Neurotransmisores derivados de triptófano

El triptófano sirve como precursor para la síntesis de serotonina (5-

hidroxitriptamina, 5-HT, véase también Bioquímica de la transmisión de los
nervios ) y melatonina ( N -acetil-5-metoxitriptamina).

Vía de síntesis de serotonina y melatonina a partir de

triptófano. Abreviaturas: THP: triptófano hidroxilasa; QDPR: dihidropteridina
reductasa quinoide (más comúnmente llamada dihidropteridina reductasa); 4α-
BH 2 : 4α-dihidrobiopterina; BH 4 : tetrahidrobiopterina, 5-HTP: 5-
hidroxitriptófano; DDC: DOPA descarboxilasa; AANAT: aralquilamina N -
acetiltransferasa; ASMT: acetilserotonina- O- metiltransferasa. SAM es S-
adenosilmetionina. SAH es S-adenosilhomocisteína.

La serotonina se sintetiza a través de un proceso de dos pasos que implica una

reacción de hidroxilación dependiente de tetrahidrobiopterina (catalizada por
triptófano-5-monooxigenasa, también llamada triptófano hidroxilasa) y luego una
descarboxilación catalizada por DOPA descarboxilasa (también conocida como L-
aminoácido descarboxilasa aromática). La triptófano hidroxilasa normalmente no
está saturada y, como resultado, un aumento en la ingesta dietética de triptófano
dará lugar a un aumento del contenido de serotonina en el cerebro. La triptófano
hidroxilasa representa el paso limitante en la síntesis de serotonina y
melatonina. Los seres humanos poseen dos genes de triptófano hidroxilasa
identificados como TPH1 y TPH2. El gen TPH1 se encuentra en el cromosoma
11p15.3-p14 y está compuesto por 10 exones que codifican una proteína
(triptófano 5-hidroxilasa 1) de 444 aminoácidos. El gen TPH2 se encuentra en el
cromosoma 12q21.
La serotonina está presente a las concentraciones más altas en plaquetas y en
el tracto gastrointestinal. Cantidades menores se encuentran en el cerebro y la
retina. Las neuronas que contienen serotonina (neuronas serotoninérgicas) tienen
sus cuerpos celulares en los núcleos del rafe de la línea media del tronco encefálico
y se proyectan hacia porciones del hipotálamo, el sistema límbico, la neocorteza y
la médula espinal. Después de la liberación de las neuronas serotoninérgicas, la
mayoría de la serotonina liberada es recapturada por un mecanismo activo de
recaptación. La recaptación de serotonina es catalizada por el transportador
familiar SLC , SCL6A4. La función del antidepresivo, Prozac® y medicamentos
relacionados llamados inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
( ISRS)), es inhibir este proceso de recaptación, lo que resulta en la presencia
prolongada de serotonina en la hendidura sináptica. Las mutaciones en el gen
SLC6A4 afectan la tasa de recaptación de serotonina y se ha demostrado que
están correlacionadas con el trastorno obsesivo compulsivo, los rasgos
relacionados con la ansiedad y se sospecha que están involucrados en el síndrome
de muerte súbita del lactante, comportamiento agresivo en pacientes con
enfermedad de Alzheimer y susceptibilidad a la depresión en personas que
experimentan trauma emocional.
La función de la serotonina se ejerce sobre su interacción con receptores
específicos. Varios receptores de serotonina han sido clonados y se identifican
como 5HT 1 , 5HT 2 , 5HT 3 , 5HT 4 , 5HT 5 , 5HT 6 y 5HT 7 . Dentro
del grupo 5HT 1 hay subtipos 5HT 1A , 5HT 1B , 5HT 1D , 5HT 1E y 5HT 1F . Hay
tres subtipos 5HT 2 , 5HT 2A , 5HT 2B y 5HT 2C , así como dos subtipos 5HT 5 ,
5HT 5ay 5HT 5B . La mayoría de estos receptores están acoplados a proteínas G
que afectan las actividades de adenilato ciclasa o fosfolipasa Cβ (PLCβ). La clase
de receptores 5HT 3 son canales iónicos, conocidos como receptores ionotrópicos.
Algunos receptores de serotonina son presinápticos y otros
postsinápticos. Los receptores 5HT 2A median la agregación plaquetaria y la
contracción del músculo liso. Los receptores 5HT 2C se sospechan en el control de
la ingesta de alimentos ya que los ratones que carecen de este gen se vuelven
 obesos por el aumento de la ingesta de alimentos y también están sujetos a
convulsiones fatales. Los receptores 5HT 3 están presentes en el tracto
gastrointestinal y están involucrados en la regulación de la emesis
(vómitos). También están presentes en el tracto gastrointestinal
los receptores 5HT 4 donde funcionan en secreción y
peristalsis. Los receptores 5HT 6 y 5HT 7 están distribuidos en todo el sistema
límbico del cerebro y el 5HT 6 los receptores tienen una gran afinidad por los
fármacos antidepresivos.
La melatonina se deriva de la serotonina dentro de la glándula pineal y la retina,
donde se expresa la enzima limitante de la velocidad para la síntesis de la
melatonina. Las células del parénquima pineal secretan melatonina en la sangre y
el líquido cefalorraquídeo. La síntesis y secreción de melatonina aumenta durante
el período oscuro del día y se mantiene a un nivel bajo durante las horas del
día. Esta variación diurna en la síntesis de melatonina es provocada por la
norepinefrina secretada por los nervios simpáticos posganglionares que inervan la
glándula pineal. Los efectos de la norepinefrina se ejercen a través de la interacción
con receptores β-adrenérgicos. Esto conduce a niveles elevados de cAMP, que a
su vez activa PKA. PKA fosforila aralquilamina N-acetiltransferasa activando esta
enzima requerida para la síntesis de melatonina. La reacción terminal en la síntesis
de melatonina es catalizada por la enzima dependiente de la S-adenosilmetionina
(SAM) acetilserotonina- O- metiltransferasa que se sintetiza a partir de uno de dos
genes. Un gen (ASMT) está ubicado en el cromosoma X (Xp22.3) y el otro en el
cromosoma Y (Yp11.3). La melatonina funciona al inhibir la síntesis y secreción de
otros neurotransmisores como la dopamina y GABA.
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Ácido γ-aminobutírico (GABA) del glutamato

El derivado de aminoácido, γ-aminobutirato (GABA, también llamado 4-
aminobutirato) es un importante neurotransmisor inhibidor responsable de la
regulación de la transmisión presináptica en el SNC y también en la retina. Las
neuronas que secretan GABA se denominan GABAérgicas. GABA no puede
cruzar la barrera hematoencefálica y, como tal, debe sintetizarse dentro de las
neuronas del SNC. La síntesis de GABA en el cerebro se produce a través de una
vía metabólica denominada shunt GABA. La glucosa es el principal precursor de la
producción de GABA a través de su conversión a α-cetoglutarato en el ciclo de
TCA. Dentro del contexto de la derivación de GABA, el α-cetoglutarato se
transamina al aminoácido glutamato por la α-oxoglutarato transaminasa de GABA
(GABA-T). La descarboxilasa de ácido glutámico (GAD) cataliza la
descarboxilación del ácido glutámico para formar GABA. Hay dos genes GAD en
humanos identificados como GAD1 y GAD2. Las isoformas de GAD producidos por
estos dos genes se identifican como GAD 67 (GAD1 gen: GAD67) y GAD 65 (Gen
GAD2: GAD65) que es un reflejo de sus pesos moleculares. Tanto los genes GAD1
como GAD2 se expresan en el cerebro y la expresión de GAD2 también se produce
en el páncreas. La actividad de GAD requiere piridoxal fosfato (PLP) como
cofactor. El PLP se genera a partir de las vitaminas B 6 (piridoxina, piridoxal y
piridoxamina) a través de la acción de la piridoxal quinasa. La piridoxal quinasa en
sí requiere zinc para la activación. Una deficiencia de zinc o defectos en la piridoxal
quinasa puede conducir a trastornos convulsivos, particularmente en pacientes
preeclampsia propensos a convulsiones (condición hipertensiva al final del
embarazo). La presencia de anticuerpos anti-GAD (tanto anti-GAD65 como anti-
GAD67) es un fuerte predictor del desarrollo futuro de la diabetes tipo 1 en
poblaciones de alto riesgo.

Síntesis de GABA

GABA ejerce sus efectos uniéndose a dos receptores distintos, GABA-A

(GABA A ) y GABA-B (GABA B ) que son miembros de los receptores de los canales
iónicos (ionotrópicos). Los receptores GABA-A son canales de cloruro que, en
respuesta a la unión a GABA, aumentan la entrada de cloruro en la neurona. Los
 receptores GABA-B son canales de potasio que cuando se activan por GABA
conducen a la salida de potasio de la célula. Para obtener más detalles sobre la
síntesis y la función de GABA, vaya a la página de Bioquímica de transmisión de
nervios .
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Histamina de Histidina
La histamina es un potente neurotransmisor que se une a receptores de
histamina específicos. La histamina se sintetiza mediante la descarboxilación
enzimática del aminoácido histidina por la enzima L-histidina descarboxilasa
(HDC). Dentro del tracto gastrointestinal, las bacterias también producen histamina
a través de una reacción de descarboxilación similar. Las principales células que
sintetizan y liberan histamina son los mastocitos y los basófilos del sistema inmune,
las células del sistema gastrointestinal y las neuronas, similares a las
enterocromafines. La síntesis y el almacenamiento de histamina por los mastocitos
y los basófilos representan la mayor reserva (> 90%) del neurotransmisor. Dentro
del cerebro, las neuronas que sintetizan histamina se encuentran dentro del núcleo
tuberomamilar del hipotálamo.

Síntesis de Histamina
 El gen de la histidina descarboxilasa (símbolo: HDC) se encuentra en el
cromosoma 15q21.2 y está compuesto por 14 exones que generan dos ARNm
empalmados alternativamente que codifican dos isoformas distintas de la
enzima. La proteína isoforma 1 está compuesta por 662 aminoácidos y la proteína
isoforma 2 está compuesta por 629 aminoácidos.
La histamina funciona al unirse a receptores específicos de histamina. Los
humanos expresan cuatro receptores de histamina distintos identificados como
H 1 R, H 2 R, H 3 R y H 4 R. Los cuatro receptores de histamina son miembros de
la superfamilia de receptores acoplados a proteína G. La proteína H 1 R está
codificada por el gen HRH1, la proteína H 2 R está codificada por el gen HRH 2,
la proteína H 3 R está codificada por el gen HRH 3 y la H 4La proteína R está
codificada por HRH4. El gen HRH1 está ubicado en el cromosoma 3p25 y está
compuesto por 8 exones que generan cuatro ARNm empalmados
alternativamente, todos los cuales codifican la misma proteína de 487
aminoácidos. El gen HRH2 está ubicado en el cromosoma 5q35.2 y está
compuesto por 8 exones que generan dos ARNm empalmados
alternativamente. La isoforma HRH2 1 tiene 397 aminoácidos y la isoforma 2 de
HRH2 tiene 359 aminoácidos. El gen HRH3 se encuentra en el cromosoma
20q13.33 y está compuesto por 4 exones que codifican una proteína de 445
aminoácidos. El gen HRH4 se encuentra en el cromosoma 18q11.2 y está
compuesto por 5 exones que generan tres ARNm empalmados
alternativamente. La isoforma 1 tiene 390 aminoácidos. Isoform 2 es 302
aminoácidos. Isoform 3 es 67 aminoácidos. Para obtener más detalles sobre la
función de la histamina, vaya a la página de Bioquímica de transmisión de nervios .

Síntesis y función del óxido nítrico

Los vasodilatadores, como la acetilcolina y la bradicinina, no ejercen sus
efectos sobre la célula del músculo liso vascular en ausencia del endotelio
suprayacente. Cuando la acetilcolina (o bradiquinina) se une a su receptor en la
superficie de las células endoteliales, se inicia una cascada de señales, acoplada
a la fosfolipasa de activación C-β (PLCβ). La activación de PLCβ, a través de la
unión de acetilcolina al músculo liso vascular, resulta de la activación del receptor
M3 (muscarínico). La activación de PLCß través de los resultados de bradiquinina
de su unión a la B 2 receptor de bradiquinina. Tanto los M3 y B 2 receptores están
acoplados a G qde tipo G-proteínas. La activación de PLCβ da como resultado la
liberación de trifosfato de inositol, IP 3(del fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato asociado
a la membrana, PIP 2 ), que luego se une a receptores IP 3 específicos en el retículo
endoplásmico / retículo sarcoplásmico (ER / SR) dando como resultado la
liberación de reservas intracelulares de Ca 2+ . La elevación en Ca 2+ conduce a la
producción de un factor que originalmente se llamó factor de relajación derivado
del endotelio ( EDRF ) que se demostró que luego se difunde desde el endotelio al
músculo liso subyacente, lo que da como resultado la relación del músculo liso y la
vasodilatación.
Muy inesperadamente, se encontró que EDRF era el gas diatómico de
radicales libres, óxido nítrico , NO . Tan sorprendente fue la elucidación del
camino hacia, y las acciones de, NO que los Dres. Murad, Ignarro y Furchgott
fueron galardonados con el Premio Nobel en 1998 por su trabajo en este
sistema. El NO endógeno se forma por la acción de la NO sintasa (NOS) en el
aminoácido arginina. La vida media del NO es extremadamente corta, y dura solo
2-4 segundos. Esto se debe a que es un radical libre altamente reactivo e interactúa
con el oxígeno y el anión superóxido. El NO también es inhibido por la hemoglobina
y otras proteínas hemo que lo unen fuertemente. El NO también se puede formar
a partir de nitratos, derivados de vasodilatadores como trinitrato de glicerina
(nitroglicerina, NTG) y nitroprusiato durante su metabolismo.
Dentro de las células del músculo liso (SMC), el NO reacciona con el resto
hemo de una guanilatociclasa soluble (sGC) , lo que da como resultado la
activación de este último y la consecuente elevación de los niveles intracelulares
de cGMP. El efecto neto es la activación de la proteína quinasa
dependiente de cGMP (PKG, específicamente las isoformas PKGI) y la
fosforilación de diversos sustratos proteicos. Objetivos significativos y los efectos
de PKGI en SMC son la activación de la fosfatasa de la cadena ligera de la miosina,
la inhibición de PLCß, la inhibición de la IP 3 receptor, inhibición de la membrana
plasmática localizada de tipo L Ca 2+ canales , y la activación de la membrana de
plasma localizada de calcio activados K +canales (comúnmente llamados potasio
grande, BK, canales). El efecto neto de todos estos eventos de fosforilación es la
relajación de las células musculares lisas. Además de activar PKGI, cGMP en sí
mismo contribuye a la relajación del músculo liso a través de la inhibición directa
de los canales de Ca 2+ de tipo L localizados en la membrana plasmática . El NO
también puede modificar directamente el grupo sulfhidrilo de residuos de cisteína
en proteínas, un proceso denominado S- nitrosilación. Las proteínas importantes
en el músculo liso que son objetivos para la S-nitrosilación mediada por NO son
los canales de Ca 2+ tipo L. La inhibición de los canales de Ca 2+ da como resultado
una concentración de Ca 2+ intracelular reducida que reduce la capacidad de
activaciónla cinasa de la cadena ligera de la miosina , una enzima clave en la
actividad contráctil del músculo liso.
Hay 3 isozimas de NOS en células de mamíferos:
Neuronal NOS ( nNOS ), también llamado NOS-1. El gen NOS1 está ubicado
en el cromosoma 12q24.22 y está compuesto por 35 exones que generan
múltiples ARNm empalmados alternativamente que codifican tres isoformas
caracterizadas.
Inducible o macrófago NOS ( iNOS ), también llamado NOS-2. El gen NOS2
se encuentra en el cromosoma 17q11.2 y está compuesto por 29 exones que
codifican una proteína de 1153 aminoácidos.
NOS endotelial ( eNOS ), también llamado NOS-3. El gen NOS3 se encuentra
en el cromosoma 7q36 y está compuesto por 29 exones que generan
múltiples ARNm empalmados alternativamente que codifican cuatro
isoformas caracterizadas.
Las sintasas de óxido nítrico son enzimas muy complejas que emplean cinco
cofactores redox: NADPH, FAD, FMN, hemo y tetrahidrobiopterina (H 4 B, también
escrito BH 4 ). El papel de los iones Ca 2+ en la función de NOS está relacionado
con las subunidades de calmodulina de las enzimas NOS (ver a
continuación). Todas las enzimas NOS también requieren Zn 2+iones para la
función. El papel del zinc en la función NOS es estructural y no catalítico. Las tres
enzimas NOS funcionan como homodímeros y las interacciones de las
subunidades son necesarias para el proceso de flujo de electrones de NADPH
(unido en el dominio reductasa de la enzima), a través de los diversos cofactores
al resto hemo que está unido al N -terminal oxigenasa dominio de la enzima. Es el
dominio oxigenasa que se une a los sustratos necesarios de oxígeno y arginina. El
dominio oxigenasa también se une al co-factor H 4 B. El proceso real de producción
de NO por las enzimas NOS implica dos pasos. En el primer paso, la enzima
hidroxila arginina a N ω -hidroxi-L-arginina. Durante el segundo paso, la enzima
oxida el N ω-hidroxi-L-arginina a L-citrulina y NO.
 Actividades de óxido nítrico sintasa (NOS) en la síntesis de óxido nítrico
(NO). Las enzimas NOS funcionan como homodímeros cuando el hemo está
unido. El resto hemo de un monómero es de hecho esencial para el proceso de
transferencia de electrones interdominio entre NADPH y las flavinas (FAD y FMN)
al hemo del monómero opuesto. Cuando el Ca 2+ intracelular se eleva, facilita la
unión de las subunidades de calmodulina a eNOS y nNOS. En presencia del
sustrato, arginina y el cofactor de tetrahidrobiopterina (H 4 B, también se puede
escribir BH 4 ), los homodímeros NOS intactos acoplan la reducción
del hemo férrico (Fe 3+) a ferroso (Fe 2+ ) al mismo tiempo acoplamiento
O 2reducción a la síntesis de NO. El otro producto de la reacción es citrulina. La
transferencia de electrones desde el dominio de reductasa en el extremo C-
terminal permite NOS férrico (Fe 3+ ) heme de obligar a la O requiere 2 y forman
una ferrosos (Fe 2+ ) especies heme dioxi. Esta especie de hemo puede recibir un
segundo electrón de H 4 B (preferentemente) o del dominio de la reductasa. Dentro
del homodímero NOS activo, se ha demostrado que el H 4 B oxidado
resultante existe como el radical trihidrobiopterina (H 3 B •) o el catión radical de
trihidrobiopterina protonado en N 5 (H 3 B • H + ). El H 3B • radical (o el catión radical)
puede reducirse de nuevo a H 4 B mediante electrones suministrados por las
flavinas asociadas con NOS funcional. Evidencia adicional indica que el ácido
ascórbico (AscH) puede servir como agente reductor que genera el radical
ascorbato (Asc •) durante el proceso de reducción.

Tanto el eNOS como el nNOS se expresan constitutivamente y están regulados

por Ca 2+ . La regulación del calcio se imparte a las subunidades de calmodulina
asociadas, lo que explica cómo los vasodilatadores tales como la acetilcolina
afectan la relajación del músculo liso como consecuencia del aumento de los
niveles de calcio de las células endoteliales intracelulares. Aunque iNOS interactúa
con calmodulina, su actividad no se ve afectada por los cambios en
la concentración de Ca 2+ . iNOS se activa transcripcionalmente en macrófagos,
neutrófilos y células de músculo liso. Cuando los niveles
de Ca 2+ intracelular aumentan, las subunidades de calmodulina tienen una afinidad
aumentada por eNOS y nNOS. Las subunidades de calmodulina facilitan el flujo de
electrones desde NADPH hasta el resto hemo en el dominio oxigenasa de la
enzima.

Endotelial NOS, eNOS

El NOS endotelial (eNOS) se expresa más en las células endoteliales. Sin

embargo, la expresión de eNOS también se detecta en plaquetas, miocitos
cardíacos, células epiteliales tubulares renales específicas, ciertas neuronas
dentro del cerebro y en células sincitiotrofoblasto placentarias. Como se indicó, el
principal regulador de la actividad de eNOS (y nNOS) es el ion Ca 2+ . Sin embargo,
otros factores regulan la actividad de eNOS que no están relacionados con los
cambios en las concentraciones de calcio. Varias proteínas, como caveolin-1
y hsp90, interactuar con y afectar la actividad general de eNOS. Además, la
actividad de eNOS puede ser modulada por fosforilación. El desencadenante
predominante para la fosforilación de eNOS es el estrés de cizallamiento fluido en
la vasculatura. Los factores desencadenantes adicionales para la fosforilación de
eNOS incluyen la transducción de señal inducida por el factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF), la activación de PKB / AKT mediada por insulina y la
activación inducida por bradiquinina de Ca 2+ / proteína cinasa II dependiente de
calmodulina (CaMKII). La fosforilación de eNOS mejora el flujo de electrones a
través del dominio reductasa de la enzima. Los efectos predominantes del NO
producido en respuesta a la activación de eNOS son la vasodilatación y la
inhibición de la adhesión y agregación plaquetarias.
El NO endotelial derivado de NOS induce la dilatación de todos los tipos de
vasos sanguíneos tanto por la S-nitrosilación de las proteínas como a través de la
estimulación de la guanilatociclasa soluble (sGC) y el aumento de la producción de
GMPc en las células del músculo liso . S- nitrosylation de proteínas altera su
actividad directamente. Los aumentos en cGMP dan como resultado la inhibición
de los canales de Ca2 + de tipo Llocalizados en la membrana plasmática , lo
que resulta en la disminución global del Ca2 + intracelular que normalmente sirve
para activar la cinasa de la cadena ligera de la miosina que conduce a la
vasoconstricción. Los mismos canales de Ca 2+ de tipo L pueden inhibirse
directamente por NO a través de S-nitrosilación. El cGMP también activa las
isoformas de PKGI dando como resultado la fosforilación y activación de la
fosfatasa de la cadena ligera de la miosina que da como resultado la eliminación
de fosfato de las cadenas ligeras de miosina que contribuyen a la vasodilatación. El
cGMP también activa los canales de K + induciendo la hiperpolarización del
músculo liso dando como resultado la relajación.
La capacidad de eNOS de producir NO para evitar la adhesión y agregación de
plaquetas reduce la propensión al desarrollo de coágulos de fibrina anormales
(trombos) y, por lo tanto, contribuirá a un potencial reducido para el desarrollo de
la aterosclerosis. El NO producido por las células endoteliales también puede
interferir con la adhesión de los leucocitos al endotelio, contribuyendo así a una
reducción en el potencial de aterosclerosis.

Neuronal NOS, nNOS

Neuronal NOS (nNOS) se expresa constitutivamente en neuronas específicas
dentro del cerebro y la médula espinal. Las neuronas que expresan nNOS y, por lo
tanto, producen NO, se llaman nervios nitrérgicos. Neuronal NOS también se
expresa constitutivamente dentro de las glándulas suprarrenales, las células de los
islotes pancreáticos, las células epiteliales de numerosos tejidos, el músculo liso
vascular, el músculo esquelético y las células de la mácula densa renal. Dentro del
cerebro, las funciones principales de nNOS producido NO se encuentran en la
mediación de la transmisión sináptica a largo plazo. La producción de NO en el
cerebro, a través de nNOS, también es importante para la regulación central de la
presión arterial.
La expresión de nNOS en el sistema nervioso autónomo que inerva el corazón,
así como el propio tejido cardíaco, desempeña un papel central en la fisiología
cardíaca. Además de los nervios, nNOS se expresa en las arterias aórtica y
pulmonar, las arterias coronarias y el miocardio auricular y ventricular. La expresión
de nNOS en el tejido cardíaco le permite, a través de la producción de NO,
desempeñar papeles esenciales en la modificación del tono simpático y
parasimpático dentro del corazón mismo, en la regulación de la frecuencia cardíaca
y en la administración de nutrientes esenciales a través de la coronaria. arterias,
así como a través de la regulación de la contractilidad miocárdica. El nNOS
cardíaco se localiza en el retículo sarcoplásmico (SR) donde participa en
los procesos de manejo de Ca 2+ del acoplamiento de excitación-contracción
cardiaca.
Neuronal NOS también se expresa dentro de las células del músculo liso del
cuerpo cavernoso del pene y, por lo tanto, el NO producido por esta enzima está
involucrado en la erección del pene. La relajación del músculo liso inducida por NO
en el cuerpo cavernoso está mediada por GMP cíclico (cGMP). El cGMP que se
produce mediante la activación del NO de la guanilatociclasa soluble (sGC) en este
tejido se degrada por una fosfodiesterasa de nucleótido cíclico específica (PDE)
identificada como PDE5A. La actividad residual de nNOS del cuerpo cavernoso es
esencial para las acciones de promoción eréctil de los inhibidores selectivos de
PDE5, como sildenafil (Viagra), vardenafil (Levitra) y tadalafil (Cialis).

Inducible NOS, iNOS

Las principales funciones de la producción de NO a través de la activación de
iNOS están asociadas con las acciones bactericidas y tumoricidas de los
macrófagos. La sobreproducción de NO a través de iNOS está asociada con el
choque séptico inducido por citoquina, tal como ocurre postoperatoriamente en
pacientes con infecciones bacterianas. Las bacterias producen endotoxinas tales
como lipopolisacáridos (LPS) que activan iNOS en macrófagos. Aunque
predominantemente se induce en macrófagos, en condiciones de estimulación
apropiadas, muchos otros tipos de células expresarán el gen iNOS. Una vez
expresada, la enzima iNOS es catalíticamente activa y no responde con cambios
en la actividad de la enzima a cambios en los niveles de calcio intracelular como
es el caso de nNOS y eNOS. La producción de grandes cantidades de NO por
activación de la expresión de iNOS en macrófagos representa la principal actividad
citotóxica de estas células. El NO producido se une al hierro en numerosas
enzimas que contienen el metal en sus sitios activos. Los ejemplos de enzimas
inhibidas NO incluyen las actividades dependientes de clones Fe-S de
mitocondrialfosforilación oxidativa y ribonucleótido reductasa . El NO generado por
los macrófagos también puede causar roturas y fragmentación de la cadena de
ADN. Estos efectos de los macrófagos NO explicaron, en gran medida, los efectos
citotóxicos y citostáticos del NO sobre los parásitos invasores así como sobre
ciertas células tumorales.
Inhibidores químicos de NOS están disponibles y pueden disminuir
marcadamente la producción de NO. El efecto es un aumento dramático en la
presión sanguínea debido a la vasoconstricción. Otro efecto cardiovascular
importante del NO se ejerce a través de la producción de cGMP, que actúa para
inhibir la agregación plaquetaria.