Unidad 1 Parte 2 - IntroducciÃ N A La Toxicologã A 2017-1

Unidad 1. Introducción a la toxicología Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.
1.7 Toxocinética La forma en que los xenobióticos se trasladan a través de las

diferentes membranas son las siguientes:1
a) Difusión simple (transcelular, paracelular)
La toxocinética es el estudio del movimiento (traslado) de los
b) Difusión facilitada
xenobióticos dentro del organismo.1 El estudio de esta etapa comprende los
c) Transporte activo
procesos de absorción, metabolismo, distribución y excreción de
d) Endocitosis/Exocitosis
compuestos en los organismos vivos.1,2 Para iniciar el estudio de esta
e) Filtración por poros membranales
etapa, primeramente se revisarán los principios básicos que son
responsables del transporte de las sustancias a través de las membranas
C,D C E
biológicas. A B fluido extracelular
E membrana celular
P P
Transporte a través de las membranas biológicas
célula A C E fluido intracelular
Un aspecto importante a considerar una vez que el xenobiótico ha
ingresado al organismo, es que tiene que atravesar varias membranas de E
membrana celular
los diferentes compartimentos biológicos para ejercer su acción en un sitio
distante de su ingreso. 3 A B C E
A. Difusión simple transcelular. B. Difusión simple paracelular. C. Filtración por poros
xenobiotico membranales. D. Transporte activo o difusión facilitada. E. Endocitosis/Exocitosis.
ETAPA EXPOSICIÓN
Figura 1-10. Mecanismos de transporte para los xenobióticos
fluido extracelular intestinal
absorción membrana pulmonar Hay una forma adicional de ingreso de sustancias, primordialmente
piel
fluido extracelular intersticial en el intestino delgado. Este sistema se ha llamado “transporte de
membrana capilar
nanopartículas o persorción” y se presenta cuando las células de las
fluido extracelular plasmático
traslado membrana capilar vellosidades se desprenden hacia el lumen, provocando una apertura por
del
fluido extracelular intersticial donde ingresan macromoléculas o nanopartículas.4
xenibiotico
membrana celular
fluido intracelular
Un término que en ocasiones se utiliza para denotar al proceso de
membrana subcelular
traslado de xenobióticos por membranas es “permeación”. No debe
fluido intraorganelo
confundirse la expresión permeabilidad celular y “permeación”. La primera
Figura 1-9. Diferentes membranas que atraviesa un xenobiótico se refiere a la propiedad de la membrana de permitir el paso de ciertos
14
Profesores: Francisco Hernández Luis, María Elena Bravo Gómez, Perla Castañeda López. Servicio Social: Circe Mouret Hernández
compuestos y la segunda, es la capacidad del xenobiotico para trasladarse

por la membrana.5 Cuando todos los parámetros anteriores se integran, la velocidad
con la cual una sustancia va a transportarse por las membranas biológicas,
La estructura de las membranas biológicas determina su función y se puede presentar mediante la siguiente relación:
características. La más importante, desde un punto de vista toxicológico, es
que son selectivamente permeables. Solamente ciertas sustancias son ∆C
Velocidad =
capaces de pasar a través de ellas, dependiendo de las características R m⁄
( P) + R aq
fisicoquímicas que a continuación se mencionan:
Donde:
- Liposolubilidad
ΔC: es la diferencia entre las concentraciones de los compartimentos
- Polaridad y carga eléctrica de la molécula.
separados por las membranas (gradiente de concentración)
- Tamaño de la molécula
P: es el coeficiente de partición.
- Similitud a sustancias endógenas.
Rm y Raq: son la resistencia de las membranas y de la capa acuosa contra la
difusión de los xenobióticos.
a) Difusión simple
Esta es la forma más utilizada por la mayoría de los xenobióticos
La resistencia a la difusión depende primordialmente del grosor y la
para transportarse en los organismos vivos. Los factores que afectan la
viscosidad de las capas membranales y sólo ligeramente de la estructura
velocidad de este proceso son (Tabla 1-12):
del xenobiótico. Por lo tanto, Rm y Raq pueden permanecer constantes
a) El gradiente de concentración del compuesto en ambos lados de la
para el transporte de una serie de xenobióticos en una membrana
membrana.
particular. Bajo estas condiciones, la ecuación anterior predice que para
b) Los parámetros que afectan la facilidad para que la molécula del
cualquier concentración del xenobiótico, la velocidad del trasporte se
xenobiótico pueda moverse al interior lipofílico de la membrana:
incrementará exponencialmente con un incremento del coeficiente de
- Coeficiente de partición (P) o Coeficiente de distribución.
partición.
- Tamaño molecular
- Grado de ionización.
- Coeficiente de partición
Expresa el grado de solubilidad en lípidos de un compuesto. Se
Tabla 1-12. Factores que influyen en la difusión simple
Factores Transcelular Paracelular define como la relación de la concentración de una sustancia, entre una
Gradiente de concentración + +
fase orgánica, generalmente 1-octanol o cloroformo, y una fase acuosa,
Liposolubilidad + -
Tamaño molecular - +
pKa + +
15
medidos a 25 o 37 °C. Es importante para la aplicación de este parámetro Tabla 1-13. Relación del traslado de barbitúricos con su coeficiente de partición
1
que la molécula no presente carga eléctrica (Thomas G., 2000).7 R O
2
R
NH
[fase orgánica]
P=
[fase acuosa] O N O
H
El coeficiente de partición indica la facilidad con que una sustancia Barbitúrico R1 R2 log P % traslado en el
colon de rata
puede transportarse en las membranas biológicas. Esta facilidad se (Cloroformo/agua)
Barbital Etil Etil 0.7 12
reflejará en el porcentaje de xenobiótico absorbido en el organismo Fenobarbital Etil Fenil 4.8 20
Ciclobarbital Etil Ciclohexil 13.8 24
biológico en estudio. En vista de que los valores numéricos que se obtienen
Pentobarbital Etil 1-Metilbutil 28.0 30
experimentalmente guardan diferencias de varios dígitos (ejemplo para dos Secobarbital Etil secbutil 50.7 40
compuestos: A, P=0.01 y B, P=1000), se presentan dificultades en el
Los valores de comparación en el log P, hacen referencia a una
momento de intentar hacer una representación gráfica, por lo que se ha
serie de xenobióticos, estructuralmente relacionados (análogos), como se
optado manejar los datos en escala logarítmica; esta es la razón que en la
ejemplificó en la tabla anterior, en donde se equiparan una serie de
literatura aparezca como log P.
compuestos que pertenecen a la familia de los barbitúricos.
Menor polaridad
Mayor liposolubilidad
Es necesario señalar que el aumento infinito del coeficiente de

+
partición, para una serie de compuestos, no incrementará el porcentaje de
log P absorción para aquellos que sean los más liposolubles; ya que cuando el
valor de dicho parámetro aumenta, el % de traslado por las membranas
-
disminuye.
Mayor polaridad
Menor liposolubilidad
Los xenobióticos que son muy polares o hidrofílicos
frecuentemente presentan propiedades pobres de transporte, mientras que
Para ilustrar la utilidad del coeficiente de partición en la tabla aquellas muy lipofílicos, alcanzan sólo un gradiente de concentración
siguiente se comparan el porcentaje de absorción de diferentes barbitúricos pequeño. Para que las diversas sustancias puedan trasladarse, primero se
en el colon de ratas con el valor numérico de este parámetro. tienen que solubilizar en el agua del compartimiento donde se encuentren
presentes.
16
Tabla 1-14. Log P y absorción oral de algunos xenobióticos9

Xenobiótico log P absorción en el humano
Aspírina -1.1 Bien absorbido
Atropina 1.8 Bien absorbido
Cafeína 0.0 Bien absorbido
Cloropromacina 3.4 Absorción lenta pero completa
Diacepam 2.7 Bien absorbido
Morfina -0.1 Absorbido en un 60%
Nitracepam 2.1 Bien absorbido
Tetraciclina -1.4 Absorción irregular e incompleta
Teofilina 0.0 Bien absorbido
Dado que muchos xenobióticos son ácidos o bases débiles, se

ha propuesto la inclusión del parámetro de coeficiente de distribución
(log D). En este se indica, en forma de subíndice, el valor de pH de la
fase acuosa a la que se realizó la determinación: log DpH. La diferencia
Disminución de la polaridad entre log P y log D, es que este último incluye, en la fase acuosa, la
porción ionizada y no ionizada del ácido o base que se esté evaluando.
Figura 1-12. Relación entre el coeficiente de partición y la velocidad en
membranas.
Si este conocimiento de log P de xenobioticos (que actúen en un [fase orgánica (X no ionizado) ]

LogDpH =
órgano distante a su sitio de ingreso) se quiere extrapolar a un mamífero, [fase acuosa (X no ionizado + X ionizado)]
se diría que aquellas sustancias que presentan log P pequeños (muy
hidrofílico, muy polares), se excretarán con cierta facilidad antes de Donde:
alcanzar su sitio de acción; por otro lado, los de mayor valor de log P (muy X: Xenobiótico
lipofílicos, menos polares), se almacenarán en los depósitos lipofílicos del

organismo. Empero, hay un coeficiente de partición "ideal" (Po), en donde En este sentido, y a diferencia del log P, el valor numérico del
el xenobiótico que lo presente, tendrá la mayor probabilidad de alcanzar su log D va a cambiar según sean las características estructurales del
sitio de acción. xenobiótico y el valor del pH del medio acuoso donde se realice la
medición, como se ilustra para la codeína y el metropolol en la siguiente
En la tabla siguiente se muestran algunos valores de log P para
figura.6
varios xenobióticos y su grado de absorción en el ser humano.
17
Figura 1-13. Reacciones ácido-base

H 3 CO
O
H
Es el valor del pKa quien nos da una relación del grado o fuerza de
H N
HO
CH3 disociación de un ácido o base. Ejemplos de algunas sustancias con sus
codeína log P = 1.20 correspondientes valores de pKa, se presentan en la tabla 1-15.
(antitusivo) pKa = 8.23
H
3CO
O
H
pH < pKa pKa pH > pKa
O N
H C
H3
C
H3
metropolol log P = 1.72 O O +

(antihipertensivo) pKa = 9.17
-
+ H
log P y pKa calculados con ACDlabs software v. 9. R OH R O
ácido
- Tamaño molecular
Si la liposolubilidad se mantiene constante y el tamaño molecular
+
(radio cilíndrico) se incrementa, entonces habrá una menor facilidad para
R
NH 3 +
R
NH2 + H
atravesar las membranas biológicas debido a la resistencia por fricción o

base
impedimento estérico que presenten las membranas. Las moléculas de
Figura 1-14. Formas iónica y no iónica de ácidos carboxílicos y aminas.
menor tamaño pasan por filtración. El tamaño no debe ser mayor a 4 x 10 -4
μm.
- Grado de ionización
Como se mencionó anteriormente, muchas de las sustancias que presentan
actividad biológica son ácidos o bases débiles, por lo que el grado de
ionización que presenten a diferentes valores de pH va a cambiar de
acuerdo a su valor de pKa.
18
O O CH3
CH3
H3C H3C
N pKa = 0.6* N
N N
+
+ H+
N O N N
O N
O O H
CH3 CH3
-
agua
R OH O
R
cafeína
O
(no iónico)
log P = -0.07**
R OH
diclorometano
O CH3
H3C +
N
N
O N N
H
CH3
*Newton, D, Kluza R. Drug Intelligence and Clinical Pharmacy 1978, 12, 546.
**http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-
bin/sis/search/r?dbs+hsdb:@term+@rn+@rel+58-08-2
Figura 1-15. Distribución en fases orgánica y acuosa de ácidos carboxílicos

Para encontrar valores de pKa para xenobióticos en general puede
Tabla 1-15. Valores de pKa para algunos xenobióticos consultar el Merck Index (https://www.rsc.org/merck-index). En
Ácidos pka Bases pKa Anfóteros pKa1 pKa2 particular para fármacos: las farmacopeas o el Drug bank
(HA) (HB+)
Sacarina 1.6 Cafeína 0.8 Nicotina 3.1 8.0 (www.drugbank.ca).
Aspirina 3.5 Diazepam 3.3 Ampicilina 2.5 7.2
Fenilbutazona 4.5 Morfina 7.9 Anfotericina B 5.5 10.0
Pentobarbital 8.11 Cocaína 8.5 Sulfadiazina 6.4 2.0 - Influencia del pH y el pKa en el grado de disociación de
Acetaminofén 9.5 Anfetamina 9.8 Teofilina 8.6 3.5
Tetrahidrocanabinol 10.6 Teobromina 10.5 0.12 ácidos y bases débiles
Bowman y Rand. Farmacología. Bases bioquímicas y patológicas. Segunda edición.
Interamericana. México. 1984. pp.40.5-40.6 De acuerdo a la ecuación de Henderson-Hasselbalch para los
ácidos y las bases podemos expresar la relación entre su forma no iónica,
iónica y su pKa de la siguiente manera.
[HA]
Para los ácidos: pKa + pH = log
[A− ]
19
Así, si el pH del medio es menor que el valor numérico del pKa pérdida de solubilidad que se pudiese presentar por la misma conversión.
entonces el compuesto se encontrará mayoritariamente en forma no iónica. Por lo anterior, el coeficiente de partición de la forma no iónica de un ácido
+
[HB ] o una base, se puede relacionar con el pKa del mismo compuesto mediante
Para las bases: pKa − pH = log
[B] las siguientes ecuaciones:
Así, si el pH del medio es mayor que el pKa entonces, el Ácidos: logDpH = log PHA − log (1 + 10 pH−pKa )
compuesto se encontrará mayoritariamente en forma no iónica. Bases: logDpH = log PB − log (1 + 10 pKa−pH )
Con la ecuación anterior correspondiente a los ácidos, se calculó a

Si se conoce el valor del pKa, y el log D a un pH determinado,
diferentes valores de pH, el porcentaje de la forma iónica y no iónica del
entonces se podrá calcular el valor de log P de la especie no ionizada (log
fenobarbital cuyo pKa = 7.44; los resultados se presentan en la siguiente
PHA o log PB).
tabla.
Tabla 1-16. Disociación del fenobarbital a diferentes valores de pH - Relación de concentraciones en dos lados de una
pH No ionizado (%) Ionizado (%) membrana biológica a diferentes valores de pH
2.0 100.0 0.00
4.0 99.96 0.04
6.0 96.17 3.83 Un ejemplo de las relaciones anteriores, lo constituye el ácido
7.0 71.53 28.47
8.0 20.07 79.93 salicílico y su distribución en dos compartimentos biológicos con valores de
10.0 0.25 99.75 pH diferentes.
12.0 0.00 100.0
La relación entre el pKa y pH va a jugar un papel importante debido Jugo gástrico pH = 1 Plasma pH = 7.4
a que al cambiar los valores del segundo se altera la relación iónica y no

Ac. Salicílico (100) Ac. Salicílico (100)
iónica del xenobiótico.
De manera general, se acepta que la forma no ionizada (más Salicilato (1) Salicilato (1000 000)
lipofílica) de un ácido o una base es la que atraviesa la membrana, y no la

Figura 1-16. Relación del ácido salicílico a diferentes valores de pH
forma iónica de la misma. Aunque esta última es más hidrosoluble, el
incremento en el coeficiente de partición al pasar de la forma iónica a la
forma no iónica, generalmente excede en varios órdenes de magnitud a la
20
b) Difusión facilitada
Esta forma de transporte prácticamente no es utilizado por los El transporte activo juega un papel importante en la excreción de
xenobióticos. Los parámetros importantes a considerar son: sustancias tóxicas por el riñón. En este órgano se han identificado 2 tipos
- Requiere de un acarreador de este transporte, uno para compuestos ácidos y otro para compuestos
- Necesita de un gradiente de concentración básicos. Por lo que respecta al hígado, se han reportado 3 diferentes tipos
- No implica un gasto de energía de transporte activo, uno para ácidos, uno para bases y uno para
- Es un proceso saturable. compuestos neutros.
Ejemplo de compuestos que utilizan este tipo de trasporte: d) Endocitosis/Exocitosis

azúcares, aminoácidos en los glóbulos rojos. Invaginación que provoca una célula hacia una partícula sólida
(fagocitósis) o pequeñas porciones de líquido (pinocitósis). Este sistema es
c) Transporte activo importante para la trasportación de macromoléculas y liposomas.
Los aspectos relevantes a considerar en este tipo de transporte
son: Absorción
- Requiere de un acarreador La absorción es el proceso de transferencia de un xenobiótico
- No necesita de un gradiente de concentración desde su sitio de ingreso al organismo hasta su llegada a la circulación
- Requiere de un gasto de energía general.
- Es saturable
Los sitios de absorción más importantes para los xenobióticos que
Para que un xenobiótico pueda utilizar este transporte debe ingresan al organismo son:
presentar una similitud estructural con alguna de las sustancias que se a) Tracto gastrointestinal
encuentran de manera natural en el organismo. Ejemplo: b) Tracto respiratorio
O O c) Piel
F
NH NH
Para conocer la influencia de la absorción en la toxicidad de un
O N O N xenobiótico, se comparan sus valores de DL50 obtenidos por varias rutas de
H H
administración.
Uracilo 5-Fluorouracilo
Figura 1-17. Estructuras similares del Uracilo y el 5-Fluorouracilo

21
- El pH de la porción gastrointestinal y el valor de pKa que presente

Tabla 1-17. Influencia de la ruta de administración en la toxicidad
Pentobarbital Isoniacida Procaína el xenobiótico
Ruta de (DL50 mg/Kg) (DL50, (DL50,
administración - Vaciamiento gástrico
mg/Kg) mg/Kg)
oral 280 142 500 - Área de absorción
subcutánea 130 160 800
- Transporte a través de las células (Liposolubilidad y tamaño de
intramuscular 124 140 630
intraperitoneal 130 132 230 partícula del xenobiótico),
intravenosa 80 153 45
Datos de toxicidad en ratones. La vía intravenosa se reporta para establecer la - Inestabilidad química y metabolismo del xenobiótico a nivel de
toxicidad sin que intervenga el proceso de absorción. membrana intestinal y/o por la presencia de microflora.
Para la interpretación de la información es importante recordar que
en la ruta intavenosa no se presenta el proceso de absorción. De los datos
mostrados se desprende que el pentobarbital (sedante hipnótico) se
absorbe con similar eficacia por la vía intramuscular, la subcutánea y la
intraperitoneal; pero con menor eficacia por la oral. En esta última ruta, es
donde se presenta el menor riesgo de intoxicación por esta sustancia. Para
la procaína (anestésico), la ruta donde que presenta el mayor riesgo de
toxicidad es la intraperitoneal y la de menor riesgo es la subcutánea. Puede
anotarse que en la isoniacida (antituberculoso), el proceso de absorción no
es determinante para la toxicidad, ya que los valores de las diferentes rutas
de administración, incluyendo la intravenosa, son parecidas. Figura 1-18. Factores que influyen en la absorción en el tracto gastrointestinal
a) Tracto gastrointestinal
Es importante marcar que el término absorción gastrointestinal de - Velocidad de disolución y tiempo de desintegración de la
xenobióticos implica la determinación de la concentración de la sustancia forma farmacéutica.
en plasma después de su ingreso por la ruta oral. La disolución de los xenobióticos, tanto in vitro como in vivo, es
Los factores que afectan la absorción gastrointestinal de una principalmente gobernado por la solubilidad acuosa de los mismos. La
sustancia son: velocidad de disolución (R) de una sustancia en particular en un medio
- Velocidad de disolución y tiempo de desintegración de la forma acuoso, es directamente proporcional a la solubilidad de la misma (S):
farmacéutica R=K*S
22
Donde K es una constante que refleja la velocidad de agitación en Glándulas salivales

Parotida
el medio de disolución, y también el área superficial de las partículas de la Submandibular
Sublingual
sustancia en cuestión. Si una sustancia se solubiliza con facilidad en agua Faringe
Lengua
(>1g/100mL) entonces se podrá disolver con facilidad logrando estar Cavidad oral
Esófago
disponible para su posterior absorción. pH =6.8
- pH de la porción gastrointestinal
Los valores de pH a lo largo del tracto gastrointestinal presentan Hígado Páncreas
Vesícula biliar Estómago pH = 1-3
variaciones, lo que afecta el comportamiento de los xenobióticos que Conducto pancreático
Duodeno
poseen propiedades de ácidos débiles o bases débiles. Tomando en cuenta pH = 5-6.5
Conducto biliar
solo las propiedades ácido-base y asumiendo que la absorción se dará por
difusión simple, solo la forma no iónica será capaz de atravesar las Cólon transverso
Colón ascendente
membranas, y por tanto, se espera que los compuestos ácidos se absorban Colón Descendente
ileón
pH = 5.5-8
pH =7-8
en el estómago, y los compuestos básicos en el intestino delgado. Sin Ciego
Apéndice
embargo, es necesario puntualizar, que las diferentes sustancias tanto
Recto
básicas como ácidas, se van a absorber también a nivel de intestino Ano
delgado, ya que la mayoría de los xenobióticos son ácidos o bases débiles Figura 1-19. Regiones y valores del pH del tracto gastrointestinal
y el valor de pH de esta región anatómica (5-8 dependiendo de la zona) es
adecuado para su absorción por difusión simple. Además,
independientemente del valor del pH que aquí se manifieste, el intestino - Vaciamiento gástrico
delgado presenta las condiciones óptimas de área de absorción y Determina el paso de alimentos del estómago hacia la parte
vascularización que permiten sea el sitio de absorción preferencial de la superior del intestino delgado. Este proceso puede acelerarse o retardarse
mayor parte de los nutrientes y xenobióticos. según ciertas circunstancias.
Para los xenobióticos que tienen velocidades de disolución muy
lenta, un vaciamiento gástrico retardado favorecerá su proceso de
absorción; ya que tendrán más tiempo para que una cantidad mayor de
esta sustancia se logre solubilizar; por otro lado, aquellos compuestos con
velocidades de disolución altas, su absorción se verá favorecida con un
23
vaciamiento gástrico acelerado, porque les ayudaría a ingresar al intestino suplemento de flujo sanguíneo, lo cual asegura que el xenobiótico
delgado rápidamente para absorberse en mayor proporción. absorbido se remueva rápidamente, logrando de esta forma mantener el
gradiente de concentración (sink condition).
Tabla 1-18. Factores que promueven o retardan el vaciamiento gástrico
Promueven el vaciamiento gástrico Retardan el vaciamiento gástrico
Soluciones buffer alcalinas Alimentos grasosos y viscosos
Estados de ansiedad Estados de depresión
Hambre Úlceras
Hipertiroidismo Hipotiroidismo
Alimentos fríos Alimentos calientes
- Área de contacto
El intestino delgado presenta mayor área de ingreso debido a la
presencia de las vellosidades de la mucosa intestinal.
Figura 1-21. Áreas del Figura 1-22. Vellosidad intestinal y el

intestino delgado para la ingreso de xenobióticos
“permeación” de
xenobióticos
A pesar de que el tiempo de residencia del contenido

gastrointestinal es mayor en el colon (Tabla 1-19), el área de contacto del
duodeno y yeyuno es la que determina la mayor cantidad de “permeación”
del xenobiótico.
Tabla 1-19. Tiempo de residencia del contenido gastrointestinal

Región Longitud Área (m2) pH Residencia m.o
(m)
Esófago 0.3 0.02 6.8 > 30 s ¿?
Estómago 0.2 0.2 1-3 1.5 h < 102
Figura 1-20. Capa serosa y muscular del intestino delgado Duodeno 0.3 0.02 5-6.5 > 5 min < 102
Yeyuno 3 100 6.9 1-2 h < 102
Íleon 4 100 7-8 2-3 h < 107
Las diferentes sustancias que alcanzan el intestino delgado Colon 1.5 3 5.5-8 15-48 h < 1011
m.o.: microorganismos
ingresan a través de las vellosidades intestinales que presentan un área
- Transporte a través de las células
mayor para que se realice este proceso. El intestino tiene un excelente
24
En este parámetro hay que considerar la liposolubilidad y el tamaño sodio se emplea como conservador de algunos alimentos cárnicos y puede
de partícula del xenobiótico. Estos aspectos ya han sido revisados al inicio representar un riesgo para la presentación de cáncer de colon.
de la presente unidad.
CH3
CH3
OH
- Inestabilidad química y metabolismo a nivel de membrana OH H3C NH
H3C NH
intestinal y/o por la presencia de microflora
O
La descomposición de los xenobióticos es un factor importante en
la absorción gastrointestinal. Los compuestos lábiles en el medio ácido,
OH
tales como penicilina, se hidrolizan en el estómago con un valor de pH de 1. OH
Péptidos como la insulina, oxitocina, vasopresina, son destruidos por las Isoproterenol Propanolol
enzimas proteolíticas digestivas. En la membrana intestinal también se
presentan enzimas que pueden transformar a los compuestos que
S
presenten grupos funcionales susceptibles; ejemplos de este tipo de N
modificaciones lo presentan el isoproterenol (isoprenalina) y la O

NH
O OH S
cloropromacina. Además de la descomposición por enzimas del organismo O CH2
O CH3
humano, algunos compuestos pueden ser transformados por las enzimas
NH
secretadas por los microorganismos que viven como comensales en el O NH CH3
intestino grueso, ejemplos de este tipo de xenobióticos son el OH
succinilsulfatiazol y el ftalilsulfatiazol. En algunos casos los compuestos Ftalilsulfatiazol Alprenolol
logran transformarse en entidades con mayor actividad biológica, ejemplo

de ello son presentados por el propranolol, alprenolol. S N
O
NH
Un ejemplo de esto es la toxicidad de los glucósidos cianogénicos O OH S
O
presentes en las semillas de manzanas, duraznos, cerezas y almendras en O
la forma de amigdalina, la cual es inestable en el medio ácido estomacal y NH
libera cianuro. Otro ejemplo importante, es la formación por parte de la flora

Succinilsulfatiazol
intestinal de nitrosaminas carcinogénicas a partir de aminas y nitritos no
carcinogénicos[1, 2]. Cabe resaltar que algunos nitritos como el nitrito de Figura 1-23. Sustancias que logran bioactivarse en el tracto gastrointestinal
25
b) Tracto respiratorio la barrera entre el aire en los alvéolos y la corriente sanguínea es tan
delgada como el grosor de dos capas de células.
Regiones básicas del tracto respiratorio y zonas sensibles que
pueden afectar los procesos de absorción Debido a esta circunstancia anatómica de los alvéolos, la absorción
desde el pulmón es muy rápida y eficiente.
Regiones básicas:
- Región nasofaríngea Tamaño de la partícula sólida y líquida
- Región traqueobronquial
- Región alveolar. Según sea el tamaño de partícula se irán reteniendo en la porción
del sistema respiratorio.
- Región nasofaringe: Partículas de 5 μm de diámetro o mayores
- Región traqueobronquial: Partículas de 2 a 5 μm de diámetro
- Región alveolar: Partículas menores o iguales a 1 μm.
Después que las partículas han sido depositadas en la región

alveolar, pueden ser disueltas y absorbidas al torrente sanguíneo. Si estas
partículas no son fácilmente solubles, entonces son fagocitadas y
transferidas directamente al sistema linfático donde pueden permanecer
almacenadas por un periodo considerable de tiempo. La absorción de
partículas puede ser controlable por la solubilidad y características de
transferencia de la propia membrana.
Gases y vapores
Figura 1-24. Estructuración del sistema respiratorio

El grado de absorción depende de la solubilidad del compuesto
gaseoso. Compuestos muy solubles pueden ser absorbidos por un solo
Los pulmones presentan una gran área de absorción, alrededor de movimiento de respiración. Para tales compuestos un incremento del flujo
50 a 100 m2 en el hombre; presentan una excelente irrigación sanguínea y sanguíneo no afecta su velocidad de absorción; la única forma de
incrementarla es aumentar la ventilación pulmonar.
26
Para gases que son poco solubles en la sangre, presentan una Distribución
capacidad limitada de absorción. El torrente sanguíneo se satura
rápidamente y la única forma de incrementar su paso a través de las Procesos de distribución
membranas, es incrementando el flujo sanguíneo. Después de que los compuestos han sido absorbidos, pasan al
torrente sanguíneo. La parte del sistema vascular en la cual el compuesto
Tabla 1-20. Solubilidad de algunas sustancias en el plasma se encuentra dependerá del sitio de absorción. La absorción por la piel
Insolubles Solubles Ligeramente solubles
NOx NH3 X2 implicará, en primera instancia, a la sangre periférica; por otro lado, si la
AsO3 HCl O3 absorción fue por vía pulmonar, entonces el compuesto estará en la
CoCl SO2 PCl4
HF corriente sanguínea mayor. Para la mayoría de compuestos absorbidos por
H2SO4 vía oral, la vena porta será la responsable de acarrearlos hacia el hígado y
de allí al torrente sanguíneo.
c) Piel
La piel está constantemente expuesta a sustancias extrañas tales
Una vez que los xenobióticos se encuentran en el torrente
como gases, disolventes, soluciones, por lo que la absorción de las mismas
sanguíneo, se distribuirán por todo el cuerpo y serán diluidos por la sangre.
es potencialmente importante. Sin embargo, aunque la piel presenta una
Los factores que influyen el proceso de distribución de xenobióticos
gran superficie de exposición, su estructura es tal que presenta una barrera.
son:
Esto se debe a que la capa más externa se forma por células muertas o
- Propiedades fisicoquímicas del xenobiótico
células empaquetadas con queratina, con escaso riego sanguíneo. Los
- Gradiente de concentración del xenobiótico entre los diferentes
tóxicos atraviesan por difusión pasiva presentando propiedades de
compartimentos del organismo
liposolubilidad. La abrasión de la piel puede incrementar la absorción
- Riego sanguíneo que reciben los diferentes órganos y tejidos
porque se daña el estrato corneo. Un incremento en el grado de hidratación
- Unión del xenobiótico a proteínas sistémicas.
favorece la absorción.
Unión a proteínas
Es importante mencionar que la piel es el órgano metabolizante
Un indicador importante acerca de los procesos de distribución con
más grande y más accesible, expresa muchos citocromos P450 (al menos
implicaciones toxicológicas es la interacción de xenobióticos con las
13 CYP2) que tienen funciones críticas en el metabolismo de substratos
proteínas plasmáticas y algunas macromoléculas en otros órganos y
endógenos y exógenos. La mayoría de estos genes se expresan en la
tejidos. Las evaluaciones realizadas en los laboratorios para xenobióticos
epidermis o queratinocitos. Este hecho se relaciona directamente con
en plasma, se basan en la cuantificación, tanto del xenobiótico libre como el
algunas sustancias tóxicas que pueden ser metabolizadas en la piel.3
enlazado. El conocimiento de la fracción de xenobiótico libre podría ser de
27
mayor utilidad clínica para aquellos compuestos que están fuertemente

unidos a componentes del plasma, porque solamente el xenobiótico libre es Tabla 1-21. Unión de algunos xenobióticos a proteínas plasmáticas
capaz de interaccionar en su sitio de acción para producir el efecto. Unión a albúmina Unión a α1-glicoproteína Unión a lipoproteína
Ac. Acetilsalicílico Dipiridamol Amitriptilina
(anticoagulante) (antidepresivo)
La unión de xenobióticos a los componentes del plasma involucra Barbitúricos Disopiramida Nortriptilina
primeramente a la albúmina, α1-glicoproteína, u otras lipoproteínas. (anticolinérgico) (antidepresivo)
Benzodiazepinas Etidocaina (anestésico
Aproximadamente 6.5% de la sangre es proteína, de los cuales el 50% es local)
Digitoxina Imipramina
albúmina. Esta proteína tiene un peso aproximado de 69000 D, y al pH de
(antidisrítmico) (antidepresivo)
la sangre (7.4) presenta carga negativa. Los compuestos ácidos se unen Estreptomicina Lidocaína
Fenilbutazona Metadona (narcótico)
preferencialmente a esta macromolécula. Las sustancias básicas se unen (antiinflamatorio)
primariamente a la α1-glicoproteína, la cual tiene un peso molecular de Fenitoina Peracina (psicotrópico)
(antiepiléptico)
40000 D con 41% de carbohidratos, y está presente en el plasma a la Penicilina Prazosin (simpatolítico)
Probenecid (uricosúrico) Propranolol
concentración de 0.08 g/10mL
Sulfonamidas Quinidina (anticolinérgico)
Tolbutamida Verapamil (vasodilatador)
El tipo de interacción molecular involucrada entre un xenobiótico y Warfarina
las macromoléculas del plasma, es de tipo ión-ión, puentes de hidrógeno,
El xenobiótico unido a proteína por su gran tamaño está limitado a
fuerzas de van der Waals y enlaces hidrofóbicos. La presencia de grupos
atravesar las membranas biológicas, por lo que su distribución en los tejidos
iónicos en la estructura del xenobiótico parece incrementar su afinidad
desde la sangre se verá reducida.
hacia la albúmina. Los compuestos en el plasma generalmente se
presentan en equilibrio entre la forma enlazada y la forma libre.
Uno de los aspectos a considerar en el campo de la toxicología es
el que se presenta cuando ciertos compuestos llegan a desplazar a otras
sustancias que se encuentran unidas a proteínas. Este desplazamiento
(ejerce la actividad
puede ocasionar:
biológica)
- Aumento de la eficacia terapéutica del fármaco desplazado
- Incremento de la toxicidad del xenobiótico desplazado
En la siguiente tabla se presentan algunos xenobióticos que se
- Redistribución en varias partes del cuerpo del xenobiótico
unen significativamente a proteínas plasmáticas.
desplazado
- Potenciación de la actividad biológica del xenobiótico desplazado
28
un papel determinante y constituyen elementos necesarios para su

1.8 Toxodinámica evaluación. Estos factores son:
Las respuestas toxicológicas provocadas por sustancias químicas - Las características de exposición (aguda, crónica, ruta de ingreso,
en los seres vivos son iniciadas por interacciones moleculares de las etc.)
mismas con las células, los tejidos u otros componentes del organismo. Hay - Las características de exposición (aguda, crónica, ruta de ingreso,
muchas formas por las cuales un agente químico puede interferir con la etc.)
bioquímica y fisiología normal de las células. En este capítulo se van a - La dosis del compuesto (DL50, dosis fraccionada, etc.)
indicar cuáles son los sitios generales de acción tóxica de los compuestos y - La estructura molecular y propiedades fisicoquímicas e la sustancia
que ilustran al mismo tiempo, sus diferentes mecanismos de acción. (Log P, solubilidad, pKa)
- Tipo de efecto tóxico producido.
Un aspecto importante a considerar en el campo de la toxicología - Características genéticas del organismo expuesto. (Figura 25)
es que la manifestación de un efecto biológico por una sustancia, no es un

evento simple. Algunas veces no basta que la sustancia alcance su sitio
“blanco” para desencadenar el trastorno clínico, ya que podrían presentarse Deficiencia Favismo;
Exposición a hemólisis,
diferentes alternativas que se indican en la siguiente figura. congénita en
haba anemia,
Etapa toxodinámica Glucosa 6-fosfato hemoglobinemia*,
Etapa de Etapa Consecuencias para (Vicia faba)
exposición toxocinética el organismo deshidrogenasa hemoglobinuria
cambios bioquímicos
o fisiológicos
B1 [XB1] No toxicidad *Hemoglobinemia: presencia de hemoglobina en plasma. Hemoglobinuria: presencia de
entrada del absorción hemoglobina en orina
xenobiótico xenobiotico B2 [XB2] a, b, c No toxicidad
al organismo
metabolismo Figura 1-26. Ejemplo de la importancia de las características genéticas del
B3 [XB3] X, Y, Z Toxicidad
metabolito organismo expuesto para presentar efectos tóxicos.
polar amplificación (signos clínicos
del cambio síndromes)
excreción
[XB]: interacción xenobiotico-blanco
Tipo de efecto tóxico producido

Tomado y adaptado de Trends Pharmacol. Sci. 1981; 2:228-231.
Figura 1-25. Aspectos toxodinámicos y consecuencias en el organismo
El tipo de efecto deseable o indeseable que una sustancia pueda
Factores que influyen en los efectos tóxicos presentar, en ocasiones se califican según los intereses de quien lo está
Al estudiar el efecto tóxico de las diferentes sustancias, es evaluando. Ejemplo de esto, se presenta a continuación con la atropina y la
importante considerar de manera integral, varios factores que van a jugar reserpina.
29
Tabla 1-22. Efectos de la atropina Faringitis Infamación gástrica Prurito anal

Efecto Oftalmólogo Internista Irritación a la piel (ligera) Estreñimiento Vaginitis
Deseado Midriasis Espasmolítico
Indeseado Espasmolítico Midriasis
Para reportar reacciones adversas:
Tabla 1-23. Efectos de la reserpina - http://www.cofepris.gob.mx/wb/cfp/farmacovigilancia_canal

Efecto Cardiólogo Psiquiatra - http://www.salud.gob.mx/unidades/cofepris/pyp/farmaco/Guia_estu
Deseado Hipotensión Sedación
Indeseado Sedación Hipotensión dios_clinicos_1_1_.pdf
Sin embargo algunos efectos son verdaderamente indeseables

Desde el punto de vista de la naturaleza de los efectos biológicos
cuando se presentan. Estos se denominan efectos adversos y se dividen en
estos se pueden clasificar de la siguiente manera
mayores o menores, según logren poner en peligro la existencia del
individuo. Tabla 1-26. Tipos de reacciones según la naturaleza del efecto biológico
Reacción Definición
Tipo A Pueden ser predichas de sus acciones farmacológicas
Tabla 1-24. Ejemplos de reacciones adversas mayores (on target) conocidas; frecuentemente se identifican como una
Colapso vascular periférico Choque anafiláctico Cardiopatías exageración del efecto farmacológico. Son dependientes de la
Atrofia de órganos y tejidos Coma Ulceraciones dosis administrada. Algunos ejemplos son:
Cambios en la glucosa sanguínea Cáncer Pancreatitis a) por sobredosis: hemorragia por anticoagulantes
(severos) b) por efecto colateral: somnolencia por antihistamínicos
Cambios en la presión arterial Convulsiones Teratogénesis de primera generación; hemorragia por anti-
(severos) inflamatorios no esteroidales.
Exacerbaciones (úlcera péptica, Hemorragias Mutaciones c) por efectos secundarios: hopopotasemia (baja
infecciones) concentración del catión potasio) por algunos
Discrasias sanguíneas (anemia Disfunción renal Encelopatía diuréticos.
aplásica) Tipo B
(off target) No son predecibles del efecto farmacológico. Muchas personas
Aumento severo de la libido Disfunción hepática Bromismo
Actividad psicomotora Depresión (idiosincrática) no presentas estas reacciones a ninguna dosis administrada.
descontrolada respiratoria
Tipo C Reacciones que pueden ser predichas o racionalizadas en
Reacciones en la piel (severa) Daño ocular
función de la estructura del compuesto administrado o de sus
irreversible
metabolitos.
Fotosensibilidad (severa) Inmunosupresión
Williams D.P.; Naisbitt, D.J. Toxicophores: Groups and metabolic routes associated with
Reducción severa de la libido Depresión tiroidea increased safety risk. Current Opinion in Drug Discovery and Development. 2002, 5, 104-
Depresión mental severa Toxicología perinatal 115
Tabla 1-25. Ejemplos de reacciones adversas menores Para fines de aplicación regulatoria, las definiciones y
Acidosis intestinal Anorexia Debilidad y fatiga
Calambres Diarrea suave Vértigo características de las reacciones adversas se establecen en la NOM 220-
Desvanecimientos Euforia Sueño SSA1-2002.
Fiebre (grado bajo) Hipo Dolor de cabeza
Inflamación de la lengua Náuseas, vómito Parestesia suave
(glositis)
30
Mecanismos de acción tóxica de los compuestos químicos Membranas lisosomales (tetracloruro de carbono)
Membranas mitocondriales (organoestaños)
Los mecanismos por los cuales algunos compuestos provocan sus Perturbación en la homeostasis del calcio
efectos tóxicos se enlistan en la tabla 1-27. Esta lista se incrementará a Alteraciones del citoesqueleto
Activación de fosfolipasas
medida que las investigaciones arrojen nuevos resultados. Activación de proteasas
Activación de endonucleasas
Toxicidad por pérdida de células selectivas
A lo largo de todo el curso se irán presentando la mayoría de los Desbalance hormonal y fisiológico (pérdida de neuronas dopaminérgicas;
insuficiencia tiroidea)
mecanismos mencionados con los ejemplos específicos de las sustancias
Alteraciones congénitas
que los utilizan y las consecuencias toxicológicas que desencadenan. En el Alteraciones genéticas no letales en células somáticas
Cáncer
presente capítulo sólo mencionaremos a dos de ellos, la interferencia con la Alteraciones congénitas.
producción de energía celular y la unión a biomoléculas.
Tabla 1-27. Algunos mecanismos generales de la acción tóxica Interferencia con la producción de energía celular
Unión a macromoléculas
- Inhibición y desacoplamiento de la fosforilación oxidativa
Actividad enzimática (arsénico, mercurio, organofosfatos, fluoroacetato de
sodio) La fosforilación oxidativa es un proceso metabólico que utiliza
Proteínas de transporte (monóxido de carbono, nitritos)
Interferencia con las funciones del sistema inmune. energía liberada por la oxidación de nutrientes para producir ATP.
Peroxidación de lípidos (tetracloruro de carbono, paraquat, ozono)
Generación de radicales libres
Formación de lípidos hidroperóxidos. Inhibidores de la fosforilación oxidativa (inhiben a la ATP sintetasa)
Estrés oxidante
- Oligomicina (antibiótico)
Disminución de glutatión (acetaminofén)
Oxidación de grupos tioles en proteínas. - Diciclohexilcarbodiimida (DCC)
Ácidos nucleicos: ADN y ARN (agentes alquilantes, agentes intercalantes)
Interferencia con la producción de energía celular
Inhibición y desacoplamiento de la fosforilación oxidativa (nitrofenoles)
Inhibición del transporte de electrones (rotenona, cianuro) NADP+ ADP
Inhibición del metabolismo de carbohidratos (fluoroacetato)
Interferencia con las interacciones normales ligando-receptor -2e- , 2H+ transporte de ATP sintetasa
Neuroreceptores y neurotransmisores (por ejemplo: benzodiazepinas, electrones
barbitúricos, atropina, estricnina, LSD, organofosfatos, antihistaminas)
Receptor para hidrocarburos aromáticos policíclios (receptor Ah) NADPH +H+
ATP
Receptores hormonales (dioxinas como el TCDD, goiestrógenos)
Interferencia con las funciones de las membranas (proceso (proceso
Membranas excitables: exotérmico) endotérmico)
Flujo iónico (saxitoxina, tetrodoxina, DDT)
Fluidez de la membrana (disolventes orgánicos, etanol, anestésicos Figura 1-28. Desacopladores de la fosforilación oxidativa
locales)
Membranas en organelos
31
Los agentes desacopladores permiten el transporte de electrones Inhibición del transporte de electrones
pero previenen la fosforilación de ADP para convertirse en ATP. El primer El ión cianuro es uno de los agentes venenosos de más rápida
agente desacoplante fue el herbicida 2,4-dinitrofenol. Muchos agentes acción. Es fácilmente absorbido por todas las rutas, incluyendo la piel, las
desacopladores son ácidos débiles, lipofílicos y generalmente tienen un mucosas, y por inhalación. La ingestión de pequeñas cantidades de ión
anillo aromático. Entre los agentes desacoplantes conocidos se encuentran cianuro o del gas cianuro de hidrógeno (HCN) provoca la muerte en
fenoles halogenados, nitrofenoles, dicumarinas, carbonilcianidas, cuestión de minutos u horas, dependiendo de la ruta de exposición. El
fenilhidrazonas, salicilanilidas, atebrina (antimalárico) y arsenatos. químico Karl Wilhelm Scheele, descubridor del HCN, murió al aspirar los
NC
HO vapores de este compuesto. El ión cianuro forma parte de algunos venenos
N NH
NO 2
NC para ratas, polvos pulidores para plata y otros metales, soluciones
fotográficas, y productos para fumigación. El cianuro también está presente
NO 2
OCF 3 en las semillas de manzanas, duraznos, cerezas y almendras en la forma
2,4-dinitrofenol carbonilcianuro-p-trifluorometoxihidrazona (FCCP) de amigdalina, un glucósido cianogénico o en frijoles y forrajes (sorgo).

{[4-(trifluoromethoxi)fenil]hidrazono}malononitrilo
La amigdalina, un ingrediente del Laetrile (antineoplásico), está

OH OH OH
formada por glucosa, benzaldehído y cianuro. El ión cianuro puede ser
Cl Cl
liberado del glucósido por la acción de la β-glucosidasa (emulsina),
O O Cl Cl presente en la pulpa de las semillas trituradas y en la microflora intestinal
O O
Cl
de los mamíferos. Por esta razón, la amigdalina puede ser más tóxica por
dicumarol pentaclorofenol vía oral que por vía intravenosa.
Figura 1-29. Xenobióticos que provocan desacoplamiento de la fosforilación
oxidativa Otra fuente potencial de ión cianuro es el fármaco nitroprusiato de
sodio (nitroferricianuro de sodio), el cual es utilizado en el tratamiento de la
Los agentes desacopladores ocasionan un “corto circuito” al hipertensión. Sobredosis de este compuesto han provocado problemas de
provocar una corriente de protones a través de las membranas intoxicación por cianuro.
mitocondriales, las cuales son impermeables de manera normal. Estos
eventos desencadenan un incremento en el consumo de oxígeno y en la Entre los síntomas por intoxicación por cianuro se presentan una
producción de “calor”. En seres humanos, se presentan hipertermia, e rápida salivación, dolor de cabeza, vértigo y dificultad respiratoria.
incluye síntomas de respiración rápida, náusea y coma. La muerte ocurre Típicamente, el cianuro tiene un sabor amargo, además de un olor a
de manera rápida por hipertermia fatal.
32
almendras. Se ha estimado que entre un 20% a 40% de la población es

genéticamente incapaz de detectar el olor a cianuro. El tratamiento para el envenenamiento con cianuros está dividido
en tres etapas. Primero se administra nitrito de amilo (gas) por vía
OH respiratoria, seguida por administración intravenosa de nitrito de sodio.
H
O
HO H Estas sustancias oxidan al Fe(II) del grupo hem en la hemoglobina para
HO H H
OH
generar la metahemoglobina. El ión férrico de la meta-hemoglobina se
H O NO 2 -2
H combina con el cianuro del plasma, provocando una disociación del cianuro
O NC CN
HO H que se encuentra unido en el citocromo a3. Después de la administración de
HO H H
Fe 2Na+
NC CN nitritos, se administra tiosulfato de sodio vía intravenosa; esta sustancia es
OH
H O
CN
CN un sustrato para la enzima rodanasa (tiosulfato sulfotransferasa) que
cataliza la conversión del cianuro a tiocianato, el cual es excretado
amigdalina nitroprusiato de sodio
fácilmente.
Figura 1-30. Amigdalina y nitroprusiato de sodio
CH3
El cianuro ejerce su efecto tóxico al bloquear el transporte de N
H C O O NaNO2
electrones en la secuencia de citrocromos mitocondriales a-a3 como se 3 Cit a3
Nitrito de amilo
CN-1
muestra en la siguiente figura. Estos citocromos son referidos como
citocromo oxidasa. El cianuro forma un complejo de coordinación con el
NO2-1 CN-1
grupo hem del citocromo a3, con esto previene la unión del grupo hem con
HbO2 MetHb CNMetHb
el oxígeno. Como resultado de la inhibición por el cianuro, la transferencia
de electrones del citocromo a3 hacia el oxígeno molecular es bloqueada y la IV S2O3-2 + CN-1 SCN-1 SO3-2
+
rodanasa
célula muere.
Figura 1-32. Etapas en el tratamiento contra el envenenamiento con cianuros
+3
Cit c Cit a+2 Cit a3+3 H2O
Otras sustancias que presentan un mecanismo de acción
semejante al cianuro son las azidas y el sulfuro de hidrógeno (H2S).
Cit c+2 Cit a +3 Cit a3+2 ½ O2 HbO2
HCN
Figura 1-31. Mecanismo de acción del cianuro
33
Unión a biomoléculas
Otro de los mecanismos de acción tóxica se presenta cuando los
compuestos se unen a alguna macromolécula que desempeñe alguna
función biológica importante (enzimas, ADN, ARN, lípidos). Aunque en los
próximos capítulos ilustraremos esta forma de acción con varios ejemplos,
en el presente sólo citaremos dos casos, la interferencia sobre el sistema
inmune y la interacción de una sustancia endógena con macromoléculas
biológica.
Interacción normal
receptor receptor
Figura 1-33. Unión reversible e irreversible a biomoléculas
Interferencia por el xenobiotico
receptor receptor
ligando xenobiotico
Figura 1-27. Interferencia con las funciones normales ligando-receptor
Figura 1-34. Molécula de la hemoglobina (Imagen tomada del Protein Data

Bank 1GZX)
Interferencia sobre el sistema inmune
34
El sistema inmune puede ser afectado por una amplia variedad de leucotrieneos y quimioatractores de neutrófilos y eosinófilos. Estos mediadores
agentes tóxicos. Cuatro tipos de respuestas se pueden ocasionar: causan vasodilatación, incrementan la permeabilidad capilar, bronco-
- Hipersensibilidad. Respuesta incrementada a un xenobiótico constricción e inflamación. La urticaria, el asma y la anafilaxia provocadas por
específico con el consecuente daño tisular. fármacos se presentan por esta alteración inmunológica. Un ejemplo lo
- Inmunosupresión. Efecto directo sobre órganos y células del constituye la reacción anafiláctica a penicilina.
sistema inmune que provoca una respuesta disminuida.

- Inmunoestimulación. Incremento en la actividad de órganos o Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV
células del sistema inmune que puede provocar una respuesta
inmunológica incrementada.
- Autoinmunidad
Macromolécula (proteína)
xenobiotico xenobiotico
(hapteno)
asma, rinitis discrasia enfermedad dermatitis por dermatitis por
X alérgica,
anafilaxia
sanguínea por
xenobiotico
del suero,
reacción de
contacto,
reacción a
contacto
sistémica Arthur la tuberculina
componentes respuesta inmunológica Figura 1-36. Reacciones de hipersensibilidad
célula del
sistema inmune Tabla 1-28. Xenobióticos que causan hipersensibilidad
Xenobiotico Tipo de reacción
Figura 1-35. Efectos de los xenobióticos sobre el sistema inmune aditivos de alimentos (colorantes azo, BHT, BHA) Tipo I
anhídridos ftálicos Tipo I
antimicrobianos (parabenos) Tipo IV
Las reacciones de hipersensibilidad se pueden provocar por los berilio Tipo I, IV
compuestos de platino Tipo I.
cuatro mecanismos mostrados en la figura 1-35. cromo Tipo IV
formaldehído Tipo IV
mercurio, oro Tipo II, III, IV
La reacción de Tipo I (anafilaxia) es inmediata, y esta mediada por la níquel Tipo I, IV
penicilina, quinina, tetraciclina Tipo I, II, III, IV
IgE (y en menor extensión por IgG4 en seres humanos) unida, vía sus
resinas y plastizantes (tolueno, diisocianato) Tipo I, IV.
receptores Fc, a basófilos o a membranas de células cebadas. La unión de
antígenos a estas inmunoglobulinas, libera histamina, prostaglandinas,
35
La reacción de Tipo II (citolítica) es iniciada cuando anticuerpos (acarreador) que le dará sus características antigénicas. Esto nos lleva a
tales como la IgG, IgM, IgA, se unen a antígenos tisulares específicos. tomar en cuenta dos consideraciones que involucran la localización de
Ciertas células tienen receptores Fc, tales como las células K o ciertos dicha biotransformación y las propiedades químicas de los metabolitos
macrófagos, que se unen a la porción Fc de los anticuerpos enlazados y en generados. Si el xenobiótico es predominantemente activado dentro de un
consecuencia son activados y lisan las células blanco. Este proceso es órgano específico, y sus metabolitos son altamente reactivos y de vida
conocido bajo el nombre de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo corta, la formación del conjugado, y subsecuentes reacciones alérgicas, se
(DAC). De manera similar el sistema complemento es activado cuando se presentarían en lugares bien localizados; ejemplo la hepatitis provocada por
enlaza de forma cruzada a la porción Fc de dos moléculas de IgG, o una el halotano. En contraste, si el xenobiótico es metabolizado en varios
molécula de IgM, cada una de las cuales está unida a la superficie celular. órganos, o es transformado en metabolitos con valores de vida media
Varios fármacos, incluyendo las penicilinas, sulfonamidas y quinina pueden suficientes para trasladarse a sitios distantes, entonces se presentarán
estimular la formación de anticuerpos, y producir la lisis de glóbulos rojos. efectos múltiples en varios órganos y tejidos, por ejemplo, aquellas
manifestadas por las respuestas de Tipo I y Tipo III.
La reacción Tipo III (precipitina tóxica) involucra la unión de
anticuerpos con antígenos multivalentes. Ellos se forman en donde el Algunos de los xenobióticos reportados que manifiestan toxicidad
antígeno se forma y se libera de la superficie celular. Esto provoca la sobre el sistema inmune ya sea por alteraciones humorales o celulares se
deposición de complejos anticuerpos / antígenos en la piel y membranas. presentan en la siguiente tabla.
La reacción inmune a estos complejos puede causar inflamación de la piel, Tabla 1-29. Xenobióticos que presentan inmunidad humoral y/o celular
Xenobiótico Tox I Hm I C Xenobiótico Tox I Hm IC
articulaciones, riñones, lupus eritematoso, reacción de Arthus (Nicholas
acetaminofén T + alprenolol D +
Maurice Arthus). salicilatos A, As, U + tolbutamida HA +
relajantes A + alopurinol D, U +
musculares
Finalmente, la reacción de Tipo IV (hipersensibilidad mediada por eritromicina H + cefamandol T +
difenilhidantoína H, SS + halotano H + +
células) a diferencia de las anteriores, es causada por la interacción de clorpropamida HA + hidralazina DLE +
antígenos con linfocitos T y no con anticuerpos. Los linfocitos T reconocen metildopa HA, N, H + clanidanol HA +
quinina, T + probenecid HA +
el antígeno y entonces reclutan otras células para provocar una respuesta quinidina
inflamatoria al antígeno. La dermatitis por contacto al níquel es causada por penicilinas As, D, U, + + penicilamina N +
A
este tipo de respuesta. etiniloestradiol Th + procaínamida DLE +
ciclofosfamida A, U + amoxicilina HA +
captopril U, D, Ne + +
Para que un xenobiótico provoque una respuesta inmune necesita Tox: toxicidad; I Hm: Inmunidad humoral; I C: inmunidad celular; A: anafilaxia; As: asma;
D: dermatitis; H: Hepatitis; H.A.: anemia hemolítica; Ne: nefritis; N: neutropenia; T:
ser metabolizado para formar un conjugado con una macromolécula
36
trombocitopenia; Th: Trombosis; U: urticaria; DLE: Lupus eritematoso inducido por Los biomarcadores de citotoxicidad
fármacos.
El término de citotoxicidad se utiliza para denotar que un

La inmunosupresión se puede ocasionar por:
xenobiótico ha ocasionado daño letal a una célula sin indicar el mecanismo
a) Interferencia con el crecimiento celular o con su proliferación,
de acción implicado.
provocando una baja de la capacidad de dicho sistema
b) Destruir directamente los componentes del sistema inmune. El parámetro que se utiliza para denotar la citotoxicidad de un
c) Distorsionar los mecanismos de reconocimiento por lo que reducen xenobiótico es la CL50 (concentración letal cincuenta que representa la
la respuesta inmune muerte del 50% de células expuestas a un compuesto en un rango de
concentraciones. Gráficamente este término se representa de la siguiente
Tabla 1-30. Sustancias que provocan inmunosupresión
forma.
Xenobiótico Xenobiótico
Antitumorales (6-mercaptopurina, Benceno
azatioprina, ciclofosfamida,
ciclosporina)
Hidrocarburos aromáticos policíclicos
Insecticidas (organoclorados,
organofos-forados, carbamatos)
Drogas (etanol, cannabinoides y Metales (plomo, mercurio, níquel,
opiáceos) cadmio)
Organometálicos (metilmercurio)
El benceno causa linfocitopenia pero también afecta otros

componentes de la médula ósea. El resultado funcional es una deficiencia
en la inmunidad mediada por células. Los trabajadores expuestos al
benceno presentan una baja inmunidad humoral, que se ha evidenciado por
una disminución del complemento y concentraciones de inmunoglobulinas. Figura 1-38. Concentración letal 50 y viabilidad celular
En los seres humanos, el efecto de la inmunosupresión puede El término CL50 conceptualmente es similar al de la DL50. Sin
provocar un incremento de las infecciones bacteriales, virales y parasitarias. embargo es importante distinguir el ámbito de sus aplicaciones.
Por ejemplo las personas expuestas a bifenilos policlorados son más
Tabla 1-32. la CL50 y la DL50
susceptibles a sufrir infecciones respiratorias, mientras que los niños
Parámetro Unidad Evaluación
expuestos al plomo padecen de diarrea bacteriana. CL50* mM, μM, nM In vitro
DL50 mg/Kg In vivo
CL50: Concentración letal media; DL50: Dosis letal media;
37
*En algunos textos se puede indicar el mismo concepto como CI 50: Concentración
inhibitoria media, o CT50: Concentración tóxica media.
El valor de la CL50 de compuestos se puede calcular mediante

algunos software, ejemplo Master Plex (http://www.miraibio.com/elisa-
curve-fit) estructurado para manejar los datos arrojados por lectores de
ELISA. También existe un software disponible de la EPA:
http://www.epa.gov/ordntrnt/ORD/NRMRL/std/qsar/qsar.html
Para el manejo de datos y el análisis estadístico para determinar la

CL50 se puede consultar:
http://www.biology.ed.ac.uk/archive/jdeacon/statistics/tress4.html#Transfor
mationofdata
Figura 1-39. GI, TGI y CL50
Otros parámetros a evaluar in vitro sobre la exposición de líneas Tabla 1-34.. Ejemplo de citotoxicidad en la línea celular HeLa
Compuesto GI50 (μM) TGI (μM) CL50 (μM)
celulares a xenobioticos en un determinado tiempo (ejemplo 24 h) son: Etopósido 3.56 40.18 87.54
GI (growth inhibitiion): Inhibición del crecimiento; TGI: inhibición total del Wellington K. W. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry 2012, 20, 4472-
crecimiento; CL50: concentración letal. 4481.
Tabla 1-33. Evaluación de los parámetros GI, TGI y CL50 en línea celular Para determinar la viabilidad celular se pueden utilizar diferentes
Cantidad de células Cantidad de células Parámetro,
inicial después de 24 h indicadores para tal efecto.
2 000 000 4 000 000 Control negativo
(sin xenobiotico)
Tabla 1-35. Sustancias usadas como biomarcadores de citotoxicidad
2 000 000 3 000 000 GI50
2 000 000 2 000 000 TGI Indicador Característica
2 000 000 1000 000 CL50 Las sales de tetrazolio (MTT, amarillo) son convertidas a
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/cam/cancell/HealthProfessional/page8 cristales de formazan ( púrpura insolubles) por las
MTT enzimas deshidrogenasas mitocondriales de las células
vivas.
La representación gráfica de los parámetros antes mencionados se
Su comportamiento es similar al MTT solamente que su sal
presenta a continuación. XTT de tetrazolium formada es soluble en agua
El rojo neutro es captado por las células (específicamente

Rojo neutro por los lisosomas y endosomas). Sólo la células viables
son capaces de retener el colorante.
38
Azul de El colorante no es retenido por las células viables.

tripano
En condiciones ácidas la sulforodamina se une a los
aminoácidos básicos de las proteínas intracelulares de las
células viables. En condiciones básicas se disocia y se
Sulforodamina
puede evaluar en el medio de cultivo por absorbencia a
564 nm..
Determina las proteínas totales al ingresar a la célula

Azul Kenacida
La resazurina (azul no fluorescente) es reducida a
Resazurina
resorufina (rojo fluorescente) por deshidrogenasas
(azul de
mitocondriales de la células viables. La resorufina se
alamar)
difunde al medio de cultivo donde es cuantificada.
Putman K.P. et al. Toxicology in Vitro 2002, 16, 599-607.
Figura 1-41. Ensayo MTT
Una de las células usadas para detectar la citotoxicidad de un

xenobiótico es el linfocito (célula sanguínea mononucleada). Al respecto,
se presenta a continuación los datos comparativos de citotoxicidad en
linfocitos de humano, perro, rata y ratón para ilustrarnos las diferentes
sensibilidades de esta evaluación.
Figura 1-40. Indicadores de viabilidad celular Tabla 1-36. CL50 de xenobióticos en linfocitos de diferentes especies
log CL50 ±DE*
(CL50, μM)
Compuesto Humano Perro Rata Ratón
5- 2.65 ± 0.21 3.36 ± 0.22
Fluorouracilo (>10000) (460) (2300) (>10000)
Melfalan 2.28± 0.11 2.14 ±0.11 2.29 ± 0.28 1.92± 0.18
(190) (140) (200) (84)
Cisplatino 1.42 ± 0.08 0.98± 0.16 1.27 ± 0.07
(26) (9.5) (>100) (18)
Taxol 0.51 ± 0.07 0.41 ± 0.12 0.47 ± 0.14 0.19 ± 0.08
3.8 2.6 (2.9) (1.5)
Prednisolona (>1000) (>1000) (>1000) (>1000)
*DE: desviación estándar
Hassan S.B. et al. Toxicology in Vitro 2007, 21, 1174-1181.
39
Otro de los métodos para evaluar la citotoxicidad de xenobióticos 86022801)

U 266B1 (Prod. No. Human Myeloma Lymphoblastoid
es mediante el uso de líneas celulares. En este ámbito se presentan dos
85051003)
grupos generales: las líneas primarias derivadas de células normales (ej. SH-SY5Y (Prod. No. Human neuroblastoma Neuroblast
94030304)
fibroblastos- célula del tejido conjuntivo) y las líneas secundarias obtenidas
de tumores malignos (cancerosos). A continuación se presenta algunas de
las líneas comercialmente disponibles de la colección europea. También
existe la colección ATTC.
Tabla 1-37. The European Collection of Cell Cultures (ECACC)

Attached Cell Lines
Name Species and tissue of origin Morphology
MRC-5 (Prod. No. Human lung Fibroblast
84101801)
HELA (Prod. No. 93021013) Human cervix Epithelial
VERO (Prod. No. 84113001) African Green Monkey Epithelial
Kidney
NIH 3T3 (Prod. No. Mouse embryo Fibroblast
93061524)
L929 (Prod. No. 85011425) Mouse connective tissue Fibroblast
CHO (Prod. No. 85050302) Chinese Hamster Ovary Fibroblast
BHK-21 (Prod. No. Syrian Hamster Kidney Fibroblast
85011433)
HEK 293 (Prod. No. Human Kidney Epithelial
85120602)
HEPG2 (Prod. No. Human Liver Epithelial
85011430)
BAE-1 (Prod. No. Bovine aorta Endothelial
88031149)
Suspension Cell Lines
Name Species and tissue of origin Morphology
NSO (Prod. No. 85110503) Mouse myeloma Lymphoblastoid-
like
U937 (Prod. No. 85011440) Human Hystiocytic Lymphoblastoid
Lymphoma
Namalwa (Prod. No. Human Lymphoma Lymphoblastoid
87060801)
HL60 (Prod. No. 98070106) Human Leukaemia Lymphoblastoid-
like
WEHI 231 (Prod. No. Mouse B-cell Lymphoma Lymphoblastoid
85022107)
YAC 1 (Prod. No. Mouse Lymphoma Lymphoblastoid Figura 1-42. Evaluación de la actividad citotóxica
40
- no requiere centrifugación
Tabla 1-38. Ejemplos de aplicación de la CL50 medido con MTT
Línea celular Compuesto Tiempo, h CI50, μM
- la absorbencia correlaciona con las células lisadas
K562 - datos reproducibles
Quinifurilo 24 2 ± 0.90
(leucemia-humana) 12 12 ± 2.20
Nitracrina 24 0.12 ± 0.07
6 2.2 ± 0.06 En la tabla 1-39 se presentan algunos datos de la citotoxicidad del
P388 Quinifurilo 24 1.1 ± 0.20 CdCl2 evaluada por distintos métodos en dos diferentes líneas celulares.
(leucemia-ratón) Nitacrina 24 0.16 ± 0.06
6 0.5 ± 0.13
NIH3T3 Quinifurilo 24 1.2 ± 0.17
(fibroblasto-ratón) 12 11 ± 2.10
Nitacrina 24 0.13 ± 0.04
12 1.4 ± 0.20
Cada valor de CL50 representa (M ± DE) de dos a cinco series de experimentos
completamente independientes con cinco a 6 repeticiones para cada serie.
Marcelo M. Rosas, et al. Pharmacological Research 2003, 48, 369–375
Estas determinaciones tienen diferentes puntos finales ó “end

point”. En otros métodos se utiliza la presencia de proteínas totales o de
alguna enzima intracelular como biomarcador; ejemplo la lactato
deshidrogenasa (LDH). La presencia de las proteínas o de la enzima indica
que las células se rompieron.
LDH
ácido láctico ácido pirúvico
NAD +
NADPH + H+
30 a 60 min
formazán tetrazolium INT
(rojo) diaforasa (amarillo)
490 nm
Figura 1-43. Reacción para evaluar la actividad LDH
Algunas ventajas de este método son:

- no utiliza material radiactivo
- operativamente sencillo de llevar a acabo
- el tiempo de reacción es corto (30-60 min)
41
Tabla 1-39. CL50 de líneas hepáticas expuestas a CdCl2

3h 5h 8h 24 h
HTC
Rojo 200 μM ± 2.25 80 μM ±1.26 40 μM ±6.53 20 μM ± 3.31
neutro
MTT 100 μM ±
14.47
proteína 200 μM ±2.25
LDH 80 μM ± 16.11
HepG2
Rojo 300 μM ± 7.88 100 μM ±0.84 80 μM ±1.90 8 μM ± 0.21
neutro
MTT 500 μM ±1.96 100 μM ±8.39 40 μM ±3.53 15 μM ± 5.02
proteína 300 μM ±1.01 10 μM ±0.02
LDH 5 μM ± 5.35
M ± ESM (error estándar medio) (n = 3). Análisis con t-student.
Fotakis G. Toxicology Letters 2006, 160, 171–177.
En términos generales, la muerte de una célula se puede presentar

ocasionada por apoptosis o por necrosis
Tabla 1-40. Características de apoptosis y necrosis

Características Apoptosis Necrosis
Estimulo Fisiológico o patológico Patológico
Ocurrencia Células únicas Grupo de células
Reversibilidad Limitada Limitada
Nivel celular
Forma de la célula Contracción y formación Abultamiento con
de cuerpos apoptóticos posterior desintegración
Adhesión entre células Alterada desde el Alterada al final del
principio evento
Fagocitósis por otras Presente Ausente
Figura 1-44. Determinación de lactato deshidrogenada como biomarcador de células
Inflamación exudativa Ausente Presente
citotoxicidad
Nivel de organélos
Menbrana Presenta forma de Ampollas previas a la
ampollas lísis
Citoplasma Abultado en las últimas Abultados al inicio del
etapas evento
Permeabilidad Presente Presente
mitocondrial
Núcleo Cariorrexis Cariólisis
42
Nivel bioquímico
Activación génica Presente Ausente
Requerimiento de Presente Ausente
síntesis protéica
Liberación de enzimas Ausente Presente
lisosomales
Activacion de enzimas Presente Presente
no lisosomales
Activacion de caspasas Presente Ausente
Cambio en el Presente Presente
citoesqueleto
Niveles de ATP Alto Bajo
requeridos
Determinación de apoptosis en fibroblastos después de una exposición a amitriptilina por

-caspase 3 (1:100, Cell Signalling Technology, USA) .
La fluorescencia del citoplasma indica actividad de la caspasa 3 y su ausencia en el
control (sin amitriptilina) A. (C y D) condensación nuclear visulaizada con tinción Hoechst
(flecha)
Moreno-Fernández A.M. et al. Toxicology 2008, 243, 51–58.
Figura 1-46. Apoptosis causada por amitriptilina
En caso de información sobre el daño toxicológico de

Figura 1-45. Cambios celulares durante la apoptosis
contaminantes en organismos del suelo, agua y aire se puede consultar el
sitio “ECOTOX Data Base” de la Environmental Protection Agency (EPA):
Otro ejemplo lo constituye la muerte ocasionada por aminotriptilina,
http://cfpub.epa.gov/ecotox/
un antidepresivo tricíclico a células de fibroblastos.
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9. Stuart Creton, Shakil A. Saghir, Michael J. Bartels, Richard Billington, James
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10. David J. Spurgeon, Oliver A.H. Jones , Jean-Lou C.M. Dorne, Claus
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44

Unidad 1 Parte 2 - IntroducciÃ N A La Toxicologã A 2017-1

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Unidad 1. Introducción a la toxicología Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.

1.7 Toxocinética La forma en que los xenobióticos se trasladan a través de las

compuestos y la segunda, es la capacidad del xenobiotico para trasladarse

Es necesario señalar que el aumento infinito del coeficiente de

Tabla 1-14. Log P y absorción oral de algunos xenobióticos9

Dado que muchos xenobióticos son ácidos o bases débiles, se

Si este conocimiento de log P de xenobioticos (que actúen en un [fase orgánica (X no ionizado) ]

lipofílicos, menos polares), se almacenarán en los depósitos lipofílicos del

Figura 1-13. Reacciones ácido-base

metropolol log P = 1.72 O O +

log P y pKa calculados con ACDlabs software v. 9. R OH R O

atravesar las membranas biológicas debido a la resistencia por fricción o

Figura 1-15. Distribución en fases orgánica y acuosa de ácidos carboxílicos

Con la ecuación anterior correspondiente a los ácidos, se calculó a

a que al cambiar los valores del segundo se altera la relación iónica y no

lipofílica) de un ácido o una base es la que atraviesa la membrana, y no la

Ejemplo de compuestos que utilizan este tipo de trasporte: d) Endocitosis/Exocitosis

Figura 1-17. Estructuras similares del Uracilo y el 5-Fluorouracilo

- El pH de la porción gastrointestinal y el valor de pKa que presente

Donde K es una constante que refleja la velocidad de agitación en Glándulas salivales

Figura 1-21. Áreas del Figura 1-22. Vellosidad intestinal y el

A pesar de que el tiempo de residencia del contenido

Tabla 1-19. Tiempo de residencia del contenido gastrointestinal

modificaciones lo presentan el isoproterenol (isoprenalina) y la O

intestino grueso, ejemplos de este tipo de xenobióticos son el OH

succinilsulfatiazol y el ftalilsulfatiazol. En algunos casos los compuestos Ftalilsulfatiazol Alprenolol

logran transformarse en entidades con mayor actividad biológica, ejemplo

la forma de amigdalina, la cual es inestable en el medio ácido estomacal y NH

libera cianuro. Otro ejemplo importante, es la formación por parte de la flora

Después que las partículas han sido depositadas en la región

Figura 1-24. Estructuración del sistema respiratorio

mayor utilidad clínica para aquellos compuestos que están fuertemente

un papel determinante y constituyen elementos necesarios para su

es que la manifestación de un efecto biológico por una sustancia, no es un

Tipo de efecto tóxico producido

Tabla 1-22. Efectos de la atropina Faringitis Infamación gástrica Prurito anal

Tabla 1-23. Efectos de la reserpina - http://www.cofepris.gob.mx/wb/cfp/farmacovigilancia_canal

Sin embargo algunos efectos son verdaderamente indeseables

2,4-dinitrofenol carbonilcianuro-p-trifluorometoxihidrazona (FCCP) de amigdalina, un glucósido cianogénico o en frijoles y forrajes (sorgo).

La amigdalina, un ingrediente del Laetrile (antineoplásico), está

almendras. Se ha estimado que entre un 20% a 40% de la población es

Figura 1-31. Mecanismo de acción del cianuro

Figura 1-33. Unión reversible e irreversible a biomoléculas

Interferencia por el xenobiotico

Figura 1-27. Interferencia con las funciones normales ligando-receptor

Figura 1-34. Molécula de la hemoglobina (Imagen tomada del Protein Data

Interferencia sobre el sistema inmune

sistema inmune que provoca una respuesta disminuida.

sistémica Arthur la tuberculina

componentes respuesta inmunológica Figura 1-36. Reacciones de hipersensibilidad

El término de citotoxicidad se utiliza para denotar que un

El benceno causa linfocitopenia pero también afecta otros

El valor de la CL50 de compuestos se puede calcular mediante

Para el manejo de datos y el análisis estadístico para determinar la

crecimiento; CL50: concentración letal. 4481.

El rojo neutro es captado por las células (específicamente

Azul de El colorante no es retenido por las células viables.

Determina las proteínas totales al ingresar a la célula

Figura 1-41. Ensayo MTT

Una de las células usadas para detectar la citotoxicidad de un

Otro de los métodos para evaluar la citotoxicidad de xenobióticos 86022801)

Tabla 1-37. The European Collection of Cell Cultures (ECACC)

Estas determinaciones tienen diferentes puntos finales ó “end