Tema # 4 ALTERACIÓN EN LA CONCENTRACIÓN DE PROLACTINA

PROLACTINA (PRL): Hormona polipeptidica (que consta de 199 aminoácidos), sintetizada por las células lactotropas o
mamotropas que se encuentran ubicadas en el lóbulo anterior de la hipófisis (adenohipofisis). También existen algunos órganos
periféricos q pueden sintetizar la PRL como seria en la glándula mamaria, el útero, el sistema inmunológico y la placenta durante el periodo
fisiológico de la gestación.
Acciones Fisiológicas:
 La función principal de la prolactina en la mujer es estimular y mantener la lactancia puerperal, mediante la acción directa
sobre los conductos galactóforos de la glándula mamaria.
 La PRL inhibe la función reproductora en múltiples niveles, entre ellos está la inhibición de la secreción de GnRH hipotalámica y
gonadotropinas hipofisiarias, así como la alteración de esteroidogenesis gonadal tanto en las mujeres como en los varones.
 En el ovario la PRL bloquea la génesis y maduración del folículo e inhibe la actividad aromatasa de las células de la granulosa,
lo q determina hipoestrogenismo y anovulación.
 Tiene efecto luteolitico, acortando o haciendo inadecuada la fase luteinica del ciclo menstrual.
 En los varones, la atenuación de la secreción de LH provoca un descenso en la concentración de testosterona y de la
espermatogenesis.
 Cambios hormonales disminuyen la libido y reducen la fertilidad en pacientes con hiperprolactinemia.

SECRECIÓN Y METABOLISMO DE LA PROLACTINA:

- La PRL tiene un patrón de secreción pulsátil (puede tener picos y puede tener valles), con un pico máximo durante el sueño
de movimientos oculares rápidos.
- La regulación de la síntesis y secreción de PRL está dada por mecanismo de retroalimentación de asa corta que están
determinadas por las concentraciones plasmáticas o las concentraciones en sangre de prolactina, y que a su vez estas
concentraciones van a ser determinadas o advertidas por quimiorreceptores que se encuentran a nivel del sistema nervioso
central específicamente a nivel hipotalámico en las células tubero-infundibulares donde se lleva a cabo la síntesis y secreción
de la dopamina.
- La concentración sérica normal en el adulto es de 10 a 25 microgramos/litro en la mujer y 10 a 20 microgramos/litro en el
hombre y la concentración sérica máxima de PRL (hasta 30 microgramos/litro) se alcanza entre las 4:00 y 6:00 horas.
- La semivida circulante de esta hormona es de unos 50 minutos.
- La PRL es metabolizada fundamentalmente a nivel hepático, y finalmente esos productos del metabolismo de la prolactina
van a ser eliminados a través del riñón.
Las neuronas dopaminérgicas (es decir, las neuronas
MECANISMOS DE REGULACIÓN DE LA PROLACTINA: cuyo neurotransmisor primario es la dopamina) están
presentes mayoritariamente en el área tegmental
Factores de tipo INHIBITORIO: ventral (VTA) del cerebro-medio, la parte compacta de
- El principal sistema regulador de la prolactina se encuentra en la la sustancia negra, y el núcleo arcuato del hipotálamo.
porción tubero-infundibular del hipotálamo, de tipo inhibitorio
realizado por una catecolamina q es la DOPAMINA (DA), a través de receptores D2 que están en el lactotropo.
- La somatostatina, hormona q se produce a nivel de los islotes pancreáticos y q constituye el principal factor regulador
de la somatotropina u hormona de crecimiento, pero q ejerce un efecto tmbien en la regulación de la PRL.
- GABA (acido gammaaminobutirico).
- También los Glucocorticoides y la hormona tiroidea inhiben la secreción.
Factores de tipo LIBERADOR:
- La TRH (hormona liberadora de tirotropina), es un tripeptido hipotalámico que libera PRL 15 a 30 min después de
inyectarlo por vía intravenosa. No se conoce cuál es su importancia fisiológica en la regulación de la PRL y la TRH, ya q
su función principal está relacionada con la TSH.
- También induce la liberación de PRL el péptido intestinal vasoactivo (VIP), el péptido histidinametionina y la
hormona oxitocina (q se produce a nivel del lóbulo posterior de la hipófisis o neurohipofisis); el ejercicio, las
comidas, las relaciones sexuales, las cirugías menores, anestesia general, y el infarto agudo al miocardio
COMO ACTUA LA PROLACTINA:
La PRL (es una hormona polipeptidica o hidrosoluble por lo tanto no atraviesa la bicapa lipidica) actúa mediante la unión a un
receptor (el cual es un miembro de receptores de citosina de tipo I) que se encuentra ubicado en la superficie de la
membrana celular q corresponde al grupo de receptores transmembrana acoplados a proteínas G (formando el
complejo hormona-receptor) que va a determinar la estimulación de segundos mensajeros (AMP cíclico); y q la activación de
ese AMP cíclico va a determinar una activación de procesos a nivel intracitoplasmaticos q se conoce con el nombre de
mecanismos de activación corriente abajo y esto es lo q posteriormente va a permitir q se produzca la acción
hormonal.

ETIOLOGÍA DE LA HIPERPROLACTINEMIA:
1. Hipersecreción fisiológica:
1. El embarazo, hiperestrogenismo del embarazo hace crecer hipófisis por hiperplasia de lactotrofos.
2. la lactancia, el estimulo de succión a nivel del pezón y la areola donde existen receptores, va a determinar un arco
reflejo aferente al sistema nervioso central que va específicamente a enviar señales hacia el hipotálamo en las células tubero-
infundibulares donde se va a producir una inhibición de las células dopaminergicas, es decir; va a inhibir la síntesis y
secreción de la dopamina que es su principal factor inhibitorio y por lo tanto estas células lactotropas van a ser liberadas y va
a haber un aumento en la síntesis y secreción de la prolactina.
3. La estimulación de la pared del tórax (incluidos la cirugía torácica y el herpes zoster),
4. El sueño, específicamente el sueño de movimientos oculares rápidos q estimula o libera el efecto inhibitorio de la
dopamina sobre las células lactotropas.
5. El estrés tiene un efecto inhibitorio sobre las neuronas dopaminergicas y por lo tanto se libera el estimulo inhibitorio que
existe sobre las células lactotropas produciendo un aumento en la síntesis y secreción de la prolactina.
6. el orgasmo producen un asenso agudo de la PRL.
2. Lesión del hipotálamo o del tallo de la hipófisis:
Tumores: craneofaringeoma, extensión suprasiliar de un tumor hipofisiario, meningeoma, disgerminoma, metástasis. Silla
vacía. Hipófisis linfocitica. Adenoma con compresión del tallo. Granulomas. Quistes de rathke. Radiación. Traumatismo:
sección del tallo hipofisario, cirugía suprasiliar.
3. Hipersecreción hipofisaria:
Adenomas hipofisiarios denominados Prolactinoma o adenomas lactotropos: son una hiperplasia e hipertrofia de
las células lactotropas de la adenohipofisis que llegan a conformar una lesión de tipo tumoral q se conocen con el nombre de
tumores de tipo autónomo (son capaces de sintetizar y secretar hormonas y sin obedecer a ningún tipo de retrocontrol).
Estos tumores plurihormonales suelen reconocerse con ayuda de inmunohistoquimica, sin q existan manifestaciones clínicas
evidentes secundarias a la producción de otras hormonas.

CLASIFICACIÓN DE LOS PROLACTINOMAS SEGÚN EL TAMAÑO

Microadenomas Macroadenomas
Son menor a 1 cm de diámetro (o -10 de Son mayor de 1 cm de diámetro (o + de 10mm)
mm)
No suelen infiltrar la región parasiliar Son localmente infiltrantes y pueden comprimir las estructuras adyacentes.
Producen un aumento en la secreción de Producen un aumento en la secreción de PRL mayor a 100-200
PRL de 30 a 50 microgramos/litro microgramos/litro (incluso puede llegar hasta 6000 según la Dra)
Manifestaciones clínicas: Algunos suelen Manifestaciones clínicas: En la mujer síntomas de hipogonadismo
ser asintomáticos hay pacientes que tienen (oligomenorrea, amenorrea o irregularidad en los ciclos menstruales),
microprolactinomas (mujer o hombre) que esterilidad y galactorrea. En el hombre disminución de la libido,
no tienen ningún tipo de manifestación ginecomastia, pudiese haber galactorrea, disminución del tamaño del
clínica ni siquiera galactorrea, ni tampoco testículo, y puede determinarse un habito corporal de tipo femenino o
trastornos del ciclo menstrual o signos de eunucoide porque la corteza suprarrenal es productora de andrógenos y
hipogonadismo. esos andrógenos se aromatizan a nivel del tejido adiposo hacia estrógenos.
En ambos sexos manifestaciones a nivel del SNC por su relación con
estructuras vecinashacia adelante el quiasma óptico, hacia atrás el tercer
ventrículo y hacia arriba el hipotálamo pudiesen producir síntomas de
hipertensión endocraneana (cefalea) y también alteraciones visuales
específicamente alteraciones de los campos visuales; hemianopsia que es
generalmente homónima bitemporal, también pudiera haber perdida de la
visión y por compresión de alguno nervios craneales pudiera haber
afectaciones del III, IV, VI par craneal.
Cuando hay un prolactinoma puede haber tumores mixtos es decir tumores secretantes no solamente de prolactina,
sino también puede secretar otra hormona y que en este caso la hormona con la que más frecuentemente se acompaña
la producción de PRL es la hormona de crecimiento es decir son tumores mamosomatotropos (mamo de prolactina de
glándula mamaria. Somato de crecimiento corporal de hormona de crecimiento) esto es debido a q las células lactotropas
y somatotropas derivan de un precursor común del que puede originarse un tumor secretor de GH y PRL; y por eso se
llaman tumores mixtos o mamosomatotropos que son muchos más frecuentes en el sexo femenino que en el sexo
masculino, y de estos un 90% son microprolactinomas y un 60% son macroprolactinoma.

Adenomas no funcionantes: o adenomas que no producen ningún tipo de hormonas pero que por su crecimiento rápido o por
ser tan grandes van a comprimir el tallo hipofisiario y por esa estructura anatómica que esta comprimida viaja el principal factor
inhibitorio de las células lactotropas que es la dopamina; por ende son causantes de estados de hiperprolactinemia.

1 Trastornos generalizados:
- Insuficiencia renal crónica: el principal órgano excretor de los productos de la prolactina es el riñón por lo tanto la
insuficiencia renal crónica produce una disminución en la depuración de prolactina causando hiperprolactinemia
patológica.
- Hipotiroidismo: En el hipotiroidismo primario el ascenso de TSH va acompañado de aumento de prolactina, ambos en
respuesta al incremento de TRH.
- Cirrosis hepática: ya que el hígado es el principal órgano que lleva a cabo el metabolismo de la prolactina.
- Seudoquistes y convulsiones epilépticas.

2 Hipersecreción inducida por fármacos:

- Bloqueadores del receptor de la dopamina (antipsicoticos): El mecanismo por medio del cual todas
Fenotiazinas: clorpromazina, perfenazina. Butiferonas: haloperidol. estas drogas van a producir estados de
Tioxanteno. (antihemeticos): Metoclopramida. hiperprolactinemia
- Inhibidores de la síntesis de dopamina: (antihipertensivo) alfa- Los fármacos interfieren en la síntesis, el
metabolismo, la recaptación o la unión
metildopa
con los receptores de dopamina,
- Consumidores de catecolaminas: reserpina.
mediante la inhibición a las células
- (anticonvulsivantes): difenilhidantoina.
dopaminergicas de la porción tubero-
- Opiáceos: morfina, metadona. infundibular del hipotálamo y el efecto
- Antagonistas H2: cimetidina, ranitidina. resultante va a ser una desinhibición de las
- Imipraminas (antidepresivos): amitriptilina, amoxapina. células lactotropas con incremento de la
- Inhibidores de la recantación de serotonina: fluoxetina. síntesis y secreción de la prolactina.
- Antagonistas del calcio: verapamilo.
- Hormonas: estrógenos, antiandrogenos, TRH.
- anticonceptivos orales: producen cuadros de hiperestrogenismo y un aumento en la concentración plasmática de
progestágeno que es capaz de estimular la secreción de prolactina.

MANIFESTACIONES CLINICAS DE HIPERPOPROLACTINEMIA:

La hiperprolactinemia produce, tanto en el varón como en la mujer, alteraciones en la función gonadal por una doble acción,
en el hipotálamo y en la propia gónada. Llevando a un Estado de hipogonadismo: el cual es una insuficiencia en la
producción de las hormonas de la gónada, al suprimir la pulsatilidad de la secreción de GnRH en el hipotálamo y de gonadotropinas
FSH y LH en la hipófisis con la consiguiente disminución de las concentraciones en sangre de progesterona y estradiol en la mujer y
testosterona en el varón.

Manifestaciones clínicas en la MUJER

Fisiología La gónada femenina está representada por el OVARIO: hay una porción endocrina que está representada por una
capa de células periféricas en la corteza que son los folículos ováricos que van a sintetizar estrógenos cuando comienzan a crecer
durante los primeros días del ciclo menstrual; y esos folículos van a estar constituidos por una porción central donde se encuentra
el ovulo que es la porción reproductora de la mujer; para luego que llegue el periodo de la ovulación se de la conformación del
cuerpo lúteo que es el que se encarga de producir la progesterona.

FISIOPATOLOGIALos estados de hiperprolactinemia en la mujer van a tener un efecto directo a nivel del hipotálamo
Inhibiendo la síntesis y secreción de la GNRH (factor liberador de gonadotrofinas) por lo tanto van a ejercer un estado de
hipogonadismo al no haber gonadotrofinas que estimulen el ovario con estrógenos y progesterona no se van a sintetizar y no se
van a secretar. La PRL modula los efectos de las gonadotropinas, estimulando el número de los receptores de LH y la
esteroidogénesis en el cuerpo lúteo. Sin embargo, la hiperprolactinemia, perturba la función del eje hipotálamo hipófisis
gonadal fundamentalmente a dos niveles:

A nivel Hipotalámico: Determina disturbios en la concentración de dopamina inhibiendo la secreción de GnRH, ocasionando
alteraciones menstruales.
A nivel Ovárico: Inhibe la síntesis de andrógenos mediada por LH (interferencia en la captación de LH por el ovario), la
actividad de la aromatasa y, por consiguiente, la síntesis de estrógenos. Además, favorece la atresia folicular por aumento en
la producción del factor inhibidor de la meiosis del oocito e inhibe la síntesis de progesterona.

Como resultado final se produce un estado de anovulación crónica e hipoestrogenismo, que pueden determinar:
- Infertilidad puede asociarse a una fase lútea insuficiente, q consiste en “ciclos regulares” y ovulatorios, pero con
producción insuficiente de progesterona, lo q origina infertilidad. (Notamoderadas elevaciones de PRL de forma
transitoria, generalmente periovulatorias o al final del ciclo, q NO son suficientes para interferir con la maduración
folicular, ovulación o función del cuerpo lúteo, PERO SI impide la fertilización y/o implantación).
- Resequedad genital. Por disminución del estradiol (estrógeno q produce la mujer) y eso produce que no haya a el
efecto trófico sobre la región vaginal, por lo tanto va a haber relaciones sexuales dolorosas, el deseo sexual va a estar
disminuido que es lo que se conoce con el nombre “libido”
- Síntomas vasomotores que van a estar manifestados por lo q refieren las mujeres como calorones o vaporones que
son de predominio vespertino y que usualmente se encuentran de la cintura hacia arriba.
- Galactorrea o excreción inapropiada de líquido que contiene leche por la mama, a través de los pezones que puede
ser unilateral o bilateral, se considera anormal si persiste durante más de 6 meses después del parto o de haber
interrumpido el amamantamiento. Usualmente puede ser una manifestación de hiperprolactinemia o no en todos los
casos; es decir “No todas las hiperprolactinemias cursan con galactorrea y no todas las galactorreas son causas de
hiperprolactinemia”
- La densidad mineral osea tiende a ser menor q la de las personas de la misma edad, sobre todo cuando coexiste con
hipoestrogenemia acentuada.
- Presencia de hirsutismo leveEn estos casos, aunque la testosterona y la androsterona generalmente tienen niveles
bajos, la dehidroepiandosterona y su sulfato frecuentemente se hallan elevados, invocándose una acción directa sobre
los receptores por la PRL en las suprarrenales.
- Trastornos del ciclo menstrual El ciclo menstrual es un conjunto de la actividad de los diferentes órganos internos
reproductivos en la mujer y de los órganos externos también; no solamente en ovario vemos en crecimiento folicular, la
ovulación y formación del cuerpo lúteo con la producción de progesterona sino que eso también va a tener su efecto
sobre el endometrio que es la capa interna funcional del útero, los estrógenos van a determinar el crecimiento del
endometrio y una vez que ocurre la ovulación el endometrio se prepara para una gestación por acción de la progesterona
y cuando no hay gestación pues obviamente el cuerpo lúteo se destruye y se transforma en cuerpo blanco y cae la
producción de progesterona y por eso viene la descamación de la capa funcional que es la menstruación
Entonces cuando no hay esto, porque no hay estrógenos, no hay progesterona, no hay FSH, no hay LH, las mujeres
comienzan a tener trastornos del ciclo menstrual q fundamentalmente son:
 Oligomenorrea: Sangrado irregular en períodos de más de 35 días y menos de 90 días.
 Amenorrea:
Amenorrea primaria: se define como la ausencia de menstruación en una mujer de 14 años sin desarrollo puberal, o en
una mujer de 16 años que presenta algún grado de desarrollo puberal.
Amenorrea secundaria: se define en la mayoría de los estudios como la ausencia de sangrado durante más de 3 meses en
una mujer que ha tenido menstruaciones previamente. O como la ausencia de menstruación durante un tiempo equivalente
al total de 3 intervalos de los ciclos previos de la mujer, o la ausencia de menstruación durante 6 meses.
Nota si la hiperprolactinemia se desarrolla antes de la menarquía, el resultado será una amenorrea primaria. Sin embargo lo más
frecuente es q aparezca en etapas posteriores de la vida y de lugar a oligomenorrea y, en ultimo termino a amenorrea.

Manifestaciones clínicas en el HOMBRE:

Fisiología En el hombre también hay una porción endocrina q está representada por las células intersticiales o de leydig
que son las que se encargan de la producción de testosterona (tanto total como testosterona libre) y ese estimulo para la
síntesis y secreción de testosterona esta determinado fundamentalmente por la gonadotrofina LH, mientras que la porción
reproductora está representada por la superficie interna que recubren los túbulos seminíferos o epitelio de los túbulos
seminíferos que es el epitelio germinal donde se encuentra en diferentes estadios de maduración los espermatozoides hasta
conformar el espermatozoide maduro y esta espermatogenesis va a estar determinada fundamentalmente por la
gonadotrofina FSH.

Fisiopatología Los estados de hiperprolactinemia en el hombre tiene un efecto directo a nivel del sistema nervioso central
inhibiendo la síntesis y secreción de GNRH por lo tanto no va a haber FSH, no va a haber LH y no va a haber
producción de testosterona y no se van a llevar a cabo el proceso de espermatogenesis produciendo estado de
hipogonadismo. Es decir; en forma similar a las mujeres la hiperprolactinemia también afecta el eje hipotálamo hipófisis
gonadal a dos niveles:

A nivel Hipotalámico: La hiperprolactinemia inhibe la secreción de GnRH por aumento del tono dopaminérgico y posiblemente del
tono de los opioides endógenos. Inhibe la secreción pulsátil de LH y FSH y sobre todo los niveles plasmáticos de LH y por ende
disminuyen la secreción de testosterona y arresta la espermatogénesis.
A nivel Testicular: Hay evidencias que sugieren una acción directa de la hiperprolactinemia a nivel de las células de Leydig
suprimiendo la secreción de testosterona.

Como resultado final por la falta de testosterona se van a presentar las manifestaciones clínicas como:
- Disminución de la libido, o disminución del deseo sexual, q va a producir impotencia lo que también se conoce con el
nombre de disfunción eréctil.
- Crecimiento de la gandula mamaria por dos mecanismos:
 Por estimulación del escaso tejido mamario que presenta el hombre
 Porque los estrógenos van a predominar sobre los andrógenos en el hombre ya q a nivel de la glándula suprarrenal esos
androgenos se aromatizan a nivel del tejido adiposo; entonces esto puede determinar un crecimiento de la glándula
mamaria.
- Infertilidad porque al no haber FSH, no hay estimulación del epitelio seminífero y por lo tanto no hay
espermatogenesis.
- Perdida de la visión por compresión del nervio óptico.
- Si el trastorno es muy prolongado, los efectos secundarios del hipogonadismo se harán evidentes, con osteopenia,
reducción de la masa muscular y del crecimiento de la barba. (la galactorrea es rara en los varones con
hiperprolactinemia)
- Se dice que en estados de hiperprolactinemia, el 8% de los hombres cursan con impotencia y el 5% de los hombres
cursa con infertilidad.

CASO CLÍNICO: Paciente femenino de 16 años de edad, (por lo tanto es una paciente adolescente lo cual es importante en
endocrinología diferenciar con lo q seria la edad adulta q comienza a partir de los 18 años de edad) la cual es traída por su representante
por presentar ausencia de menstruación (nunca ha presentado la menstruación denominado amenorrea primaria) al interrogatorio
refiere que a los 10 años de edad presento olor apocrino, (olor axilar q se presenta cuando se inicia la pubertad q a su vez marca el
inicio del uso de desodorante característica q se debe interrogar para saber si inicio pubertad) salida del vello axilar (axilarca) a los 9 años
de edad, aparición del vello pubiano (pubarca) a los 8 años y desarrollo mamario (telarca) (q marca el inicio de la actividad gonadal)
a los 9 años de edad; y de un año de evolución esta paciente está presentando cefalea olocraneana (difusa) de
moderada intensidad que en los últimos meses se ha hecho más frecuente.
Ud. es el médico q la tiene q atender en ese momento; que buscaría Ud. En el examen físico? o que le
solicitaría? el porqué? Y como esperaría encontrar esos exámenes o estudios paraclínicos?
- La prolactina en condiciones fisiológicas fuera del estado de lactancia regula la secreción pulsátil de gonadotrofinas,
la FSH y LH ellas actúan sobre las gónadas femeninas, tanto en la producción de estrógenos como progesterona a su
vez la producción cíclica de estrógenos y progesterona es lo que permite tener el ciclo menstrual, entonces si no hay
producción pulsátil o no hay producción cíclica de estas gonadotrofinas pues no va a ver producción de ninguna de
las hormonas sexuales y va a tener en la mujer manifestaciones que obedecen fundamentalmente al ciclo menstrual.
- En las pacientes adolescentes cuando la menarca se retarda y además se presenta galactorrea o cefalea se pudiese
estar en presencia de un cuadro de hiperprolactinemia postprolactinoma.

EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA DE HIPERPROLACTINEMIA

A los pacientes se les debe determinar PRL en sangre (“PRL basal”), la cual constituye un elemento de diagnóstico
fundamental; Recordando q la prolactina tiene una secreción pulsátil, cuando se la hace el examen en ayunas al paciente puede
encontrarse en el pico o en el valle de la secreción de PRL y por lo tanto la forma más fidedigna de hacer determinación de
prolactina en sangre es mediante el pool de prolactina para ello se toman 2 ó 3 muestras de sangre con intervalos de 30
minutos luego de un reposo de 20 minutos en el laboratorio se centrifuga la muestra, se mezclan los sueros y se hace la
determinación de prolactina; la cual debe encontrarse entre los valores de referencia normales
MUJER  10 a 25 microgramos/litro HOMBRE 10 a 20 microgramos/litro

Además para la evaluación diagnostica de hiperprolactinemia se puede realizar:

- Historia clínica detallada (causada por medicamentos, causas fisiológicas, etc.)
- Examen físico (hacer presión del pezón o de la glándula mamaria, ese estimulo a nivel del pezón pudiera ser suficiente
para producir una discreta elevación de la prolactina)
- Examen de Prolactina plasmática.
- Test de embarazo (subunidad beta hcg)
- TSH (descartar hipotiroidismo primario)
- GH (hormona del crecimiento): acromegalia
- ACTH, cortisol urinario: cushing.
- Función renal.
- Imágenes: pueden obviarse en casos en que sea clara etiología inducida por fármacos o fisiológica. En caso de
haberse detectado causa posible pero PRL> 200 ng/ml debe descartarse lesión tumoral
- Resonancia nuclear magnética: (RNM) entrega la mejor y más detallada información. También es útil tomografía
axial computada (tac).