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Dr. Oscar Cañas

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RELAJANTES
MUSCULARES
Dr. Oscar Cañas

Introducción

La actividad muscular esquelética puede bloquearse por fármacos que ac-
túan a nivel del sistema nervioso central y a nivel de la unión neuromuscular.
A continuación vamos a revisar los fármacos que actúan en la placa motora
y que reciben el nombre de bloqueadores neuromusculares (BNM), aunque
comúnmente se les llama relajantes musculares.
Como es sabido, los primeros bloqueadores neuromusculares (BNM) fueron obteni-
dos a partir de algunas plantas de Suramérica, como en el caso de la D-tubocurarina,
que se extrajo de un vegetal que se encuentra en la selva amazónica (Condrodendron
tormentosum). Después de la colonización de América, se hizo popular la descripción
MUSCULARES
neuromuscular. Posteriormente se desarrollaron algunos BNM semisintéticos como
el alcuronio. Los BNM de uso actual son totalmente sintéticos.
Lawer describió por primera vez en 1912 el uso del curare como parte de la anes-
tesia, pero su reporte pasó desapercibido hasta la publicación en Canadá del
trabajo de Griffith, en 1942. En 1954 Baker publica un estudio muy difundido,
en el que encontró mortalidad seis veces mayor en los pacientes que habían
recibido BNM. A pesar de este intento, muy mal llevado desde el punto de vista
metodológico, para tratar de implicarlos en una mayor mortalidad anestésica,
los BNM abrieron una nueva página en la historia de la anestesia moderna, y

de su uso por los indígenas como veneno en la punta de las flechas. Sin embargo, fue nunca ha cesado la búsqueda de nuevos y mejores fármacos. En los últimos 50
Claude Bernard quien, en sus clásicos experimentos de fines del siglo XIX, descubrió años el margen de seguridad de los BNM ha mejorado enormemente, gracias a
RELAJANTES

el mecanismo de acción del curare, creando los novedosos conceptos de transmisión la síntesis de moléculas que tienen mínimos o ningún efecto secundario.

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Los BNM son utilizados actualmente dentro y fuera de la sala de operaciones.
En el ámbito de la cirugía se usan fundamentalmente con tres propósitos:
1. Facilitar el control de la ventilación.
2. Aunque es evidente que puede ventilarse mecánicamente a los pacien-
tes sin el uso de BNM, el uso de estos en el intraoperatorio permite un
control total de volúmenes y frecuencias respiratorias, de modo que no
interfieran con la cirugía. Hay dos aspectos importantes de seguridad
que deben tomarse en cuenta en el uso práctico de los BNM: los efectos
secundarios cardiovasculares y la adecuada recuperación de la función
neuromuscular. El factor clave para evitar el mal uso y la prolongación
del bloqueo es evitar la sobredosis.
3. Proveer parálisis muscular, cuando esté requerida por el cirujano du-
rante una operación. Durante la cirugía, la relajación muscular facilita
la realización de intervenciones, lo cual ha llevado a permitir procedi-
mientos sin la necesidad de una depresión profunda. En estas situacio-
nes la utilización de BNM facilita el proceso de parálisis muscular.
4. Proveer condiciones de intubación buenas y atraumáticas.
5. El tiempo transcurrido entre la pérdida de los reflejos producidos
por el agente inductor y el aislamiento de la vía aérea tras la intuba-
ción endotraqueal debe ser considerado un periodo peligroso, que
debe ser acortado lo máximo posible, especialmente en pacientes
con mayor riesgo de aspiración. Para ello, se necesita condiciones
de intubación especialmente favorables, que solo puede brindar
una relajación profunda con un BNM de corto inicio de acción; sin
MUSCULARES
embargo, el uso de inductores adecuados mejora las condiciones de
intubación en inducciones de secuencia rápida, si se complementan
RELAJANTES
con una parálisis muscular parcial.
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1. Mecanismo de acción
Para comprender el mecanismo exacto de acción de los BNM, es fundamental
conocer la fisiología de la unión neuromuscular que ahora vamos a estudiar. La
transmisión nerviosa tiene lugar en una estructura especializada del músculo
esquelético, llamada unión neuromuscular o placa motora terminal. El meca-
nismo de la transmisión neuromuscular consiste en la liberación de acetilcoli-
na y su unión a los receptores nicotínicos de la membrana postsináptica.
El músculo esquelético está inervado por nervios motores mielinizados. Se sabe
que el interior de una fibra nerviosa motora tiene un potencial eléctrico de cerca
de 70 mV, más negativo que el exterior del nervio, y que si esta alcanza un valor
umbral se genera un potencial de acción que viaja a lo largo del axón y finalmen-
te causa la contracción del músculo que inerva. A medida que el axón de la neu-
rona motora se aproxima, la placa terminal pierde su placa de mielina y se divide
en numerosos filamentos no mielinizados, cada uno de los cuales inerva una fi-
bra muscular. Solo una fibra nerviosa llega a una placa terminal. El filamento ner-
vioso no mielinizado se subdivide en botones terminales que se invaginan en los
pliegues de la membrana muscular subyacente, llamados hendiduras subneura-
les, los cuales incrementan el área de la superficie en la que actúa el transmisor
sináptico. El espacio entre la terminal nerviosa y la fibra muscular se denomina
hendidura sináptica, y tiene una amplitud de 20-30 nanómetros. Los impulsos
nerviosos son transmitidos por medio de un transmisor químico, la acetilcolina,
que es el neurotransmisor de todas las fibras autonómicas preganglionares.
La acetilcolina se sintetiza en la mitocondria de la terminal nerviosa a par-
tir de la acetilcoenzima A y la colina. La acetilcoenzima es sintetizada en las
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mitocondrias y la colina es reciclada de la hendidura sináptica hacia la ter-
minal nerviosa. Las moléculas de acetilcolina son almacenadas en vesículas
de unos 40 nanómetros de diámetro en el aparato de Golgi del cuerpo de las
neuronas motoras de la médula espinal, que migran hacia la unión neuro-
muscular por transporte microtubular. Las vesículas están agrupadas en el
axoplasma terminal en forma de bandas transversas llamadas zonas activas.
En las terminaciones nerviosas de una sola placa terminal hay aproximada-
mente 1 000 zonas activas, donde existen cerca de 300 000 vesículas. Un
cuanto representa el contenido de acetilcolina de una vesícula presináptica
que generalmente almacena entre 5 000 y 10 000 moléculas.
Cuando el potencial de acción que viaja por el axón de una neurona motora llega a
la terminal presináptica, se produce la apertura de canales de calcio operados por
voltaje, y de esta manera se eleva la concentración de calcio en la terminal nerviosa.
El calcio que entra a la terminal nerviosa se combina con la calmodulina, lo que in-
duce el desplazamiento y fusión de las vesículas de acetilcolina hacia la membrana
terminal nerviosa, produciéndose la exocitosis de la acetilcolina hacia la hendidura
sináptica. El número de cuantos liberados se incrementa considerablemente con
los impulsos nerviosos aferentes, con la concentración extracelular de calcio e in-
versamente con la concentración extracelular de magnesio.
Una vez que se libera, una molécula de acetilcolina se une a cada una de las
dos subunidades de los receptores nicotínicos de la membrana postsinápti-
ca. La acetilcolina tiene un grupo de amonio cuaternario de carga positiva,
que es atraído por el sitio del receptor, de carga negativa. La activación del
MUSCULARES
receptor por la acetilcolina da origen a un cambio en su conformación, lo que
da lugar a la rápida apertura del canal iónico por el que entra sodio y sale
RELAJANTES
potasio. Al entrar el sodio se despolariza la membrana de la célula muscular.
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Esta despolarización local lleva a la rápida activación de los canales de sodio
vecinos, que amplifican y propagan los potenciales de acción a toda la super-
ficie de la fibra muscular y hacia los túbulos transversos, donde existe una
alta densidad de canales de calcio. La liberación de grandes cantidades de
calcio del retículo sarcoplásmico produce la contracción muscular.
Cuando se libera, aproximadamente el 50 % de la acetilcolina debe ser remo-
vida rápidamente para que ocurra la repolarización. La hidrólisis es llevada a
cabo en menos de 1 ms por la enzima acetilcolinesterasa, que se encuentra en
la terminal nerviosa unida a la membrana postsináptica. La enzima desdobla
la acetilcolina en ion acetato y colina; esta última no actúa como transmisor
del impulso nervioso. La rápida actividad de la enzima impide que la acetil-
colina reaccione más de una vez con el receptor y evita la acumulación de la
acetilcolina en la unión neuromuscular. La disociación de acetilcolina en sus
componentes ocasiona el cierre del canal. La acetilcolinesterasa está presen-
te en todos los sitios donde la acetilcolina funciona como neurotransmisor.
2. El receptor nicotínico de la acetilcolina
Se han identificado receptores de acetilcolina en músculo esquelético, sistema
nervioso central y periférico, y en los ganglios del sistema nervioso autónomo. Se
conocen al menos tres tipos de receptores en la unión neuromuscular: los recepto-
res presinápticos que se encuentran en la terminal nerviosa, y dos receptores post-
sinápticos en el músculo, que según su ubicación se clasifican en intrasinápticos
y extrasinápticos (también conocidos como unionales y extraunionales). La densi-
dad de los receptores es aproximadamente de 50 millones por cada placa motora.
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2.1 Receptores presinápticos
Hay suficiente evidencia de la existencia de receptores nicotínicos en la
membrana presináptica con morfología diferente de los receptores postsi-
nápticos. En vez de proporcionar retroalimentación positiva y aumentar la
cantidad de acetilcolina disponible para ser liberada, es probable que fun-
cionen movilizando los depósitos y aumentando la síntesis del neurotrans-
misor; por lo tanto, la acetilcolina aumenta su propia síntesis y movilización.
2.2 Receptores postsinápticos
El receptor es un pentámero compuesto por cinco subunidades proteicas dis-
puestas en forma circular, que forman un canal iónico en el centro; cada subuni-
dad contiene cuatro dominios, denominados M1, M2, M3 y M4. El receptor adulto
está formado por dos subunidades alfa, una beta, una gamma y una épsilon.
Solo las subunidades alfa contienen la secuencia que reconoce la acetilcolina.
El receptor nicotínico de la acetilcolina existe en tres estados funcionales: ce-
rrado, abierto y desensibilizado; en el estado abierto conduce iones, y cuando
está cerrado o es desensibilizado no los conduce.
3. Clases de bloqueo neuromuscular
MUSCULARES
El conocimiento de la fisiología de la placa motora y los receptores nicotíni-
cos son la base para la comprensión de los diferentes tipos de bloqueo neu-
RELAJANTES
romuscular. Estos son:
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3.1 Bloqueo no competitivo, despolarizante o de fase I
El bloqueo despolarizante ocurre cuando dos moléculas de succinilcolina, o
bien una de succinilcolina y otra de acetilcolina, se unen a las dos subunida-
des alfa del receptor. De esta manera la succinilcolina imita la acción de la
acetilcolina, ocasionando la despolarización de la membrana postsináptica.
Inicialmente, la despolarización genera un potencial de acción que ocasio-
na contracciones musculares asincrónicas clínicamente observadas como
fasciculaciones. Puesto que la succinilcolina no es destruida por la acetilco-
linesterasa, y su hidrólisis es más lenta que la de la acetilcolina, el estado de
despolarización persiste hasta cuando el agente se ha eliminado de la unión
neuromuscular. La repolarización de la célula muscular no es posible hasta
que la colinesterasa plasmática hidroliza las moléculas de succinilcolina, y
por lo tanto el bloqueo despolarizante ocasiona la apertura sostenida del
canal receptor. Se necesita que las moléculas de succinilcolina ocupen solo
el 20 % de los receptores de acetilcolina para que se establezca un bloqueo
neuromuscular. El canal abierto en forma sostenida y la despolarización de
la membrana postsináptica permiten la salida de potasio hacia el exterior.
El bloqueo despolarizante se potencia al administrar anticolinesterásicos,
puesto que estas inhiben tanto la acetilcolinesterasa como la colinesterasa
plasmática, impidiendo así el metabolismo de la succinilcolina.
3.2 Bloqueo dual, de fase II, o por desensibilización
Durante la exposición prolongada del receptor a un agonista, tal como la ace-
tilcolina o la succinilcolina, los receptores se desensibilizan y no es posible la
apertura del canal. Si la desensibilización tiene lugar por la administración
de succinilcolina a dosis altas, ya sea por bolos repetidos o por infusión, tiene
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lugar el bloqueo de la fase II, que se caracteriza por la prolongación del blo-
queo neuromuscular más allá del tiempo previsto para el metabolismo de la
succinilcolina, y porque las respuestas musculares al estímulo eléctrico son
similares a las del bloqueo no despolarizante.
3.3 Bloqueo competitivo o no despolarizante
Este tipo de bloqueo resulta de la administración de un relajante muscu-
lar no despolarizante. El relajante muscular tiene un mecanismo de acción
competitivo con la acetilcolina, al unirse a una de las subunidades alfa de los
receptores nicotínicos de la membrana postsináptica, pero no activa los re-
ceptores. La despolarización es inhibida y el canal iónico permanece cerrado.
La ocupación del 70 % de los receptores por un relajante muscular no despo-
larizante no produce evidencia de bloqueo neuromuscular, según lo indica la
respuesta muscular a un estímulo único con el estimulador de nervio perifé-
rico. Sin embargo, la ocupación de más del 80 % de los receptores bloquea la
transmisión neuromuscular. Esto confirma el amplio margen de seguridad
de la transmisión neuromuscular y constituye la base para el monitoreo del
bloqueo neuromuscular. El factor de seguridad consiste en un exceso de re-
ceptores que garantiza la formación de un potencial de placa terminal su-
ficiente para propagar un potencial de acción. Para iniciar un potencial de
acción muscular, debe abrirse como mínimo entre un 5 % y un 20 % de los
canales de la unión neuromuscular.
MUSCULARES
Por su parte, los relajantes musculares se clasifican en despolarizantes y no
despolarizantes, de acuerdo con su acción en los receptores. El único rela-
RELAJANTES
jante despolarizante en uso es la succinilcolina. Los relajantes musculares
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no despolarizantes son de amonio cuaternario y se clasifican en dos gran-
des grupos: los esteroideos y las benzilisoquinolinas.
3.4 Relajantes musculares despolarizantes
3.4.1 Succinilcolina
Es el relajante muscular de menor tiempo de latencia, específicamente 30 se-
gundos. La duración de su acción es de 2 a 6 minutos después de la adminis-
tración de 1 mg por kilo. La succinilcolina imita la acción de la acetilcolina en
la unión neuromuscular, pero la hidrólisis es mucho más lenta. Por tanto, la
despolarización es prolongada y se produce el bloqueo neuromuscular. A dife-
rencia de los relajantes musculares no despolarizantes, su acción no puede ser
revertida y la recuperación es espontánea, mediante la pseudocolinesterasa
plasmática. Los anticolinesterásicos tales como la neostigmina potencian el
bloqueo neuromuscular en adultos. La administración de una dosis única pue-
de causar taquicardia, pero con dosis repetidas puede ocurrir bradicardia; en
niños la bradicardia se observa con la primera dosis. Con dosis mayores a 2 mg
por kilo o dosis repetidas puede desarrollarse un bloqueo dual, que se traduce
en parálisis prolongada y se da por la transformación del bloqueo de fase I en
bloqueo de fase II. Los individuos con miastenia gravis son resistentes a la suc-
cinilcolina, pero pueden desarrollar bloqueo dual. La parálisis muscular prolon-
gada puede ocurrir también cuando existe colinesterasa plasmática atípica.
Contraindicaciones: que maduras recientes, trauma medular con cuadriplejía o pa-
raplejía establecida, hipercalcemia, insuficiencia renal, colinesterasa plasmática atí-
pica e historia familiar de hipertermia maligna. Debe ser usada con precaución en
enfermedades musculares, puesto que existe propensión a la hipertermia maligna.
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Ventajas: El tiempo de latencia es el más corto de todos los relajantes mus- éster que también pueden ser químicamente manipulados para sufrir un
culares conocidos hasta la fecha, y por tanto es muy útil y no ha podido ser metabolismo o degradación más rápidos, acortándose su efecto bloqueador.
reemplazado para la inducción de secuencia rápida en caso de tener que dar
anestesia a un paciente con estómago lleno. 3.5.7 Aminoesteroideos

Efectos metabólicos: El nivel de potasio se incrementa en 0.5 Meq/L, y por
tanto es necesario tener precaución en los pacientes hipercalémicos; tam-
bién se produce un aumento de la presión intraocular e intracraneana, por lo
cual debe evitarse en pacientes con heridas de globo ocular y en traumas o
tumores intracraneanos.
3.5 Relajantes musculares no despolarizantes
Tienen efecto vagolítico, y entre ellos están el pancuronio, el vecuronio y el ro-
curonio. El novedoso concepto de unir fragmentos similares a la acetilcolina
a un esqueleto esteroidal, condujo al desarrollo de varios bloqueadores neu-
romusculares no despolarizantes, desde la síntesis del pancuronio en 1964.
En la Tabla 1 se presentan algunos de los relajantes de uso común. La dosis
efectiva 95 es la dosis media para producir una depresión de la respuesta

Después de la administración intravenosa, la debilidad muscular pro-

gresa rápidamente a parálisis flácida. Los músculos pequeños como los DE95 Elim. Elim.
Droga Latencia Duración Metabolismo
(mg/kg) renal hepática
oculares y de los dedos se afectan primero que los de miembros, cuello
y tronco. Posteriormente se relajan los músculos intercostales y por úl- 15-20 Pseudocolinesterasa
Mivacurio 0.08 2-3 min < 5% 0
min 95-99%
timo el diafragma.
30-60
Rocuronio 0.3 1.5-2 min No -40% ~60%
min
Los relajantes musculares no despolarizantes se clasifican en dos categorías
60-75 40-50
Vecuronio 0.056 2-3 min Hígado 30-40% 50-60%
farmacológicas: min %

60-100
Pancuronio 0.07 3-6 min Hígado 10-20% 85% 15%
min
3.5.6. Benzilisoquinolinas
45-60 Elim. de Hoffman + 10-40
Atracurio 0.26 2-3 min 0
min hidrólisis éster %
Se caracterizan porque no tienen efectos vagolíticos, y entre ellos están el
45-60 Elim. de Hoffman +
MUSCULARES

atracurio, el cisatracurio y el mivacurio; históricamente tuvieron tendencia a Cisatracurio 0.05 2-3 min
min hidrólisis éster
0 (?) 0(?)

la liberación de histamina y a producir hipotensión, pero esto se ha minimi-

RELAJANTES

zado o abolido en el rango de las dosis clínicas; son compuestos con enlace ¢¢ Tabla 1: PONER TÍTULO

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muscular del 95 % en el músculo aductor del pulgar. La dosis estándar de
intubación se toma como dos veces la dosis efectiva 95 para paralizar el dia-
fragma y la musculatura de la vía aérea.
La manipulación de la estructura química de las bencilisoquinolinas se ha
modificado en el sentido de aumentar la potencia, de tal modo que su prin-
cipal inconveniente, la liberación de histamina, no ocurra del todo en el ran-
go de las dosis clínicas. Es el caso del cisatracurio, relajante muscular muy
potente sin liberación de histamina en dosis utilizadas en el ser humano.
La manipulación de la estructura química de los aminoesteroideos se ha mo-
dificado al ser eliminados algunos radicales, de tal manera que su principal
inconveniente, el efecto vagolítico, no ocurra del todo en el rango de las dosis
clínicas; Es el caso del vecuronio, con un gran margen de seguridad en este
aspecto, y en menor grado el rocuronio.
Una característica química común a todos los relajantes musculares es la
presencia de 1, 2 o 3 nitrógenos cuaternarios, que le confieren carga iónica po-
sitiva a la molécula. Las bencilisoquinolinas son compuestos bicuaternarios.
El vecuronio y el rocuronio se transforman en compuestos bicuaternarios en
condiciones fisiológicas.
4. Farmacocinética
MUSCULARES
La velocidad de desaparición de los bloqueadores neuromusculares de la
RELAJANTES
sangre se caracteriza por una fase inicial rápida, seguida de otra más len-
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ta, adaptándose a modelos bi o tricompartimentales. La fase rápida corres-
ponde en general a los procesos de distribución desde el compartimento
central hacia los periféricos, y la fase lenta a los procesos de eliminación
y metabolización, que se relacionan con el aclaramiento plasmático total;
pero en algunos bloqueadores neuromusculares no despolarizantes, como
el atracurio y el cisatracurio, la biodegradación de la molécula pasa a tener
un papel importante en la fase inicial.
Todos los bloqueadores neuromusculares se unen en forma reversible a las
proteínas plasmáticas, especialmente a las albúminas.
Por tratarse de moléculas muy polarizadas, la difusión de los bloqueadores
neuromusculares es baja y su distribución se limita a un volumen apro-
ximadamente equivalente al líquido extracelular (0.15 a 0.45 L/kg); así, en
sujetos sanos estas drogas tienen volúmenes de distribución relativamen-
te bajos, y si fueran más ampliamente distribuidas, sus vías de eliminación
serían más prolongadas.
Aunque las concentraciones plasmáticas de los bloqueadores neuromuscula-
res comienzan a caer inmediatamente después de su administración, el efecto
de bloqueo tarda por lo menos 1 minuto en comenzar, y aumenta y se man-
tiene a pesar de que las concentraciones plasmáticas siguen descendiendo.
Esta especie de contradicción ocurre porque el sitio efector es la unión neu-
romuscular y no el plasma. Para evitar este problema se han desarrollado mo-
delos farmacodinámicos que incorporan el retardo causado por la difusión del
fármaco hacia y desde la unión neuromuscular, permitiendo estimar la con-
centración real de la droga en la unión neuromuscular y derivar relaciones de
concentración-efecto verdaderas; de aquí surge la constante de transferencia.
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La constante de transferencia es la constante de velocidad para el equilibrio
de la droga entre el plasma y la unión neuromuscular; es un valor teórico,
pero permite tener un indicador de la velocidad de instalación del bloqueo.
Depende fundamentalmente de los parámetros circulatorios y del coeficien-
te de partición. En términos generales, cuanto mayor es su valor, con más
rapidez se inicia el efecto del bloqueo neuromuscular. Otro concepto impor-
tante es la concentración plasmática 50, esto es, la concentración del blo-
queador neuromuscular en la unión neuromuscular, que produce un 50 % de
disminución de la amplitud de la fuerza contráctil, medida mediante electro-
miografía del músculo aductor del pulgar después de una estimulación del
nervio cubital. En términos generales, mientras menor es su valor, más poten-
te es el fármaco. La Tabla 2 resume los resultados de estas variables en algu-
nos bloqueadores neuromusculares, medidos en pacientes jóvenes y sanos.
Cxx50 Kxx
BNM
(ng/ml) (/min)
El inicio de acción de un bloqueante neuromuscular se define como el tiem-
po transcurrido entre el comienzo de la administración endovenosa hasta
que se logra un bloqueo del 95 %. El tiempo de inicio de acción es propor-
cional a su potencia menor. Así, con una potencia menor el tiempo de inicio
de acción es menor, y viceversa. Para entender esto debe saberse que se
necesita más del 75 % de receptores ocupados con el fin de producir signos
clínicos de bloqueo. Una droga menos potente es administrada en dosis
relativamente altas, y al haber un gran número de moléculas disponibles
para difundirse más rápidamente hacia la unión neuromuscular, probable-
mente su tiempo de inicio de acción será más corto.
Así como la potencia tiene relación con el tiempo de inicio de acción, también
es importante el tiempo en que la droga alcanza el equilibrio entre el plasma
y la unión neuromuscular. Un equilibrio rápido acorta el tiempo de inicio. El
aumento de la dosis ha sido utilizado para disminuir los tiempos de inicio de
acción en los bloqueadores neuromusculares; sin embargo, algunos pueden
presentar efectos secundarios que no aparecen con dosis habituales, y todos

Atracurio 357 0.119 prolongan el bloqueo. Se ha usado hasta ocho veces la dosis efectiva 95 de
vecuronio, bajando el tiempo de inicio de acción en un minuto, y cuatro ve-
Vecuronio 154 0.110
ces la dosis efectiva 95 de rocuronio, bajando el tiempo de inicio a niveles de
Rocuronio 1287 0.220 la succinilcolina (1 minuto); pero en ambos casos a expensas de una larga y
variable duración del bloqueo, que convierte un bloqueador neuromuscular
Rapacuronio 4700 0.449
no despolarizante de duración intermedia, en un relajante de larga duración.
Pancuronio 180 0.160

Los bloqueadores neuromusculares pueden ser clasificados, de acuerdo

d - Tubocurarina 370 0.130
MUSCULARES

a su rapidez de inicio de acción, en tres grupos: de inicio corto (1 a 1.5 mi-

nutos), intermedio (2 a 2.5 minutos) y largo (3.5 a 5 minutos). La tabla 3
RELAJANTES

¢¢ Tabla 2: PONER TÍTULO muestra esta clasificación.

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Corto Intermedio Largo ración hasta el 10 % o el 50 % de recuperación. Se habla, entonces, de duración T10,
T25 y T50. La duración total es el tiempo transcurrido entre el final de su adminis-
Succinilcolina 1 Atracuronio 2.5 Pancuronio 3.5
tración endovenosa y la recuperación del 80 % de la relación de T4/T1 del tren de
cuatro estímulos, que se correlaciona con índices clínicos de recuperación (capaci-
Rocuronio 1.5 Vecuronio 2.5 Pipecuronio 3.5
dad vital y fuerza espiratoria normal). Sin embargo, la recuperación total verdadera
Mivacuronio 2.5 d-Tubocurarina 3.5 ocurre cuando hay recuperación del 90 % de la relación T4/T1 del tren de cuatro
estímulos, debido a que los músculos que protegen la vía aérea son muy sensibles
Cisatracurio 5
al bloqueo residual y pueden predisponer a la aspiración del contenido gástrico.

Doxacurio 6
¢¢ Tabla 2: PONER TÍTULO
La succinilcolina es el relajante muscular de más corto inicio de acción, por
lo que se ha usado tradicionalmente en los pacientes con mayor riesgo de
aspiración, ya sea por estómago lleno, real o virtual. Con la dosis de intuba-
ción habitual de 1 mg/kg (5 de 95 %), su tiempo de inicio es de 1 minuto; sin
embargo, existe una gran tendencia a sustituir esta droga por estar asociada
frecuentemente a efectos indeseables o potencialmente peligrosos.
5. Duración de acción
MUSCULARES
La duración de un bloqueante neuromuscular depende de una serie de variables:
edad, estados patológicos que interfieran con su metabolización o eliminación,
agentes anestésicos inhalatorios, uso concomitante de otros relajantes, tempe-
ratura corporal, embarazo, estado ácido básico, obesidad o uso concomitante de
drogas que puedan interactuar con los bloqueadores. A diferencia de lo que ocurre
en el inicio de acción, la duración de acción es más dependiente de las concentra-
ciones plasmáticas de bloqueadores neuromusculares, lo que a su vez depende
de la distribución, el metabolismo y la eliminación. En el caso de bloqueo neuro-
muscular de larga duración, existe una clara relación entre la duración de acción
y el tiempo de vida media beta. En el caso de los bloqueadores neuromusculares
de duración intermedia, esta cifra es contradictoria: sus duraciones de acción son
similares, pero sus tiempos de vida media beta son muy diferentes; por ejemplo, la
vida media del atracurio es de 20 minutos y la del vecuronio de 70 minutos, dife-
rencia que se explica porque en el primero la duración de acción está determinada
por el metabolismo y eliminación, y en el segundo, por la captación hepática.

La duración clínica de un bloqueante neuromuscular se define como el tiempo Los bloqueadores neuromusculares pueden ser clasificados, de acuerdo a su du-
transcurrido entre el final de su administración endovenosa y la recuperación del ración de acción, en tres grupos: de duración corta (10 a 20 minutos), intermedia
RELAJANTES

25 % de la altura de la respuesta al estímulo único. Puede medirse también la du- (30 a 60 minutos) y larga (120 a 180 minutos). La Tabla 4 muestra esta clasificación.

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ciones plasmáticas, por lo que la recuperación del bloqueo depende más del
Corta Intermedia Largo
metabolismo que de la redistribución. De ese modo, la recuperación de estas

Succinilcolina 5-10 Atracuronio 40-50 Pancuronio 60-80

drogas después de la dosis de repetición es similar a la de la primera dosis.

Mivacurio 15-20 Vecuronio 35-45 Pipecuronio 80-120 Con relación a su efecto acumulativo, los bloqueadores neuromusculares siguen
dos reglas generales: las drogas de más larga duración tienen un mayor poten-
Rocuronio 30-60 Doxacurio 85-125
cial de acumulación que las drogas de corta duración, y las drogas con mayor
grado de metabolización tienen un menor potencial de acumulación. Por esto,
Cisacurio 40-50 d-Tubocurarina 60-100
en términos generales, los bloqueadores neuromusculares pueden ser clasifi-
cados, de acuerdo a su grado de acumulación, en dos grupos: los bloqueadores
¢¢ Tabla 4: PONER TÍTULO neuromusculares acumulables con índices de recuperación de 25-75 %, de 30 a
60 minutos, y los no acumulables o de mínima acumulación con índices de re-
cuperación de 25-75 %, de hasta 20 minutos. La Tabla 5 muestra esta clasificación.
6. Efectos acumulativos

Acumulables No acumulables
La recuperación de los bloqueadores neuromusculares es paralela a la dis-
minución de sus concentraciones plasmáticas. Después de una sola dosis de
Pancuronio 39 Mivacurio 7
un relajante con poco grado de metabolización, la concentración plasmática
cae rápidamente a causa de la redistribución desde los compartimentos cen- Pipecuronio 29 Atracurio 12

trales a los periféricos. Con dosis subsecuentes, la cantidad de relajante que

está en los compartimentos periféricos limita esta fase de distribución, y la Doxacurio 54 Rocuronio 12

disminución de la concentración plasmática es el resultado del metabolismo

d- Tubocurarina 48 Cisatracurio 16
o excreción de la droga; por esto, el pancuronio y en menor grado el vecu-
ronio y el rocuronio tienen efecto acumulativo. En los bloqueadores neuro-
Mivacurio 16
MUSCULARES

musculares no despolarizantes con mayor grado de metabolización, como el

atracurio y el cisatracurio, el análisis farmacocinético demuestra que no hay
RELAJANTES

una clara fase de distribución con una rápida disminución de las concentra- ¢¢ Tabla 5: PONER TÍTULO

10
9
Dr. Oscar Cañas
7. Respuesta de los diferentes grupos musculares
Los diferentes grupos musculares tienen diferente sensibilidad a los blo-
queadores neuromusculares, existiendo una amplia variedad de respues-
ta en cuanto al inicio y duración de acción en los diferentes músculos. Los
grupos musculares más sensibles en orden decreciente son: ojo, cabeza y
cuello; luego los músculos del abdomen y las extremidades, sin diferencia
entre las superiores e inferiores; más resistentes son los músculos intercos-
tales y de la cara, y el más resistente es el diafragma. La recuperación de la
fuerza muscular ocurre generalmente en orden inverso. El comportamiento
de las cuerdas vocales es difícil de evaluar, pues es diferente con los diver-
sos bloqueadores neuromusculares.
En general, los bloqueadores neuromusculares bloquean antes los músculos
de la laringe que los músculos de las extremidades, pero esto es especial-
mente llamativo con la succinilcolina. La succinilcolina, el rocuronio y el vecu-
ronio tienen un tiempo de inicio y una duración de acción significativamente
menores en la laringe que en el aductor del pulgar, aunque el bloqueo máxi-
mo es menos intenso en las cuerdas vocales. El tiempo de inicio de acción de
una dosis de succinilcolina en la laringe es significativamente más corto (47
segundos) que con una dosis de intubación de rocuronio (106 segundos), lo
que confirma que el rocuronio no puede ser sustituto de la succinilcolina en
la inducción de secuencia rápida.
MUSCULARES
El efecto práctico de esto es que pueden obtenerse buenas condiciones de
intubación antes de estar completamente paralizado el aductor del pul-
RELAJANTES
gar, puesto que la parálisis de las cuerdas vocales precede a la del aductor
Volver a lo básico
del pulgar, aunque esta no es una técnica recomendable en pacientes con
estómago lleno. Por el contrario, como el bloqueo máximo es menos in-
tenso en las cuerdas vocales, el aductor del pulgar puede estar completa-
mente paralizado con una dosis insuficiente para producir parálisis total
en los músculos de la laringe.
El diafragma es el músculo más resistente al bloqueo. Requiere un 90 %
más de receptores ocupados para producir parálisis y tiene un compor-
tamiento muy particular: se relaja y se recupera más rápidamente que el
aductor del pulgar, y necesita una mayor dosis para igual profundidad de
relajación; este gran margen de seguridad del diafragma hace que pueda
contraerse cuando los músculos de las extremidades y la vía aérea supe-
rior están aún bloqueados.
Se ha atribuido esta diferencia de respuesta al variable flujo sanguíneo que
irriga los diferentes músculos, lo que origina variables de tiempo de equi-
librio diferentes en el sitio efector. También se ha tratado de explicar este
hecho por diferencias morfológicas entre las fibras musculares o diferencias
estructurales entre las uniones neuromusculares. Las placas motoras del dia-
fragma y del aductor del pulgar son muy diferentes.
El efecto práctico de esto es que en intervenciones que requieren un blo-
queo profundo debe usarse el conteo postetánico y no el tren de cuatro es-
tímulos en el aductor del pulgar, para monitorizar la relajación abdominal.
Por el contrario, una recuperación de los cuatro estímulos del tren de cuatro
a nivel del pulgar, asegura que en la musculatura respiratoria ha ocurrido
una recuperación completa.
11
9
Dr. Oscar Cañas
8. Formas de administración y dosis
Tradicionalmente, los bloqueadores neuromusculares han sido administra-
dos en forma de intubación endotraqueal, y dosis suplementarias en bolos
para mantener la relajación informe intermitente, manteniendo el tren de
cuatro estímulos de 1 a 2 respuestas.
Lo lógico parecería ser usar un bloqueador neuromuscular de corta du-
ración para procedimientos cortos, de duración intermedia para cirugía
de duración intermedia, y de duración larga para procedimientos largos
o que requieren ventilación mecánica en el posoperatorio. Sin embargo,
la tendencia en clínica no ha sido así, sino que ha aumentado enorme-
mente el uso de bloqueadores neuromusculares no despolarizantes de
duración intermedia, y ha disminuido mucho el uso de bloqueadores
neuromusculares de larga duración; la razón de esto puede ser que se
demostró la existencia de complicaciones derivadas de la prolongación
del bloqueo en el posoperatorio, ocasionadas por los bloqueadores neu-
romusculares de larga duración.
En términos generales, la dosis de intubación corresponde a dos veces la
dosis efectiva 95, con lo que se logra habitualmente buenas condiciones
para efectuar la maniobra de intubación. Sin embargo, esto es relativo:
en pacientes con estómago lleno se usa cinco veces la dosis efectiva 95
de succinilcolina para disminuir al máximo el tiempo de inicio de acción,
MUSCULARES
y en cambio los pacientes electivos pueden ser intubados perfectamente
con una dosis efectiva 95. Si la tráquea ya ha sido intubada sin relajación,
RELAJANTES
la dosis de bloqueadores neuromusculares no despolarizantes necesaria
Volver a lo básico
para producir relajación clínica es mucho menor que la dosis de intubación,
bastando muchas veces incluso con dosis levemente inferiores a una dosis
efectiva 95. Las dosis de mantenimiento de los bloqueadores neuromuscu-
lares no despolarizantes fluctúan entre el 20 % y el 30 % de la dosis inicial
en el caso de los agentes de larga duración, y del 35 % al 50 % en los de du-
ración intermedia y corta.
Una forma de administración muy popular durante muchos años fue la
dosis de cebado, para disminuir el tiempo de inicio de acción de los blo-
queadores neuromusculares no despolarizantes. Consiste en administrar
el relajante en forma dividida, dando primero una dosis de alrededor del
10 % de las dosis de intubación, y a los 3-4 minutos el resto de la dosis de
intubación. Este procedimiento fue avalado por un gran número de publi-
caciones. Con el uso de la primera dosis se produce una ocupación de gran
número de receptores que, sin producir relajación muscular, deja la placa
motora lista para bloquearse mucho más rápidamente con la segunda do-
sis. Sin embargo, la dosis de cebado puede producir por sí misma una serie
de inconvenientes que incluso pueden contraindicar su uso en el grupo de
pacientes que más beneficiaría: con esta técnica, la dosis de cebado, aun-
que acorta el tiempo de inicio de acción, está asociada a una alta incidencia
de efectos no placenteros y potencialmente peligrosos como diplopía, difi-
cultad para deglutir y dificultad respiratoria. Se ha demostrado que la dosis
de cebado puede comprometer los mecanismos de protección de la vía aé-
rea y producir una significativa debilidad muscular que puede traducirse en
compromiso de los volúmenes y capacidades hormonales. La incorporación
del rocuronio dejó esta técnica obsoleta como alternativa a la inducción rá-
pida, incluso en pacientes en quienes está contraindicada la succinilcolina,
y usar rocuronio como cebado de sí mismo no tiene efectividad.
12
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Volver a lo básico
Dr. Oscar Cañas

Otra forma de administración que ha demostrado ser eficiente en acortar BNM

DE95 Intubación Cebado Mantenimiento Infusión
(mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) (µ/kg/min)
el periodo entre la administración del agente de inducción y la intubación
en la temporización (timing), consiste en administrar la dosis completa de Succinilcolina 0.200 1.0-1.5 --- --- ---

intubación del bloqueador neuromuscular no despolarizante elegido antes Mivacurio 0.067 0.2 0.02 0.05 3-12

del agente inductor, ganando algunos segundos en el periodo en que el

Atracurio 0.210 0.5 0.05 0.1 4-12
paciente permanece inconsciente y sin aislar la vía aérea.
Cisatracurio 0.048 0.15 0.01 0.02 1-2

Vecuronio 0.043 0.1 0.01 0.02 0.8-1.2

La aparición de bloqueadores neuromusculares no despolarizantes de me-
Rocuronio 0.305 0.6 --- 0.1 9-12
tabolización rápida o con biodegradación independiente de órganos, como
Pancuronio 0.067 0.1 --- 0.15 0.66
el atracurio y el cisatracurio, así como el desarrollo de técnicas anestésicas
Pipecuronio 0.042 0.1 --- 0.01 0.66
exclusivamente endovenosas, han contribuido a popularizar el uso de los
relajantes en infusión continua que permiten un bloqueo más estable, evi- Doxacurio 0.024 0.05 --- 0.005-0.01 ---

tando la aparición de picos y valles en la relajación. No obstante, la forma d-Tubocurarina 0.480 0.6 --- 0.1 ---

más generalizada y rutinaria de administración sigue siendo en bolos.

Debe tenerse en cuenta la gran variabilidad individual en la respuesta a ¢¢ Tabla 5: PONER TÍTULO

los bloqueadores neuromusculares, aunque con los bloqueadores neuro-

musculares de metabolización independiente de los órganos es fácil man-
tener un bloqueo estable con una infusión. Siempre existe la posibilidad 9. Efectos colaterales
de prolongación del bloqueo o dificultad de la reversión, por lo que se han
diseñado diferentes modelos de sistemas de administración controlados
por retroalimentación. 9.1 Liberación de histamina: efecto vasodilatador

La Tabla 6 resume las dosis de las diferentes formas de administración de Entre el 8 % y el 73 % de los pacientes sometidos a anestesia general presen-
bloqueadores neuromusculares más usadas habitualmente en clínica, y tan algún grado de liberación de histamina debido a alguna de las drogas
MUSCULARES

fue obtenida de diferentes publicaciones en adultos sanos. usadas durante la anestesia. Los bloqueadores neuromusculares no despola-
rizantes del grupo de las bencilisoquinolinas han tenido una especial tenden-
RELAJANTES

cia a producir liberación de histamina. El mivacurio y el atracurio aumentan

13
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Dr. Oscar Cañas
significativamente los niveles de histamina después de su administración
endovenosa. Con el aumento de la potencia del cisatracurio se logró que no
liberaran histamina en dosis clínica.
Esta liberación de histamina es una exageración del efecto farmacológico. No
está mediada por anticuerpos y no necesita una exposición previa. Su traduc-
ción clínica es generalmente menos severa que una reacción inmunológica,
pues la liberación de histamina es menos masiva. Esta liberación es favoreci-
da por la administración rápida del bolo y por una historia previa de atopía, y
puede ser reducida disminuyendo la velocidad de inyección, o ser prevenida
con una profilaxis de bloqueadores H1 y H2. Su efecto hipotensor es dosis-de-
pendiente, pero no es adictivo al dividir la dosis. Con dosis subsecuentes se
observa una clara taquifilaxia al efecto liberador de histamina.
En el paciente anestesiado la histamina puede producir una serie de efectos
clínicos, entre ellos disminución de la presión arterial debido a una poderosa
acción vasodilatadora sobre las anteriores periféricas, alteración del inotro-
pismo, broncoconstricción en individuos susceptibles, y eritema de la piel de
cara, cuello y parte superior del tórax. La manifestación más leve es exclusi-
vamente cutánea y cercana al sitio de punción venosa.
9.2 Alergia
Existen reportes de reacciones alérgicas prácticamente para todos los blo-
queadores neuromusculares. La incidencia comunicada es variable de un país
MUSCULARES
a otro, debido probablemente a su distinta frecuencia de uso y a diferencias
propias de la población estudiada. Las reacciones anafilácticas a los bloquea-
RELAJANTES
dores neuromusculares son mediadas por inmunoglobulina E sin activación
Volver a lo básico
de la vía del complemento, y sus manifestaciones clínicas son generalmente
más graves que en las reacciones anafilactoides.
El sitio alergénico de los bloqueadores neuromusculares es el amonio cua-
ternario, por lo que, teóricamente, no debería haber predilección sobre algún
grupo químico en particular. Como todos los bloqueadores neuromusculares
poseen un nitrógeno cuaternario, las reacciones cruzadas son frecuentes: el
84 % de pacientes con hipersensibilidad a un relajante, son igualmente alér-
gicos a uno o dos bloqueadores neuromusculares que nunca han recibido, y
el 10 % son alérgicos a todos. Los pacientes pueden estar sensibilizados por
una exposición anterior al fármaco o por otras sustancias que tengan nitró-
geno cuaternario, como algunos cosméticos y desinfectantes.
Un estudio multicéntrico francés demuestra que los relajantes musculares
son responsables de aproximadamente un 60 % de las reacciones anafilácti-
cas durante anestesia general. El vecuronio y el atracurio tienen una inciden-
cia muy similar: de 18.8 % y 15.5 %.
Por su parte, un estudio australiano, llevado a cabo durante un periodo de 17
años en una clínica especializada en alergias anestésicas, también atribuye la
mayor parte de las relaciones anafilácticas durante anestesia a los bloquea-
dores neuromusculares, pero la succinilcolina y el atracurio tienen una mayor
incidencia que el pancuronio y el vecuronio.
La tendencia es que a medida que aumenta el uso de bloqueadores neuro-
musculares no despolarizantes comienzan a aparecer reacciones alérgicas.
Se han reportado varios casos de reacciones anafilácticas por rocuronio y al-
gunas por cisatracurio. En Francia se han recopilado 50 casos de reacciones
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Dr. Oscar Cañas
al rocuronio en el transcurso de dos años. En Australia se han investigado 54
casos sospechosos y se ha catalogado al rocuronio como de riesgo interme-
dio a reacciones alérgicas. En Reino Unido se ha sugerido que la incidencia de
reacciones anafilácticas al rocuronio podría ser de 1 en 3 000.
9.3 Efectos cardiovasculares
Los efectos cardiovasculares de los relajantes musculares derivan de su falta
de especificidad por los receptores nicotínicos colinérgicos de la placa moto-
ra, aunque en los últimos años se han introducido agentes cada vez más se-
guros. Su similitud estructural con los mediadores como la acetilcolina hace
que tengan acción en otros territorios, y su capacidad de liberar histamina u
otras sustancias vasoactivas puede producir una serie de efectos indeseados.
El sistema nervioso autónomo tiene receptores muscarínicos colinérgicos es-
timulados por muscarina, nicotínicos colinérgicos estimulados por nicotina y
receptores de las esterasas. Los receptores muscarínicos se encuentran en di-
versos músculos lisos, glándulas exocrinas, músculo cardiaco y nodo sinusal;
los receptores nicotínicos colinérgicos se localizan en los ganglios autonómi-
cos y en la unión neuromuscular.
Todos estos receptores comparten una estructura similar, pues utilizan un
neurotransmisor común con la acetilcolina, por lo que es posible la interfe-
rencia de los relajantes musculares con los receptores que se encuentran en
sitios diferentes a la unión neuromuscular, lo cual se traduce en los efectos
MUSCULARES
colaterales autonómicos de los bloqueadores neuromusculares.
RELAJANTES
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9.4 Insuficiencia renal
Todos los bloqueadores neuromusculares son filtrados por el glomérulo isó-
mero y eliminados por la orina en diferentes proporciones, ya sea en forma
intacta o después de sufrir algún tipo de metabolización, sin una reabsorción
tubular significativa. La insuficiencia renal puede afectar la eliminación de
los bloqueantes neuromusculares o sus metabolitos, y disminuir la actividad
de la colinesterasa plasmática.
En términos generales, los bloqueadores neuromusculares que dependen
menos del riñón para su eliminación y tienen un mayor grado de metabo-
lización, están más indicados que aquellos que dependen en mayor grado
o exclusivamente de la eliminación renal y son excretados sin modifica-
ción. Así, los bloqueadores neuromusculares que dependen de menos de un
20 % del riñón para su eliminación, como succinilcolina, atracurio y cisa-
tracurio, tienen una mayor indicación que aquellos que dependen entre un
20-30 %, como vecuronio y rocuronio. Aquellos que dependen más de un
35 %, como pancuronio y pipecuronio, tienden a acumularse, por lo que de-
ben usarse con precaución.
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