Tema 5.

Errores congénitos del metabolismo

1. Introducción

El término de errores congénitos o innatos del metabolismo (EIM) hace referencia a un

conjunto de enfermedades debidas a la existencia de algún defecto genético en la síntesis,
transporte o procesamiento de componentes celulares. Se generan como consecuencia de
alteraciones bioquímicas de origen génico en la estructura o función de una proteína, la cual
puede funcionar como enzima, hormona, receptor/transportador de membrana o como un
componente de un orgánulo de la célula (lisosomas, peroxisomas, etc).

Las enfermedades derivadas son muy numerosas y en general producen la afectación de varios
órganos y sistemas, es decir, una gran heterogeneidad clínica, siendo el sistema nervioso uno
de los más frecuentemente afectados.

2. Herencia de los trastornos metabólicos. (no lo ha explicado)

La mayoría se heredan con un patrón autosómico recesivo, con un número limitado de portadores
asintomáticos (aunque un alelo mutado produce la disminución o ausencia de actividad enzimática, no
suele repercutir en la salud del individuo). Sin embargo, también las hay regidas por una herencia de
carácter autosómico dominante o ligada al cromosoma X.

Dado que se ha clonado muchos de los genes que codifican las enzimas relacionadas con enfermedades y
se han caracterizado sus mutaciones, es posible detectar a los portadores y realizar un diagnóstico
prenatal de muchos trastornos metabólicos. No obstante, el análisis de los niveles elevados de
metabolitos en muestras de sangre, obtenidas en el periodo prenatal (por ejemplo, para la
fenilcetonuria y la galactosemia), sigue siendo el método más utilizado para la detección precoz
presintomática de las enfermedades metabólicas en la población.

3. Mecanismos moleculares

La alteración génica puede causar:

a) La proteína no se produce, se produce truncada o en cantidad mínimas, con lo cual no

existe actividad de dicha proteína.
b) La proteína se produce pero está alterada (disminución de la afinidad por el sustrato
y/o reducción de la actividad catalítica). Da una actividad modificada o suprimida.
4. Mecanismos patogénicos

Casi todos los procesos bioquímicos del metabolismo del ser humano están catalizados por
enzimas. En el hombre son frecuentes las variaciones en la actividad enzimática y una mínima
parte de esas variaciones produce enfermedad. El desarrollo de enfermedad se va a producir
cuando exista:

1. Ausencia de un producto final, como es el caso del albinismo (ausencia de melanina)

2. Acumulación del producto previo en el camino metabólico (galactosemia, tesaurosis)
3. Derivación anormal de los productos hacia un camino metabólico alternativo con
formación de productos intermedios nocivos (fenilcetonuria)
4. Ruptura de un mecanismo regulador del metabolismo por alteración de las cantidades
de productos (hipercolesterolemia familiar)

5. Clasificación de los defectos en los procesos metabólicos

Según la vía principalmente afectada:

- Procesos del citosol

- Procesos lisosomales
- Procesos mitocondriales
- Procesos peroxisomales

Según el sustrato afectado:

- Metabolismo de los carbohidratos.

- Metabolismo de los aminoácidos.
- Metabolismo de los lípidos.
- Metabolismo de la urea.
¡¡¡¡¡Esto como el padre nuestro!!!!! Jajajaja que no…que lo pongo simplemente porque
viene en las diapositivas.
 5.1 Metabolismo de los carbohidratos

Los hidratos de carbono son las sustancias orgánicas más abundantes de la tierra,
constituyendo una parte principal de la dieta humana. Son metabolizados en tres
monosacáridos principalmente: glucosa, galactosa y fructosa. Además podemos encontrar a la
lactosa (un azúcar compuesto por glucosa y galactosa) o al glucógeno (sistema de
almacenamiento de los hidratos de carbono). La alteración en las rutas metabólicas en las que
participan dará lugar a errores del metabolismo de los hidratos de carbono. Cada paso está
regulado por enzimas y el fallo de cualquiera de ellas dará un fallo por escasez o acúmulo de
producto. (No va a entrar en detalle en ninguna ruta metabólica, lo hemos visto en
bioquímica).

Ampliación:

- Cuando existe alteración de la la glucokinasa (1) aparece hiperglucemia.

- Si se altera la Glucosa-6-fosfatasa (2): Enfermedad de Von Gierke.
- La inactivación de la fructokinasa hepática (3) origina fructosuria asintomática.
- La deficiencia de la fructoaldolasa (4) da lugar a la intolerancia hereditaria a la fructosa
(IHF) que produce dificultad en la alimentación retraso en el crecimiento, insuficiencia
renal, hepática y muerte.
- Si se altera la debranching enzyme o enzima deramificadora (5): Enfermedad de Cori.
- Si se altera la glucógeno sintetasa (6): Enfermedad de Anderson.
- Si se altera la fosfofructoquinasa (7) produce una glucogenosis: Enfermedad de Tauri
- El déficit de fructosa 1,6-fosfatasa hepática (FDPasa) (8) produce alteración de la
gluconeogénesis, hipoglucemia y acidosis metabólica grave inmediatamente después
del nacimiento. A esta enfermedad se le conoce como deficiencia de FDPasa.

(Fin de la ampliación)
  Galactosemia:

El trastorno monogénico más frecuente del

metabolismo de los hidratos de carbono, la
galactosemia por déficit de una transferasa
(galactosemia clásica), afecta a 1/47.000 recién
nacidos. Está causada por mutaciones en el gen que
codifica la galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT-
1P uridiltransferasa), gen que se encuentra en el
cromosoma 9p13 y que se compone de 11 exones. Se
han descrito mutaciones en los exones 5 (Ser135Leu y
Val151Ala), 6 (Gln188Arg) y 10 (Asn314Asp), aunque en
el 80% de los casos existe una mutación única en el
exón 6.

Se trata de un trastorno genético que se hereda con

carácter autosómico recesivo. Como consecuencia
de la disminución de la actividad de GALT, los
individuos afectados no pueden transformar
eficazmente la galactosa en glucosa, que se
metaboliza alternativamente en galactitol y ácido
galactónico, produciendo los síntomas.

El fenotipo será variable según la mutación, que afectará de una u otra forma a la enzima. Es
muy frecuente que no sean homocigotos para la misma mutación, porque ambos alelos están
mutados, pero en cada alelo hay una mutación diferente.
Los signos clínicos, de la galactosemia clásica incluyen daño cerebral, cataratas, ictericia,
hígado agrandado, lesión renal y retraso del desarrollo. Los problemas a largo plazo incluyen
retraso mental e insuficiencia ovárica en mujeres.

La galactosemia es una de las pruebas que se incluyen en la prueba del talón. Se suele llevar a
cabo midiendo la actividad de la GALT-1P uridiltransferasa plasmática en un gota de sangre
seca. La identificación precoz permite el tratamiento inmediato, que consiste básicamente en
eliminar la galactosa de la dieta, con lo que disminuye la morbilidad asociada con los efectos
agudos producidos por los niveles elevados de los metabolitos de la galactosa (por ejemplo, el
depósito de galactitol aumenta la presión intraocular produciendo cataratas).

Además de por la mutación en la enzima GALT (galactosemia clásica), la galactosemia también

puede deberse a mutaciones en los genes que codifican la galactokinasa (mutación GALK) o la
uridina difosfato-galactosa-4-epimerasa (UDP-galactosa-4-epimerasa). El déficit de
galactokinasa se asocia únicamente con la formación de cataratas bilaterales, pero no causa
retraso del crecimiento, retraso mental ni enfermedad hepática. La restricción dietética de
galactosa es también el tratamiento para el déficit de galactokinasa.

 Glucogenosis:
En el ser humano, los hidratos de carbono se acumulan sobre todo en forma de glucógeno. Se
han identificado defectos de cada una de las proteínas implicadas en el metabolismo del
glucógeno (mirar la tabla de abajo), que engloban a un conjunto de enfermedades conocidas
como glucogenosis.

Los dos órganos afectados con mayor gravedad son el hígado y el músculo esquelético. De esta
forma van a provocar típicamente hepatomegalia e hipoglucemia y, en el caso de que afecten
al músculo esquelético, producen intolerancia al ejercicio, debilidad progresiva y calambres.

Algunos de estos trastornos, como la enfermedad de Pompe, también pueden afectar al

músculo cardíaco, provocando miocardiopatía y muerte prematura.

Enzimas afectadas en las glucogenosis:

Clasificación del tipo de trastorno con su nombre correspondiente, 2) Enfermedad de Von Gierke.
el defecto enzimático que se produce en dicho trastorno y los 5) Enfermedad de Cori.
tejidos más5.2. Metabolismo
afectados decorazón
(hígado, riñón, los aminoácidos
y músculo). 6) Enfermedad de Anderson.
7) Enfermedad de Tauri.
 5.2 Metabolismo de los aminoácidos

Los defectos en el metabolismo de la fenilalanina

(un aminoácido esencial) causan las
hiperfenilalaninemias. Se trata de trastornos
causados por mutaciones en los loci que
codifican los componentes de la vía de
hidroxilación de la fenilalanina (mirar figura). Los
niveles elevados de fenilalanina en el plasma
alteran los procesos celulares esenciales del
cerebro, como la mielinización y la síntesis de
proteínas, y acaban por producir retraso mental
grave.

La mayoría de los casos de hiperfenilalaninemia

se deben a mutaciones en la fenilalanina
hidroxilasa (PAH) y producen la fenilcetonuria
clásica (PKU), una enfermedad autosómica
recesiva. El gen responsable de la síntesis de esta
enzima se denomina gen PAH (cromosoma 12q22-24.1), y en él se han identificado más de 500
mutaciones informadas (heterogeneidad alélica). Está compuesto por 13 exones, siendo el
exón 7 (Arg261Gln) el lugar en el que ocurren el 20% de las mutaciones responsables de esta
enfermedad.

La prevalencia de fenilcetonuria varía entre los distintos grupos étnicos, siendo de 1/10.000 a
15.000 en caucásicos.

Los signos clínicos de esta enfermedad los encontramos en sujetos rubios de ojos azules, sin
ser albinos porque no tienen falta de tirosinasa, con retraso de las habilidades mentales y
sociales, tamaño de la cabeza considerablemente por debajo de lo normal, hiperactividad, y
movimientos espasmódicos. Se puede detectar un olor a ratón o a moho en aliento, piel y
orina, debido a la acumulación de fenilalanina en el cuerpo.

Su tratamiento va dirigido a restaurar los niveles normales de fenilalanina en sangre mediante

la disminución de la ingestión de alimentos que la contienen. Pero no se puede hacer dieta
estricta como en el caso de la galactosemia, porque la fenilamina es un aminoácido esencial
que necesitamos. La ausencia total de fenilalanina es mortal.
Los niños diagnosticados de PKU se benefician enormemente de un tratamiento de por vida,
de forma que es esencial su diagnóstico y tratamiento precoz. El cribado (prueba del talón)
tiene un valor enorme y es obligatorio en muchos países.

Además de la fenilcetonuria podemos encontrar otra serie de alteraciones enzimáticas dentro

de la ruta metabólica de la fenilalanina (cuadro de arriba), dando lugar a enfermedades como
el albinismo oculocutáneo, alcaptonuria (enfermedad de la orina negra u oscura) y
tirosinemias.

5.3 Metabolismo de los lípidos

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es debida, en más del 95% de los casos a una
alteración del gen CYP21 que sintetiza la enzima 21-hidroxilasa. Se trata de un error congénito
de la síntesis de esteroides que produce insuficiencia suprarrenal e hiperandrogenismo. Es una
enfermedad de carácter hereditario monogénica, autosómica recesiva, con una prevalencia de
1/15.000 personas.

El gen CYP21 (también llamado CYP21A2) formado por 10 exones, se sitúa en el brazo corto
del cromosoma 6 (6p21.3) y se dispone en tándem con un gen inactivo llamado CYP21P
(pseudogén) con el que presenta una homología del 98% de los exones y del 96% de los
intrones. Ambos genes se encuentran en una región del complejo mayor de
histocompatibilidad (HLA).

El 90% de los alelos mutante están causados por conversión génica, entendiendo por este
último concepto la transferencia de secuencias de ADN entre dos genes muy similares que la
mayoría de las veces se produce por un entrecruzamiento desigual durante la meiosis.

Cuando se produce el entrecruzamiento entre el gen y el pseudogén, se produce la anomalía

genética y se da, como en este caso, déficit de 21-hidroxilasa. Según las mutaciones en
distintos exones, se dan diferentes cuadros clínicos:

Forma clásica (perdedora de sal), forma virilizante simple y forma no clásica o tardía (para
más información sobre la clínica de estas variantes mirar tema 27 de pediatría).
 En el dibujo de la izquierda
podemos ver cada una de las
mutaciones que pueden
producirse, el exón donde se
produce la mutación, y el tipo
de forma clínica que genera.
Podemos señalar que la
mutación P30L (exón 1) y la
V281L (exón 7) provocan la
forma no clásica, la mutación
I172N (exón 4) genera la forma
virilizante simple y el resto de
mutaciones dan lugar a la forma
clásica perdedora de sal (como
la mutacion Q318X). Si se
mezclan varias mutaciones,
dependiendo de la penetrancia
y expresividad, podemos
encontrar variantes de las
formas clínicas que hemos
estudiado.

*Nota: Un pseudogén es una copia de un gen que carece normalmente de funcionalidad

debido a la presencia de mutaciones que bloquean su transcripción y traducción. Se designan
con una “P” final, como es el caso del CYP21P.
5.4. Trastornos del almacenamiento lisosómico

Los errores por depósito lisosómico se producen por acumulación de sustrato. Las enzimas de
los lisosomas catalizan la degradación de los esfingolípidos, los glucosaminoglucanos
(mucopolisacáridos), las glucoproteínas y los glucolípidos. El depósito (“almacenamiento”) de
las moléculas no degradadas produce disfunción celular en los tejidos y órganos. La mayoría se
deben a un déficit enzimático.

Muchos de los trastornos del almacenamiento lisosómico presentan una prevalencia

inesperadamente elevada en diferentes poblaciones como consecuencia del efecto fundador,
de la deriva génica y de una posible selección natural (estos procesos se explicarán en el tema 7).

Pongo la tabla porque viene en las diapositivas pero no ha dicho nada en clase. Excepto el
síndrome de Hunter, que está ligado al cromosoma X y es de herencia recesiva, todos los
trastornos de los mucopolisacáridos se heredan de modo autosómico recesivo.
Además de las mucopolisacaridosis podemos encontrar otros trastornos del almacenamiento
lisosómico (mirar tabla de arriba), heredadas con un patrón autosómico recesivo (excepto la
enfermedad de Fabry, que tiene una herencia recesiva ligada al X). Entre las tres más citadas
encontramos: la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Gaucher y la enfermedad de
Niemann-Pick.

 Enfermedad de Tay-Sachs
La enfermedad de Tay-Sachs infantil es un trastorno autosómico recesivo del almacenamiento
de los lisosomas, en el que se aprecia una deficiencia de la enzima β-hexosaminidasa A
(HEXA). Esto lleva a una acumulación del sustrato, el gangliósido GM2, en los lisosomas
neuronales.

Tal acumulación lesiona las neuronas

y produce ceguera, crisis convulsivas,
hipotonía y muerte hacia la edad de 5
años; no tiene tratamiento y siempre
es letal. Es muy típico de esta
enfermedad la aparición de manchas
rojo cereza en la mácula,
características de una atrofia óptica
que conduce hacia una ceguera
rápida y progresiva.

El gen que codifica a esta enzima se

encuentra en el brazo largo del
cromosoma 15 (15q24.1) y se
encuentra compuesto por 14 exones.
El 80% de las mutaciones que se traducen en esta enfermedad ocurren sobre el exón 11, del
cromosoma 15 mediante la inserción de 4 pb (+TATC).

Se presenta con una prevalencia de 1/3.600 recién nacidos, siendo especialmente frecuente
en los judíos asquenazíes*, donde existe una frecuencia aproximada de heterocigotos de 1 de
cada 30 individuos.

*Nota: Por consiguiente esta población es una candidata razonable para la detección de
individuos portadores de la enfermedad. Dado que la enfermedad siempre es mortal, opciones
como la interrupción del embarazo o la inseminación artificial por donantes no portadores son
aceptables para la mayoría de parejas.