminución de su uso a principios de la década de 1970
hasta mediados de la década de 1990, se han realizado pocos estudios sobre el uso clínico de la
colistina o sobre su farmacocinética y farmacodinamia.
Dos formas de colistina están disponibles comercialmente: sulfato de colistina, principalmente usado
tópicamente, y metanosulfonato de colistina de sodio, usado por vía parenteral. Ambas formas pueden
administrarse por inhalación. La administración parenteral de metanosulfonato de colistina sódica en
humanos se ha asociado con nefrotoxicidad, neurotoxicidad e hipersensibilidad [ [17] , [38] , [39] , [40] ,
[41] , [42] , [43]] En base al peso por peso, el metanosulfonato de colistina es menos tóxico que el
sulfato de colistina. En ratas, la toxicidad (disminución del movimiento, respiración rápida, etc.) fue obvia
después de un bolo intravenoso de 3.0 mg / kg de sulfato de colistina (en solución salina); sin embargo,
no se observó toxicidad después de un bolo intravenoso de 15.0 mg / kg de metanosulfonato de
colistina en solución salina (datos no publicados). El mecanismo de toxicidad a nivel molecular aún se
desconoce. Lewis y Lewis demostraron recientemente que la colistina aumentaba la conductancia
transepitelial en el epitelio de la vejiga urinaria de conejo solo cuando el potencial de membrana apical
era negativo en el interior de la célula [ 44]. ].. Este efecto se puede revertir durante un tiempo de
exposición corto (<60 min a una concentración de 200 μM). Sin embargo, la exposición prolongada (120
min a una concentración de 200 μM) produjo toxicidad irreversible [ 44 ] .

La nefrotoxicidad es uno de los efectos adversos comúnmente observados después de la

administración intravenosa de metanosulfonato de colistina [ 24 ] . Por lo general, ocurre dentro de los
primeros 4 días de tratamiento, con signos que continúan durante 1 o 2 semanas después de suspender
el tratamiento; sin embargo, la función renal generalmente vuelve a la normalidad dentro de 3-9
semanas [ 45 ] . Otros han informado nefrotoxicidad que se revirtió tan pronto como se interrumpió el
tratamiento en respuesta al primer signo de desarrollo de insuficiencia renal [ [24] , [39] , [40] ] que es
consistente con los datos in vitro [ 44 ].. Una dosis baja al principio seguida de una valoración
ascendente posterior ha tenido éxito en la disminución del potencial de toxicidad [ 46 ] . Sin embargo, tal
enfoque puede no ser un régimen apropiado para minimizar el desarrollo de resistencia bacteriana.
Además, se ha sugerido que la inhalación de sulfato de colistina nebulizado en adultos con FQ puede
causar hiperreactividad bronquial con rigidez en el pecho [ 47 ] . Dado que una discusión de la toxicidad
clínica de la colistina no es el objetivo principal de la presente revisión, los lectores son referidos a otras
revisiones sobre el tema [ [17] , [24] ].

Si bien los primeros informes clínicos sugirieron una alta incidencia de toxicidad con metanosulfonato de
colistina [ [39] , [42] , [43] ], un examen más detallado de estos informes ha revelado un riesgo
exagerado que puede atribuirse a una selección inadecuada de pacientes y un control inadecuado [ [17]
, [23] , [40] , [48] ]. Recientemente, se ha reexaminado el papel de la colistina contra P. aeruginosa ,
especialmente en pacientes con FQ [ [10 , 23] , [24] , [49] , [50] , [51]] Varios estudios han confirmado la
seguridad y eficacia del metanosulfonato de colistina por vía intravenosa [ [41] , [46] , [48] , [50] ] y
proporcionaron un mayor apoyo para su uso en el tratamiento de las infecciones pulmonares agudas
debidas a P. aeruginosa. [ [10] , [17] , [23] , [49] , [50] ]. Además, se ha demostrado que es prometedor
para el tratamiento de infecciones causadas por otras bacterias Gram-negativas multirresistentes [ [29] ,
[52] , [53] ].}
3. Química

La colistina contiene una mezcla de d - y l- aminoácidos formada como un anillo heptapeptídico cíclico
con una cadena lateral tripeptídica. La cadena lateral se une covalentemente a un ácido graso a través
de un grupo acilo ( figura 2 a). El metanosulfonato de colistina sódica ( figura 2b) se prepara a partir de
colistina por reacción de los grupos γ-amino libres de los restos Dab con formaldehído seguido de
bisulfito sódico.

Al menos 30 componentes se han aislado de colistina y 13 identificados [ [54] , [55] , [56] ]. Se

diferencian en la composición de aminoácidos y ácidos grasos [ [55] , [56] , [57] ]. Dos componentes
principales son la colistina A (polimixina E 1 ) y la colistina B (polimixina E 2 ) ( figura 2 a). Los
componentes menores incluyen polimixina E 3 y E 4 [ 58 ] , norvalina-polimixina E 1 , valina-polimixina E
1 [ 57 ] , valina-polimixina E 2, isoleucina-polimixina E 1 , isoleucina-polimixina E 1 [ 59 ] , polimixina E 7
e isoleucina-polimixina E 8 [ 55 ] . La proporción de colistina A y colistina B en el material comercial
difiere entre proveedores farmacéuticos y lotes [ 60 ] . La colistina A se ha sintetizado y se ha
demostrado que la estructura lariat característica de la colistina es necesaria para la actividad
antimicrobiana [ 61 ] .

La colistina (base) muestra tanto la hidrofobicidad atribuible al resto de ácido graso, como las
propiedades básicas ( pK a aproximadamente 10) de los cinco grupos γ-amino no enmascarados. Por lo
tanto, es anfipático y puede distribuirse bien tanto en ambientes polares como no polares, como en el
agua y en membranas de lípidos procariotas y eucariotas. La colistina (base) es resistente a la pepsina
(en el rango de pH de 2.2-4.8), tripsina (pH 4.4-7.5), pancreatina (pH 4.4-7.5) y erepsina (pH 6.1-7.8),
pero es inactivada por la lipasa [ 62 ] . La colistina (sulfato) es menos estable en agua por encima de pH
6 [ [63] , [64] , [65] ]. En estado seco, la colistina (sulfato) es muy estable a temperatura ambiente, por
hasta 12 meses [66 ].
El metanosulfonato de colistina se hidroliza en medios acuosos y forma una mezcla compleja de
derivados parcialmente sulfometilados, con el potencial de producir hasta 32 productos diferentes,
incluida la colistina. En 1960, dos grupos de investigación utilizaron electroforesis y bioensayo para
mostrar la aparición de diversas fracciones de su hidrólisis en tampón de acetato [ 67 ] o en plasma y
orina humanos [ [67 , 68] ]. Recientemente, utilizando cromatografía líquida de alta resolución (HPLC),
nuestro grupo demostró la presencia de colistina y varios productos de degradación no identificados
derivados del almacenamiento de metanosulfonato de colistina en soluciones acuosas [ 64 ].. McMillan y
Pattison emplearon resonancia magnética nuclear, infrarrojos y electroforesis para mostrar que la
hidrólisis del grupo metanosulfonato en un compuesto modelo simple, el ácido n -butilaminometan-
sulfónico implicaba una serie de equilibrios complejos [ 69 ] . Desafortunadamente, la complejidad
adicional introducida por la presencia de cinco grupos sulfometilo por molécula, limitó una investigación
completa de la cinética de hidrólisis del metanosulfonato de colistina. Curiosamente, no ha habido
informes de diferencias en la incidencia de toxicidad entre los dos principales productos comercialmente
disponibles de metanosulfonato de colistina sódico: Colomycin ® Inyección (Pharmax, Reino Unido) y
Coly-Mycin M parenterales ® (Parke-Davis, EE.UU.) [ 67] . Sin embargo, el análisis de HPLC demostró
que no había colistina (base) mensurable en sus soluciones recientes (<0,4%) y las tasas de aparición
de colistina (base) en plasma in vitro eran comparables [ 64 ] . Dado que la colistina (base) se forma in
vivo después de la administración de metanosulfonato de colistina [ 70 ] , las diferencias en toxicidad
pueden residir en el grado de sulfometilación durante la fabricación y / o almacenamiento de derivados
intermedios entre colistina (base) y el metanosulfonato completamente derivatizado , dando lugar a
diferencias en la tasa de formación de colistina (base) in vivo. Una aparición más rápida in vivo de la
colistina (base) más tóxica de uno de los productos puede contribuir a su toxicidad reportada.

4. actividad antibacteriana y resistencia

4.1. Mecanismo de acción

La mayoría de las investigaciones sobre el mecanismo de acción antibacteriana de las polimixinas se

han llevado a cabo con polimixina B, que se considera como un compuesto modelo de polimixinas. Se
cree que la colistina, con su estructura similar a la polimixina B, tiene un mecanismo de acción idéntico [
71 ] . La polimixina B interactúa electrostáticamente con la membrana externa de las bacterias Gram
negativas y desplaza competitivamente los cationes divalentes (calcio y magnesio) de los grupos de
fosfato cargados negativamente de los lípidos de la membrana [ 72 ] . La unión de la polimixina B y de la
colistina a las membranas puede antagonizarse con altas concentraciones de cationes divalentes [ [73] ,
[74]] La inserción de polimixinas interrumpe la membrana externa y se libera lipopolisacárido [ 75 ] . Los
resultados de microscopía electrónica han demostrado que las vesículas de membrana emergen de la
superficie de bacterias Gram negativas en presencia de polimixina B [ [76] , [77] , [78] ]. Hancock y
Chapple presentaron un modelo de captación autoinnovado para explicar el mecanismo antibacteriano
detallado de los péptidos catiónicos [ 79 ] . Otra característica de la colistina que es de beneficio
potencial es su actividad antiendotoxina única, capaz de neutralizar los lipopolisacáridos bacterianos [
[80] , [81] , [82]] In vitro se demostró que la colistina formaba monocapas mixtas con fosfolípidos y
coexistía en micelas mixtas [ 83 ] .

El proceso de muerte con colistina no depende de la actividad metabólica bacteriana [ 84 ] , y esto

puede ser un factor contribuyente significativo para el desarrollo lento de la resistencia [ 49 ] , una
resistencia que se desarrolla más lentamente que la tobramicina [ 23 ] . Como se observó en nuestro
laboratorio [ 85 ] y por otros [ 79 ], el efecto bactericida de las polimixinas es extremadamente rápido, lo
que dificulta la cuantificación completa del proceso de muerte. El enmascaramiento de los cinco grupos
de aminas primarias de colistina para formar metanosulfonato de colistina debilita la actividad
antibacteriana, incluso después de ajustar los diferentes pesos moleculares. Se supone que los grupos
amina cargados positivamente a pH fisiológico juegan un papel importante en la interacción con los
lipopolisacáridos bacterianos.

4.2. Espectro de actividad

La colistina exhibe un espectro antibacteriano estrecho, en su mayoría contra aislados clínicos Gram-
negativos comunes. La colistina es activa contra las especies comunes de Enterobacteriaceae y
Aeromonas , pero no de especies de Vibrio [ 86 ] , ni de algunos gramnegativos no fermentativos y
fastidiosos ( Tabla 1 ). Proteus spp. [ 63 ] , Providencia spp. [ 49 ] , Morganella morganii y Serratia
marcescens [ 87 ] son resistentes. Las especies de Aeromonas, excepto A. jandaei, son susceptibles,
aunque A. hydrophilatiene resistencia inducible [ 88 ] . De las bacterias Gram-negativas no
fermentativas comunes o importantes, las especies de P. aeruginosa y Acinetobacter son naturalmente
susceptibles [ [49] , [89] , [90] ], las Stenotrophomonas maltophilia son susceptibles aunque algunas
cepas pueden ser resistentes [ [49] , [91] , [92] , [93] ]. Burkholderia cepacia complejo [ [93] , [94] ] y B.
pseudomallei [ 95] ]son resistentes. De particular importancia es su actividad hacia P. aeruginosa
multirresistente [ 96 ] . E. coli , Enterobacter , Salmonella , Shigella y Klebsiella también son
susceptibles.

La colistina también es activa contra Haemophilus influenzae [ [89] , [97] ], Bordetella pertussis y
Legionella pneumophila [ 98 ] . El patógeno Neisseria spp. (incluyendo meningococos y gonococos),
Moraxella catarrhalis [ 99 ] , Helicobacter pylori [ [100] , [101] ] y las especies de Brucella son
naturalmente resistentes [ 63 ] . Las especies de Campylobacter varían en susceptibilidad a la colistina [
[102] , [103]] y la actividad contra especies de Bartonella es límite [ 104 ] . Las bacterias grampositivas
más comunes que tienen importancia clínica son resistentes a la colistina.

En comparación con la colistina (sulfato), el metanosulfonato de colistina tiene una actividad

antibacteriana inferior [ [62] , [63] , [85] , [105] , [106] ]. La heterogeneidad y la composición
potencialmente variable del metanosulfonato de colistina (en términos del grado de derivatización con
ácido metanosulfónico) y su inestabilidad en solución complican cualquier estudio de su actividad
antibacteriana. Sin embargo, nuestro grupo ha demostrado recientemente que la totalidad y varios
derivados parcialmente sulfometilados de colistina son bactericidas contra P. aeruginosa [ [64] , [85] ].

4.3. Prueba de susceptibilidad

En Francia [ 107 ] , Alemania (Deutsches Institut für Normung eV (2000), se han desarrollado métodos y
estándares de prueba de susceptibilidad para la colistina . Methoden zur Empfindlichkeitsprüfung von
bakteriellen Krankheits erregern (ausser Mykbakterien) gegen Chemotherapeutika. DIN 58940. Berlín,
Beuth-Verlag) , y el Reino Unido [ 108 ] , pero no el NCCLS en los Estados Unidos [ 24] ]. El sulfato de
colistina se usa más comúnmente como reactivo de prueba, mientras que el metanosulfonato de
colistina menos potente se usa clínicamente. Como se indicó anteriormente, existen diferencias en la
potencia entre las dos entidades de colistina, y actualmente no está claro si los datos de las pruebas in
vitro con el sulfato son adecuados para predecir la actividad in vivo del metanosulfonato. Debe tenerse
en cuenta que después de la administración del metanosulfonato, se convierte, al menos en parte, en
colistina (base) [ 70 ]. Los puntos de corte para la susceptibilidad se basan en sulfato de colistina: la
Société Française de Microbiologie ha seleccionado ≤2 mg / L como el punto de ruptura de
susceptibilidad y> 2 mg / L como punto crítico de resistencia, la Sociedad Británica de Quimioterapia
Antimicrobiana ha seleccionado ≤4 mg / L para susceptibles y ≥8 mg / L como resistentes.
Tabla 1
Susceptibilidad de bacterias clínicas Gram-negativas comunes contra la colistina
La prueba de susceptibilidad al disco es el método más comúnmente recomendado para las pruebas de
rutina, y se describe en los estándares francés, alemán y del Reino Unido. Se han realizado intentos
para desarrollar métodos similares basados en la metodología NCCLS [ 93 ] . La correlación de las CMI
con los diámetros de la zona de difusión del disco se observó como un problema hace 30 años [ 109 ] y
se ha confirmado en el estudio más reciente con métodos NCCLS [ 93 ] . Alrededor del 5% de las cepas
con MIC elevadas generarán diámetros de zona en el rango "susceptible". La interpretación errónea de
estas cepas como susceptibles puede reducirse si se sigue el consejo del SFM, es decir, clasificar como
resistente cualquier cepa en la que se detecten colonias dentro de la zona de inhibición [ 107].] . El
reactivo utilizado en los discos de colistina es la sal de sulfato.

4.4. Resistencia adquirida

Se informa que el potencial para generar resistencia a la colistina es bajo [ [9] , [49] , [70] , [110] ]. Sin
embargo, los datos sobre la resistencia adquirida a la colistina u otras polimixinas son limitados. Dos
encuestas recientes han examinado la prevalencia de resistencia en aislados de P. aeruginosa de
pacientes con FQ [ [25] , [90] ]. En un centro único de FQ en el sur de Alemania, el 15.3% de 229 cepas
no mucoides y el 3.2% de 156 cepas mucoides tenían CIM a sulfato de colistina por encima de 2 mg / l
(el punto de ruptura de resistencia alemán) [ 90 ] . En el Reino Unido, el 3,1% de 417 cepas recogidas
en múltiples centros de FQ tenían CIM superiores a 4 mg / l (el punto de corte de BSAC) [ 25].] , pero no
estaba claro si el sulfato o el metanosulfonato se usaron como el agente de prueba en ese estudio.
Después de más de 10 años de uso en el centro danés de FQ, el metanosulfonato de colistina ha
seguido demostrando una alta eficacia y una baja incidencia de resistencia [ 23 ] . Sin embargo, otros
estudios han demostrado que la resistencia a la colistina emerge con mayor frecuencia en P.
aeruginosa de pacientes con FQ en los que se han utilizado formulaciones inhaladas [ [85] , [111] , [112]
]. Esto refuta el muy bajo potencial de colistina que se cita con frecuencia para seleccionar la
resistencia, al menos en P. aeruginosa.y es notable debido a las altas concentraciones de colistina
usadas en formulaciones inhaladas. La resistencia adquirida en especies distintas a P. aeruginosa no
ha sido bien documentada.

4.5. Mecanismos de resistencia

Existen datos limitados sobre los mecanismos de resistencia a la colistina. Los estudios sobre P.
aeruginosa sugieren un papel para OprH (o H1), una proteína de la membrana externa que se
sobreexpresa en ambientes bajos de Mg 2+ que resulta en resistencia a polimixina B y gentamicina [
[113] , [114] ]. En Enterobacteriaceae, los cambios en los lipopolisacáridos de superficie cargados
negativamente inducidos por los loci reguladores pmrA y phoP generan resistencia a las polimixinas [
115 ] .

La resistencia por mutación suele ser baja en Salmonella [ 116 ] . En P. aeruginosa , se ha demostrado
que la resistencia de alto nivel puede surgir de la adaptación en presencia de colistina / polimixina B in
vitro [ [117] , [118] ]. Existe resistencia cruzada entre polimixinas [ 71 ] . Sin embargo, algunas cepas de
P. aeruginosa , al desarrollar resistencia a la colistina, mostraron una mayor sensibilidad a otros
antibióticos, como el cloranfenicol y, en particular, la tetraciclina, a la que estos organismos son
normalmente resistentes [ 117 ] .

A nivel molecular, la resistencia puede deberse a diferentes composiciones lipídicas de lipopolisacáridos

[ [118] , [119] , [120] ] o la sustitución de la proteína OprH por magnesio en la membrana externa [ [113]
, [121] , [122] ] ]. Contribuyentes adicionales importantes a la multirresistencia intrínseca de P.
aeruginosa son una serie de sistemas de efusión multidrogas codificados cromosómicamente [ [123] ,
[124] , [125] ]. Sin embargo, es poco probable que la colistina sea un sustrato para tales sistemas de
eflujo, dado que interactúa preferentemente con la membrana externa y la membrana citoplásmica.

5. Usos clínicos

El sulfato de colistina se administra por vía oral para el tratamiento de la diarrea bacteriana en lactantes
y niños y se aplica localmente para tratar afecciones tales como la otitis externa y las infecciones
oculares debidas a P. aeruginosa [ 106 ] .

Para uso parenteral, la colistina se administra como metanosulfonato de colistina. La experiencia

temprana demostró que es un agente antimicrobiano eficaz para el tratamiento de septicemias,
infecciones de heridas, infecciones del tracto urinario e infecciones del sistema respiratorio causadas
por P. aeruginosa [ [24] , [126] , [127] , [128] ]. El uso predominante en los últimos 20 años ha sido el
tratamiento por inhalación de la infección por P. aeruginosa en pacientes con FQ [ [22] , [129] , [130] ,
[131] , [132]] Se recomiendan dosis de inhalación de 1-2 millones de unidades (aproximadamente 80 a
160 mg) de metanosulfonato de colistina por día. Se prefiere el metanosulfonato ya que la inhalación de
sulfato de colistina tiene una alta incidencia de irritación respiratoria [ 133 ] . El valor de este enfoque
para la prevención o el retraso del inicio de la colonización crónica con P. aeruginosa y sus efectos
asociados sobre el deterioro de la función pulmonar ha sido confirmado [ 17 ] . Recientemente, se ha
desarrollado un sistema eficaz para la inhalación de polvo seco de sulfato de colistina para superar los
problemas de formación de espuma y actividad reducida después de la inhalación de la formulación
intravenosa de metanosulfonato de colistina. Esto ha permitido un tiempo de administración más corto
(<1 min) [[134] , [135] , [136] ]. Sin embargo, la seguridad y tolerancia de este nuevo sistema de
inhalación aún no se ha investigado exhaustivamente [ 17 ].

Recientemente, ha habido un resurgimiento del interés en el metanosulfonato de colistina para el

tratamiento de infecciones con bacterias Gram-negativas resistentes a otros antibióticos [ [24] , [29] ,
[47] ]. La mayor parte de la atención se ha centrado en las cepas multiresistentes de P. aeruginosa y A.
baumannii . Levin et al. utilizaron dosis intravenosas de metanosulfonato de colistina de 2.5-5 mg / kg
por día hasta un máximo de 300 mg en dos o tres dosis divididas para tratar una variedad de
infecciones causadas por cepas multiresistentes de P. aeruginosa y A. baumanniien 59 pacientes,
incluyendo neumonía, infección del tracto urinario, bacteriemias, infección del sistema nervioso central,
peritonitis, infección relacionada con el catéter y otitis media [ 128 ] . En los casos en que se demostró la
infección ( n = 42) en lugar de probable, se observaron buenos resultados en el 67% en general,
aunque para la neumonía se observó una tasa de respuesta de solo el 25% [ 128 ] . Resultados
similares se observaron en pacientes de cuidados intensivos con neumonía asociada a ventilación
mecánica causada por A. baumannii multiresistente en un hospital español [ 52 ] . Utilizando dosis
similares de metanosulfonato de colistina y tratando cepas solo susceptibles a la colistina, los
investigadores curaron 12 de 21 pacientes [ 52] . Los resultados, a saber, la curación, la mortalidad
hospitalaria, la mortalidad relacionada con la neumonía y la incidencia de insuficiencia renal, fueron
similares a los observados cuando los pacientes fueron tratados con imipenem para la neumonía
susceptible a carbapenem [ 52 ] . Linden et al. demostraron que el metanosulfonato de colistina tiene
una buena eficacia clínica en pacientes gravemente enfermos con sepsis multiresistente de P.
aeruginosa , curando 14 de 22 (61%) pacientes ventilados de terapia intensiva con shock séptico y / o
insuficiencia renal [ 28 ] . Del mismo modo, Markou et al. mostró una tasa de respuesta del 73% (de 26
tratamientos) en 24 pacientes de cuidados intensivos con P. aeruginosa multiresistente y
Acinetobacterinfecciones de especies, usando metanosulfonato de colistina por vía intravenosa con una
dosis de 3 millones de unidades tres veces al día ajustadas para el aclaramiento de creatinina [ 53 ] .
También se ha informado de un caso único de sepsis grave causada por K. pneumoniae resistente a
todas las otras clases de fármacos y tratada con éxito con colistina metanosulfonato 3 millones de
unidades (8.3 mg / kg) tres veces al día [ 29 ] , y el metanosulfonato de colistina intraventricular usado
para curar un caso de ventriculitis causado por A. baumannii [ 137 ] . Todos los estudios clínicos
mencionados anteriormente se informaron desde 1999.

Los recientes éxitos clínicos con metanosulfonato de colistina por vía intravenosa para las
exacerbaciones respiratorias en pacientes con FQ han confirmado su eficacia y seguridad [ [41] , [46] ,
[48] , [50] ]. La dosis habitual recomendada es de 1.5-3 mg / kg (en 10 o 50 ml de solución salina)
administrada tres veces al día como una infusión intravenosa durante 10-30 min [ 48 ] .

Sin embargo, los regímenes actuales de dosificación intravenosa con metanosulfonato de colistina para
tratar infecciones respiratorias en pacientes con FQ se derivan de la experiencia con su uso hace más
de dos décadas, y su idoneidad no se ha establecido completamente para tratar los microorganismos
Gram-negativos multirresistentes emergentes. Antes de que esto pueda lograrse, es necesario tener
una mejor comprensión de la disposición y el curso temporal del metanosulfonato de colistina y la
colistina (base) en humanos y su eficacia contra estos microorganismos in vivo. Esto también es de
gran importancia para minimizar el desarrollo de la resistencia.

6. Farmacocinética de colistina (sulfato o base) y metanosulfonato de colistina

Como se señaló anteriormente, una mayor comprensión de la farmacocinética de metanosulfonato de

colistina y colistina (base) en humanos debería ofrecer un margen considerable para mejorar el uso de
colistina para infecciones. Sin embargo, en solo dos estudios farmacocinéticos publicados, se han
utilizado métodos más específicos, como la HPLC, para medir las concentraciones en el plasma de los
seres humanos después de dosis de metanosulfonato de colistina [ [46] , [70] ]. La mayoría de los datos
informados previamente sobre las concentraciones de "colistina" en el plasma y la orina se obtuvieron
mediante ensayos microbiológicos [ 24 ] . Por lo tanto, a menos que se especifique lo contrario, las
concentraciones y los datos farmacocinéticos resultantes que se analizan en la Sección 6.2 a
continuación se obtuvieron a partir de ensayos microbiológicos.

Dado que la colistina (base) y el metanosulfonato de colistina tienen diferentes estructuras ( figura 2 ),
actividad antibacteriana [ [85] , [96] ] y toxicidad [ [67] , [68] ], su farmacocinética se resume por
separado a continuación. Sin embargo, antes de revisar sus respectivas farmacocinéticas, es esencial
revisar los métodos que se han utilizado para medir sus concentraciones en fluidos biológicos.

6.1. Métodos para cuantificar colistina (base o sulfato) y metanosulfonato de colistina en fluidos
biológicos

6.1.1. Colistina (base o sulfato)

Se han desarrollado numerosos ensayos para colistina (base o sulfato) basados en métodos
microbiológicos [ 138 ] , de cromatografía en capa fina (TLC) [ [58] , [139] ], inmunológicos [ 140 ] ,
electroforéticos capilares [ 141 ] y HPLC. [ [30] , [54] , [57] , [60] , [142] , [143] , [144] , [145] ]. Con los
métodos microbiológicos, E. coli 95 ISM, Bordetella bronchisepticaATCC 4617 y otras cepas sensibles
se han usado con mayor frecuencia como cepas de prueba. ]B. bronchiseptica ATCC 4617 es
particularmente sensible a colistina, más que E. coli 95 ISM [ 62 ] . Desafortunadamente, los ensayos
microbiológicos carecen de especificidad, particularmente cuando las muestras contienen otros
antibióticos coadministrados que son activos contra la cepa de prueba. Además, los métodos
microbiológicos requieren un tiempo considerable para la incubación (hasta 21 h [ 138]) que, dada la
posible falta de estabilidad del metanosulfonato de colistina en los medios de ensayo, significa que no
son capaces de medir las concentraciones de colistina (base) en el plasma y la orina con precisión
después de la administración del metanosulfonato. Se ha descrito un método inmunológico para medir
colistina (sulfato) en tejidos de peces, pero la preparación del inmunógeno fue compleja [ 140 ] .
Ninguno de estos dos métodos puede cuantificar la colistina A y B por separado [ 140 ] . Mientras que
TLC [ [58] , [139] ], electroforesis capilar [ 141 ] y HPLC [ [54] , [57] , [65] , [142], [143] ] se han utilizado
para la separación de los componentes de la colistina (base o sulfato) en las materias primas, solo se
han ampliado los ensayos de HPLC [ [30] , [60] , [144] , [145] ] midiendo concentraciones en fluidos
biológicos.

La dificultad para analizar la colistina (base o sulfato) en fluidos biológicos por HPLC radica en su muy
débil absorción ultravioleta y la falta de fluorescencia nativa. Dos métodos de HPLC para medir sulfato
de colistina en material biológico utilizado orto -phthalaldehyde (OPA) como el reactivo de derivatización
[ [60] , [144] ]. Desafortunadamente, los derivados de OPA no son muy estables. Por lo tanto, las
condiciones de reacción deben ser cuidadosamente controladas y generalmente se requiere
derivatización en línea automatizada [ 146 ] . Para mejorar la confiabilidad, Decolin et al. emplearon
derivatización secuencial con un sistema de HPLC de conmutación para ensayar colistina en tejidos de
leche, músculo, riñón, hígado y grasa bovina [ 60]. ]. Le Brun et al. informó un método para medir
colistina en suero, orina y esputo, pero con lo que parecía ser metanosulfonato de colistina como
estándar de referencia [ 144 ] .

Un método simple, selectivo y sensible de HPLC ha sido desarrollado por nuestro grupo para determinar
la colistina (base o sulfato) en el plasma [ 30 ] . La HPLC de fase inversa fue precedida por la
derivatización con 9-fluorenilmetil cloroformiato fluorescente (FMOC-Cl) en el mismo cartucho de
extracción en fase sólida utilizado para separar la colistina del plasma. Con este método, la colistina se
puede medir sin interferencia de los derivados de metanosulfonato y, a diferencia de los derivados con
OPA, aquellos con FMOC fueron estables durante hasta 3 días a temperatura ambiente [ 30 ] . Además,
es capaz de cuantificar la colistina A y B por separado [ 30 ]. Este método se ha empleado ampliamente
para investigar la farmacocinética de colistina después de la administración de sulfato de colistina [ 147 ]
y metanosulfonato de colistina en ratas [ 148 ] y de metanosulfonato de colistina en pacientes con FQ [
70 ] . Recientemente, Gmur et al. validó un ensayo de HPLC para colistina A en plasma de rata y perro
con derivación usando cloruro de dansilo [ 145 ] . Su sensibilidad y rango de concentración [ 145 ] son
similares a los nuestros [ 30 ] .

6.1.2. Colistin metanosulfonato

El ensayo microbiológico es el método más común actualmente disponible para cuantificar

metanosulfonato de colistina en fluidos biológicos [ [62] , [138] ]. Sin embargo, la colistina (base), que
puede surgir de la hidrólisis del metanosulfonato de colistina durante la incubación e in vivo, es más
activa microbiológicamente que el metanosulfonato de colistina [ [63] , [67] , [68] , [85] , [96] ] . Además,
la colistina (base) se difunde más lentamente que el metanosulfonato de colistina en agar [ 149] ]. Por lo
tanto, la exactitud de los datos previamente informados sobre las concentraciones de metanosulfonato
de colistina medidos por métodos microbiológicos probablemente se vea comprometida por la presencia
de colistina (base) y sus derivados parcialmente sulfometilados más microbiológicamente activas, en las
muestras biológicas tras la recolección y cuando se forman durante incubación [ 149 ] . Las
concentraciones relativas de metanosulfonato de colistina y colistina (base) presentes en una muestra
biológica dada al final de la incubación probablemente dependan de la duración de la incubación y
diferirán de las proporciones presentes en la muestra en el momento de la recolección. Por lo tanto, las
concentraciones informadas se consideran mejor como concentraciones "aparentes".

Hasta la fecha, no se ha desarrollado ningún método de HPLC para el ensayo de metanosulfonato de

colistina en fluidos biológicos, excepto el publicado recientemente por nuestro grupo [ 31 ] . Este método
simple y sensible mide las concentraciones totales de todos los derivados de sulfometilo y colistina
(base) en las muestras. Cuando se combina con los datos de un ensayo separado para colistina (base) [
30 ] , es posible determinar las concentraciones en fluidos biológicos de colistina y, por diferencia, los de
los sulfometil derivados totales y parciales de colistina. Esta es una mejora sustancial en los métodos
microbiológicos menos específicos. Este método se ha empleado ampliamente para investigar la
farmacocinética del metanosulfonato de colistina en ratas [ 148 ]y en pacientes con FQ [ 70 ] .

Dada la complejidad de los productos hidrolíticos del metanosulfonato de colistina, será un desafío
analítico separar y medir las concentraciones de cada forma simultáneamente con suficiente
sensibilidad, incluso con HPLC o electroforesis capilar acoplada a espectrometría de masas. El único
otro método de HPLC para medir "colistina" utilizó el metanosulfonato como patrón de referencia y
empleó la derivatización con cloruro de dansilo [ 46 ] . No estaba claro qué forma se cuantificó mediante
este método de HPLC [ 46 ] , colistin o metanosulfonato de colistina o una combinación de los dos.

6.2. Farmacocinética de colistina (base o sulfato)

Esta sección discute la farmacocinética de colistina después de la administración de sulfato de colistina.

Debido al potencial de toxicidad, ha habido muy pocos informes sobre la farmacocinética de la colistina
(base o sulfato) en humanos, y la mayoría de la información después de una dosis parenteral de sulfato
de colistina proveniente de estudios en perros [ 150 ] , terneros [ [151] , [152] ] y ratas [ 147 ] . Cabe
señalar que solo nuestro informe reciente en ratas [ 147 ] se basó en las concentraciones medidas con
HPLC; los otros han usado métodos microbiológicos.

6.2.1. Absorción

El sulfato de colistina se absorbe poco en el tracto gastrointestinal de adultos, superficies de la mucosa,

superficies inflamadas o quemaduras [ 47 ] . Hubo una absorción pobre y variable de las dosis orales de
sulfato de colistina en conejos [ 63 ] . Curiosamente, la absorción del tracto gastrointestinal se observó
en las vacas recién nacidas (<12 h de edad) [ 153 ] y los bebés humanos [ 37 ] . La colistina se absorbió
rápidamente después de la inyección intramuscular en terneros con un pico de suero a las 0,5 h [ 152 ] .
Después de que seis voluntarios sanos y cinco pacientes con FQ inhalaron una dosis única (25 mg) de
polvo de sulfato de colistina seco, el análisis de HPLC reveló bajas concentraciones pico en el suero,
con valores que varían de 77 a 159 μg / L [[134] , [135] ].

6.2.2. Distribución

El volumen de distribución de colistina (sulfato) en terneros fue de 1.30 ± 0.29 L / kg [ 151 ] y 1.02 ± 0.29
L / kg [ 152 ] , mientras que el valor en ratas fue menor (0.50 ± 0.06 L / kg) [ 147 ] . La unión de colistina
(base) a varios componentes tisulares en conejos persistió hasta 5 días después de una sola inyección
intramuscular [ [154] , [155] , [156] ]. El porcentaje de colistina sin unir en plasma de perros varió de
aproximadamente 36-67% en concentraciones entre 0.5 y 12 mg / L [ 150 ] , mientras que en vacas una
media de 44.0 ± 2.8% en el rango de 6.2 a 12.5 mg / L [ 157 ]. Ambos estudios emplearon diálisis de
equilibrio a 4 ° C. El porcentaje fue mucho más bajo en plasma de vacas (31.2 ± 5.6%) usando
ultrafiltración [ 157 ] . Desafortunadamente, no estaba claro si se había excluido la unión no específica
de la colistina a la membrana de ultrafiltración. En nuestro informe reciente sobre la farmacocinética de
la colistina (sulfato) en ratas [ 147 ] , la unión extensa no específica (> 99% a 10 mg / l) a una membrana
de uso común (celulosa regenerada YM-10 de Amicon) impidió el uso de ultrafiltración. Con la diálisis en
equilibrio, las fracciones de colistina sin unir en plasma de rata fueron 0,44, 0,45 y 0,43 en
concentraciones de equilibrio de 1,5, 3,4 y 6,0 mg / l, respectivamente [ 147 ]. Curiosamente, hubo
diferencias significativas entre las fracciones de colistina A y colistina B sin consolidar ( P <0,006); los
valores de colistina A (0.35, 0.36 y 0.36) son más bajos que los de colistina B (0.53, 0.52 y 0.51). La
unión más alta para la colistina A es probablemente el resultado de su ácido graso de cadena más larga
(ácido 6-metiloctanoico) en comparación con la colistina B (ácido 6-metilheptanoico) ( figura 2 a), y
estuvo acompañado de un volumen de distribución significativamente mayor para la colistina B no unida
en la rata [ 147 ] .

6.2.3. Eliminación

Las semividas terminales ( t 1/2 ) de colistina en terneros después de una dosis intravenosa del sulfato
(5.0 mg / kg o 25000 U / kg) fueron 269 ± 58 min [ 151 ] y 271 ± 109 min [ 152 ] , respectivamente . Sin
embargo, el t 1/2 fue más corto en perros (150 ± 18 min) después de una inyección intramuscular (2.2
mg / kg) [ 150 ] , y en ratas (74.6 ± 13.2 min) después de un bolo intravenoso (1.0 mg / kg) [ 147 ] . En
pacientes con FQ, la t 1/2 de colistina (base) fue de 251 ± 79 minutos después de la administración
intravenosa de metanosulfonato de colistina (1,63-3,11 mg / kg) [ 70 ] .

Ha habido muy pocos informes sobre la eliminación de colistina (base o sulfato). En uno de los estudios
descritos anteriormente con terneros, el aclaramiento corporal total (LC) fue de 3,4 ± 0,5 ml / min / kg
después de 5,0 mg / kg de sulfato de colistina [ 151 ] . En nuestro estudio con ratas a las que se
administró un bolo intravenoso de 1.0 mg / kg, la CL fue de 5.2 ± 0.4 ml / min / kg ( n = 5) [ 147 ] . Al-
Khayyat y Aronson informaron que el 0,13% de una dosis de 1,1 mg / kg, el 7,5% de una dosis de 2,2
mg / kg y el 18,5% de una dosis de 4,4 mg / kg de sulfato de colistina se eliminaron en la orina recogida
durante hasta 12 horas después una inyección intramuscular en perros [ 150 ] . Similar a la dosis de 1.1
mg / kg anterior, se observó una baja recuperación urinaria (0.18 ± 0.14%) en nuestro estudio con ratas
[147 ]. Al comparar el aclaramiento renal de colistina (sulfato, 0,010 ± 0,008 ml / min / kg) con su
depuración prevista por filtración glomerular (2,3 ml / min / kg, suponiendo un valor para la tasa de
filtración glomerular de 5,2 ml / min / kg [ 158 ]), debe haber una reabsorción neta muy extensa de la
orina tubular a la sangre. Además, la comparación de la magnitud del aclaramiento no renal
(esencialmente el mismo que el aclaramiento corporal total) y el flujo sanguíneo hepático normal en la
rata (72-95 ml / min / kg [ 159 ]) indica que la colistina debe tener una muy bajo índice de extracción
hepática. El destino de un gran porcentaje de la dosis de colistina (sulfato) permanece sin contabilizar;
su destino metabólico no está bien descrito.

Con nuestro ensayo de HPLC específico para colistina, no se observaron diferencias entre los
comportamientos farmacocinéticos de la colistina A y B en ratas [ 147 ] . Sin embargo, dado que había
una diferencia sustancial en las fracciones de colistina A y B sin unir en plasma (Sección 6.2.2 ), las
autorizaciones con referencia al fármaco no unido en plasma fueron significativamente diferentes [ 147 ]
. Claramente, la diferencia sutil en las estructuras de colistina A y B (que surge del adicional -CH 2 - en
el ácido graso de la colistina A) conduce a diferencias sustanciales no solo en su comportamiento
cromatográfico [ [30] , [54] , [60] ] ], pero también su disposición en el cuerpo [147 ].
6.3. Farmacocinética de metanosulfonato de colistina

Como se señaló anteriormente, la mayoría de los análisis farmacocinéticos posteriores a una dosis de
metanosulfonato de colistina se han llevado a cabo con concentraciones medidas en fluidos biológicos
mediante ensayos microbiológicos. Por lo tanto, la disposición del "metanosulfonato de colistina"
discutida a continuación es muy probablemente representativa de una mezcla compleja de
metanosulfonato de colistina, varios derivados sulfometilados parciales más colistina. Sin embargo,
nuestros informes recientes sobre la farmacocinética del metanosulfonato de colistina en ratas [ 148 ] y
pacientes con FQ [ 70 ], representan una mejora considerable en trabajos previos porque usan métodos
analíticos que discriminan el metanosulfonato de colistina de la colistina (base) y no causan la hidrólisis
del metanosulfonato durante el pretratamiento de la muestra [ [70] , [148] ].

6.3.1. Absorción

Al igual que con el sulfato de colistina, el metanosulfonato de colistina se absorbe muy poco en el tracto
gastrointestinal del adulto, la vejiga urinaria [ 160 ] , las superficies de la mucosa o incluso superficies
inflamadas o quemaduras [ 47 ] . Hubo una absorción pobre y variable después de las dosis orales en
conejos [ 63 ] . Similar a las observaciones anteriores con sulfato de colistina administrado por vía oral a
bovinos recién nacidos (<48 h) [ 153 ] , Ross et al. notaron una absorción baja pero variable después de
que se administraron dosis orales de metanosulfonato a los lactantes pequeños, lo que contrastaba con
la falta de absorción por parte de los adultos [ 37 ].. Una inyección intramuscular de metanosulfonato de
colistina se absorbió rápidamente cuando se administró a humanos, alcanzándose concentraciones
máximas en plasma después de 1-2 h [ 161 ] . Sin embargo, otros trabajadores observaron una
variación individual considerable en la tasa de absorción de una inyección intramuscular en humanos [
62 ] .

6.3.2. Distribución

La información sobre el volumen de distribución de metanosulfonato de colistina es muy limitada.

Recientemente se informó un valor de 0.09 ± 0.02 L / kg en pacientes con FQ a partir de las
concentraciones de fármaco medidas por el método de HPLC antes mencionado [ 46 ] , cuyas
deficiencias se han discutido. Con el nuevo ensayo de HPLC para colistin metanosulfonato desarrollado
en nuestro grupo [ 31 ] , el volumen de distribución de metanosulfonato de colistina en pacientes con FQ
fue 0,34 ± 0,10 L / kg después de una dosis intravenosa (1,63-3,11 mg / kg cada 8 h) a estado [ 70 ] ,
que es comparable a un valor de 0,30 ± 0,06 L / kg informado en ratas dosificadas por vía intravenosa
con 15,0 mg / kg de metanosulfonato de colistina [ 148 ]. El último valor fue aproximadamente el 60%
del observado para la colistina (sulfato) en ratas (0,50 ± 0,06 L / kg) [ 147 ] .

La fracción de metanosulfonato de colistina sin unir en plasma de perros fue de 0,98 a una
concentración de 9,6 mg / l [ 150 ], pero una fracción de 0,66 ± 0,04 no se atenuó a concentraciones de
6,2 y 12,5 mg / l en plasma de ovejas [ 157 ] , ( ambos usando diálisis de equilibrio a 4 ° C durante 24
h); un valor inferior no unido de 0.57 ± 0.04 encontrado por el último grupo usando ultrafiltración [ 157 ]
puede deberse a una adsorción no específica a la membrana de ultrafiltración. Hidrólisis de
metanosulfonato de colistina en plasma [ 64 ]hace que sea casi imposible determinar su unión con
precisión mediante diálisis de equilibrio o ultracentrifugación a 37 ° C, mientras que nuestra observación
preliminar de débil unión no específica a la membrana (celulosa regenerada YM-10, Amicon) añade una
complicación a su determinación por ultrafiltración [ 148 ] .
A principios de los años setenta se realizó un extenso estudio sobre la distribución del metanosulfonato
de colistina después de una inyección intramuscular (2,5 mg / kg) en el conejo [ 156 ] . El
"metanosulfonato de colistina" sin unir fue detectable, 1 h después de la administración hasta las 72 h,
en el hígado, riñón, pulmón, músculo y corazón, pero no en el cerebro [ 156 ] . El fármaco unido
persistió en todos estos tejidos, incluido el cerebro, durante 72 h [ 156 ]. Las altas concentraciones de
fármaco unido en el cerebro pueden explicar su neurotoxicidad. El fármaco no unido presente en el
riñón, hígado y músculo disminuyó muy lentamente y estuvo presente en concentraciones de más de 5
mg / kg hasta 5 días después de la última dosis, mientras que el fármaco libre en el cerebro y pulmón
permaneció relativamente constante durante este período a aproximadamente 1,0 mg / kg [ 156 ] . Los
autores supusieron que el fármaco unido se encontraba en las membranas celulares, lo que puede
explicar no solo su toxicidad acumulativa, sino también la persistencia de efectos tóxicos durante
muchos días [ 156 ].. Dado que se utilizó un método microbiológico para medir "colistin metano
sulfonato", es muy probable que el metanosulfonato de colistina unido y no unido fuera una mezcla de
diversos productos de hidrólisis, incluida la colistina.

En general, los valores para el volumen de distribución sugieren que el metanosulfonato de colistina no
está extensamente distribuido fuera del plasma. Su escasa penetración tisular puede ser consecuencia
de su peso molecular y su polaridad relativamente elevados [ 106 ] . Sin embargo, parece que cierta
unión a los tejidos ejerce un profundo efecto sobre la persistencia del metanosulfonato de colistina en el
cuerpo. Sin embargo, el metanosulfonato de colistina se une a los componentes del tejido en menor
grado que la colistina (base), [ [154] , [156] ] que pueden surgir de un enmascaramiento de los grupos
amino por los restos metanosulfonato; esto es paralelo a la menor toxicidad y actividad antibacteriana
del metanosulfonato de colistina.

6.3.3. Eliminación

Dos estudios de nuestro laboratorio han examinado la farmacocinética del metanosulfonato de colistina
en ratas [ 147 ] y pacientes con FQ [ 70 ] . Después de la administración intravenosa de
metanosulfonato de colistina (1.63-3.11 mg / kg cada 8 h) a pacientes con FQ en estado estacionario,
las concentraciones de metanosulfonato de colistina en plasma a 1 h variaron de 2.6 a 9.8 mg / L,
mientras que las de 6 h fueron entre 0,36 y 2,5 mg / l; la colistina sustancial (base) también se pudo
medir en todas las muestras recolectadas, con concentraciones que varían de 1.0 a 3.1 mg / L a 1 hy de
0.23 a 1.7 mg / L a las 6 h [ 70 ] . El t 1/2de metanosulfonato de colistina (124 ± 52 min) fue
aproximadamente la mitad de la colistina (base) formada dentro del cuerpo (251 ± 79 min) [ 70 ] . Este
es el primer informe sobre las concentraciones de colistin metanosulfonato y colistina (base) en
pacientes con FQ medidos por separado en plasma. Después de un bolo intravenoso de
metanosulfonato de colistina a ratas, se informó una relatividad similar en los valores de t 1/2 para el
metanosulfonato (23,6 ± 3,9 min) y colistina (base) (74,6 ± 13,2 min) [ 147 ] . Los perfiles para las
concentraciones plasmáticas de metanosulfonato de colistina y colistina (base) versus tiempo después
de un bolo intravenoso del primero en ratas se muestran en la Fig. 3 [ 148 ].. Obviamente hubo colistina
sustancial dentro de los 5 min después de la administración de metanosulfonato de colistina.
Comparado con la estabilidad in vitro del metanosulfonato de colistina [64 ] , parecería que hay
mecanismos distintos de la hidrólisis mediada por sangre / plasma que conducen a la formación rápida
e in vivo de colistina (base) [ [70] , [148] ].
Existen varios otros informes sobre las concentraciones plasmáticas de metanosulfonato de colistina
después de la administración intravenosa a humanos [ [46] , [48] , [162] ] pero, desafortunadamente, los
ensayos no pudieron discriminar la colistina (base) del metanosulfonato de colistina. En el informe sobre
la farmacocinética del metanosulfonato de colistina por Reed et al. [ 46 ] , el t 1/2 fue 3.4 ± 1.4 h
después de una primera dosis y 3.5 ± 1.0 h en estado estacionario. En perros después de inyecciones
intramusculares separadas (ambas a 2,2 mg / kg), las concentraciones medidas mediante ensayos
microbiológicos mostraron que el metanosulfonato de colistina tenía un t 1/2 más corto .(1.37 ± 0.18 h)
que la colistina (sulfato) (2.50 ± 0.30 h) [ 150 ] . Dadas las limitaciones del método HPLC por Reed et al.
[ 46 ] y ensayos microbiológicos, valores de t 1/2 de metanosulfonato de colistina en la literatura,
excepto los de nuestros informes recientes [ [147] , [148] ] pueden ser valores compuestos que
representan la t 1/2 terminal de la suma concentraciones de metanosulfonato de colistina y colistina
(base) en plasma, este último formado por hidrólisis in vivo y durante el análisis.

La eliminación del metanosulfonato de colistina ocurre principalmente por vía renal [ 62 ] . Se informó
una alta recuperación urinaria de metanosulfonato de colistina (aproximadamente 60%) en perros [ 150 ]
y ratas [ 148 ]. Aunque una gran proporción de la dosis de metanosulfonato de colistina
(aproximadamente 50%) apareció como colistina (base) en la orina en ratas, lo más probable es que la
colistina (base) surgiera de la hidrólisis del metanosulfonato en la vejiga y en la colección vaso de la
caja metabólica. Sin embargo, la conversión intrarrenal del metanosulfonato de colistina no se puede
excluir, y amerita una mayor investigación. Además, es evidente la secreción neta tubular renal de
metanosulfonato de colistina en la orina, que es sustancialmente diferente de la reabsorción tubular muy
extensa observada para la colistina (base) (Sección 6.2.3 ) [ 147 ]. Claramente, la derivatización de los
grupos amino libres de colistina (base) con el resto metanosulfonato convierte la molécula de una que
experimenta una reabsorción tubular neta muy extensa a una que experimenta una secreción neta
moderada.

De forma similar a los estudios en animales, la recuperación urinaria de metanosulfonato de colistina fue
del 62,5% durante las primeras 8 h después de administrar dosis medias de 63 ± 13 mg por vía
intravenosa a pacientes con FQ [ 46 ] . El aclaramiento renal aparente promedio fue de 0,24 ± 0,15 ml /
min / kg y el aclaramiento total medio fue de 0,35 ± 0,09 ml / min / kg. La mayoría de la excreción renal
(aproximadamente 50%) se produjo durante las primeras 4 h después de la dosis [ 46 ] .
Desafortunadamente, la orina no pudo ser recolectada en nuestro estudio reciente sobre la
farmacocinética del metanosulfonato de colistina en pacientes con FQ [ 70 ] . Sin embargo, dado que el
metanosulfonato de colistina tiene el potencial de hidrolizarse en medios acuosos [ 64 ]y nuestra
recuperación observada de colistina urinaria (base) de ratas a las que se les administró
metanosulfonato de colistina [ 148 ] , lo más probable es que la colistina (base) haya estado presente en
la orina producida por los pacientes.

El destino del metanosulfonato de colistina restante no eliminado por el riñón en humanos sigue sin
estar claro [ 62 ] . Solo una pequeña parte (1% a 10%) de una dosis intramuscular de metanosulfonato
de colistina se eliminó en las heces a través de la bilis [ [62] , [163] ]. En contraste, otros investigadores
han informado que el metanosulfonato de colistina administrado por vía intramuscular no se excretó en
la bilis humana, lo que sugiere que la excreción biliar es menor [ 164 ] .

Ha habido pocos informes sobre el metabolismo del metanosulfonato de colistina en el hígado o el

riñón. Abe et al. se administró metanosulfonato de colistina (100 mg / kg) por vía intravenosa a conejos
y se utilizó TLC y un estándar de referencia para identificar tentativamente un metabolito de colistina, N
-glucurónido de colistina , en la orina (1.7% de la dosis) y bilis (6.7% del dosis) [165 ].

En general, nuestro conocimiento sobre colistin metanosulfonato y colistina (base o sulfato) en

pacientes, particularmente pacientes con FQ, sigue siendo limitado. Más investigaciones
farmacocinéticas clínicas mejorarán sustancialmente nuestra comprensión de la disposición de este
prometedor agente antibacteriano. Combinado con un mayor conocimiento de su farmacodinamia, se
puede aumentar la vida terapéutica útil del metanosulfonato de colistina y el sulfato de colistina.

7. Farmacodinámica de sulfato de colistina y metanosulfonato de colistina

Además de los considerables datos sobre las CIM de sulfato de colistina y metanosulfonato de colistina
(ver la Sección 4 ), se ha realizado muy poco trabajo sobre la farmacodinamia del sulfato de colistina y
el metanosulfonato de colistina, particularmente contra P. aeruginosa multirresistente . Recientemente,
las propiedades farmacodinámicas in vitro del sulfato de colistina y el metanosulfonato de colistina se
investigaron exhaustivamente en nuestro laboratorio al determinar las CIM, la cinética de tiempo-muerte
y el efecto postantibiótico (PAE) contra cepas mucoides y no mucoides de P. aeruginosa aisladas de
pacientes con CF [ 85 ]. Para las cepas susceptibles, las CIM del sulfato de colistina variaron de 1 a 4
mg / l, mientras que los valores para el metanosulfonato de colistina fueron significativamente más altos
y variaron de 4 a 16 mg / l. En base a estos hallazgos más otras CIM publicadas contra P. aeruginosa [
[63] , [96] ], el sulfato de colistina es de dos a cuatro veces más activo que el metanosulfonato de
colistina. Lamentablemente, las actividades individuales de colistina A y B no se han investigado.

La cinética de eliminación de tiempo se exploró con dos aislados clínicos y ATCC 27853 en
concentraciones que varían de 0,5 a 64 × MIC. El sulfato de colistina mostró una muerte
extremadamente rápida, dando como resultado la erradicación completa del microorganismo en 5 min a
concentraciones de 64 × MIC; el metanosulfonato de colistina murió más lentamente, requiriendo una
concentración de 16 × MIC para lograr la muerte completa dentro de las 24 h. Después de 15 minutos
de exposición a los tres aislamientos, el sulfato de colistina mostró un PAE significativo de entre 2 y 3
horas a una MIC de 16x. Para el metanosulfonato de colistina, los PAE fueron más cortos a las
concentraciones probadas. En general, el metanosulfonato de colistina tuvo actividades bactericidas y
postantibióticas más bajas que el sulfato de colistina, incluso cuando se ajustaron las diferencias en las
CIM [ 85 ] .

Después de permitir la unión de metanosulfonato de colistina y colistina (base) en plasma, las

concentraciones más altas de especies no unidas en estado estacionario después de la administración
de dosis intravenosas recomendadas de metanosulfonato de colistina a pacientes con FQ [ 70 ] se
encontraban en el mismo rango o un poco menos que las CIM observadas in vitro con aislamientos
susceptibles de P. aeruginosa de pacientes con FQ [ 85 ] . Las concentraciones de metanosulfonato de
colistina en plasma fueron sustancialmente menores que la MIC de 16x (64-256 mg / l) requerida para la
eliminación completa in vitro en 24 h y para un PAE significativo. Del mismo modo, las concentraciones
de colistina (base) se encontraban en un rango en el que P. aeruginosano se pudo erradicar en 24 h, ni
habría un PAE significativo [ 85 ] . Además, es muy probable que la exposición a bajos niveles de
sulfato de colistina y / o metanosulfonato de colistina aumente la posibilidad de desarrollar resistencia.
Por lo tanto, se pueden requerir dosis intravenosas superiores a 3-5 mg / kg por día en pacientes con
FQ para garantizar la eficacia del metanosulfonato de colistina. Es posible que dosis más altas
administradas con menos frecuencia, por ejemplo, una o dos veces al día, similar a la práctica cambiada
de dosificación con aminoglucósidos, puede ser un régimen más eficaz. Además, dada la toxicidad
dependiente del tiempo de la colistina (base) in vitro [ 44 ]es muy probable que la toxicidad se pueda
minimizar con dosis más altas administradas con menos frecuencia. El régimen de dosificación
optimizado está bajo investigación en nuestro grupo.

Sin lugar a dudas, las CIM de colistin sulphate y colistin metanosulfonate contra diferentes aislamientos
de P. aeruginosa pueden variar en un amplio rango. En consecuencia, es necesario tener cuidado al
comparar las CIM (determinadas individualmente para los dos agentes in vitro [ 85 ]y a pesar del
potencial de alguna hidrólisis de metanosulfonato de colistina a base de colistina durante la incubación)
con las concentraciones para ambos agentes en el plasma después de la administración de
metanosulfonato de colistina. Hasta la fecha, la relación entre las concentraciones de colistin
metanosulfonato y colistina (base) en el esputo de pacientes con FQ y los resultados terapéuticos sigue
sin estar clara, al igual que sus relaciones con las concentraciones logradas en el plasma. Por lo tanto,
para disminuir la posibilidad de desarrollar resistencia a este antibiótico reemergente y prolongar su vida
como un agente útil, la estrategia de dosis más altas administradas con menos frecuencia es muy
prometedora y las investigaciones farmacocinéticas / farmacodinámicas sistemáticas son esenciales.

Dada su extensa excreción urinaria, el metanosulfonato de colistina también puede ser un valioso
agente antimicrobiano para las infecciones del tracto urinario causadas por Pseudomonas
multirresistentes , E. coli y Klebsiella [ 166 ] . Las concentraciones de orina en humanos medidas
microbiológicamente mostraron una disminución de entre 100 y 200 mg / L a las 2 h a valores que van
de 15 a 45 mg / L a las 8 h después de una dosis intravenosa de metanosulfonato de colistina [ 162 ] ;
valores muy superiores a las CIM de estos organismos [ 63 ] . Mayores concentraciones urinarias de
"metanosulfonato de colistina" también fueron observadas por Reed et al. [ 46 ] y se esperaría que
erradicara rápidamente las bacterias del tracto urinario.

Curiosamente, en un modelo de neumonía experimental causado por A. baumannii multirresistente ,

Montero et al. demostraron que el metanosulfonato de colistina mostró un efecto antibacteriano más
débil en comparación con imipenem, sulbactam, tobramicina y rifampina [ 167 ] . Sin embargo, en la
batalla contra las infecciones que amenazan la vida debido a A. baumannii multirresistente en todo el
mundo, se ha demostrado que la colistina, in vitro e in vivo, es muy prometedora [ [52] , [128] , [137] ,
[168] , [169] , [170] ]. Ciertamente, se requieren más investigaciones clínicas.
8. Conclusión

Si bien la colistina se ha establecido como un agente eficaz contra P. aeruginosa durante varias
décadas, su uso clínico ha estado limitado por las toxicidades informadas. Sin embargo, gran parte de
estas toxicidades se deben a su uso inadecuado antes de los años ochenta. Hay una apreciación
creciente del valor potencial de la colistina en pacientes infectados con P. aeruginosa, especialmente
con la aparición alarmante de resistencia a los agentes anti-pseudomonas actualmente disponibles. Una
mejor comprensión de la farmacocinética y la farmacodinámica de la colistina y su metanosulfonato
permitirá diseñar regímenes de dosificación adecuados para maximizar la eficacia y minimizar la
toxicidad y el desarrollo de la resistencia. El trabajo reciente en nuestro grupo y en otros laboratorios y
clínicas en todo el mundo ha contribuido significativamente a una mejor comprensión de sus
propiedades y mejoras en su uso. Esto es particularmente vital para la población de pacientes con FQ
cuando están crónicamente colonizados con P. aeruginosa multirresistente. El desarrollo reciente de
métodos más específicos para medir concentraciones de colistina (sulfato o base) y metanosulfonato de
colistina en fluidos biológicos hará una contribución importante al trabajo posterior con este antibiótico.

Después de más investigaciones, no es irrazonable esperar que la colistina sea una opción
antimicrobiana importante contra las bacterias Gram-negativas multirresistentes en el siglo XXI.
Además, con los desarrollos en las relaciones estructura-actividad, química combinatoria y optimización
del plomo, la búsqueda de moléculas con actividad contra microorganismos similares pero con mejores
perfiles farmacocinéticos, farmacodinámicos y de toxicidad puede ser muy rentable.