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Introducción a la Química Orgánica y Síntesis de Fármacos 2a Reimpresión

2015 capítulo Estereoquímica

Book · June 2015

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Marco A Brito-Arias
Instituto Politécnico Nacional
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37
 38

CONTENIDO

Prologo

UNIDAD I
Generalidades 1
Enlace Químico 3
Cinética de las Reacciones 17
Grupos Funcionales 20
Acidos-Bases 26
Oxido-Reducción 32

UNIDAD II
Estereoquimica 37
Conformeros Acíclicos 37
Conformeros Cíclicos 42
Configuracion Absoluta 45

UNIDAD III
Hidrocarburos Saturados (Alcanos) 55
Nomenclatura 57
Métodos de Obtención 59
Reacciones de Alcanos 60

UNIDAD IV 106
Hidrocarburos insaturados (Alquenos) 65
Nomenclatura 65
Metodos de Obtención 66
Reacción de Adición Electrofilica 74
Reacción de Adición Nucleofilica 92

UNIDAD V
Hidrocarburos insaturados (Alquinos) 97
Nomenclatura 97
Métodos de Obtención 97
Reacciones de Alquinos 98

UNIDAD VI
Haluros de Alquilo 106
Nomenclatura 106
Métodos de Obtención 107
Reacción de Sustitución Nucleofílica Alifática 110
Reacción de Eliminación 114

UNIDAD VII
Compuestos Aromaticos (Arenos) 117
Reglas de Aromaticidad 118
Nomenclatura 120
Métodos de Obtención 123
Sustitución Electrofílica Aromática 123
Reacciones sobre Sustituyente 138
Sustitución Nucleofílica Aromática 140

UNIDAD VIII
Alcoholes y Fenoles 152
Nomenclatura 153
Métodos de Obtención 153
Ruptura Carbono-Oxígeno 155
 39

Ruptura Oxígeno-Hidrogeno 160

Eteres y Epoxidos 160
Métodos de Obtención 160
Reacciones de Epoxidos162

UNIDAD IX
Aldehidos y Cetonas 170
Nomenclatura 170
Métodos de Obtención 172
Adición Nucleofilica 174

UNIDAD X
Acidos Carboxilicos y Derivados 195
Nomenclatura 197
Métodos de Obtención de Acidos Carboxílicos 199
Métodos de Obtención de Derivados Acidos Carboxílicos 203
Sustitución Nucleofílica 207

UNIDAD XI
Enolatos y Carbaniones 215
Condensación Aldolica 217
Condensación de Claisen 218
Condensación de Perkin 219
Reacción de Stobbe 219
Alquilación de Ester Malonico 220
Condensación de Darzens 220
Condensación de Knoevenagel 221
Condensación de Dieckman 221
Reacción de Munich 222
Rearreglo de Favorskii 222
Reacción de Thorpe 223
Reaccion de Cannizzaro 223
Reacción de Mukaiyama 224

UNIDAD XII
Aminas 228
Nomenclatura 229
Métodos de Obtención 231
Reacciones de Aminas 234

UNIDAD XIII
Polimerización 242
Polímeros de Adición 242
Polímeros de Conjugación 250
Polímeros Naturales 253

Indice 257
 40

UNIDAD II
ESTEREOQUIMICA

Es un concepto esencial para el entendimiento de la reactividad quimica y analiza el

comportamiento químico de las moléculas en un ambiente espacial tridimensional.
Normalmente cuando se estudian las moléculas en un libro o el pizarron, se percibe que estas
son planas. Sin embargo sabemos que todo cuerpo ocupa un espacio tridimensional y por lo
tanto las moléculas deben ser estudiadas partiendo de este principio. Este estudio
tridimensional de las moléculas es de relevancia en diversos aspectos biológicos, por ejemplo
las enzimas a través de sus sitios activos funcionan y hacen su reconocimiento molecular
basándose tanto en la composición molecular como en su arreglo tridimensional. Debido a la
estereoquímica, dos sustancias de idéntica composición química pero distinta disposición
tridimensional (estéreo isómeros) pueden funcionar uno como sustancia farmacológicamente
activa y la otra no tener efecto o bien ser tóxica.
Confórmero.- Es un término estereoquímico que se refiere a las distintas formas
tridimensionales que adquiere un compuesto como resultado de giros rotacionales alrededor
de enlaces sencillos. La molécula de etano gira alrededor del enlace C-C generando distintos
confórmeros los cuales tienen distintos contenidos energéticos. Para observar los distintos
confórmeros se emplean proyecciones tridimensionales siendo las principales las de Fischer
(vista la molécula por la parte superior), Caballete y Cuña (vista lateralmente) y Newman
(vista de frente).
Proyecciones para confórmeros acíclicos

Proyección de Fischer

El enlace central esta sobre el plano, el superior e inferior vertical está debajo del plano y los
 41

horizontales hacia afuera del plano.

Proyección Caballete y Cuña

Proyección de Newman

Si se consideran giros de 60o alrededor de un enlace C-C considerado eje de rotación,

encontraremos las conformaciones eclipsada a 0o, gauche a 60o y antieclipsada a 180o. En
el caso de moléculas con substituyentes idénticos como el etano la conformación a 0o es
equivalente tridimensional y energéticamente a 120o y 240o, y la 60o a 180o y 300o.
Confórmeros del etano

eclipsada gauche
 42

antieclipsada
 43

Energéticamente los confórmeros eclipsados son menos estables (2.9 kcal/mol), debido a que
los sustituyentes al estar orientados unidireccionalmente presentan interacciones repulsivas
llamadas impedimento estérico.
 44

Cuando se tienen sustituyentes voluminosos, las conformaciones presentan variaciones

energéticas que difieren a las observadas para el etano. En todos los casos la conformación
más estable será el confórmero anti que presente una disposición de sustituyentes
voluminosos lo mas alejado posible entre sí.
Para representar los confórmeros de alcanos acíclicos, se fija el enlace central C-C que será
eje de rotación, quedando los grupos a ambos lados como sustituyentes. Por ejemplo en el
caso del butano, el enlace de C2 y C3 será el eje de rotación quedando a ambos lados los
metilos como sustituyente.

CH CH3 H
CH33
60 o
H CH3 120 o CH3

H H
HH HH
HH H CH3
H
eclipsada
conformación menos estable

CH3 H
H H CH3
180o 240o

H H
H3CH HH
CH3

anti
conformación más estable

CH
CH3 CH 33
300o H 3C H 360o

H H HH HH

H
 45

Análisis conformacional de ciclos.- Las formas cíclicas de alcanos y derivados al no poder

girar libremente sobre un eje de rotación, se presentan como formas flexionadas que les hacen
adquirir mayor estabilidad. Las formas cíclicas más comunes son para los ciclopentanos las de
envelope (E) o sobre, referido a cuatro átomos en el plano, y torcionado (T) referido a tres
átomos en el plano. A su vez las formas de sobre (E) pueden adquirir diferentes variantes
dependiendo del átomo que sale del plano y las formas T dos formas posibles.

2
1 T1
2T
 46

E1 1E

1 E1
E
Los ciclohexanos presentan tres formas flexionadas posibles llamadas de silla, bote y bote
torcido, aunque estas dos últimas se consideran formas transitorias de las dos formas posibles
de silla. Las formas silla 4C1 y 4C1 presentan ángulos de 111o y la menor tensión angular.

Bote Bote retorcido

1
4C 4
C1
Silla
Las formas de silla y bote también pueden ser representadas usando la proyección de
Newman. Es muy importante tener en cuenta que tanto en alcanos acíclicos como cíclicos
cada carbono tiene geometría tetraédrica con ángulos cercanos a 109.5o que es fácilmente
observable en cualquiera de las dos proyecciones.
 47

Los sustituyentes quedan ubicados en dos posiciones fijas, la axial (posición vertical) y
ecuatorial (posición ecuatorial). La posición axial siempre va dirigida en el mismo sentido
que el vértice en que se encuentra. Los sustituyentes voluminosos siempre tenderán a
posicionarse ecuatorialmente evitando interacciones repulsivas con otros grupos.
posición ecuatorial posición axial

posición ecuatorial
posición axial

Conformación Cis-Trans.- Esta terminología se aplica a formas planas de cicloalcanos

sustituidos, para distinguir si los sustituyentes están del mismo lado u opuestos entre sí.
Cuando los sustituyentes están del mismo lado del plano se dice que guardan una relación cis
y cuando están opuestos trans. Es posible hacer una equivalencia de entre las formas cis-
trans con la axial-ecuatorial como se observa en la siguiente figura.

1
1 equivale a
1

2 2
2
disposición ecuatorial-axial

1 1

equivale a 1
2 2 2

ecuatorial-ecuatorial o axial-axial o sinaxial

sin ecuatorial

Configuración.- Es un término usado par distinguir aquellas moléculas que son idénticas
químicamente, pero diferentes en cuanto a su arreglo tridimensional. Existen varios símbolos
o notaciones de tipo estereoquímico como son la configuración absoluta R y S, isomería D y
L, isomería (+) y (-),  y , todos ellos con importantes repercusiones bioquímicas y
 48

farmacéuticas. Basta mencionar que los aminoácidos biológicamente activos son de la serie L,
y los carbohidratos de la serie D, o que la celulosa tienen uniones glicosídicas -1,4, etc.
Actividad óptica y quiralidad.- La actividad óptica es un dato experimental que se obtiene
cuando se somete una sustancia pura a un haz de luz polarizada el cual se genera al someter
un haz de luz a través de un prisma de Nicol (ver polarímetro). Si la sustancia desvía el plano
de luz polarizada ya sea hacia la derecha o hacia la izquierda, se dice que la sustancia es
ópticamente activa. Si la desviación ocurre hacia la derecha la sustancia es dextrógira o (+),
y si lo desvía a la izquierda levógira o (-). El grado de desviación se le denomina ángulo de
rotación  y depende del espesor y concentración de la muestra, de la longitud de onda del
rayo y en menor grado de la temperatura y disolvente. La rotación específica  de una
sustancia se calcula aplicando la expresión:

t 100 x 
[ =
 lxc

Quiralidad.- Expresión de origen griego cheir = mano que se refiere de forma general a la
existencia de un carbono de tipo sp3 que posea 4 sustituyentes diferentes. Para representar un
compuesto quiral se emplean cualquiera de las 2 proyecciones tetraédricas, donde 2 enlaces
están en el plano, 1 hacia afuera (cuña) y 1 hacia adentro del plano (punteado).

Y Y
Z Z
*C C*
W X X W

La existencia de quiralidad en una molécula genera un tipo de isómeros llamados

estereoisómeros, de los cuales a su vez se distinguen los llamados enantiómeros y los
diasterómeros (o diastereoisómeros).

Por definición un enantiómero es una molécula con al menos un centro quiral que tiene una
imagen especular no superponible, de configuración absoluta opuesta, es decir otra molécula
idéntica químicamente pero que por diferir en el arreglo tridimensional de los sustituyentes no
puede ser superpuesta una con otra.
 49

espejo imaginario

Y Y Y Y
Z Z
C C Z Z
C C
X W W X X W W X

imagenes especulares
no superponibles

Los enantiómeros presentan propiedades fisicoquímicas como punto de ebullición, y fusión

idénticas y por lo tanto no pueden ser separados por los métodos convencionales como
cristalización, destilación o cromatografía de silica gel, además que presentan la misma
reactividad frente a especies químicas. Sin embargo a nivel bioquímico las enzimas son
capaces de reconocer solo a uno de los dos enantiómeros lo cual es de gran relevancia ya que
solo uno de ellos puede comportarse como sustancia activa y ser usado como fármaco. Para
poder separar un par de enantiómeros (mezcla racémica) se requiere del uso de productos
naturales quirales, de técnicas llamadas de resolución racémica, o bien mediante
Cromatografía de Alta Resolución empleando soportes quirales.
Por el contrario los diasterómeros no son imágenes especulares y presentan propiedades
fisicoquímicas y químicas diferentes lo que los hace fácilmente separables y químicamente
diferenciables entre sí.
Para determinar el numero de posibles estereoisómeros que puede presentar una molécula se
aplica la expresión 2n donde n es el número de centros quirales existentes en la molécula.

n
No. de Estereoisómeros = 2

n = No. de carbonos quirales

Si n = 1 entonces 2 estereoisómeros = 2 enantiómeros

Si n = 2 entonces 4 estereoisómeros = 2 enantiómeros + 2 diasterómeros

Si n = 3 entonces 8 estereoisómeros = 4 enantiómeros + 4 diasterómeros

Algunos ejemplos de moléculas quirales de importancia que presentan 1, 2, y 3 centros

quirales son:
 50

CHO

H * OH
H OH
H * OH
H OH
CO2CH3
* *
* H OH
* CH2NHCH3
H NH2
CH2OH
O2N

Adrenalina (Efedrina) Cloranfenicol Ribosa

Configuración absoluta R y S.- El sistema R y S fue introducido por Cahn, Ingold y Prelog
con la finalidad de establecer la orientación de los grupos alrededor de un centro quiral.
Consiste en asignar un orden de prioridad para cada uno de los sustituyentes sobre la base del
mayor número atómico del elemento unido directamente al carbono quiral. Cuando el orden
de prioridad 1,2, 3 sea en el sentido de las manecillas del reloj, la configuración absoluta es R
y si la secuencia se da hacia la izquierda, entonces es S. Es necesario que al asignar la
configuración el sustituyente de menor prioridad se encuentre detrás del plano. Las
proyecciones idóneas para la asignación son la tetraédrica y la de cuña. Es muy importante no
altear el orden de los sustituyentes cuando se pasa de una proyección a otra. Los enlaces
horizontales en el plano equivalen en la proyección cuña a enlaces hacia afuera del plano, y
los verticales hacia adentro. Al pasar a la forma tetraédrica los enlaces A y B les corresponde
los enlaces en el plano, dejando los restantes C y D hacia afuera y debajo del plano
respectivamente. Estos movimientos permiten dejar el sustituyente menos importante detrás
del plano lo cual es condición necesaria para una asignación correcta.

(4)
D D A

(2) B A (1) B A D
B C
C C
(3)

(4)
D D A

(1) A B (2) A B D
B
C C C
(3)
Ejercicio: Determinar la configuración absoluta R y S del aminoácido Alanina
 51

(4)
H H NH2
(2) (1)
H
HO2C NH2 HO2C NH2
HO2C CH3
CH3 CH3 S
(3)
* Configuración
CH3CHCOOH
(4)
NH2 NH2
H H
(1) (2) H
H2N CO2H H2N CO2H
H3C CO2H
R
CH3 CH3
(3) Configuración

El grupo amino tiene la prioridad 1 porque el nitrógeno tiene el número atómico mayor que
los restantes sustituyentes. El grupo CO2H tiene prioridad 2 porque aunque la unión es C-C, la
siguiente unión es C-O que es de mayor prioridad que C-H del metilo que se le asigna
prioridad 3 y finalmente al H la 4.
Resumiendo podemos establecer que hay 2 prioridades que son la primaria y secundaria.
Prioridad primaria.- es la unión directa carbono quiral-elemento unido a este.
Prioridad secundaria.- cuando la unión directa carbono quiral-elemento es la misma se busca
la unión con el siguiente elemento. Dobles enlaces indican uniones por duplicado ejemplo:

C C
C C equivale a
C C

O C
C O equivale a
C O

.
 52

Análisis configuracional para 2 o más centros quirales.- La proyección de Fischer es la

proyección mas aceptada para representar moléculas que presentan mas de un centro quiral a
las que se les quiere determinar su configuración absoluta y con esto saber que relación
guardan entre si, es decir enantiómeros o diasterómeros. Conociendo la composición química
de cualquier molécula podemos deducir el número de isómeros, su configuración absoluta y
por consecuencia si son enantiómeros o diasterómeros. Por ejemplo para la molécula de
composición CH2OHCHOHCHOHCHO podemos aplicar los siguientes razonamientos:

1.- Se debe representar la estructura desarrollada cuidando siempre que cada carbono sea
tetravalente, los oxígenos neutros divalentes, nitrógenos neutros trivalentes (no presente en
esta estructura) e hidrógenos monovalentes. Por lo tanto desarrollando tenemos que la
estructura correcta es.
H H H H

CH2OHCHOHCHOHCHO equivale a HO C C C C
O
H OH OH
2.- Para representar en proyección de Fischer, la parte más oxidada (carbonilo) se ubica a al
cabeza, y los sustituyentes que estén hacia abajo a la derecha.
O

H C 1

H H H H H C OH
4 1
HO C C C C H C OH
O
H OH OH H C H
4
OH
3.- Se reconocen los carbonos quirales o asimétricos sabiendo que son aquellos que tienen 4
sustituyentes diferentes. Para este caso solo los carbonos 2 y 3 cumplen con el requisito.
Nota. Carbonos formando dobles o triples enlaces no son quirales.

H C
*
H C OH
*
H C OH

H C H

OH

4.- Se determina el número de isómeros aplicando la expresión 2n donde n es el número de

 53

carbonos quirales.
Para este caso existen 2 carbonos quirales y por lo tanto sustituyendo en 2n = 4 isómeros,
donde 2 isómeros son enantiómeros y 2 diastereómeros.
5.- Por definición los enantiómeros son isómeros que son imágenes especulares no
superponibles, en tanto que los diastereómeros no son imágenes especulares.
Para representar los 4 isómeros se recomienda hacer la imagen en el espejo de la primer
proyección propuesta.

O O

H C C H
* *
H C OH HO C H
* *
H C OH HO C H

H C H H C H

OH OH

A B
Enantiómeros

6.- El tercer isómero se representa alternando cualquiera de los grupos -OH en el C-3 o 4, y el
cuarto se obtiene haciendo su imagen especular.
O O

H C C H
* *
HO C H H C OH
* *
H C OH HO C H

H C H H C H

OH OH

C D
Enantiómeros

7.- Los isómeros que guardan una relación de imagen especular no superponible son
enantiómeros y los que no diasterómeros, por lo tanto A & B, C & D son enantiómeros y A &
C, B & D, D & A, C & B diastereómeros.
 54

O O O O

H C C H H C C H
* * * *
H C OH HO C H HO C H H C OH
* * * *
H C OH HO C H H C OH HO C H

H C H H C H H C H H C H

OH OH OH OH

A B C D
Enantiómeros Enantiómeros

Diaterómeros

Nomenclatura D y L.- Para establecer este sistema descriptor de quiralidad Emil Fischer
utilizó como modelo al gliceraldehído que es el precursor biológico de los monosacáridos
(aldohexosas) biológicamente activos. Fischer asignó arbitrariamente que cuando el -OH se
encontraba a la derecha se indicaba como D y a la izquierda como L. Posteriormente
mediante estudios espectroscópicos se confirmó que el D-gliceraldehído contiene el grupo -
OH a la derecha coincidiendo con la asignación arbitraria de Fischer.

CHO CHO

H OH HO H

CH2OH CH2OH

D-Gliceraldehído L-Gliceraldehído
Nomenclatura  y .- Este sistema de notación se emplea en las formas cíclicas de Haworth
y silla que adquieren los carbohidratos. Cuando el grupo -OH o algún sustituyente unido al
carbono anomérico (carbono acetálico de la posición 1) , se encuentra hacia abajo del plano se
dice que esta en posición , y si este se encuentra hacia arriba del plano .
 55

OH
H OH
O H O
H
OH HO
HO H
OH H OH
OH
H OH
OH
4
Forma de Haworth Forma de silla C1

 D Glucopiranosa

OH H OH

H O
O
OH HO
OH OH
HO
H OH
H
OH
H H
OH

-D Glucopiranosa

Ejercicio: Representar la  y -D glucosa en proyección Fischer, Haworth y Silla.

Respuesta: En la proyección abierta de Fischer ocurre un ataque del hidroxilo del C-5 al
carbonilo del aldehído (adición nucleofílica intramolecular), generando la estructura cíclica de
Haworth, la cual adquiere una conformación de silla 4C1 en donde se observa para el anómero
 la posición del hidroxilo axial, y para la  ecuatorial. La adición del hidroxilo de la
posición 5 al carbonilo ocurre por las dos caras, razón por la cual se obtiene una mezcla de
anómeros.
 56

6
OH
H OH
5 O
O H H O
OH C HO
H C 4
3 1 HO
1
OH H
OH H C
H OH 2 OH
2
OH H OH
HO H
3 
H OH
4 6
OH
H OH H OH
5
5 O
OH H O
CH2OH
6
OH C HO
4
3 1 HO
H OH
OH H C
2 OH
OH H H


Ejercicios:

1.- Asignar la configuración absoluta de (R y S) de los siguientes compuestos quirales.

NH2
CH3

OH
Cl

2.- Escribe en proyección de Newman los confórmeros del Cloropropano.

3.- Convertir la -D Manosa de proyección Fischer a Haworth y Silla 4C1
4.- Indicar sobre la base de la configuración absoluta y proyección tetrahédrica que relación
guardan entre sí las siguientes estructuras (enantiómeros o iguales).
 57

CO2H CN

H2N OCH3 H3CO NH2

CN CO2H

NH2 OCH3

HO2C OCH3 H2N CO2H

CN CN

5.- Representar la estructura de la Galactosa en forma hemiacetálica (Haworth) y Silla 4C1 y

1
4C

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