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HPIM 130
19th Edition
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Síndromes de Insuficiência da Medula Óssea

incluindo Anemia Aplásica e Mielodisplasia

www.academiadaespecialidade.com Joana Ferreira

facebook.com/especialidade joana_msf@hotmail.com
 Legenda

• Saiu em exame

• Altamente provável sair em exame

• Não diria

• Via verde

• Referência a outro capitulo HPIM

• Lembrar

• Novidades 19ª Edição

Frases importantes e que ainda não saíram em exame.

Introdução
 Introdução

Anemia hipoproliferativa
HPIM
• Normocrómicas, normocíticas ou macrocíticas.
77
• Caracterizadas por ↓ contagem reticulocitária.
• Importante característica dos estados de insuficiência da medula óssea:
- Anemia aplásica (AA)
- Síndromes mielodisplásicos (SMD)
- Aplasia eritroide pura (AEP)
- Mieloftíse

Estados de insuficiência da MO

Anemia não costuma representar um achado hematológico isolado ou mesmo principal.

É mais frequente a pancitopenia – anemia, leucopenia e trombocitopenia.

Devido a:

Deficiência da hematopoiese (≠ da destruição periférica dos eritrócitos (anemias hemolíticas), das plaquetas
(púrpura trombocitopenica idiopática (PTI) ou decorrente de esplenomegalia) e dos granulócitos (como nas
leucopenias imunes)).

A disfunção e o dano da MO também podem ser secundários a infecções, inflamação ou

neoplasias.
 Relembrar…

HPIM
77

• Anemias hipoproliferativas:

- IPR baixo

- morfologia normal excepto em 2 situações

(hipo micro)
1. Def ligeira de ferro
2. Inflamação crónica

- não há hiperplasia eritroide na MO

- pelo menos 75% das anemias são de

natureza hipoproliferativa
 Introdução

Anemia hipoproliferativa
HPIM
• Normocrómicas, normocíticas ou macrocíticas. 77
• Caracterizadas por ↓ contagem reticulocitária.
• Importante característica dos estados de insuficiência da medula óssea:
- Anemia aplásica (AA)
- Síndromes mielodisplásicos (SMD)
- Aplasia eritroide pura (AEP)
- Mieloftíse

Estados de insuficiência da MO

Anemia não costuma representar um achado hematológico isolado ou mesmo principal.

É mais frequente a pancitopenia – anemia, leucopenia e trombocitopenia.

Devido a:

Deficiência da hematopoiese (≠ da destruição periférica dos eritrócitos (anemias hemolíticas), das plaquetas
(púrpura trombocitopenica idiopática (PTI) ou decorrente de esplenomegalia) e dos granulócitos (como nas
leucopenias imunes)).

A disfunção e o dano da MO também podem ser secundários a infecções, inflamação ou

neoplasias.
 Introdução

Síndromes de insuficiência hematopoiética

• Classificados segundo as características morfológicas
dominantes da MO.

• Distinção prática desses síndromes em geral é clara,

mas alguns são tão estreitamente relacionados que o
diagnóstico pode ser complexo.

• Doentes podem sofrer de duas ou três doenças

relacionadas simultaneamente, ou um diagnóstico pode
aparecer a evoluir para outro.

Muitos destes síndromes compartilham um mecanismo

imunologicamente mediado de destruição medular
bem como algum elemento de instabilidade genómica,
resultando em taxa mais ALTA de transformação
maligna.

É importante que o internista e clínico geral reconheçam os síndromes de insuficiência medular, já que os seus prognósticos podem ser maus caso o
paciente não seja tratado; terapias eficazes geralmente estão disponíveis, porem são suficientemente complexas quanto à sua escolha e aplicação, de
modo a precisar dos cuidados de um hematologista ou oncologista.
Anemia aplásica

• Definição
• Epidemiologia
• Etiologia
• Fisiopatologia
• Características clínicas
• Exames laboratoriais
• Diagnstico
• Prognóstico
• Tratamento
 Anemia aplásica

Definição

A AA é uma pancitopenia com hipocelularidade da MO.

Anemia Aplásica Adquirida Anemia Aplásica Constitucional

• ≠ Aplasia medular iatrogénica:
- hipocelularidade medular após quimioterapia citotóxica
intensiva para o cancro.
• Doenças genéticas
Com frequência, a AA adquirida é estereotipada • Anemia de Fanconi
nas suas manifestações. • Disceratose congénita
Dx não é
1. Início abrupto complicado
2. Contagens hematológicas ↓
3. Adultos jovens previamente sadios
4. Precedido de hepatite seronegativa Embora frequentemente associadas a anomalias
ou de um fármaco incriminado. físicas típicas e aparecimento de pancitopenia
• Algumas vezes, a ↓ das contagens no hemograma é moderado a no início da vida, também podem apresentar-se
incompleto, resultando em alguma combinação de anemia, com insuficiência medular em adultos de
leucopenia e trombocitopenia. aparência normal.

AA está relacionada tanto com HPN quanto à

SMD, sendo em alguns casos, impossível fazer
uma distinção nítida entre esses distúrbios.
 Anemia aplásica

Epidemiologia

• Europa e Israel:
- 2 casos por milhão de pessoas/ano.

• Tailândia e China:
- 5 a 7 por milhão de pessoas/ano.

Em geral, ambos os sexos são acometidos com

igual frequência.

• Distribuição etária:

2ª e 3ª décadas de vida Maior pico!!!

- Bifásica
Idosos
 Relembrar…

Distribuição etária bimodal

1º pico 2º Pico
AA 2ª e 3ª décadas Idosos
Linfoma Hodgkin 3ª década 9ª década
LLA células B Crianças e adultos Idoso
jovens
DII 2ª à 4ª década 7ª à 9ª década
S. Goodpasture Final da 3ª década 60-70 anos
BAU 20-40 anos Idosos
 Anemia aplásica

Etiologia

• Deduzida de várias associações clínicas recorrentes (tabela 130.2):

- infelizmente, tais relações não são confiáveis em

determinado paciente

- podem não ser etiologicas!

Além disso, embora a maioria dos casos de

AA seja idiopática, poucos elementos, além
da história clínica, separam estes casos dos
com etiologia presumida, como exposição a
fármacos.
 Anemia aplásica

AR; + comum tipo A por mut FANCA

Efeito agudo: AA
Tríade!
Efeito crónico: MD e Leucemia

RARO

Infecção precedente + comum. 5%

Geral/ não provoca insuficiência

medular generalizada

Forte associação

Consequência major

Muito raramente!
Maioria dos casos!
 Anemia aplásica

Etiologia
AA adquirida secundária

Radiação

• Efeito agudo:
- aplasia da MO é uma sequela aguda importante da radiação, que danifica o DNA;
- tecidos que dependem da mitose activa são particul/ susceptíveis.

• Efeito tardio:
- SMD e leucemia, mas provavelmente não AA, são efeitos tardios da radiação.

Os acidentes nucleares podem envolver não apenas os trabalhadores de centrais nucleares, mas também os funcionários de hospitais, laboratórios e indústria
(esterilização de alimentos, radiografias metálicas…), assim como exposição de inocentes a fontes roubadas, deslocadas ou usadas inapropriadamente.

Enquanto a dose de radiação pode ser estimada aprox/ a partir da taxa e do grau de declínio das contagens hematológicas,
a dosimetria por reconstrução da exposição ajuda a estimar o prognóstico e a proteger os profissionais de saúde…
 Anemia aplásica

Etiologia
AA adquirida secundária

Substâncias químicas

• Benzeno:
- causa notória de insuficiência da MO
- dados epidemiológicos, clínicos e laboratoriais estabelecem uma ligação com:

1. Anemia aplásica

Incidência correlaciona-se com a exposição cumulativa;

2. Leucemia aguda todavia, a susceptibilidade também deve ser importante
(apenas uma minoria de trabalhadores submetidos à exposição maciça
apresenta mielotoxicidade).
3. Anormalidades sanguíneas e
medulares

A história ocupacional é importante, particularmente em industrias onde o benzeno é utilizado para fins secundários, em geral como solvente.
As doenças hematológicas relacionadas com o benzeno declinaram com a regulamentação da exposição industrial. Embora o benzeno em
geral não esteja mais disponível como solvente domestico, a exposição aos seus metabolitos ocorre na dieta normal e no ambiente.

A associação entre a insuficiência medular e outras substancias químicas está bem menos documentada.
 Anemia aplásica

Etiologia
AA adquirida secundária

Fármacos

• Toxicidade directa:

- muitos medicamentos quimioterapêuticos induzem

supressão da MO como principal toxicidade!

Tabela 130.3. Drogas e Fármacos associados à anemia aplásica

Agentes que produzem a depressão da medula regularmente como toxicidade principal, em
doses normalmente utilizadas ou exposições normais:
• Agentes alquilantes, antimetabólitos, antimitóticos, alguns
antibióticos

Agentes que produzem frequentemente, porém não inevitavelmente, aplasia da medula:

• Benzeno

Efeitos são dependentes da dose e ocorrem em todos

os receptores.
 Anemia aplásica

Etiologia
AA adquirida secundária

Fármacos

• Reacções idiossincrásicas:

Sem qualquer relação dose-resposta bem definida.

Relações farmacológicas Estudo internacional na Europa, 1980 :

Analgésicos não esteróides, sulfonamidas, agentes tireostáticos, alguns psicotrópicos, penicilamina, alopurinol e ouro.

A associação não corresponde à causalidade.

Um fármaco pode ter sido utilizado para tratar os 1ºs sintomas de insuficiência da MO (antibióticos para a febre ou doença viral
precedente) ou ter provocado os primeiros sintomas de doença preexistente (petéquias por AINES administrados a doentes com
trombocitopenia).

Embora individualmente devastadoras, são eventos

raros.
Geral/, os riscos estimados são mais baixos quando determinados em estudos populacionais.
O baixo risco absoluto também se torna mais obvio: mesmo um aumento de 10 ou 20 vezes no risco traduz-se, numa doença rara, com
apenas alguns casos de AA induzida por fármaco entre centenas de milhares de pessoas expostas.
 Anemia aplásica

Etiologia
AA adquirida secundária

Infecções

• Hepatite:
5% Infecção precedente mais comum!

1. Homens jovens.
2. Hepatite seronegativa (não A, não B, não C) e possivel/ causada por agente infeccioso desconhecido.
3. Hx de recuperação de episódio de inflamação hepática há 1-2 meses.
4. Pancitopenia muito grave!

• Mononucleose infecciosa:
- Raramente sucedida por AA!

• Parvovírus B19:
- Causa crise aplásica transitória nas anemias hemolíticas e alguns casos de AEP.

Geralmente não provoca insuficiência medular generalizada.

• Infecções virais e bacterianas:
- frequente leve ↓ das contagens hematológicas que regride com a infecção.
 Anemia aplásica

Etiologia
AA adquirida secundária

Doenças imunológicas

• Doença do enxerto versus hospedeiro associada à transfusão (DEVH): Pode ocorrer após a
infusão de
A aplasia é uma consequência major e causa inevitável de morte hemocomponentes
na DEVH. não irradiados num
receptor
imunodeficiente!
• Fasceíte eosinofílica:
A AA está fortemente associada à fasceíte
eosinofílica!

- Síndrome vascular do colagénio raro.

- Caracterizada por induração dolorosa dos tecidos subcutâneos.

• Timoma
• Hipogamaglobulinemia Ocasionalmente associados à AA.

• Lupus eritematoso sistémico (LES):

- Pode ocorrer pancitopenia com hipoplasia da medula óssea.
 Anemia aplásica

Etiologia
AA adquirida secundária

Gravidez

Muito raramente a AA desenvolve-se e recorre

durante a gravidez.

- AA resolve-se com o parto ou aborto (espontâneo ou induzido).

HPIM &
gravidez

• 1º Trimestre: • 2º-3ºTrimestre:
- Náuseas e vómitos (70%) - Icterícia/colestase

• 2º Trimestre: • 3º Trimestre:
- Apendicite aguda - Sobressaturação colesterol
- Disseção aórtica
- S.Hellp
 Anemia aplásica

Etiologia Mut
Gene
PIG-A
AA adquirida secundária
Célula Célula
Hemoglobinúria paroxística nocturna (HPN) estaminal
CD55 ou
estaminal
CD55 ou
CD59 + CD59 -

É necessária uma mutação adquirida no gene PIG-A da célula estaminal

hematopoiética para o desenvolvimento de HPN.

Porém mutações PIG-A provavelmente são comuns em indivíduos

normais.
Mut
Gene
PIG-A Célula
estaminal
CD55 ou
Célula
Célula CD59 -
Célula
estaminal
• Se célula estaminal hematopoiética mutante para o gene PIG-A proliferar: estaminal
CD55 ou
estaminal
CD55 ou
CD55 ou Célula
CD59 -
CD59 + estaminal
CD59 -
CD55 ou
CD59 -

Clone de células deficientes em proteínas de superfície da membrana

celular ligadas ao glicosilfosfatidilinositol.
 Anemia aplásica

Etiologia
AA adquirida secundária

Hemoglobinúria paroxística nocturna (HPN)

• Citometria de fluxo:

É possível detectar pequenos clones de células deficientes por meio de sensíveis testes
de citometria de fluxo em metade ou mais dos doentes com AA à apresentação.

• Estudos funcionais da MO:

- hematopoiese ineficaz (mesmo nos que apresentam manifestações +++ hematolíticas)

Anemia
HPN
Aplásica

Doentes com dx inicial de HPN (+++os mais jovens) podem, mais tarde, manifestar aplasia medular franca e
pancitopenia…

Doentes com dx inicial de AA podem apresentar HPN hemolítica em ate vários anos após a recuperação
das contagens hematológicas.
 Relembrar…

HPIM
129
Hemoglobinúria paroxística nocturna
• AH crónica que se caracteriza por:
1. Hemólise intravascular persistente sujeita a exacerbações recorrentes
2. Pancitopenia
3. Trombose venosa

• Rara (1-5/1000000)

• H=M, maioria dos doentes são adultos jovens.

• Um sinal importante: é o componente de insuficiência medular (anemia associada a neutropenia, trombocitopenia ou ambas)

• Diagnóstico:
- Citometria de fluxo
- gold-standart para o dx
- Distribuição bimodal de células com população específica negativa para CD55 e CD59

• Relação com AA:

- Não é incomum pacientes com HPN terem antecedentes de AA
- Às vezes, e por oposição, o doente com HPN torna-se menos hemolítico e mais pancitopénico, acabando por apresentar um
quadro de AA
- Falência da MO que precede a HPN provavelmente é a regra em vez da excepção
• Tratamento:
- Suplementação com acido fólico - mandatório
- TMO alogénico – único curativo
- Eculizumab (anti-C5) – anula hemolise IV em todos os doentes
 Anemia aplásica

Etiologia
AA constitucional/ hereditária

Anemia de Fanconi

Distúrbio autossómico recessivo.

• Manifestações clínicas: • Baixa estatura;
• Manchas café au lait;
1. Anomalias congénitas do desenvolvimento • Anomalias no
2. Pancitopenia progressiva polegar, radio e trato
genitourinário.
3. Risco ↑ de neoplasias

• Diagnóstico:
Estudo de ruptura cromossómica

Susceptibilidade cromossómica a agentes que afectam o entrecruzamento de DNA.

• Etiologia:
- pelo menos 16 defeitos genéticos ≠ definidos:

O mais comum, a anemia de Fanconi tipo A, decorre de mutação no FANCA.

Maioria dos produtos genéticos formam um complexo proteico que activa FANCD2 por monoubiquitinação, para
desempenhar um papel na resposta celular à lesão do DNA e especialmente na ligação cruzada (cross-linking) entre fitas.
 Anemia aplásica

Etiologia
AA constitucional/ hereditária

Disceratose congénita

• Caracterizada por:
1. Leucoplasia das mucosas
Tríade: 2. Unhas distróficas
3. Hiperpigmentação reticular

3. Anemia aplásica na infância

• Etiologia:

- Mutações nos genes do complexo de reparo dos telómeros.

Mutações Hereditariedade Comentários

DKC1 (discerina) Ligada ao X
TERC (codifica um molde de RNA) e TERT (codifica a transcriptase Autossómico dominante Mais incomum
reversa catalítica, uma telomerase)

Mutações na TNF2 (componente da shelterina, proteinas que se Também podem ocorrer

ligam ao DNA telomérico)
 Anemia aplásica

Etiologia
AA constitucional/ hereditária

Síndrome de Shwachman-Diamond

• Manifestações clínicas:

Apresentação numa fase precoce da vida.

1. Neutropenia
2. Insuficiência pancreática
3. Má absorção

• Etiologia:

- maioria com mutações heterozigóticas compostas em SBDS

Pode afectar tanto a biogénese dos ribossomas (= anemia de Diamond-Blackfan) tanto a função
do estroma medular.
 Anemia aplásica

Etiologia
AA constitucional/ hereditária

Embora os síndromes constitucionais possam, ocasionalmente, apresentar-se em adultos,

as mutações genéticas são também factores de risco para insuficiência da medula óssea.

Telomeropatias recentemente reconhecidas

Mutação Consequências Apresentação Anomalias físicas História Penetrância Outras

clínica familiar considerações
TERT • Efeitos subtis • Anemia aplásica: • Geral/ não são • Fibrose • Variável (intra e • Envolvimento
TERC na função grave ou moderada; encontradas! pulmonar interfamiliar) específico da
hematopoiética pode ser crónica e MO, fígado e
não progressiva • Aparecimento • Cirrose • Mutações pulmões é
precoce de Hepática representam um altamente
• Anemia cabelos grisalhos factor de risco variável
macrocítica é uma pista para para
progressiva o diagnóstico insuficiência de
MO
• Trombocitopenia

Penetrância variável significa que as mutações TERT e TERC representam factores de risco para a insuficiência da medula…
familiares com a mesma mutação podem não ter alterações ou ter manifestações hematológicas subtis e evidências
ténues de insuficiência hematopoiética (compensada).
 Anemia aplásica

Fisiopatologia

A insuficiência da MO resulta de lesão grave do compartimento das

células hematopoiéticas.

• Morfologia de amostras de biópsia e RM da coluna vertebral (Fig 130.1):

- substituição da MO por gordura.

Acentuada ↓ do nº de células com o antigénio CD34

(marcador de células hematopoieticas imaturas)

• Estudos funcionais:
- células progenitoras primitivas e comprometidas praticamente ausentes.

• Ensaios in vitro:

. Reservatório de células estaminais ↓ para ≤1% do normal na doença grave, no momento

da apresentação.
Anemia aplásica

Fisiopatologia

Anemia aplásica MO:

Revela principalmente a presença de

gordura ao microscópico, enquanto
as células hematopoiéticas ocupam
menos de 25% do espaço medular.
 Anemia aplásica

Fisiopatologia

• Anemias aplásicas constitucionais:

- células estaminais exibem um defeito intrínseco

Anemia de Fanconi As células exibem lesão cromossómica e morrem em

decorrência da exposição a certos agentes químicos.

Alguns casos de AA Os telómeros são curtos devido a mutações heterozigóticas

nos genes do complexo de reparo do telómero.

Os telómeros também podem estar fisiologicamente encurtados na

insuficiência medular adquirida devido às exigências replicativas num
reservatório limitado de células estaminais.
 Anemia aplásica

Fisiopatologia
• Lesão produzida por fármacos:
↑doses de radiação/substâncias químicas tóxicas
- agressões físicas ou químicas intensas à Lesão extrínseca da MO

Reacções idiossincrásicas

- mais comum com doses modestas de fármacos

- provável mecanismo: à Alteração do metabolismo do fármaco

Vias metabólicas de muitos fármacos e Degradação enzimática em Intermediários tóxicos:

substâncias químicas (+++ se polares e compostos electrofílicos propensão para ligar a
hidrossolubilidade limitada) altamente reactivos. macromoléculas celulares.

- Por exemplo:
- derivados das hidroquinonas e quinolonas: responsáveis pela lesão tecidual induzida
pelo benzeno.

A geração excessiva de intermediários tóxicos ou incapacidade de desintoxicar os intermediários pode

ser geneticamente determinada e apenas aparente com estímulos farmacológicos específicos.

- a complexicidade e especificidade das vias implicam multiplos loci de susceptibilidade e forneceriam uma
explicação para a raridade das reacções medicamentosas idiossincrásicas.
 Anemia aplásica

Fisiopatologia
• Lesão mediada pelo sistema imune:
- A recuperação da função medular em alguns pacientes preparados para tranplante da MO com globulina antilinfócito sugeriu pela primeira vez que
a AA poderia ser mediada pelo sistema imune.
- Essa hipótese foi sustentada pelo frequente fracasso do transplante simples de MO de um gémeo idêntico sem quimioterapia citotóxica
condicionante, o que também argumentava contra a ausência de uma célula estaminal como causa e a favor da presença de um factor do hospedeiro
a provocar a insuficiência medular.

Os dados laboratoriais disponíveis confirmam que o sistema imune desempenha um papel

importante na anemia aplásica.

1. Células no sangue e na MO podem suprimir o crescimento normal das células

progenitoras hematopoiéticas

2. Remoção das células T da MO melhora a formação de colónias in vitro

3. Nº aumentado de clones de células T citotóxicas activadas (habitualmente diminuem com a terapia

imunossupressora bem sucedida)

4. Estão implicadas citocinas tipo 1

5. Interferão y induz a expressão do FAS nas células CD34, levando à morte celular por
apoptose.
 Anemia aplásica

Fisiopatologia
• Lesão mediada pelo sistema imune:

- eventos iniciais do sistema imune ainda não foram bem elucidados…

Contudo, uma resposta oligoclonal das celulas T implica um estimulo antigénico!

A raridade da anemia aplásica, apesar da exposição comum (medicamentos, hepatite

seronegativa), sugere que as características geneticamente determinadas da resposta
imune podem converter uma resposta fisiológica normal num processo auto-imune
anormal persistente, incluindo polimorfismos em antigénios de histocompatibilidade,
genes que codificam citocinas, bem como genes que regulam a polarização e função
efectora da célula T.
 Anemia aplásica – características clínicas

Anamnese:

• AA pode surgir abruptamente ou de forma insidiosa.

• Hemorragia:
Sintoma inicial mais comum

- queixas de dias a semanas de fácil aparecimento de:

1. Equimoses HPIM
140
2. Exsudação das gengivas
3. Epistaxis
4. Fluxo menstrual intenso
5. Petéquias (algumas vezes)

• Trombocitopenia:

Na presença de trombocitopenia, a hemorragia maciça é incomum; contudo, pequenos graus

de sangramento do SNC podem resultar em hemorragia intracraniana ou retiniana catastrófica.
 Anemia aplásica – características clínicas

Anamnese:

• Anemia:
Sintomas de anemia são frequentes. HPIM
77

1. Cansaço
2. Fraqueza
3. Dispneia
4. Sensação pulsátil nos ouvidos

• Infecção:
Sintoma inicial incomum na AA.

≠ da agranulocitose - ocorre faringite precoce, infecção anorrectal ou sepsis franca.

 Anemia aplásica – características clínicas

Anamnese:

Uma característica marcante da AA é a restrição dos sintomas ao sistema hematológico, o doente

frequent/ sente-se bem e tem boa aparência, apesar da↓ drástica das contagens hematologicas.

• Queixas sistémicas e perda de peso:

Devem apontar para outras etiologias de pancitopenia.

• Deve-se questionar:
- uso anterior de fármacos
- exposição a substancias químicas
- doenças virais precedentes

• História familiar:

Hx familiar de doenças hematológias ou anormalidades sanguíneas, de fibrose pulmonar ou

hepática ou cabelos grisalhos precocemente apontam para uma telomeropatia.
 Anemia aplásica – características clínicas

Exame físico:

• Petéquias e equimoses:

São típicas!

• Hemorragias retinianas:
- podem ocorrer

• Exames pélvicos e rectais:

Podem ser descartados; porém, quando realizados, devem ser feitos com muita delicadeza
para evitar qualquer traumatismo!

- frequent/ revelam sangramento do ostium cervical e presença de sangue nas fezes.

• Palidez da pele e das mucosas:

É comum, excepto nos casos mais agudos ou em doentes que já receberam HPIM
transfusões. 77
 Anemia aplásica – características clínicas

Exame físico:

• Infecção no momento da apresentação:

É incomum, mas poderá ocorrer se o paciente estiver sintomático por
algumas semanas.

• Linfadenopatia e a esplenomegalia:

São altamente atípicas na AA.

• Manchas café-au-lait e baixa estatuta:

- sugerem anemia de Fanconi.

• Distrofia ungueal e leucoplaquia:

- sugerem disceratose congénita.

• Cabelo grisalho e cabelo pintado (para mascarar):

- sugerem defeito na telomerase.
 Anemia aplásica – exames laboratoriais

Sangue:
• Esfregaço de sangue periférico:

1. Grandes eritrócitos
2. Escassez de plaquetas e granulócitos

• Hemograma:

3. Volume corpuscular médio (VCM) ↑

4. Reticulócitos ausentes ou em pequeno nº
5. Contagem de linfócitos normal ou ↓

• Diagnóstico diferencial:

- Formas mielóides imaturas Leucemia ou SMD

- Eritrócitos nucleados Fibrose ou invasão tumoral da MO

- Plaquetas anormais Destruição periférica ou SMD

 Anemia aplásica – exames laboratoriais

Medula óssea:
Uma “punção
Geral/, a MO é facilmente aspirada, porém dilui-se no esfregaço e a amostra seca” sugere
de biópsia pode estar visivelmente pálida. fibrose ou
mieloftíse.

• Anemia aplásica grave:

- esfregaço revela apenas eritrócitos, linfócitos residuais e células do estroma.

• Biópsia:
- comprimento deve ser >1cm

- superior para a determinação da celularidade

- se amostra da crista ilíaca for inadequada poderão ser obtidas células por aspiração do esterno

Revela principalmente a presença de gordura ao microscópico, enquanto as células

hematopoiéticas ocupam menos de 25% do espaço medular.

Nos casos graves, a biópsia consiste praticamente em 100% de gordura.

 Anemia aplásica – exames laboratoriais

Medula óssea:

A correlação entre a celularidade medular e a gravidade da doença é imperfeita.

1. Celularidade da medula ↓ fisiológicamente com o envelhecimento.

2. Alguns com doença moderada apresentam biópsia da crista ilíaca vazia.
3. Alguns têm “manchas quentes” mesmo com doença grave.

• Células hematopoiéticas residuais:

Devem exibir morfologia normal à excepção da eritropoiese levemente

megaloblástica.

- nº de megacariócitos - quase sempre acentuadamente ↓ e geral/ nulo.

• Diagnóstico diferencial:

- Granulomas Etiologia infecciosa.

 Anemia aplásica – exames laboratoriais

Exames adicionais:
• Estudos de ruptura cromossómica:

- sangue periférico
- uso de diepoxibutano ou mitomicina C

Devem ser efectuados em crianças e adultos jovens para excluir anemia de Fanconi.

• “Very short telomere length” (disponível comercialmente):

Sugere fortemente a presença de uma mutação na telomerase ou na shelterina.

- Mut. telomerase ou shelterina:

- pesquisada por meio de estudos familiares e sequenciamento de nucleotídeos.

• Estudo cromossómico de células da MO:

Frequentemente são reveladores na SMD, devendo ser negativos na AA típica.

 Anemia aplásica – exames laboratoriais

Exames adicionais:
• Citometria de fluxo:

- teste de diagnóstico sensível para HPN

• Testes sorológicos:

- pode fornecer evidências de infecção viral (ex. vírus Epstein-Barr e HIV)

A anemia aplásica pós hepatite é seronegativa.

• TC ou ECO:

Se exame físico do abdómen não for satisfatório, deve-se determinar o

tamanho do baço por TC ou ECO.

• RMN:
Ocasionalmente, a RMN pode ser útil para avaliar o conteúdo de gordura de algumas
vértebras, a fim de diferenciar aplasia da SMD.
 Anemia aplásica

Diagnóstico

O diagnóstico de AA geralmente é simples.

• Baseia-se na associação:

Pancitopenia MO gordurosa

• Além disso,

Deve constituir a hipótese principal no

Doença da
adolescente ou adulto jovem com
juventude
pancitopenia.
 Anemia aplásica

Diagnóstico

• Pancitopenia secundária:

- dx habitualmente óbvio a partir da anamnese

ou do exame físico

- exemplos:

1. Cirrose alcoólica Baço maciço

2. Cancro metastático Anamnese

3. LES Anamnese

4. Tuberculose miliar Rx tórax

 Anemia aplásica

Diagnóstico

• Problemas no diagnóstico podem ocorrer:

1. Apresentações atípicas

Embora a pancitopenia seja mais comum, alguns pacientes com hipocelularidade da

MO exibem depressão de apenas 1 ou 2 das 3 linhagens hematológicas, com evolução
tardia para pancitopenia.

2. AA aplásica adquirida vs constitucional

A amostra de MO na anemia aplásica constitucional é morfologicamente

indistinguível do aspirado na doença adquirida.

- dx pode ser sugerido:

- história familiar
- contagens hematológicas anormais desde a infância
- ou pela a presença de anormalidades físicas associadas
 Anemia aplásica

Diagnóstico

• Problemas no diagnóstico podem ocorrer:

3. Doenças hematológicas afins

Pode ser difícil distinguir AA da variedade hipocelular de SMD.

- A favor do dx de SMD:

- anormalidades morfológicas (+++ megacariócitos e células precursoras mielóides)

- anormalidades citogenéticas típicas

 Anemia aplásica

Prognóstico
• Historia natural da AA grave:

Deterioração rápida e a morte.

Históricamente, a administração inicial de GR e, posteriormente de plaquetas bem como o uso de

antibióticos eficazes, proporcionam algum benefício, mas poucos pacientes apresentam recuperação
espontânea.

O principal factor determinante do prognóstico é a contagem hematológica.

Doença grave (definida pela presença de 2 dos 3 parâmetros)

Contagem absoluta dos neutrófilos < 500/uL

Na era das eficientes terapias
Contagem plaquetária < 20000/uL imunossupressoras, as quantidades
absolutas de reticulócitos (>25000/uL) e
Contagem corrigida dos reticulócitos < 1% linfócitos (>1000/uL) podem representar
ou ou uma melhor previsão de resposta ao
Contagem absoluta dos reticulócitos < 60000/uL tratamento e ao desfecho a longo prazo.
 Anemia aplásica

Tratamento
• AA adquirida grave:

- pode ser curada 1. Transplante de células estaminais hematopoiéticas

- melhorada 2. Supressão do sistema imune (ATG + ciclosporina)

Os glicocorticóides não são de valor como terapia primária.

• Suspeita de exposição a fármacos ou químicos:

- deve ser descontinuada;

Contudo, é raro haver a recuperação espontânea da depressão acentuada das contagens hematológicas,
e um período de espera antes de iniciar o tratamento pode não ser aconselhável, a menos que haja
redução apenas discreta das contagens do hemograma.
 Anemia aplásica

Tratamento
1. Transplante de células estaminais hematopoiéticas

A melhor forma de tratamento para o paciente mais jovem com um irmão

doador totalmente histocompatível.

• Após o dx de AA numa criança ou adulto jovem:

- solicitar tipagem dos antigénios leucocitários humanos (HLA)!

• Nos candidatos a transplante:

Evitar transfusões de sangue de membros da família para que não haja

sensibilização a antigénios de histocompatibilidade.

- porém, o nº limitado de hemocomponentes provavelmente não afectara o resultado de

forma significativa…
 Anemia aplásica

Tratamento
1. Transplante de células estaminais hematopoiéticas

• Taxas de sobrevida a longo prazo:

- 90% Crianças que recebem transplante alogénico totalmente compatível.

• Morbi/mortalidade associadas ao transplante:

- ↑ Adultos, devido ao maior risco de DECH crónica e infecções graves.

A maioria dos pacientes não tem um dador aparentado adequado.

Em certas ocasiões, pode-se encontrar uma semelhança fenotípica completa na familia, também apropriada.
Outros dadores alternativos estão bem mais disponíveis, sejam voluntários sem parentesco, porém histocompatíveis, ou familiares próximos, mas não
perfeitamente compatíveis…
 Anemia aplásica

Tratamento
1. Transplante de células estaminais hematopoiéticas

1. Compatibilidade ↑resolução no sistema HLA

2. Regimes de condicionamento + eficazes
3. Profilaxia da DECH

Melhoria nas taxas de sobrevida nos doentes que progridem para transplante de um doador
alternativo, em alguns casos aproximando os resultados com os observados nos casos de
doadores irmãos convencionais.

• Se irradiação usada como componente do condicionamento:

-↑ Risco de complicações tardias, em particular de cancro.

 Anemia aplásica

Tratamento
2. Imunossupressão: ATG + ciclosporina

• Regime padrão:
Globulina antitimócito (ATG) Ciclosporina

Induz recuperação hematológica (independência de transfusão e contagem de leucócitos adequada para

prevenir infecções) em 60-70% dos pacientes.

- Crianças: Reagem especialmente bem.

- Idosos: Costumam apresentar complicações devidas às comorbilidades.

Uma resposta hematológica robusta precoce correlaciona-se com a sobrevida a longo prazo.

Resposta hematológica pós tratamento

• Melhoria da contagem dos granulócitos Aparente em 2 meses de tratamento
• Queda das contagens hematológicas
Exibido pela maioria dos doentes recuperados
• VCM elevado
• Retorno muito lento da celularidade da MO (quando o faz)
 Anemia aplásica

Tratamento
2. Imunossupressão: ATG + ciclosporina

• Efeitos adversos:
- Recidiva (pancitopenia recorrente):

É frequente e muitas vezes ocorre quando a ciclosporina é interrompida.

A maioria dos pacientes, mas não todos, Alguns que respondem tornam-se dependentes da
responde à reinstituição da imunossupressão administração contínua de ciclosporina.

- SMD:
≈ 15% dos doentes tratados desenvolvem SMD com anormalidades morfológicas ou
citogenéticas típicas da MO.

Geralmente associado ao
- Leucemia: retorno da pancitopenia.
- em alguns pacientes.

- HPN:
Pode-se estabelecer um dx laboratorial de HPN à apresentação da AA pela citometria de fluxo;
os pacientes recuperados poderão apresentar hemólise franca se o clone de HPN se expandir.
 Anemia aplásica

Tratamento
2. Imunossupressão: ATG + ciclosporina

• Regime padrão:
Globulina antitimócito (ATG) Ciclosporina

- Administração:
- infusão IV ao longo de 4 dias

- Mecanismo de acção:
- liga-se às células sanguíneas periféricas
Contagens de plaquetas e granulócitos podem ↓ ainda mais durante o tratamento activo!

- Efeito laterais:
- Doença do soro:
- ≈ à gripe com erupção cutânea típica e artralgia
- freq/ desenvolve-se em ≈10 dias após o inicio do tratamento.

Metilprednisolona é administrado com ATG para amenizar as consequências

imunológicas de infusão de proteína heteróloga.
Terapia excessiva ou prolongada com glicocorticoides está associada à necrose
avascular das articulações!
 Anemia aplásica

Tratamento
2. Imunossupressão: ATG + ciclosporina

• Regime padrão:
Globulina antitimócito (ATG) Ciclosporina

- Administração:
- via oral
- dose inicial alta, com ajuste subsequente de acordo com os níveis sanguíneos medidos a cada 2 semanas

Níveis mínimos devem situar-se entre 150 e 200ng/mL.

HPIM
- Efeitos laterais mais importantes:
351

1. Nefrotoxicidade
2. Hipertensão
3. Convulsões
4. Infecções oportunistas (+++ Pneumocystis carinii)

Recomenda-se o tratamento profiláctico com pentamidina

inalatoria 1x/mês.
 Relembrar…

HPIM
351

Ciclosporina no tratamento da doença inflamatória intestinal

• Indicações:
1. CU grave refractária aos GCTs (resposta em 82% dos doentes)
2. CU grave: TTO de manutenção se + AZA/6-MP

• Níveis terapêuticos: 150-350 ng/mL

• Efeitos laterais – major em 15%

- Nefrotoxicidade
- HTA
- Hiperplasia gengival
- Hipertricose
- Parestesias
- Tremores
- Cefaleias
- Disturbios H-E
- Convulsões ( hipoMg e colesterol serico < 120mg/dl)
- Infecções oportunistas:
- +++ se TT imunossupressor combinado
- +++ P. carinii
 Anemia aplásica

Tratamento

Transplante de células estaminais VS Imunossupressão: ATG + ciclosporina

• TTo de escolha: • TTo de escolha:

- crianças e jovens adultos com doador - doentes sem doador MO apropriado
aparentado apropriado (excelentes resultados) (maioria)

A sobrevida global é equivalente entre transplante e imunossupressão.

Transplante bem sucedido cura a insuficiência Continuam em risco de recidiva e evolução

medular. maligna.

↑ idade e gravidade da neutropenia são os factores importantes que pesam na decisão

entre transplante e imunossupressão em adultos que têm um dador aparentado compatível.

Transplante será melhor escolha no caso de Doentes de mais idade respondem melhor à
granulocitopenia profunda . ATG e ciclosporina.
 Anemia aplásica

Tratamento
3. Outros tratamentos

1. Ciclofosfamida ↑ dose
• Vantagens:
- proporciona recuperação hematológica durável
- sem recidiva ou evolução para SMD
• Desvantagens:
- pode provocar neutropenia fatal persistente e grave
- resposta frequent/ é tardia

2. Androgénios
• Eficácia não verificada em estudos clínicos controlados…
- porém alguns respondem ou demonstram uma contagem hematológica dependente de
tratamento contínuo.
• Mecanismo acção:
- regulam positivamente actividade do gene que codifica a telomerase in vitro
- possivel/ melhoram a função da medula

Para a doença moderada, especial/ se defeito na telomerase, ou os que têm pancitopenia grave, em
que a imunossupressão falhou, é apropriado efectuar um tratamento empírico de 3 a 4 meses.
 Anemia aplásica

Tratamento
3. Outros tratamentos

3. Factores de crescimento hematopoiéticos

• EPO e G-CSF:
- tratamento inicial da AA grave - não são recomendados
- adjuvantes da imunossupressão – papel não está claro

• Miméticos da trombopoietina:
- têm demonstrado actividade surpreendente na anemia aplástica refractária HPIM
- recuperação das contagens sanguíneas 140

Sugere que actuam como estimulantes de células estaminais.

 Anemia aplásica

Tratamento
4. Tratamento de apoio
• TTo de infecções:
O primeiro e mais importante aspecto consiste em tratar agressivamente a
infecção na presença de neutropenia grave.
• Ceftazidima ou associação de aminoglicosídio, cefalosporina e penicilina semi-sintética
1. Antibióticos parentais • Tratamento empírico:
amplo espectro - não se deve aguardar os resultados de culturas!
• Deve-se pesquisar focos específicos de infecção:
-ex. abcessos orofaringeos ou anorrectais, pneumonia, sinusite e tiflite (colite necrosante)

2. Vancomicina • Adicionar se contaminação de cateteres de plástico permanentes

• Febre persistente ou recrudescente indica a presença de doença fúngica:

- Candida e Aspergillus são comuns (+++ depois de vários ciclos de ATB)
3. Antifúngicos • Desenvolvimento de melhores fármacos antifungicos e instituição no momento adequado:
- importante na melhoria do prognostico da AA

4. Tranfusões de granulócitos • Podem ser eficazes no tratamento de infecções disseminadas ou refractárias.

• Método mais eficaz para evitar a dissiminação de infecções

5. Lavagem das mãos • Continua a ser uma pratica negligenciada
 Anemia aplásica

Tratamento
4. Tratamento de apoio
1. Tranfusão de plaquetas
• Aloimunização minimizada com diversas estratégias - uso de dadores únicos, para ↓ exposição
- métodos físicos ou químicos, para ↓ os leucócitos

• Plaquetas HLA compatíveis são eficazes em doentes refractários a produtos de dador randómicos.

• Ainda não se sabe se é melhor utilizar a transfusão de plaquetas profilacticamente ou apenas quando necessário!
Qualquer esquema racional de profilaxia exige transfusões 1-2x/semana, para manter a contagem plaquetária
>10.000/uL (sangramento no intestino ↑abruptamente com contagens <5.000/uL).
HPIM
126
2. Tranfusão eritrócitos • S/ Dça se Hb<7/8
• C/ Dça Hb<11
• Devem-se transfundir GR para que se mantenha um nível normal de actividade:
HPIM
138
Geral/ com um nível de hemoglobina de 70g/L (90g/L se houver cardiopatia ou doença pulmonar subjacente).
• S/ Dça se Hb<7
HPIM
• Esquema de 2 unidades a cada 2 semanas: 132
- permite repor as perdas normais em pacientes sem MO funcionante • S/ Dça se Hb<8

Na anemia crónica, devem-se adicionar quelantes de ferro, deferoxamina e deferasirox, por volta da 50ª
tranfusão para evitar a hemocromatose secundária.

1. Estrogénios orais ou FSH/LH

• Devem ser usados para suprimir a menstruação
 Anemia aplásica

Tratamento
4. Tratamento de apoio

• Descontaminação intestinal
1. Antibióticos não absorvidos
• Pouco tolerados e não têm valor comprovado.

2. Isolamento reverso total • Não reduz a mortalidade por infecções

3. Inibidores da fibrinólise (ácido aminocaproico) • Não ↓ o sangramento das mucosas

4. Glicocorticoides em doses baixas • Eficácia para induzir à estabilidade vascular não foi
comprovada nem é recomendada.

5. Aspirina e outros AINES • Inibem a função plaquetária e devem ser evitados.

 Aplasia eritróide pura

• Introdução
• Definição e diagnóstico diferencial
• Associações clínicas e etiologia
• Infecção persistente pelo Parvovírus B19
• Tratamento
 Aplasia eritroide pura

Introdução
• Outras formas mais restritas de insuficiência medular:

Apenas um tipo de células circulante é afectado, e a MO mostra ausência correspondente ou

nº ↓ de células precursoras específicas.

Em geral, e ≠ da AA e SMD, as linhagens não afectadas são normais em termos quantitativos

e qualitativos.

1. AEP Anemia arregenerativa

.
HPIM
2. Amegacariocitose Trombocitopenia 140

HPIM
3. Agranulocitose Neutropenia sem células mieloides medulares 80

Em todas as síndromes de insuficiência de uma única linhagem a evolução para pancitopenia

ou leucemia é incomum.
 Aplasia eritroide pura

Introdução
• Outras formas mais restritas de insuficiência medular:

1. AEP Anemia arregenerativa

HPIM
2. Amegacariocitose Trombocitopenia 140
HPIM
3. Agranulocitose Neutropenia sem células mieloides medulares 80
.

+ frequente destas síndromes!

- Etiologia:
- complicação de fármacos (≈ aos relacionados com a AA) por um mecanismo de toxicidade química directa ou destruição imunológica.
- Incidência:
- ≈ à da AA
- mas, particul/ frequente entre idosos e mulheres
- Prognóstico:
- pode regredir com a interrupção da exposição
- porém, a mortalidade significativa é atribuída à neutropenia nos pacientes de mais idade e, com
frequência, previamente debilitados.

Tanto a aplasia leucocitária pura (agranulocitose sem histórico de exposição a fármacos) quanto a trombocitopenia
amegacariocítica são raríssimas e, conforme a AEP, parecem ser causadas por anticorpos ou linfócitos
citotóxicos, podendo responder a terapias imunossupressoras.
 Aplasia eritroide pura

Definição e diagnóstico diferencial

• AEP caracteriza-se por:
Escassez de células precursoras
Anemia Reticulocitopenia
eritróides na MO

• Classificação:

AEP adquirida:
- em adultos

AEP constitucional/ AEP congénita/ anemia de Diamond-Blackfan:

- Diagnóstico:
- nascimento ou inicio da infância
- Etiologia:
- Mutações nos genes de processamento do RNA ribossómico
- TTO:
Muitas vezes responde ao tratamento com glicocorticoides!

AEP autolimitada:
HPIM
- crise aplásica transitória das anemias hemolíticas 221
- devido a infecção aguda por parvovirus
- eritroblastopenia transitória da infância:
- em crianças normais
Aplasia eritroide pura

Classificação

1
Crianças normais

3
Responde a GCC
4 Adultos

Pequena minoria

Associações imp.

Reacções idiossincrásicas –raras!

5
 Aplasia eritroide pura

Associações clínicas e etiologia

A AEP possui associações importantes com doenças do sistema imunitário.

1. Timoma Pequena minoria dos casos

HPIM
2. Linfocitose granular grande + freq/ pode ser a principal manifestação 80

3. Leucemia linfocitica crónica Pode complicar com AEP

4. Hipogamaglobulinemia Alguns doentes

5. Reacções idiossincrásicas (EPO) Raramente (vs agranulocitose)

Administração subcutânea de eritropoietina (EPO) pode

levar à AEP mediada por anticorpos neutralizantes.

• Fisiopatologia:
Anticorpos contra precursores dos eritrócitos no sangue
Mecanismo imune
Inibição das celulas T
+ comum!
 Relembrar…

HPIM
134 Leucemia linfocítica crónica (LLC)

• Forma de leucemia + prevalente nos países ocidentais (leucemia linfoide + comum)

• +++ sexo masculino
• Maior frequência em adultos idosos
• + caucasianos
• Diagnóstico:
- Aumento dos linfocitos circulantes + infiltração da MO por células B monoclonais CD5+
• Sobrevida prolongada
• Prognóstico
- Sistema RAI
- Sistema Binet
-…
• Podem ter a evolução complicada por anormalidades imunológicas:
1. AHAI
2. TAI
3. Hipogamaglobulinemia
4. Aplasia eritroide
 Aplasia eritroide pura

Infecção persistente por Parvovírus B19

A infecção crónica pelo parvovírus é uma causa importante e tratável de AEP.

Imunocompetentes Imunodeficientes Hemólise subjacente

• Infância: • Imunodeficiencia congénita, • Crise aplásica transitória

exantema benigno (5ª doença) adquirida ou iatrogénica:
- agravamento abrupto mas
• Adultos: - infecção viral persistente temporário da anemia
síndrome de poliartralgia - por eritropoiese insuficiente
Infecção aguda regride com
produção de anticorpos
neutralizantes contra o vírus.

A MO revela aplasia eritroide e presença de pronormoblastos gigantes,

constituindo o sinal citopático da infecção pelo parvovírus B19.
Aplasia eritroide pura
 Aplasia eritroide pura

Infecção persistente por Parvovírus B19

• Fisiopatologia: Parvovírus B19

- tropismo viral pelas células progenitoras eritroides

Antigénio P
Resulta do uso do antigénio P do eritrócito como
receptor celular para a entrada do vírus. Percursor
Eritróide

- citotoxicidade directa do vírus:

Demanda de produção de eritrócitos ↑ Anemia

Interrupção temporária da produção de

eritrócitos não é clinicamente aparente
Indivíduos normais

Sintomas cutâneos e articulares mediados

pelo depósito de imunocomplexos
 Aplasia eritroide pura

Diagnóstico
• Anamnese

• Exame físico Podem revelar doença subjacente ou

exposição a fármacos.

• Avaliação laboratorial de rotina

Usados para investigar a possibilidade de

• Exames radiológicos
timoma…

• Sequencias de DNA viral no sangue:

O diagnóstico de infecção por parvovirus exige a detecção de sequencias de

DNA viral no sangue (os anticorpos IgG e IgM estão comummente ausentes).
 Aplasia eritroide pura

Tratamento
1. Excisão do timoma

Está indicada, porém a anemia não melhora necessariamente com a cirurgia.

2. Tratamento de apoio

Transfusões Quelantes de AEP é compatível com sobrevida longa

de eritrócitos ferro utilizando-se tratamento de apoio.

3. Imunoglobulina IV

Na infecção persistente pelo parvovirus B19 quase todos respondem ao

tratamento (ex 0.4g/Kg/dia durante 5 dias).
- contudo, podem ocorrer recidivas (com necessidade de um novo tratamento) à +++ doentes com SIDA

4. Tratamento imunossupressor
Igualmente eficazes

Glicocorticoides Ciclosporina ATG Azatioprina Ciclofosfamida

A maioria dos pacientes com AEP idiopática responde favoravelmente à imunossupressão.

- presença de colónias eritroides é considerada indicadora de resposta ao tratamento
Mielodisplasia

• Definição
• Epidemiologia
• Etiologia e fisiopatologia
• Características clínicas
• Exames laboratoriais
• Diagnóstico diferencial
• Prognostico
• Tratamento
 Mielodisplasia

Definição
• Grupo heterogéneo de doenças hematológicas amplamente caracterizados por:

1. Citopenias devido a falência da MO 2. ↑ risco de leucemia mieloide aguda (LMA)

MO
Anemia
dismórfica Eritropoiese
(freq/ com
trombocitopenia
(com aparência
ineficaz MD
e neutropenia) anormal)
e Celular

Pacientes ↓ risco VS Pacientes ↑ risco

• Mieloblastos presentes ao dx
• Insuficiência medular domina
• Cromossomas anormais
curso clínico
• Progressão para leucemia

Os SMD podem ser fatais, devido às complicações da pancitopenia ou ausência de cura de leucemia,
mas uma ↑ proporção de doentes morrerão de doenças concomitantes (+++ população idosa).
 Mielodisplasia

Classificação
• Classificação clinicamente útil elaborada pela 1ªvez pelo French-American-British Cooperative Group (FAB) em 1983:
Classificação FAB (1983)
1. Anemia Refractária (AR)
2. Anemia Refractária com sideroblastos em anel (ARSA)
3. Anemia Refractária com excesso de blastos (AREB)
4. Anemia Refractária com excesso de blastos em transformação (AREB-T)
5. Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC)

• Classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) (2002) reconheceu que:

Classificação OMS -2002
1. Distinção entre AREB-T e LMA é arbitária reunindo-as como Leucemia aguda (AREB-T=LMA=LA)
2. LMMC comporta-se como doença mieloproliferativa
3. Anemias refractárias com alt. restrita à linhagem eritróide ≠ Citopenias com alt. em várias linhagens

Classificação OMS – revisão 2008

1. Adicionadas categorias específicas para displasia de única linhagem (tabela 130.5)
Mielodisplasia

Classificação
O diagnóstico de MDS pode ser um desafio!

7
8
 Mielodisplasia

Classificação

A presença de 2-4% de blastos no sangue periférico é diagnóstico de AREB-1, mesmo quando os

blastos medulares são <5%.

Se os bastonetes de Auer estiverem presentes, a OMS considera o diagnóstico de AREB-2, mesmo

se a proporção de blastos for <20% (mesmo se <10%) ou LMA se pelo menos 20% de blastos.

• Para todos os subtipos, os monócitos do sangue periférico são <1x109/L.

• Pancitopenia + displasia medular unilinhagem deve ser classificada como MDS-U.

• SMD relacionado com a terapia está actualmente incluída na classificação da OMS.

 Mielodisplasia

Epidemiologia

Forma relativamente comum de insuficiência medular.

• População geral:
- 35 a >100 por milhão de pessoas. • Taxas de SMD ↑ ao longo do tempo:
- reconhecimento pelos médicos
• População idosa: - envelhecimento da população.
- 120 a >500 por milhão de pessoas/ano.

Há ligeiro predomínio masculino.

• Distribuição etária:
HPIM
132
Doença do idoso
LMA:
- idade média de manifestação >70 anos! -++ H
- 67 anos

- Crianças:
- Rara
- mas, pode-se encontrar a leucemia monocitica…

A SMD associada à terapia ou secundária não está relacionada com a idade.

 Mielodisplasia

Etiologia
• SMD está associada à exposições ambientais:
1. Radiação
Outros factores de risco só foram
relatados inconsistentemente.
2. Benzeno

• SMD 2ª ocorre como toxicidade tardia ao tratamento do cancro:

Bussulfano, Nitrosureia, Procarbazina

3. RT + agentes alquilantes radiomiméticos Período de latência de 5 a 7 anos. T—T

Topoisomerase
4. RT + inibidores da DNA topoisomerase Período de latência de 2 anos Two years

HPIM
• Podem evoluir para SMD: 132
• Agentes alquilantes – 4-6 anos
5. AA adquirida • Inibidores Topoisomerase II- 1-3 anos

6. Anemia de Fanconi e outras dças constitucionais

No entanto, o doente típico com SMD não tem uma história de exposição ambiental sugestiva
ou uma doença hematológica anterior.
 Mielodisplasia

Fisiopatologia

A SMD é uma doença do envelhecimento o que sugere uma exposição aleatória

cumulativa de danos intrínsecos e ambientais às células da MO.

• SMD é um distúrbio clonal das células estaminais hematopoiéticas caracterizado:

Proliferação celular
desordenada
Risco de
Citopenias progressão para
leucemia
Diferenciação prejudicada
 Mielodisplasia

Fisiopatologia
• Têm sido implicados:
Ambos
1. Instabilidade cromossómica 2. Instabilidade genética relacionados
com a idade!

50% apresentam anormalidades citogenéticas (algumas tb ocorrem na leucemia).

Exames + sensíveis revelam alterações cromossómicas numa grande proporção de doentes
com avaliação citogenética convencional normal.

• Desgaste acelerado dos telómeros:

- pode destabilizar o genoma na MO e predispor à aquisição de lesões cromossómicas

• Aneuploidia (perda ou ganho cromossómico):

- + comum que translocações

Anormalidades citogenéticas não são aleatórias (perda de todo ou parte dos cromossomas 5,7 e 20,
trissomia do 8) e podem estar relacionados com a etiologia (11q23 após inibidores da topoisomerase II).

O tipo e o nº de anormalidades citogenéticas correlacionam-se fortemente com a probabilidade

de transformação leucémica e sobrevida!
 Mielodisplasia

Fisiopatologia
• Têm sido implicados:
Ambos
1. Instabilidade cromossómica 2. Instabilidade genética relacionados
com a idade!

Mutações somáticas recorrentes (adquiridas nas células anormais da MO e ausentes nas células
germinativas) foram identificadas em cerca de 100 genes.

• Muitos desses genes também estão mutados na LMA sem SMD

• Outros genes são específicos da SMD:

-Exemplo:
Mutações nos genes de splicing do RNA (+++SF3B1) que se associam fortemente com
anemia sideroblastica.
• Algumas mutações correlacionam-se com o prognóstico:
HPIM
Bom prognóstico Mau prognóstico 132
• Mutações: LMA tabela 132.3:
• Defeitos: - EZH2 Mut RUNX-1 – px adverso
-“spliceosome” - TP53
- RUNX1
- ASXL1
 Mielodisplasia

Fisiopatologia
• Têm sido implicados:
Ambos
1. Instabilidade cromossómica 2. Instabilidade genética relacionados
com a idade!

• Mutações e anomalias citogenéticas não são independentes:

Mutações no gene TP53 associam-se a anomalias citogenéticas complexas.

Mutaçõesno gene TET2 associam-se a citogenética normal.

Correlação e exclusão no padrão de mutações indicam uma arquitectura genómica funcional.

• Análises em doentes cuja SMD evoluiu para LMA demonstram sucessão de clones:
- os primeiros clones adquirem novas mutações que permite a sua dominância!

Assim, a prevalência de células morfológicas anormais subestima o envolvimento clonal da MO

visto que células aparentemente normais são derivadas de clones anormais.

• Apresentação e manifestações hematológicas: - perda de genes supressores tumorais

- resultam da acumulação de múltiplas lesões genéticas - mutações activadoras de oncogenes
- alt epigenéticas que afectam o processamento e metilação de mRNA
 Mielodisplasia

Fisiopatologia
• Têm sido implicados:
Ambos
1. Instabilidade cromossómica 2. Instabilidade genética relacionados
com a idade!

A fisiopatologia tem sido associada a mutações e anormalidades cromossómicas em

alguns SMD específicos.

1. SMD com del 5q-

• Leva a: Tb ocorre na anemia de

-perda de heterozigotia de um gene proteico ribossomal Diamond- Blackfan
• Caracterizados por:
- eritropoiese deficiente

2. Trissomia do 8
• Sugeriu-se uma fisiopatologia imune que:
-costuma responder clinicamente ao TTO imunossupressor
• Apresentam:
- actividade da célula T dirigida aos progenitores hematopoiéticos, sendo que os clones
citogeneticamente aberrantes resistem
 Mielodisplasia – características clínicas

Anamnese:

A anemia domina a evolução inicial.

Sintomáticos: 1. Fadiga
- maioria queixa-se de inicio gradual… 2. Fraqueza
3. Dispneia
4. Palidez

Assintomáticos:
Contudo, pelo menos 50% são assintomáticos.

- descoberta acidental/ num hemograma de rotina

• Quimioterapia ou exposição à irradiação anterior:

- dados importantes…

• Febre e a perda de peso:

Devem apontar mais para um processo mieloproliferativo do que mielodisplásico.

 Mielodisplasia – características clínicas

Anamnese:

A SMD é rara na infância e, quando diagnosticada, ↑probabilidade de doença

genética subjacente.

• Susceptibilidade ↑:

Síndrome de Down

• História familiar pode indicar:

Anemia sideroblástica

Anemia de Fanconi

Telomeropatia

S. MonoMac

Mutações GATA2 hereditárias, como na síndrome MonoMac (↑ susceptibilidade a

infecções virais, micobactérias e infecções por fungos, assim como nº insuficiente de monócitos, células natural
Killer e linfócitos B), também causar SMD em jovens.
 Mielodisplasia – características clínicas

Exame físico:
HPIM
133
1. Sinais de anemia 20-70%:
Esplenomegalia na
LMC (achado+ comum)

2. Esplenomegalia • ≈ 20%

3. Lesões cutâneas • Incomuns

• ex S. de Sweet - dermatose neutrofílica febril

4. S. Auto-imunes • Não são raros

5. Anomalias esteriotipadas
• Jovens
• Apontam para um S. Constitucional:
Baixa estatura e polegares anormais Anemia de Fanconi

Aparecimento precoce de cabelos brancos Telomeropatias

Verrugas cutâneas Deficiência de GATA2

 Mielodisplasia – exames laboratoriais

Sangue:
• Hemograma:

1. Anemia - maioria

Isoladamente ou como parte de bi ou pancitopenia!

2. Neutropenia Isolada

Incomuns!

3. Trombocitopenia isolada

4. Contagem total leucócitos N ou↓

Excepto na leucemia mielomonocitica crónica.

 Mielodisplasia – exames laboratoriais

Sangue:
• Esfregaço sanguíneo:
Esfregaço pode ser dismórfico com população distinta de eritrócitos
1. Macrocitose - frequentemente grandes.

Podem exibir anormalidades funcionais acentuadas à sintomas de

2. Plaquetas grandes e hipogranuladas hemorragia apesar de contagens aparentemente adequadas

1. Hipogranulados
2. Núcleos hipossegmentados, em anel ou anormal/ segmentados
3. Neutrófilos 3. C/ corpúsculos de Dohle
HPIM
80
4. Podem ser funcionalmente deficientes

4. Mieloblastos circulantes

Geral/, os mieloblastos circulantes correlacionam-se com o nº de blastos medulares, e a sua

quantificação é importante para a classificação e o prognóstico.
5. Células HPN

A SMD pode estar associada à população clonal de células da HPN (= AA).

• Testes genéticos:
- disponíveis comercialmente para síndromes constitucionais
 Relembrar…

HPIM
80
Distúrbios dos monócitos e granulócitos

• Em condições normais os núcleos dos neutrófilos contem até 4 segmentos

Segmentação excessiva Núcleos Bilobulados

1. Défice de folato/vit B12 1. Hereditária – S. Pelger-Huet

2. S. WHIM 2. Adquiridas – Pseudo- Pelger Huet:

(Verrugas, Hipogamaglobulinemia, Infecções, - Infecções Agudas
Mielotaxia) - S. Mielodisplásicos
- LMC

• Corpúsculos de Dohle:
- Inclusões citoplasmáticas/fragmentos de reticulo endoplasmático rico em ribossomas
- surgem:
- Infecção
- S Mielodisplásicos
 Mielodisplasia – exames laboratoriais

Medula óssea:
• Geralmente apresenta-se:
- normo ou hipercelular

20% dos casos apresenta-se hipocelular à dx diferencial com aplasia.

• Características comummente observadas:

Nenhuma característica específica distingue a SMD.

1. Alterações diseritropoiéticas (++ anormalidades nucleares)

2. Sideroblastos em anel
3. Hipogranulação e hipossegmentação dos precursores granulocíticos
4. ↑ mieloblastos
5. Megacariócitos em nº ↓ ou com núcleos desorganizados
6. Núcleos megaloblasticos (associados à hemoglobinização deficiente) – comum!

O prognóstico correlaciona-se fortemente com a proporção de

blastos medulares.

• Analise citogenética e hibridização in situ fluorescente:

- pode identificar anomalias cromossómicas.
 Mielodisplasia

Diagnóstico diferencial

1. Deficiência de vitamina B12 ou folato Deve ser excluída com exames sanguíneos

2. Deficiência de vitamina B6 Pode ser avaliada com prova terapêutica com piridoxina (se MO com
sideroblastos em anel)

3. Infecções virais agudas

4. Reacções medicamentosas Pode-se observar displasia medular mas deve ser transitória
5. Toxicidade química

6. Aplasia Dificil distinção com SMD hipocelular

7. Leucemia aguda incipiente Difícil distinção com anemia refractaria com excesso de blastos

8. Doenças genéticas predisponentes Considerar em jovens

A OMS considera a presença de 20% de blastos na MO como critério para distinguir a leucemia
mieloide aguda (LMA) de SMD.

HPIM
132

MD 20% Blastos Leucemia Limite de blastos para classificação:

OMS – 20%
FAB – 30%
 Mielodisplasia

Prognóstico
• Sobrevida mediana varia acentuadamente:
1. SMD com del 5q-
- vários anos:
2. Anemia sideroblastica

- alguns meses: 1. AREB

2. Pancitopenia grave ass/à monossonia do 7

• O International Prognosis Scoring System (IPSS) ajuda a fazer previsões:

HPIM
134

IPSS
1. Blastos medulares
2. Cariótipo
• Bom – normal, -Y, del(5q), del (20q)
• Mau – complexo (≥3 anormalidades) ou anomalias no 7
• Intermédio – todas as outras anormalidades
3. Citopenias
• Hb < 100g/L
• Plaq < 100000/uL
• Contagem abs de neutrófilos < 1500/uL
 Relembrar…

HPIM
134
Neoplasia de células linfóides

• O px de doentes com LNH:

- melhor definido usando o IPI, um poderoso indicador de px em todos os tipos de LNH.
• Embora o IPI divida os pacientes com linfoma folicular em subgrupos com px distintos, a distribuição destes pacientes
tende para categorias de risco mais baixo.
 Mielodisplasia

Prognóstico

Mesmo a SMD de baixo risco apresenta significativa morbilidade e mortalidade.

• Mortalidade:
Morre em consequência das complicações da pancitopenia, e não devido à
- Maioria: transformação leucémica.

- 33% Morre por outras doenças não relacionadas à SMD.

• Indicadores de prognóstico sombrio:

1. Agravamento precipitado da pancitopenia
2. Aquisição de novas anormalidade cromossómicas
3. ↑ nº blastos
4. Fibrose medular

O prognóstico na SMD associada à terapia, independentemente do tipo, é extremamente

reservado, evoluindo a maioria dos pacientes, em alguns meses, para a LMA refractária.
 Mielodisplasia

Tratamento

Históricamente, o tratamento do SMD tem sido insatisfatório.

- contudo, novos fármacos foram recentemente aprovados para a doença.

1. Transplante de células estaminais hematopoiéticas

Único que oferece a cura da SMD.

2. Quimioterapia

- melhoram contagens sanguíneas

- retardam aparecimento de leucemia
- melhoram a sobrevida
3. Imunossupressão

4. Factores de crescimento hematopoiéticos

5. Tratamento de apoio
 Mielodisplasia

Tratamento
1. Transplante de células estaminais hematopoiéticas

Único que oferece a cura da SMD.

A taxa de sobrevida aos 3 anos é de 50% e está a melhorar.

• Resultados:
Doadores não aparentado ≈ doador aparentado.

- doentes com 50s e 60s foram transplantados com sucesso

- Contudo, morbi e mortalidade relacionada com o tratamento ↑ com a idade

• Complicam decisão de realizar o transplante:

Doentes baixo risco Doentes alto risco

• Maior prob/ de tolerar o transplante • TTO mais indicado (> benefício)

• Contudo, podem ter um bom prognóstico • Contudo, têm maior probabilidade de pior
por muitos anos com terapias menos outcome devido à mortalidade relacionada
agressivas! com o transplante ou de recaída
 Mielodisplasia

Tratamento
2. Quimioterapia

A SMD é considerada particularmente refractária aos esquemas de

quimioterapia citotóxica.

Além disso, a toxicidade medicamentosa é frequente, e muitas vezes

fatal, e as remissões, quando obtidas, são breves (≈ LMA no adulto mais velho).

Agentes citotóxicosem baixas doses:

•Agentes citotóxicos em baixas doses:

- administrados pelo seu “potencial de diferenciação”

- exemplo:
Análogos da pirimidina

Classificados como moduladores epigenéticos:

- mecanismo acção desmetilante à alteração da regulação de genes à diferenciação

e amadurecimento de células sanguíneas a partir de stem cell anormal da SMD
- contudo, estado de metilação global não tem correlação com eficácia clínica!

Azacitidina e decitabina são dois modificadores epigenéticos frequentemente

utilizados nos síndromes de insuficiência da MO.
 Mielodisplasia

Tratamento
2. Quimioterapia

Azacitidina Decitabina
• Via subcutânea • Infusão IV contínua
• Diariamente, durante 7 dias, em intervalos de 4 semanas, por pelo menos 4 ciclos, • Regimes de doses variadas e durações de 3 a 10 dias em ciclos repetidos.
antes que a resposta seja avaliada

Resposta depende da administração contínua, e a maioria

eventualmente deixará de responder e desenvolverá
citopenias recorrentes ou progressão para LMA.

• Melhora: • Intimamente relacionada com a azacitidina

- contagens hematológicas - mas mais potente
• Melhora:
Geral/, ocorre melhoria do hemograma com ↓ das
necessidades transfusionais em ~ 50% dos doentes.
- contagens hematológica
30-50% apresentam respostas nas contagens
- sobrevida na SMD sanguíneas, com duração de resposta de ≈ 1 ano.
• Principal toxicidade:
- mielossupressão
- outros sintomas ass à QT (frequentes)
• Indicação:
Doentes alto risco, não candidato a transplante Doentes baixo risco
- Frequentemente usados - Tb eficazes mas considerar TTO alternativo
 Mielodisplasia

Tratamento
2. Quimioterapia

Lenalidomida

• Via oral

• Derivado da talidomida mas perfil de toxicidade mais favorável

• Mecanismo acção:
- diversas actividades biológicas… desconhece-se qual é critica para a eficácia clínica.

• Indicação:

Particular/ eficiente na reversão da anemia na SMD com del 5q-:

Maioria melhora em
3 meses a partir do
- maioria torna-se independente de transfusões (hemoglobina N ou ≈N)
inicio da terapia.
- passam a apresentar citogenética normal

• Toxicidades incluem: Necessário

- mielossupressão monitorização
- piora da trombocitopenia e da neutropenia das contagens
hematológicas!
- risco ↑ de trombose venosa profunda e embolia pulmonar
 Mielodisplasia

Tratamento
3. Imunossupressão

A imunossupressão, como a usada na AA, também pode produzir independência

sustentada de transfusões e melhorar a sobrevida.

• ATG, ciclosporina e o anticorpo monoclonal anti-CD52 (alemtuzumab):

1. Pacientes + jovens com SMD (<60A)

2. Scores mais favoráveis no IPSS

3. HLA-DR15+
 Mielodisplasia

Tratamento
4. Factores de crescimento hematopoiéticos

Podem melhorar hemograma, mas, como na maioria de outros estados de insuficiência

medular, são mais benéficos em pacientes com pancitopenia menos grave.

• EPO, isolada ou em associação ao G-CSF:

- pode melhorar níveis de hemoglobina
- +++ EPO ↓ com necessidade modesta ou sem necessidade de transfusões.
• G-CSF:
- sozinho não parece ↑ sobrevida

Mas pode ser melhorada pela EPO e correcção da anemia.

5. Tratamento de apoio

Os mesmos princípios do tratamento de suporte descritos para a AA aplicam-se à SMD.

• Transfusão de eritrócitos:

- deve ser acompanhada da quelação do ferro à prevenir a hemacromatose secundária.

Anemias mieloftísicas
 Anemias mieloftísicas

Definição

Doença hematológica primária Mielofibrose ou metaplasia mieloide HPIM

131
Fibrose da MO
Processo secundário reactivo Mieloftise ou mielofibrose 2ª

A fibrose da MO habitualmente é acompanhada de esfregaço

sanguineo típico denominado leucoeritroblastose.

Etiologia
Invasão de céls tumorais HIV
• Ca mama
• Ca pulmão Sarcoidose
• Ca próstata
• Neuroblastoma Doença de Gaucher
Infecção Micobacteriana Osteopetrose congénita
• M. tuberculosis
• M. avium RT/Fármacos radiomiméticos (conseq/ tardia)
Infecção fúngica Sdr Hematológicos
• LMC
• MM
• Linfomas
• Leucemia de células pilosas
 Anemias mieloftísicas

Fisiopatologia
• Três características distintas:

1. Mielofibrose Proliferação dos fibroblastos no espaço medular

Baço
2. Metaplasia mieloide Hematopoiese nos ossos longos e em locais extramedulares Fígado
Gânglios

3. Eritropoiese ineficaz

• Etiologia da fibrose permanece desconhecida….

Contudo, envolve provavel/ a produção desregulada dos factores de PDGF

crescimento… TGF-β

A regulação anormal das outras hematopoietinas levaria à localização das células hematopoieticas em
tecidos não hematopoieticos e ao desacoplamento dos processos habitualmente equilibrados de
proliferação e diferenciação das células tronco.

A mielofibrose é notável pela pancitopenia, apesar do nº muito ↑ de células progenitoras

hematopoieticas circulantes.
 Anemias mieloftísicas

Diagnóstico
• Sangue:
A Anemia é dominante na
1. Anemia normocítica e normocrómica mielofibrose 2ª!

2. Esfregaço leucoeritroblástico típico Sugere o diagnóstico!

GR nucleados circulantes
3. Eritrócitos morfologicamente anormais Céls em lágrima
Formas distorcidas

Simula reacção leucemóide, com

4. Contagem de leucócitos ↑ mielocitos, promielócitos e
mieloblastos circulantes.
HPIM Numa reacção
80 leucemóide os
5. Plaquetas abundantes, em mts casos gigantes neutrófilos são
geralmente
maduros e sem
origem clonal.

• Medula óssea:

A incapacidade de aspirar a MO, constituindo a característica “punção seca”, permite um

diagnóstico presuntivo no contexto apropriado antes da biopsia ser descalcificada.
 Anemias mieloftísicas

Prognóstico

A evolução da mielofibrose secundária é determinada pela sua etiologia,

em geral um tumor metastático ou cancro hematológico avançado.

• É preciso:

- excluir as causas tratáveis

- +++ tuberculose e micose.

• Transfusões:

- podem aliviar os sintomas.

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FIM

Joana Ferreira
joana_msf@hotmail.com