FARMACOGENETICA

Aunque el objetivo del tratamiento farmacológico es producir un efecto farmacológico específico,

sin producir efectos adversos, a menudo es difícil predecir la eficacia o la seguridad de un
medicamento puede ser para un paciente en particular. Si el mismo medicamento se administró a
10 pacientes con una enfermedad en particular, cada uno puede responder de manera diferente
con respecto a la eficacia del fármaco y la probabilidad de una reacción adversa. Un número de
factores que pueden influir en la respuesta del paciente al tratamiento farmacológico, incluyendo
la edad del paciente, la salud o estado de la enfermedad, los medicamentos concurrentes,
especies y otros. La consideración de todos estos factores a menudo no es suficiente para explicar
el grado de variación entre pacientes observados, sin embargo. La variabilidad observada entre
pacientes en respuesta a los fármacos puede resultar principalmente de las diferencias
determinadas genéticamente en el metabolismo de drogas, distribución de medicamentos, drogas
y las proteínas diana. Farmacogenética, el estudio de los determinantes genéticos de la respuesta
al tratamiento farmacológico, es probable que la mejor manera de establecer el medicamento
correcto y la dosis para cada paciente, optimizando así la eficacia y minimizar la toxicidad. A pesar
de que esta rama de la farmacología se encuentra todavía en su infancia como una ciencia, una
serie de descubrimientos importantes ya han contribuido a la farmacoterapia en los pacientes
mejora humana y veterinaria.

Historia de la Farmacogenética
El concepto de que la herencia podría explicar la variación individual en la eficacia de los
medicamentos y la susceptibilidad a las interacciones medicamentosas adversas se propuso en
1957. La farmacogenética término fue introducido por primera vez poco después, en 1959.
Curiosamente, la investigación farmacogenética relativamente poco se produjo durante los
próximos tres decenios. Un resurgimiento en la investigación farmacogenética se produjo en
coincidencia con la llegada del Proyecto del Genoma Humano en 1990. La investigación en
farmacogenética se ha expandido a un ritmo notable desde entonces. Hay al menos dos revistas
dedicadas exclusivamente a la farmacogenética o la investigación farmacogenómica y muchas
otras revistas médicas y farmacológicas promueve la presentación de informes los resultados de la
investigación farmacogenética. Tras la finalización del Proyecto Genoma Humano (anunciado en
2003), el National Human Genome Research Institute desafiado a los investigadores a desarrollar
enfoques de base genómica para predecir la respuesta al fármaco. Esto sin duda establece las
bases para un crecimiento continuo en el campo de la farmacogenética.

Conceptos básicos de genética

El genoma humano contiene aproximadamente 3 billones de bases de nucleótidos, que
representan aproximadamente 30.000 genes. Cuando un gen se expresa, el ADN se transcribe a
ARN, que se traduce para fabricar proteínas. Tres bases de nucleótidos consecutivos forman un
codón específico, que especifica un aminoácido particular o terminación amino ácidos de cadena
(codones de parada). El código genético se dice que la redundancia, que simplemente significa que
puede haber dos o más codones diferentes para el mismo aminoácido. En los seres humanos, por
ejemplo, GGA y el código GGC para el aminoácido glicina. Un gen es simplemente la secuencia de
ADN que representa una serie de codones que especifican una proteína en particular. La variación
que se produce entre individuos de una población es el resultado de mutaciones en genes
específicos.
Una mutación altera la secuencia de bases del ADN, que a su vez, altera el ARN transcrito y crea
un codón diferente. Algunas mutaciones son silenciosas, en que si la mutación en un cambio de
base que conduce a un codón para el mismo aminoácido (es decir, GGA a GGC) como en la
secuencia de ADN original, no hay cambio en la estructura de la proteína o función. Si la mutación
en un aminoácido diferente o la creación de un codón de parada, sin embargo, el cambio en la
estructura y función de proteínas puede ser perjudicial. En cada locus del gen, el individuo lleva
dos alelos, uno de cada padre. Un alelo se define como la secuencia de ADN en la ubicación de un
determinado gen en el cromosoma. Si una persona tiene dos alelos idénticos, esa persona se dice
que un genotipo homocigoto. Si una persona tiene dos alelos diferentes, esa persona se dice que
tienen un fenotipo heterocigótico. El fenotipo de cada individuo con respecto a un gen específico
es la manifestación física de un genotipo determinado. Esa manifestación física hacia el exterior
podría ser algo obvio en un determinado individuo, tales como color de ojos, o pueden no ser
aparentes hasta que un medicamento en particular se le da.
Las variaciones genéticas en un gen dado pueden estar presentes raramente en una población o
en un número relativamente grande en una población. Los polimorfismos se definen como las
variaciones genéticas que ocurren con una frecuencia de 1% o mayor en la población (especies de
interés). En los seres humanos, muchos de los genes que codifican las enzimas del citocromo P450
son polimórficos (mutaciones específicas están presentes en más de 1% de la población), mientras
que algunas enfermedades hereditarias humanas, como la fibrosis quística, son causadas por
mutaciones raras que ocurren en menos de una % de la población. La identificación de la mutación
específica se puede utilizar para proporcionar los regímenes específicos de tratamiento y, en el
caso de los pacientes veterinarios, para guiar las decisiones de cría también. Muchas
enfermedades humanas comunes, tales como la diabetes mellitus o la hipertensión, son
poligénicas, sin embargo, más de un gen contribuye a la enfermedad. Respecto a las
enfermedades que son de naturaleza poligénica, la patofisiología de la enfermedad es compleja y
tratamientos específicos basados en las mutaciones, son mucho más difíciles de resolver. Es
probable que muchas enfermedades importantes de la medicina veterinaria (es decir, la displasia
de cadera, la epilepsia, la mayoría de los tipos de cáncer) son poligénicas también, por lo tanto, los
genes vinculados a la susceptibilidad a las enfermedades no se tratan en este artículo. Más bien,
este artículo se centra en las variaciones genéticas relacionadas con las respuestas a los agentes
farmacológicos.

Farmacogenética
La variación genética puede afectar a la farmacocinética (es decir, la absorción del fármaco,
distribución, metabolismo y excreción) y farmacodinamia (es decir, la interacción con los
receptores y transportadores de drogas) de los agentes farmacéuticos. En la actualidad, el mayor
cuerpo de conocimientos en relación con la farmacogenética implica la variación genética en el
metabolismo de los fármacos. En efecto, el concepto de la farmacogenética se originó en la
década de 1950 como resultado de la observación de que el medicamento antipalúdico
primaquina causado hemólisis en una subpoblación de individuos. Estos individuos tenían
disminución de los niveles funcionales de la enzima glucosa 6-fosfato en comparación con la
mayoría de la población. En ese momento, las técnicas de biología molecular aún no habían sido
descubiertas, por lo que el campo de la farmacogenética se basó inicialmente en las observaciones
puramente fenotípicas (medición de la función enzimática). El descubrimiento de la mutación
genética específica que se producen unas décadas más tarde.
Con el rápido avance de las técnicas moleculares, la investigación farmacogenética moderna es
muy diferente de las observaciones fenotípicas inicial. En la actualidad, consiste en identificar el
fenotipo y la variación genética responsable de la misma. Los investigadores realizar búsquedas
sistemáticas para identificar las variaciones de importancia funcional en las secuencias de ADN en
los genes que afectan la disposición del fármaco. En muchos casos, la variación genética en un gen
se identifica antes de la consecuencia fenotípica es conocida. La secuenciación del genoma
humano, y ahora el genoma canino, debería acelerar el progreso de los descubrimientos
farmacogenética, facilitando el objetivo final de la farmacogenética, que es la individualización de
la terapia de drogas.
Es importante señalar que la individualización del tratamiento farmacológico incluye dos
diferentes pero igualmente importantes implicaciones clínicas. La primera es la capacidad de
predecir aquellos pacientes con alto riesgo de desarrollar toxicidad de la droga. Estos pacientes
pueden tener una mutación en una enzima que metaboliza la droga que se traduce en tasas de
baja altura de la droga. Para estos pacientes, una droga menor dosis del fármaco o suplente debe
ser administrado. En segundo lugar está la capacidad de predecir aquellos pacientes que tienen
más probabilidades de beneficiarse de un medicamento en particular debido a las interacciones de
los receptores adecuados.
Los pacientes con mutaciones en los receptores de la droga puede ser respuesta deficiente a
determinados agentes farmacéuticos. En lugar de utilizar un enfoque de ensayo y error para la
terapia de drogas, un veterinario puede seleccionar el fármaco más probabilidades de producir la
respuesta farmacológica deseada en un paciente en particular, disminuyendo la cantidad de
tiempo en el que está mal el estado del paciente de la enfermedad controlada. Varios
descubrimientos recientes en farmacogenética veterinarios se describen en este artículo, y
ejemplos de las diferencias farmacogenética basa en la absorción de drogas, distribución,
metabolismo y excreción, y de las interacciones fármaco-receptor se proporcionan. El papel de
estos descubrimientos en la medicina veterinaria clínica también se presenta. Hasta la fecha, la
mayoría de los descubrimientos farmacogenética clínicamente relevante participación de los
perros. En su caso, información acerca de otras especies también se incluye.

Farmacogenética de la absorción del fármaco oral

Hasta hace poco, la biodisponibilidad sistémica de los medicamentos administrados por vía oral ha
sido considerada como una función de las características fisicoquímicas de la droga y el
metabolismo hepático posterior. Un número de otros factores recientemente han demostrado
tener un impacto en la capacidad de un fármaco que se absorbe en la circulación sistémica
después de la administración oral. Fase intestinal que el metabolismo de fármacos y drogas de
extrusión activa de los transportadores de salida se consideran como uno de los determinantes
más importantes de la biodisponibilidad oral de fármacos. En consecuencia, la variación genética
en el intestino enzimas que metabolizan las drogas y transportadores de fármacos debe afectar
drásticamente la absorción del fármaco por vía oral.
En las personas, CYP3A se expresa en niveles más altos en los enterocitos maduros punta de las
vellosidades que en los hepatocitos. Debido a que las vellosidades intestinales comprenden un
área de gran superficie, hay una alta probabilidad de fármaco absorbido la interacción con la
enzima CYP3A intestinal, lo que facilita el metabolismo de primer paso importante. Variabilidad en
los niveles de CYP3A intestinal ha sido estudiada en una muestra pequeña de pacientes humanos.
Variaciones de once veces en el contenido de proteína CYP3A y variaciones de seis veces en la
actividad enzimática fueron identificadas, lo que sugiere que los polimorfismos CYP3A existen en
la población humana. Aunque el metabolismo de fármacos intestinales también se piensa para ser
importante en pacientes veterinarios, se sabe relativamente poco con respecto a la variabilidad en
la actividad de la enzima.
Transportadores de drogas también se sabe que juega un papel importante en la absorción del
fármaco. Muchos transportistas de drogas han sido identificados en las personas, pero el
transporte de drogas más wellcharacterized es P-glicoproteína (P-gp), el producto del gen MDR1
(también conocido como el ABCB1). El impacto potencial de transporte
Farmacogenética sobre la farmacocinética de la droga es dramáticamente ilustrado por la P-gp. P-
gp es una proteína transmembrana que fue descrita por primera vez en líneas celulares de alta
resistencia del tumor. Las células tumorales que expresan la P-gp mostraron resistencia cruzada a
los agentes contra el cáncer diferente (antraciclinas, alcaloides de la vinca, taxanos y otros). P-gp
desde entonces se ha demostrado que actúan como una bomba dependiente de ATP que las
exportaciones de medicamentos a partir de células no neoplásicas así. En los tejidos normales de
los mamíferos, la P-gp parece funcionar en una capacidad de protección. P-gp se expresa en
canalículos biliares, renales células epiteliales tubulares, la placenta, el cerebro las células
endoteliales capilares, y en el borde luminal de las células intestinales. En estos lugares, las
bombas de la P-gp determinados medicamentos fuera del cuerpo (en la bilis, la orina o en el lumen
intestinal) o fuera de los espacios protegidos (por ejemplo, el tejido cerebral de un feto).
El importante papel que intestinales P-gp puede jugar en la determinación de la biodisponibilidad
oral de fármacos se ha demostrado en estudios con roedores. En MDR1 (-/-) ratones knock-out, la
biodisponibilidad oral de muchos fármacos sustrato de la P-gp (vinblastina, paclitaxel, digoxina,
loperamida, la ivermectina, la ciclosporina, y otros) es sustancialmente mayor que en los ratones
de tipo salvaje. Del mismo modo, MDR1 polimorfismos en las personas han demostrado que el
resultado de la biodisponibilidad oral de medicamentos alterados sustrato P-gp.
Los estudios han demostrado que la biodisponibilidad oral de digoxina, un sustrato P-gp, es mayor
en los sujetos con el genotipo MDR1 3435TT en comparación con aquellos con el genotipo MDR1
3435CC. Del mismo modo, la fenitoína sustrato P-gp se ha demostrado que tienen una menor
biodisponibilidad oral en pacientes con el genotipo MDR1 3435CC.
P-gp ha sido bastante bien caracterizado en los perros. La distribución tisular de la P-gp en perros
es similar a la de las personas, y se ha demostrado que contribuyen a la resistencia a los fármacos
quimioterapéuticos in vitro e in vivo. Aunque su papel en la determinación de la biodisponibilidad
oral de fármacos no está bien caracterizado, existe alguna evidencia de que P-gp es importante.
Biodisponibilidad del agente contra el cáncer (y P-gp sustrato) docetaxel se incrementó 17 veces
cuando se administra con un inhibidor de la P-gp. Un polimorfismo del gen MDR1 También se ha
descrito en perros, pero los resultados de los estudios que investigan el efecto de este
polimorfismo en la biodisponibilidad oral de fármacos aún no están disponibles.
El polimorfismo MDR1 en los perros consiste en una mutación de deleción cuatro pares de bases.
Esto da como resultado la eliminación de un cambio del marco de lectura que genera varios
codones de terminación prematura. Debido a que la síntesis de proteínas se termina antes incluso
del 10% del producto de la proteína es sintetizada, los perros con dos alelos mutantes presentan
un fenotipo nulo P-gp, similar a MDR1 (-/-) ratones knock-out. Los perros afectados incluyen
muchas razas de pastoreo. Por ejemplo, aproximadamente el 75% de los collies en los Estados
Unidos, Francia y Australia tienen al menos un alelo mutante. Otras razas de pastoreo afectadas,
aunque a una menor frecuencia, incluyen Inglés Antiguo pastor, pastores australianos, Shelties,
Pastor Inglés, Border Collies, Pastores Alemanes, Windhounds Silken, McNabs y Whippets de pelo
largo. Los estudios que investigan el efecto de la mutación MDR1 supresión de la biodisponibilidad
del fármaco por vía oral en las razas de pastoreo están llevando a cabo en el laboratorio del autor.

Farmacogenética de la distribución de los fármacos

Distribución de drogas, la entrega de medicamentos de la circulación sistémica a los tejidos, puede
verse seriamente afectada por la farmacogenética. El transportador de la P-gp drogas sirve como
una importante barrera para la distribución de los fármacos sustrato a los tejidos seleccionados.
Por ejemplo, la P-gp es un componente de la barrera sangre-cerebro, la sangre de los testículos de
barrera, y la placenta. Por lo tanto, la distribución de los fármacos sustrato de la P-gp a estos
tejidos es mucho mayor en los perros con la mutación de deleción MDR1.
Los perros homocigotos para la eliminación (MDR1 [mutante / mutante]) experimentan efectos
adversos neurológicos después de una dosis única de ivermectina (120 ug / kg). Heterocigotos
(MDR1 [wild-type/mutant]) o los perros homocigotos salvajes no son sensibles a la ivermectina
neurotoxicidad a la dosis 120-lg/kg, pero los animales heterocigotos pueden experimentar
neurotoxicidad ivermectina en dosis superiores a 300 ug / kg, en particular si dosis diarias son
administrados (es decir, los protocolos para el tratamiento de la sarna). Los perros homocigotos
para el alelo normal MDR1 (normal / normal) puede recibir 2.000 lg / kg en una dosis única, sin
signos de toxicidad y puede recibir 600 ug / kg / día durante meses, sin signos de toxicidad. Collies
afectados también parecen tener una mayor susceptibilidad a los efectos neurológicos adversos
de las avermectinas, incluyendo milbemicina, selamectina, y moxidectina. Curiosamente, un
estudio retrospectivo realizado por un centro de intoxicaciones veterinario nacional informó que
Collies fueron representados en los casos caninos de loperamida la neurotoxicidad inducida.
Muchos collies que aparecen signos de toxicidad neurológica después de la administración de las
dosis habitualmente recomendadas de la loperamida agente antidiarreico. La loperamida es un
opioide que por lo general carecen de sistema nervioso central (SNC) la actividad, ya que se
excluye del cerebro por la P-gp. Neurotoxicidad loperamida se informó recientemente en un collie
que habían recibido una dosis de rutina (0,14 mg / kg administrada por vía oral). El perro en el
presente informe tuvo el MDR1 (mutantes o mutantes) genotipo. Homocigota de tipo salvaje
(normal / normal) los perros no presentan signos neurológicos después de recibir dosis aún mayor
de la loperamida, que indica que la P-gp juega un papel clave en la modulación de la distribución
de sustratos como la loperamida a canino tejido cerebral. Menos información disponible sobre la
P-gp y la barrera sangre-cerebro en gatos. El autor ha recibido informes anecdóticos de toxicidad
de la ivermectina en los gatos después de la dosis estándar, pero si la causa subyacente es el
resultado de alteraciones en la expresión de P-gp o función no se conoce actualmente.
La distribución de algunos fármacos en los testículos y el feto también puede verse limitada por la
P-gp. En pacientes humanos, esto crea un problema para el tratamiento de ciertas enfermedades.
Por ejemplo, los testículos y el cerebro son considerados como sitios de refugio para el VIH. Dado
que los VIH-1 inhibidores de la proteasa son sustratos de la P-gp, el virus puede permanecer viable
en estos sitios santuario, lo que dificulta un tratamiento eficaz. Del mismo modo, las
concentraciones terapéuticas de ciertos agentes quimioterapéuticos pueden no ser factibles para
el cáncer testicular a causa de expulsión activa por P-gp. El efecto de la placenta P-gp en la
distribución de medicamentos para el feto es un área de investigación activa en la medicina
humana. Comprender el papel de las hormonas relacionadas con el embarazo en la regulación de
la expresión de P-gp y la función es una de las claves posibles en el desarrollo de estrategias para
administrar medicamentos a la madre con un mínimo riesgo para el feto.

Farmacogenética del metabolismo de los fármacos

Farmacogenética variación puede afectar a la fase I y fase II de actividad de las enzimas
metabólicas. Una mutación en la enzima pseudocolinesterasa sirve como un ejemplo de cómo la
variación farmacogenética puede resultar en diferencias dramáticas en respuesta a los fármacos
entre los pacientes. Los pacientes con un genotipo normal pseudocolinesterasa metabolizan
succinilcolina y recuperación del bloqueo neuromuscular con rapidez, mientras que aquellos con el
genotipo mutante someterse sostenido bloqueo neuromuscular que pueden dar lugar a la apnea
prolongada y la necesidad de ventilación mecánica. Una serie de polimorfismos han sido descritos
en las enzimas humanas del citocromo P450, con muchos de estos dio lugar a diferencias
profundas en la respuesta clínica. Por ejemplo, CYP2D6 es una vía del citocromo P450 muy
variable en las personas, con individuos que van desde la actividad indetectable (que se encuentra
en el 6% -10% de los blancos) a ''ultrarrápido” la actividad (que se encuentra en 3% y un 10% de
los europeos y 30 de una población negro). El fenotipo ultrarrápido es atribuible a una duplicación
de genes altamente inusual. Los medicamentos que son sustratos de CY2D6 en las personas
incluyen los antagonistas de los receptores b (por ejemplo, propranolol, timolol, metoprolol),
antiarrítmicos (por ejemplo, quinidina, flecainida), antidepresivos (por ejemplo, amitriptilina,
clomipramina, fluoxetina, imipramina), neurolépticos, y ciertos opioides derivados. Dependiendo
del genotipo del paciente CYP2D6, la dosis ''típico” de un sustrato de drogas puede ser necesario
disminuir (metabolizadores pobres requieren una décima parte de la dosis estándar de
nortriptilina, para evitar la toxicidad) o aumentada (metabolizadores ultrarrápidos requieren cinco
veces la dosis estándar para alcanzar concentraciones terapéuticas).
Relativamente pocos polimorfismos en enzimas que metabolizan las drogas se han descrito en
pacientes veterinarios, aunque es probable que esto cambie, porque la investigación en esta área
se encuentra actualmente en curso. Sin embargo, la variación en el metabolismo de algunos
fármacos se ha documentado en perros. CYP2B11 ha demostrado tener por lo menos una
variación de 14 veces en la actividad en los perros de raza mixta. Galgos se ha demostrado para
tener actividad CYP2B11 particularmente bajo, lo que resulta en concentraciones plasmáticas
sostenida de recuperación de propofol y el retraso en comparación con los perros de raza mixta.
La alteración genética específica responsable de la reducción de CYP2B11 de Galgos en
comparación con otras razas caninas no se ha determinado. Existe cierta evidencia que sugiere
que CYP2D15 también puede ser polimórficos en los perros. El fármaco antiinflamatorio no
esteroideo (AINE), celecoxib se metaboliza en gran medida por CYP2D15.
Liquidación de celecoxib en el Beagle es polimórfica, con aproximadamente la mitad de la
población que los metabolizadores rápidos y el resto se metabolizadores pobres. Celecoxib tiene
un 1,5 de media de 2 horas de vida en los metabolizadores rápidos y media de 5 horas de vida en
los metabolizadores pobres. Una variante farmacogenética que se ha identificado en el gen
CYP2D15 canina, una deleción del exón 3, los resultados en el metabolismo de celecoxib
indetectable. La distribución de frecuencias y la raza de este polimorfismo no se han determinado
todavía. Es probable que tenga importancia clínica de otros fármacos que son sustratos CYP2D15,
sin embargo, como la imipramina dextrometorfano, y otros. Un número de otras mutaciones en
enzimas que metabolizan las drogas han sido descritas en animales, pero la relevancia clínica de
estas mutaciones, en su caso, aún no se ha determinado. Por ejemplo, el 10% de Beagle en un
estudio tenían deficiencia de CYP1A2 debido a una mutación que dio lugar a la terminación
prematura de la síntesis de proteínas. CYP1A2 no parece ser responsable de metabolizar los
fármacos de uso clínico en medicina veterinaria, pero CYP1A2 se estudia con frecuencia en las
personas con respecto a la susceptibilidad a ciertos tipos de cánceres. Un polimorfismo felino
CYP2E hepática ha sido identificado, pero la relevancia clínica de este polimorfismo no se ha
descrito. Del mismo modo, los polimorfismos se han descrito en varias enzimas que metabolizan
las drogas en el ganado, pero estos polimorfismos de nucleótido único se utilizan como
marcadores moleculares disponibles en el ganado vacuno para el análisis de ligamiento, pruebas
de paternidad, y la distinción de razas y no para predecir la respuesta al tratamiento
farmacológico.
Con respecto a la fase II enzimas metabólicas, un defecto en panspecies uridina difosfato (UDP)-
glucuronil transferasa existe en los gatos. Aunque esto no es un verdadero ejemplo de la
farmacogenética, que sirve como ejemplo de la variación genética entre las especies y no dentro
de una especie que afecta de manera significativa la disposición de drogas. Los gatos tienen un
pseudogen en lugar de un gen glucoroniltransferasa funcionales, por lo tanto, el paracetamol y
otros fármacos no son conjugados con glucurónido como en otras especies. Otra fase II panspecies
metabólica defecto se produce en los perros. N-acetil-transferasa es la enzima responsable de
metabolizar las sulfonamidas, procainamida, hidralazina, y otras drogas. Ambos genes N-acetil-
están ausentes en los perros, aumentando el riesgo de reacciones de hipersensibilidad y los
efectos adversos de estos medicamentos en relación con otras especies.
Una variación farmacogenética verdad existe para la tiopurina metiltransferasa (TPMT), enzima.
TPMT es una enzima de fase II que es responsable de metabolizar la azatioprina y sus metabolitos
activos a sus formas inactivas. Una amplia nueve veces en la actividad TMPT existe en los perros, y
el nivel de actividad de la enzima parece estar relacionado con la raza. Schnauzer Gigante tuvieron
una menor actividad de la TPMT, mientras que Malamutes de Alaska había TMPT alta actividad.
Disminución de la actividad TPMT se ha documentado que se asocia con una mayor susceptibilidad
a la azatioprina la supresión inducida por la médula ósea.

Farmacogenética de la excreción del fármaco

Las drogas se eliminan del cuerpo sin cambios o en forma de metabolitos. La excreción renal y la
excreción biliar son las vías más importantes de eliminación del fármaco, pero la excreción puede
producirse por otras vías también. Como se señaló anteriormente, la P-gp se expresa en las células
tubulares renales y biliares canalicular células, lo que sugiere que puede jugar un papel en la
excreción de drogas. La administración concomitante de un inhibidor de la P-gp disminuye el
aclaramiento biliar y renal de la doxorrubicina en ratas. En un estudio separado, la excreción biliar
y renal de la digoxina y la vincristina se incrementaron en ratas después del tratamiento con un
inhibidor de la P-gp. Se necesita más investigación para definir el papel de la P-gp en la regulación
de la excreción renal y biliar de drogas plenamente en pacientes veterinarios. Alteración de la
excreción biliar o renal puede desempeñar un papel en la sensibilidad aparente aumento de la cría
de razas a los medicamentos quimioterapéuticos que son sustratos de la P-gp, sin embargo. Por
ejemplo, un collie con mielosupresión linfomas y toxicidad gastrointestinal (GI) después de los
tratamientos con vincristina o doxorubicina, incluso a dosis baja, pero ciclofosfamida tolerada a la
dosis completa. El paciente fue genotipo y posteriormente se determinó que un alelo mutante y
un alelo MDR1 normal. Es posible que la deficiencia de P-gp en este paciente como resultado de la
excreción renal retardada o biliar y la toxicidad posteriores. Otros informes de la doxorrubicina
vincristina severo o sensibilidad en collies y otras razas de pastoreo han surgido en los grupos de
discusión en Internet veterinarios. La mutación MDR1 puede ser una explicación razonable para
esta predilección raza evidente a la quimioterapia (por ejemplo, alcaloides de la vinca,
antraciclinas) sensibilidad a los fármacos.

Farmacogenética de los receptores de fármacos

Un área relativamente nueva e importante de la investigación farmacogenética implica
polimorfismos en los receptores de los genes de codificación de medicamentos y proteínas
efectoras. En pacientes humanos, se han descrito polimorfismos en la enzima convertidora de
angiotensina, los receptores b2-adrenérgicos, el receptor de la dopamina, el receptor de
estrógenos, y otros. Los estudios in vitro funcionales sugieren que estos polimorfismos tienen un
significado funcional, pero los informes sobre los efectos clínicos no están disponibles. Un
polimorfismo en el gen receptor de dopamina D4 canina se ha descrito, pero sus implicaciones
clínicas, en su caso, no se entienden todavía.

Farmacogenética y reacciones de hipersensibilidad

Farmacogenética diferencias en las vías metabólicas no sólo puede afectar el tipo A reacciones
adversas a medicamentos (es decir, predecible, por lo general se correlaciona con la concentración
plasmática del fármaco), pero también puede afectar a las reacciones de tipo B adversas a
medicamentos (idiosincrásicos). Toxicidades idiosincrásicas a las sulfonamidas es similar en perros
y personas, y se caracteriza por fiebre, artropatía, discrasias sanguíneas (neutropenia,
trombocitopenia o anemia hemolítica), la hepatopatía que consiste en la colestasis o necrosis,
erupciones en la piel, uveítis o queratoconjuntivitis seca. En las personas, la acetilación lenta NAT2
ha demostrado ser un factor de riesgo de reacciones de hipersensibilidad de las sulfamidas. Se ha
propuesto que la vía metabólica alternativa en estos individuos produce metabolitos reactivos.
Unión de metabolitos reactivos de estos fármacos a las macromoléculas celulares resultados en la
citotoxicidad y la respuesta inmune a neoantígenos covalentes. Las investigaciones en curso en un
laboratorio de farmacología veterinaria está llevando a cabo para caracterizar los perros con
posibles reacciones idiosincrásicas sulfonamida, utilizando diversas metodologías, incluyendo
ELISA para anticuerpos contra las drogas, inmunotransferencia de anticuerpos dirigidos contra las
proteínas del hígado, la citometría de flujo para los anticuerpos antiplaquetarios dependientes de
las drogas, y en los ensayos de citotoxicidad in vitro.

Farmacogenética en la práctica clínica

El interés científico en el campo de la farmacogenética humana ha aumentado cada año en
paralelo con el conocimiento del genoma humano. El interés en este campo por los médicos se ha
quedado muy por detrás, sin embargo, presumiblemente porque relativamente pocas
consecuencias clínicas significativas puede correlacionarse con el gran número de mutaciones
farmacogenética descrito en la literatura. Hay dos principales razones de esta discrepancia. Hasta
este punto, los polimorfismos descritos en pacientes humanos han tenido bajas frecuencias
alélicas o la relevancia clínica de un polimorfismo en particular no fue significativa. Por ejemplo, un
polimorfismo de gran relevancia clínica en el gen TPMT humanos se ha descrito. TMPT actividad
metabólica en los pacientes afectados es prácticamente ausente, por lo que estos pacientes
experimentan neutropenia grave después de una dosis “normal” de la azatioprina.
Debido a que este polimorfismo TPMT afecta aproximadamente al 0,3% de la población blanca, la
prueba farmacogenética no se realiza rutinariamente en la práctica clínica. Por el contrario, la
frecuencia de alelos de un polimorfismo genético del gen MDR1 humanos se ha demostrado que
se asocia con menores niveles de expresión de la P-gp en el duodeno y de otros tejidos. Aunque la
frecuencia de alelos de este polimorfismo MDR1 en particular es relativamente alta (> 10%), no
parecen tener un impacto clínico importante y previsible de la disposición de drogas. La mayoría
de la investigación farmacogenética en la medicina humana no se ha extendido a la práctica
médica clínica.
En la medicina veterinaria, sin embargo, un laboratorio comercial farmacogenética veterinario
está realizando genotipo MDR1 canina para los veterinarios, criadores de perros, y los
propietarios. Razones importantes por las pruebas de farmacogenética comercial es fácilmente
disponible para los pacientes caninos y no para los pacientes humanos se deben a la mutación
MDR1 en el perro tiene una alta frecuencia de alelos (55% en los collies, el 42% en los de pelo
largo Whippets, y aproximadamente el 20% de pastores australianos) y porque el polimorfismo es
altamente predictiva de eventos adversos graves no sólo para la clase de drogas, pero una de
varias clases de fármacos. Una lista parcial de los medicamentos que son sustratos de la P-gp se
enumeran en el cuadro 1.
Direcciones futuras
El campo de la farmacogenética, en particular en la medicina veterinaria, se encuentra todavía en
su infancia. Tenemos un arsenal cada vez mayor de herramientas moleculares que se pueden
utilizar para ampliar nuestro conocimiento de la farmacogenética, sin embargo. Además, con la
reciente finalización del proyecto del genoma canino y el esclarecimiento en curso de sus datos,
pronto podremos conocer las secuencias de prácticamente todos los genes que codifican enzimas
que metabolizan las drogas, los transportistas de drogas, receptores, y otros objetivos de drogas.
Con esta información, el enfoque tradicional de la farmacogenética (fenotipo a genotipo) puede
dar paso a un enfoque farmacogenómica (genotipo a fenotipo). En otras palabras, la variación
genética identificada en un gen específico puede ser investigada para determinar si se altera la
respuesta farmacológica. Aunque el objetivo final de la farmacogenómica moderna, la
individualización de la terapia con medicamentos, no se puede lograr para todos los
medicamentos, sin duda, tiene el potencial de aumentar la seguridad y eficacia de muchos
fármacos.