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Bioquímica

Lipoproteínas
Lipoproteínas:
generalidades
• El transporte de los lípidos del intestino al hígado, de éste a
los tejidos y de éstos nuevamente al hígado, lo lleva a cabo
las lipoproteínas, macromoléculas complejas formadas por
grasa y proteínas.
• Las lipoproteínas garantizan la solubilidad de las grasas
hidrofóbicas en un medio acuoso.
• Las lipoproteínas contienen: triglicéridos, colesterol,
fosfolípidos y proteínas.
• Existen cuatro tipos fundamentales de lipoproteína. De
acuerdo a la electroforesis : quilomicrones, beta, pre
beta y alfa lipoproteínas.
• En función de la separación por ultracentrifugación :
quilomicrones, LDL (de baja densidad), VLDL (de muy
baja densidad) y HDL (de alta densidad).
Lipoproteínas:
constitución

• Los polos hidrofílicos de los


fosfolípidos y del colesterol
interaccionan con el medio
acuoso circundante.
• El núcleo formado por
ésteres de colesterol y
triglicéridos se agrega en
forma de gotas de aceite.

HD LD VLDL quilomicr
L L ón
densid
ad
Lipoproteínas: formas de
aislamiento
HDL LDL VLDL
Quilomic
1,2 1,06 1,00 0,9
1 3 6 5

VLDL
Quilomicr
ón

P- quil
alf bet
beta o
a a
HD LD
L L
Características de las
lipoproteínas
Apoproteínas
Lipoproteínas:
metabolismo
Grasa
dietética

Ácidos
biliares+colesterol

Quilomicron
es VLD LD
ApoE Remanent Apo L L
C-1 es E
B-48 C-1
B-10
0

Acido Ácidos
s Lipasa Grasos
Graso Lipoproteica
QUILOMICRON

TG Quilomicr
dieta ón B
4
TG
8
B
apo 4
A C
E 8
TG
E
apo
apoC y A C
E C LLP
apoC y
C
HDL E A Ác.
Grasos
Glicerol
B
T
Hígad G
4
8
ap
Remanen
o C o
C te
VLDL / LDL
B
1
0
TG
0
ap B
oC 1
0
C HD E TG
0

L ap
E oC C

Glicerol
+
T
B
Ác.
Otro 1
G
0
a grasos
s 0
E p
tejid o
Lipasa lipoproteica
Vaso
capilar

Quilomicr
ón
o VLDL

Lipasa
lipoproteica

Sulfato de
heparan

Triglicéridos
hdl

HD
L3
CEA
1
LCA
Lipasa T Tejidos
HD
Quilomicro
hepáti L2 nes
ca CEA VLDL
1
LCA
T
Metabolismo de
quilomicrones
• Los quilomicrones
transpor-tan las grasas
LP
• La lipasa
L lipoproteica
de la dieta del intestino
a los tejidos. LPL hidroliza los
quilomicrones a glicerol
• Su vida media es de 15
minutos y luego de y ácidos grasos.
ayuno nocturno, • La enzima es rica en las
desaparecen por pa-redes de los vasos del
completo. tejido a-diposo, corazón
• Recién secretados al y músculo, donde está
plas-ma, contienen anclada por Glu-
Apo B48. La HDL les cosamino-glucanos
proporciona Apo C y (sulfato de heparán).
ApoE.
• Es activada por Apo CII.
• Conforme pierden los
tri-glicéridos se
transforman en un
Metabolismo de VLDL
• Las VLDL transportan
triglicéridos y colesterol del Lipasa
hígado a los tejidos. TG y Hepática
Colesterol producidos por • La LPL tiene
síntesis hepática a partir del pobre afinidad
pool de acetil CoA por las IDL, por
proveniente fundamen- lo que es la
talmente, del metabolismo de lipasa hepática
carbo-hidratos. la que hidroliza
• Contienen inicialmente Apo TG y FL
B100, pero adquieren Apo C y formando LDL.
ApoE de las HDL. Por acción • El 75% de las IDL
de la LPL de los capilares del es internalizado
tejido adiposo, cardiaco y por el hígado y
muscular van perdiendo TG 25%
dando lugar a unas transformado en
lipoproteínas llamadas IDL LDL por la lipasa
las que pueden ser captadas hepática.
Función de las
lipoproteínas

HD HD HD
L L
VLDL VLDL IDL IDL L
LDL
naciente
Apo Apo LL
en suero grandeLL Apopequeño Apo
B B P Apo P B B
Apo B Apo
C Apo E
Apo C
Metabolismo de las LDL

Colesterol
• Las LDL son producto libre
del catabolismo de las Fosfolípi
dos
VLDL. Su función es
repartir co-lesterol a
los tejidos, para que
cumplan funciones di-
versas.
• Cada molécula tiene
un núcleo con 1500
moléculas de ésteres
de colesterol, rodeado
por una capa de
colesterol libre, Colesterol
fosfolípidos y Apo B100.
Apo ésteres
B100
Captación celular de LDL
• Todas las células nucleadas tienen receptores de LDL en su
superficie, colocados en regiones de la membrana
plasmática.
• El lado intracelular de esas regiones contiene una proteína
llamada cla-trina que le da consistencia a la cavidad que
se generará con la LDL.
• El ingreso de la LDL se produce 2 a 5 minutos después de la
captación por el receptor, formando una vesícula
intracelular cubierta con cla-trina.
• Cuando la clatrina desaparece la vesícula queda como un
endosoma con pH entre 5 y 5,5 que disocia al LDL del
receptor.
• Al final el endosoma se asocia a un lisosoma donde están
las enzimas que degradan la Apo proteína a aminoácidos y
las grasas a ác.grasos , glicerol y colesterol libre.
Aprovechamiento del
colesterol en las células
Endocitosis Endosoma

Receptor LDL Membrana


Plasmática
Fosfolípidos:
partículas
LDL
Lisosoma

Ésteres de
colesterol

Proteína Vesícula
ApoB-100 reciclada

Aminoácidos
Colesterol
Ácidos grasos
Lisosoma secundaria Receptores LDL,
son reusados
APROVECHAMIENTO DE LAS LDL
Receptor de las LDL
• Es una secuencia de 839
ami-noácidos, de los
cuales 292 corresponden a
la porción fuertemente
negativa de unión a la LDL
• De todos sus aminoácidos,
58 están ligados a
NH cadenas gli-cosídicas.
2

COO
H
Ingreso de colesterol a la
célula y control de la síntesis
interna

• La concentración de colesterol libre en el interior celular


regula la síntesis endógena a través de :
• La inhibición de la HMG CoA reductasa.
• El estímulo de la ACAT (acil CoA colesterol
aciltransferasa) que esterifica el colesterol.
• Disminuyendo la síntesis de receptores LDL,
disminuyendo la transcripción del gene
correspondiente.

• El 75% de la captación del LDL lo realiza las células


mediante el me-canismo ya explicado. El 25% lo lleva a
cabo los receptores de baja afinidad ubicados en los
macrófagos, donde no existe el mecanismo de regulación
de la síntesis endógena. Los macrófagos se convierten en
células espumosas, que devienen en estrías grasas y
Arterioesclerosis
Metabolismo de las HDL

HDL HDL
3
3
Apo ApoA-
A E

LP
L
LH
HDL
3 CL, C
FL L
QM
Ces Remane
t nt
Tejid
HDL TG VLDL os
2 IDL
T CEs
G t
CE
CEs
t
st HDL
2
Metabolismo de la HDL

• La mayor parte de las HDL se sintetizan en el


hígado. Pequeñas cantidades en el intestino.
• Las HDL sirven de depósito de apoproteínas A,
C y E.
• Tres proteínas son fundamentales en el proceso
de transporte reverso de colesterol:
• Apo A1 que media la unión del HDL a la superficie
celular.
• LCAT que esterifica al colesterol libre transfiriendo
un ácido graso insaturado de la posición 2 de la
lecitina.
• CETP o proteína de transferencia del éster de
colesterol que lo transfiere a un remanente o a una
LDL.
Anormalidades de la
lipoproteínas
PRINCIPALES CAUSAS DE MUERTE EN
LOS ESTADOS UNIDOS (2001)

Todas las causas 2 416 425
Enfermedad cardiaca 700 142
Neoplasias malignas 553 768
Enfermedad cerebro vascular 188 598

Enf. pulmonar crónica 123 013
Accidentes 101 537
Diabetes mellitus 71 372
Neumonía 62 034
Alzheimer 53 852
Enfermedad renal 39 480
arterioesclerosis

Normal
Daño en
la  pared
arterial

Arteria
Grasa obstruida
depositada por grasa
en la y coágulo
pared
arterial
Placa
arteriosclerótic
a

Coronari
a Coágulo
derecha sanguíneo
Arteria
descendent
e
izquierda
Factores de riesgo de
arteriosclerosis
• No modificables • Menos bien
• Edad establecidas
• Sexo • Obesidad
• Genética • LDL oxidado
• Controlables • Lipoproteína (a)
• Dislipidemia • Postmenopausia
• Hipertensión • Ácidos grasos trans
• Cigarrillo • Clamidia
• Diabetes tipo 2 • Herpes
RIESGO POR DISLIPIDEMIA

LDL HDL TG
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR:  Tipo
IIa
heterocigotes homocigotes
Frecuencia 1/500 1/1 000 000

Actividad de LDL 40­50% 0­5%


receptor

Inicio de 40 a 60 0 a 30


enfermedad
coronaria
Incremento de 2­3 x 5­7x
colesterol
plasmatico
Colesterol :
Síntesis y
degradación
El colesterol
• Posee como estructura química central al ciclo
pentano fenantreno.
• Es un lípido anfipático.
• Es esencial en membranas y en la superficie
de las lipoproteínas.
• Participa de la síntesis de ácidos biliares,
vitamina D y hormonas esteroides.
• Un poco más de la mitad ( 700 mg/día) del
colesterol, se sintetiza en el organismo y el
resto es proporcionado por los alimentos.
• El hígado sintetiza 10% del total de colestrol,
los intestinos otro 10% y el resto
prácticamente todos los tejidos que son
capaces de sintetizarlo.
Colesterol: síntesis

• La biosíntesis de colesterol se divide en


cinco etapas:

● Formación de isoprenoides por pérdida de


CO2
● Síntesis de mevalonato
● Condensación de seis isoprenoides para
formar escualeno
● Cierre del escualeno para formar lanosterol
● Pérdida de grupos metilo y formación de
colesterol
Síntesis de Colesterol

• Dos moléculas de Acetil CoA por acción de la tiolasa generan


Acetoacetil CoA
• Esa última en presencia de una tercera molécula de Acetil CoA,
por una sintetasa produce B hidroxi metil glutaril CoA

2 tiolas
a

+
HMGCoA
sintetasa

B hidroxi metil glutaril CoA


O (isoprenoide)
H
Síntesis de Colesterol

• La hidroxi metil glutaril CoA por acción de una reductasa y


en presencia de NADPH+H se transforma en mevalonato

2NADPH+2H
coleste - reducta - Mevastati
na
rol sa lovastatin
2NADP+CoA-
a
SH
CH
3
O
H mevalon
ato
Síntesis de colesterol
• El mevalonato en presencia de 2 moléculas de ATP,
magnesio y enzimas tipo quinasa genera Isopentenil
pirofosfato
CH3
-OOC OH C
CH2 CH2 CH2
mevalon
OH
ato
CH
3
C
CH2
Pierde CH2 CH2 O-
CO2 P~PIsopentenil
pirofosfato
Síntesis de Colesterol
• Seis unidades de Isopentenil PP se ligan para
formar escualeno, en presencia de transferasas y de
NADPH+H y magnesio
CH
3 X
C 6
CH2
CH2 CH2 O-
P~P
CH
2
escuale
no
CH
2
Síntesis de
lanosterol
El escualeno
por acción de
la epo-xidasa Escualeno 2,3-Epóxido
y de una
ciclasa Ciclasa
produce
lanosterol el
que por
enzimas de
oxido
reducción en
Lanosterol
presencia de
NADPH
Sintesis de
colesterol

Zimosterol

7-Dehidrocolesterol Colestero
l
Control de la síntesis de
colesterol
• El control de la hidroximetil
glutaril CoA reductasa lo

⊕ ⊕ Insuli
na
realizan tanto el mevalonato
como el colesterol.
Probablemente inhibiendo la
Fosfata síntesis del mismo.
sa • La insulina y hormona
HMGCo HMGCo
tiroidea incrementan la
A A P actividad de la HMG reductasa.
reductas reductas Los glucocorticoides y el
a a
glucagon la reducen
Kinas
a • En ratas una alimentación de
sólo 0,05% de colesterol de los
alimentos se acompaña de una
producción entre 70-80% y
una alimentación con 2% de
Catabolismo del colesterol
• El hígado sintetiza los
COO
ácidos cólico y H
quenodesoxicólico.Son C24
derivados del colesterol.
• La cadena lateral se une a Acido
la glicina y la taurina cólico
resultando en sales biliares,
que son mejores
emulsificantes que los
ácidos biliares.
CO-NH-CH2-
COO-

Glicocola
to
Ciclo entero hepático de los
ácidos biliares
Colester
ol Higad
0,5g/día
Acidos o
biliares
Vena
Sales Biliares porta

Conduc
to
biliar Acido
Sales a c t e r ia s s
B
biliares biliar
30g/día es
Intesti Heces
no 0,5g/día
COLESTEROL Y SINTESIS DE HORMONAS
ESTEROIDEAS
coleste CH
rol CH
CH 3
C=O
3
CH CH
CH3 Enzima
3
de 3
CH 3
ruptura CH pregnenolo
3 na
3
CH 17 alfa
hidroxilasa O
O 3
O
H C=O CH
progestero H
CH 3B-ol 3
na
3 dehidrogenasa CH
CH 3

O
O hidroxila H
hidroxila CH2O dehidroepiandroste
sas rona
sas H
C=O CH2O
aldostero H
O CH C=O
na O
H O CH
CH H O
H 3 O
3
CH H
3
O
O cortis
ol