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Trastornos neurológicos del metabolismo de purina y pirimidina

Vanna Micheli1 *, Marcella Camici2, Maria G. Tozzi2, Piero L. Ipata2, Sylvia Sestini1,

Matteo Bertelli3 y Giuseppe Pompucci1

1Dipartimento di Biologia Molecolare, Università di Siena, Via Fiorentina 1, 53100 Siena, Italia;
2Dipartimento di Biologia,

Unità di Biochimica, Via S. Zeno 51, 56127 Pisa, Italia; 3MAGI Association onlus, Laboratorio de
Genética Médica,

Via delle Grazie 3, 38068 Rovereto (TN), Italia

Resumen: Purinas y pirimidinas, consideradas durante mucho tiempo solo como bloques de
construcción para la síntesis de ácidos nucleicos y productos intermedios en la transferencia de
energía metabólica, ganó una atención creciente ya que las aberraciones genéticamente
determinadas en su el metabolismo se asoció clínicamente con diversos grados de retraso
mental y / o inesperado y, a menudo devastadordisfunción neurológica. En la mayoría de los
casos, los mecanismos moleculares subyacentes a los síntomas neurológicos permanecen
indefinidos.

Esto sugiere que los nucleótidos y los nucleósidos desempeñan papeles fundamentales pero aún
desconocidos en el desarrollo yfunción de varios órganos, en particular el sistema nervioso
central. Alteraciones del metabolismo de la purina y la pirimidina que afectanla función del
cerebro se extiende a lo largo de la síntesis (PRPS, ADSL, ATIC, HPRT, UMPS, dGK, TK) y las vías
de descomposición(5NT, ADA, PNP, GCH, DPD, DHPA, TP, UP), a veces también involucra el
metabolismo de la piridina. Explicaciones para el

la patogénesis de los trastornos puede incluir daño celular y mitocondrial: p. deficiencia de las
enzimas de rescate de purinasLa hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa la
desoxiguanosina quinasa están asociadas a las patologías más graves,el primero debido a un
efecto adverso inexplicado ejercido sobre el desarrollo y / o diferenciación de
dopaminérgiconeuronas, este último debido al deterioro de las funciones mitocondriales. Esta
revisión reúne el innato conocido actualmenteerrores del metabolismo de la purina y la
pirimidina que manifiestan síndromes neurológicos, informando y comentando el

hipótesis disponible sobre el posible vínculo entre alteraciones enzimáticas específicas y daño
cerebral. Tal conexión es a menudono es obvio, y aunque se investigó durante muchos años, la
base molecular de la mayoría de las disfunciones del sistema nervioso central

asociados a los trastornos del metabolismo de la purina y la pirimidina son aún


inexplicables.Palabras clave: Purinas, pirimidinas, piridinas, metabolismo de nucleótidos,
trastornos neurológicos, disfunción cerebral, errores congénitos.

1. INTRODUCCIÓN

Tejido nervioso, aunque representa solo el 2.5% del cuerpo

peso, el 90% de los cuales es atribuible al cerebro, se sabe que recibe

15% del gasto cardíaco y consumir el 20% del total


oxígeno y 25% de glucosa total [1]. Los datos anteriores indican

un metabolismo energético extremadamente activo para producir

ATP, que se utiliza principalmente para membrana activa

zapatillas. El metabolismo cerebral en general es complejo debido a la

presencia de diferentes tipos de células altamente especializadas con

rutas metabólicas específicas, principalmente distinguidas en neuronas,

células excitables y células gliales no excitables. El último

son células pequeñas omnipresentes con muchas tareas, incluida la selectiva

función de filtro (la llamada "barrera hematoencefálica"), metabolito

intercambio con neuronas, metabólicas y mecánicas

apoyo, producción de vaina de mielina, captación e inactivación

de neurotransmisores liberados por neuronas, etc.

Los trastornos en las diferentes vías metabólicas pueden conducir

a trastornos neurológicos y de conducta a menudo difíciles de diagnosticar.

La literatura de las últimas décadas se ha preocupado

con aberraciones en el metabolismo de nucleótidos que conducen a neuropatologías,

y varios informes indican la participación de

nucleótidos en la patogenia de los trastornos neurológicos de

etiología incierta [2]. Además, el empleo de purín

y análogos de pirimidina para la quimioterapia revelaron la enzima


alteraciones que podrían explicar los efectos adversos de
medicamentos (por ejemplo, deficiencia de DPD).
1.1. Funciones de nucleótidos
Se sabe que los nucleótidos de purina y pirimidina (P & P)
suministrar precursores esenciales para la síntesis de ARN y ADN, pero
también tienen muchos más roles. Los nucleótidos de pirimidina son
involucrado en la síntesis de polisacáridos y fosfolípidos, desintoxicación
procesos, glicosilación de proteínas y lípidos
[3]. Las purinas pueden actuar como señales metabólicas, moduladores de
función cerebral, transductores de energía, reguladores de crecimiento, constituyentes
de coenzimas esenciales, transportadores de azúcar (PIB
azúcares) [4] y nucleótidos vasoactivos derivados del endotelio
[5, 6].
Se conocen interconexiones entre purina y piridina
metabolismo Fig. (1). Se sabe que NAD juega un papel esencial
en el metabolismo oxidativo, pero también está involucrado en nonredox
reacciones críticas para la regulación del metabolismo celular,
como la proteína poli y mono-ADP-ribosilación, cíclica
Formación de ADP-ribosa y reacciones de desacetilación catalizadas
por sirtuins. NAD juega un papel importante en el cerebro fisiopatológico
eventos, como la muerte neuronal [7], lesión isquémica [8,
9], enfermedades neurodegenerativas [10], enfermedad de Alzheimer
[11] y la enfermedad de Parkinson [12]. En particular, poli-
ADPribose polymerase 1 (PARP-1) está directamente involucrado en
muerte celular neuronal y en neurotoxicidad y sus inhibidores son
propuestos como agentes terapéuticos [12, 13]. Recientemente el sponta

Figura 1). Diagrama del metabolismo de la purina y la piridina: síntesis de novo y recuperación y vías de
degradación.
1, PRPP sintetasa; 2, Adenilosacinato liasa; 3, transformaylase de ribótido de AICA / IMP ciclohidrolasa;
4, IMP deshidrogenasa; 5, GMP sintetasa;
6, GMP reductasa; 7, AMPS sintetasa; 8, hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa; 9, Adenina
fosforribosiltransferasa;
10, Ado deaminasa; 11, 5'-nucleotidasa; 12, Purina nucleósido fosforilasa; 13, cinasa de Ado; 14, AMP
quinasa; 15, AMP desaminasa; dieciséis,
Nucleósido monofosfato cinasa; 17, dGuo quinasa (mitocondrias); 18, xantina oxidasa; 19, Guanase; 20,
GTP-ciclohidrolasa 1; 21, NA
fosforribosiltransferasa; 22, NAm fosforribosiltransferasa; 23, NAMN-adenililtransferasa; 24, NMN-
adenililtransferasa; 25, Poly-
ADPR polimerasa; 26, ribonucleótido reductasa; 27, dCyt cinasa; 28, glutamina-fosforibosipirofosfato
amidotransferasa; 29, SAH
hidrolasa.
neosa proteína quimérica WldS, que contiene toda la secuencia
de una proteína involucrada en la síntesis de NAD (mononucleótido de nicotinamida)
adenililtransferasa 1: NMNAT1, E.C.2.7.7.1),
se ha demostrado que protege a los axones de la degeneración walleriana
[14]. Por todos estos motivos en el presente documento
también tome nota de las alteraciones conocidas del contenido de NAD o
metabolismo
La mayoría de los neurotransmisores sintetizados en el cerebro derivan de
aminoácidos como tales (neuropéptidos que actúan principalmente en el hipotálamo),
o de aminoácidos transformados en biogénicos
aminas Monooxigenasas involucradas en serotonina, dopamina
(DA) y síntesis de catecolaminas de triptófano, fenilalanina
y tirosina requieren el cofactor tetrahidrobiopterina
(BH4), que se sintetiza a partir de GTP. Nucleótidos de purina
y los nucleósidos son neurotransmisores no aminoacídicos de
notable importancia. La neurotransmisión purinérgica fue
primero definido en 1976 [15] y varios receptores purinérgicos
subtipos han sido identificados y nombrados desde entonces [16]. P2
receptores, activados por purinas o pirimidinas, están ligandrados
canal de iones (P2X) o receptores acoplados a proteína G
(P2Y). Es ampliamente reconocido que la señalización purinérgica es una
sistema primitivo involucrado en muchas neuronales y no neuronales
mecanismos. Los receptores P1 son selectivos para la adenosina
(Ado), que juega un papel clave en la neurotransmisión
modulación con efecto excitador o inhibidor, dependiendo de
la región del cerebro y el tipo de receptor. Cuatro subtipos
son conocidos (A1, A2A, A2B y A3), con diferentes tejidos
expresión y diferentes efectos en CNS [16]. En particular,
Los receptores Ado A están involucrados en la regulación de la liberación DA
a nivel presináptico y de liberación de serotonina en el hipocampo
sinapsis de ratas [17]. Los ejemplos anteriores sugieren que un intrincado
la red conecta purinas y pirimidinas a funcionales
eventos en el cerebro.
1.2. Metabolismo nucleotídico
La absorción de nucleósidos y bases dietéticas por el intestino
y su transporte a los tejidos es principalmente efectivo para
pirimidinas en humanos, mientras que las purinas se degradan fácilmente a
ácido úrico si su grupo es lo suficientemente grande [18]. Ambos nucleótidos P & P
puede ser sintetizado siguiendo rutas de novo o salvamento
Fig. (1), Fig. (2). Las purinas se pueden ensamblar desde simple
precursores por biosíntesis de novo en el hígado y en muchos
tejidos, produciendo en la producción de nucleótidos (IMP). los
pyrimidine de novo pathway primero ensambla el

anillo de pirimidina (orotato) y luego lo convierte fácilmente en


UMP. Las vías de rescate también están disponibles para ambas purinas
y pirimidinas, que o bien fosforibosilan bases libres
usando el resto ribosa-fosfato de 5-fosforribosil-1-
pirofosfato (PRPP) (principalmente purinas) o fosforilato
nucleósidos libres a nucleótidos monofosfato (principalmente
pirimidinas). Varias y líneas de evidencia apoyan la hipótesis
ese cerebro confía en las vías de rescate [19,20]
y se suministra con bases libres y nucleósidos por el torrente sanguíneo.
Nucleósidos intracelulares derivados de la dieta
la ingesta o de la escisión de nucleótidos endógenos puede
ser rescatado o fosforolíticamente escindido por nucleósido
fosforilasas en las bases libres y ribosa o desoxirribosa
1-fosfato [21], con la excepción de adenosina y
desoxiadenosina que se deaminan a inosina (Ino) y
deoxyinoxine (dIno). Ribosa-1-fosfato, fácilmente mutado a
ribosa-5-fosfato, puede ser convertido a PRPP, o ser
dirigido a la vía de la pentosa fosfato y a la energética
metabolismo [22]. Las bases libres no recuperadas se convierten a
productos finales a excretar: ácido úrico relativamente insoluble para
purinas y 􀀁-alanina soluble, ácido 􀀁-aminoisobutírico, NH3
y CO2 para pirimidinas. La síntesis de novo y salvage
de los nucleótidos P y P son regulados por la retroalimentación de sus productos finales.
PRPP modula la síntesis de P y P de novo
rescatar la síntesis de purina [23,24]. El catabolismo base parece
estar regulado principalmente por la disponibilidad de sustratos. Purine
se cree que el catabolismo no procede hasta el urato en el cerebro,
aunque se informó que su producción se produjo localmente en ratas
caudado [25]; además, el ácido úrico se considera un protector de neuronas
[26]. Debido a los diversos roles de las purinas y
pirimidinas y sus derivados, no es sorprendente que
fluctuaciones en su síntesis, catabolismo y concentración celular
puede afectar significativamente las funciones de la célula. Anormal
acumulación o privación de diversas sustancias en el cerebro
los siguientes errores en el metabolismo de los nucleótidos pueden causar neurodegeneración
o daño del desarrollo. A pesar de
gran cantidad de estudios que proporcionan un vasto conocimiento del
aspectos fisiológicos y trastornos patológicos de estos
vías, varias disfunciones cerebrales relacionadas con P & P aún
esconder su vínculo molecular con el error metabólico específico.
Esto indica que, de hecho, muchos aspectos aún no se han descifrado
sobre las funciones reales de los compuestos de P y P en
desarrollo y funcionalidad de CNS. Aunque singularmente
muy raro, trastornos del metabolismo de nucleótidos en general
cuenta para varias manifestaciones neuropatológicas y
merecen una atención y una conciencia especiales [27]. en este papel
revisamos la literatura actual sobre errores innatos de P & P
metabolismo que presenta un deterioro del SNC relevante, en
pretenden contribuir a desentrañar su base molecular y permitir
enfoques terapéuticos. Los marcadores metabólicos característicos
presente en la mayoría de los trastornos descritos también están indicados,
que se puede usar de manera eficiente para el diagnóstico. Una descripción sintética
de los errores metabólicos congénitos considerados en este
revisión y de sus principales características clínicas se presenta en tablas
1 y 2 para purinas y en la Tabla 3 para pirimidinas.
2. FOSFORIBOSILOPROFOSFATO SINTETITIS
SUPERACTIVIDAD Y DEFICIENCIA
Las sintetasas de PRPP (PRPS, EC 2.7.6.1) son una familia de
isoformas que catalizan la síntesis de PRPP a partir de Mg-ATP y ribosa-
5-fosfato, con liberación de AMP Fig. (1). Mg2 + e inorgánico
se requieren fosfatos como activadores y nucleótidos de purina,
principalmente ADP y GDP, son inhibidores de la reacción
[28]. PRPS media el paso bioquímico crítico para
biosíntesis de nucleótidos de purina, pirimidina y piridina,
ya que PRPP es el único donante de fosforribosilo utilizado tanto en
de novo y vías de rescate, y su tasa de síntesis y
concentración regula la síntesis de las tres familias de
nucleótidos. La modulación de la actividad de la PRPP sintetasa por
varios efectores, incluidos sustratos, inhibidores, activadores
y productos, y su utilización por phosphoribosyltransferases
son los principales factores que determinan la intracelular
nivel de PRPP [29]. Tres isoformas de PRPS humanas homólogas
Expresados diferencialmente han sido identificados hasta la fecha.
PRPS1 y PRPS2, expresados en todos los tejidos incluidos el cerebro
[30] están codificados por los genes PRPS1 y PRPS2 que se asignan a la
largo (Xq22-q24) y el corto (Xp22.2-p22.3) brazos de la X
cromosoma, respectivamente [31]. La expresión del autosómico
El gen PRPS3 que codifica la tercera isoforma solo es detectable
en los testículos [30]. La hiperactividad es la más conocida
alteración patológica de PRPS: un trastorno ligado a X caracterizado
por sobreproducción de ácido úrico con gota, a veces
acompañado de manifestaciones del neurodesarrollo, la mayoría
notablemente retraso mental, hipotonía de inicio temprano, ataxia,
retraso en el desarrollo motor, sordera neurosensorial y óptica
atrofia (Tabla 1) [32,33]. La hiperactividad de PRPS puede resultar
de la regulación defectuosa por nucleótidos de purina e inorgánicos
fosfato [34], superactividad catalítica [35], aumento
afinidad por ribosa-5-fosfato, o reguladores combinados y
defectos catalíticos [36]. Mutaciones puntuales y trascripción acelerada
de PRPS1, pero no de PRPS2 [35, 37], han sido
encontrado responsable de actividades aberrantes. Acelerado
PRPP y síntesis de purina con sobreproducción de ácido úrico
explica los aspectos metabólicos del fenotipo clínico
de la actividad superior de PRPS.
La acumulación del intermediario de novo
derivado 5-amino-4-imidazolecarboxamida
(AICA) -riboside 5'-trifosfato (ZTP) también se ha informado
[38]. Sin embargo, no hay explicaciones mecanicistas convincentes
para las manifestaciones del desarrollo neurológico de PRPS
hiperactividad se han proporcionado. Aumento de hipoxantina
y xantina se informaron en el líquido cefalorraquídeo (LCR)
de una familia con superactividad de PRPS; mejora de la purina,
lo que lleva a una mayor producción de oxipurina y GTP
agotamiento en el sistema nervioso central (SNC), se formuló la hipótesis
para jugar un papel patogénico [39, 41]. Mayor labilidad de
la enzima mutada en los eritrocitos planteó la alternativa
hipótesis de que las consecuencias neurológicas de PRPS1
las mutaciones podrían reflejar inesperadamente deficiencia de PRPS en
células post-mitóticas, en las que la actividad de PRPS2 es baja [35]. Alterado
Concentración de NAD y metabolismo han sido reportados
en los eritrocitos de los pacientes [40-43]. Estudios realizados en
los eritrocitos intactos de un niño con superreactividad de PRPS
demostró una disminución en la formación de NAD a partir de los precursores
nicotinamida y ácido nicotínico Fig. (1), en lugar de aumentar
degradación [44, 45].
Curiosamente, también se informó el deterioro neurológico
en un niño con actividad deficiente de PRPS [46]; más tarde, disminuyó
o prácticamente ausente la actividad de PRPS1 ha sido asociada
con trastornos neurológicos, a saber, Charcot-Marie-
Neuropatía hereditaria del diente (CMT), síndrome de las Artes y Xlinked
sordera neurosensorial no sindrómica (DFN2) (tabla
1) [47-50]. CMT, una clínica y genéticamente heterogénea
Figura 2). Diagrama de pirimidina
metabolismo: síntesis de novo y recuperación y vías de descomposición.
1, UMP sintetasa; 2, UMP-CMP quinasa; 3, ribonucleótido reductasa, 4, dUTP pirofosfatasa; 5, TMP
sintasa; 6, dCyt cinasa; 7, dThd
quinasa2 (mitocondrias); 8, uridina-citidina quinasa; 9, UMP hidrolasa 1; 10, UMP hidrolasa 2; 11, dThd
quinasa 1 (citosol); 12, Uridina fosforilasa;
13, TP; 14, citidina desaminasa; 15, Dihidropirimidina deshidrogenasa; 16, Dhidropirimidinasa; 17,
ureidopropionasa; 18,
CTP sintetasa
grupo de neuropatías periféricas hereditarias, se caracteriza
por un deterioro crónico del motor y del sensor, y un enlace X
formulario (llamado CMTX5) se asocia con mutaciones en el
Gen PRPS1 que da como resultado una actividad enzimática reducida a la mitad en el paciente
fibroblastos [47]. Los pacientes con CMTX5 invariablemente desarrollan
Pérdida auditiva neurosensorial de tipo prelingual, discapacidad visual
y neuropatías periféricas que ocurren entre 7-10
años de edad, sin retraso mental. Estos síntomas
son similares a los reportados en el síndrome de Rosenberg-Chutorian
(RCS) y en ambos casos las mutaciones puntuales conducen a aminoácidos
sustituciones en PRPS1 [47]. Síndrome de las artes, un Xlinked
trastorno caracterizado por retraso mental, inicio temprano
hipotonía, ataxia, retraso en el desarrollo motor, audición
deterioro, atrofia óptica e infecciones recurrentes resultantes
en la muerte temprana, se asocia a mutaciones sin sentido que causan
pérdida de la actividad de PRPS1 [48], con síntomas más severos
en comparación con CMTX5. La actividad enzimática está completamente ausente
en pacientes con eritrocitos, y varía de cero a aproximadamente
una décima parte de control en fibroblastos. Postlingual
la pérdida auditiva progresiva se encuentra como una característica aislada en
DFN2, y la actividad de PRS-1 en los eritrocitos y fibroblastos
de estos pacientes se encontró que era medio normal [49,50].
De Brouwer et al. [48] la hipótesis de que los síntomas observados
en el síndrome de Arts puede ser el resultado del agotamiento de nucleótidos
en tejidos clave que requieren energía y que la desmielinización
encontrado en el SNC de un paciente de Artes en la autopsia podría
ser el resultado de una reducción en los nucleótidos de pirimidina, esencial
para la membrana y la síntesis de mielina a través de su lípido
ésteres. En conclusión, PRPS1 se puede considerar como un ejemplo
de un gen humano en el que se activa e inactiva
las mutaciones causan distintos trastornos hereditarios con superposición
anormalidades neurológicas, ampliamente discutidas por de
Brouwer et al. [49].
Hiperuricemia y / o hiperuricuria a una edad temprana con
la actividad HPRT normal son características de diagnóstico de la actividad superior del PRPS;
el diagnóstico puede ser confirmado por la actividad elevada de PRPS
y niveles elevados de PRPP en glóbulos rojos, a menudo acompañados
por bajo GTP y concentraciones alteradas de NAD. Disminuido
o actividad de PRPS eritrocitaria completamente ausente con
la concentración normal de ácido úrico en suero puede confirmar la clínica
diagnóstico de síndrome de las Artes, CMTX5 o DFN2.
3. DEFICIENCIA DE ADENILOSUCCINATO DE LYASE
Adenylosuccinate liasa (ADSL) (EC 4.3.2.2) cataliza
dos pasos en la síntesis de novo de nucleótidos de purina: el
conversión de succinilaminoimidazol carboxamida
(SAICA) -ribotide (SAICAR) en AICA-ribotide (AICAR)
y fumarato, y la conversión de adenilosuccinato
(AMPS) a AMP en la ruta que conduce de IMP a adenina
nucleótidos Fig. (1). La enzima está ampliamente distribuida
en hígado, riñón, linfocitos, fibroblastos, músculo, eritrocitos
[51]. La deficiencia de ADSL es un trastorno autosómico recesivo,
caracterizado por convulsiones, retraso en el desarrollo, hipotonía
y características autistas (Tabla 2). Primero fue descrito por
Jaeken y Van den Berghe, que encontraron SAICA-riboside y
succiniladenosina (S-Ado) (producida por la desfosforilación
de SAICAR y AMPS acumulados, respectivamente) en
los fluidos corporales de tres pacientes con psicomotor severo
retraso y características autistas [52]. Las características autistas en pacientes
con deficiencia de ADSL incluyen la falla en hacer el ojo
contacto, comportamientos repetitivos, agitación, berrinches y
autoagresividad [53]. Anomalías cerebrales no específicas como microcefalia,
hipoplasia vermis, atrofia cerebral, materia blanca
cambios, falta o retraso de mielinización y lisencefalia tienen
también se ha informado en estos pacientes [52, 54], y grave prenatal
daño a las regiones cerebrales centrales ha sido demostrado
[55]. Muchas mutaciones diferentes que conducen a la deficiencia
han sido reportados en el gen ADSL humano, mapeado
al cromosoma 22q13.1-13.2, revisado ampliamente por
Spiegel [56]. La heterogeneidad tisular del defecto ADSL tiene
demostrado, aunque el mecanismo detrás de este fenómeno
es desconocido [57]. Varias hipótesis han sido
hecho para entender los mecanismos por los cuales la deficiencia de ADSL
causa manifestaciones neurológicas. Síntesis deficiente
de nucleótidos de purina causados por la deficiencia de ADSL tiene
se ha hipotetizado que tiene efectos perjudiciales durante el embrión
desarrollo, principalmente dependiendo de la síntesis de novo de purina.
Sin embargo, fibroblastos cultivados de pa deficiente en ADSL
os pacientes (con aproximadamente un 3% de actividad residual)
niveles normales de nucleótidos de purina y tasas de crecimiento regulares.
También se encuentran concentraciones normales de nucleótidos de purina
en hígado, riñón y músculo de pacientes con deficiencia de ADSL [58].
Esto sugiere que la actividad de ADSL, aunque profundamente reducida,
puede no ser limitante para la síntesis de novo o ese salvamento
la vía puede compensar la deficiencia. En el otro
mano, poco se sabe sobre los niveles reales de purina en el
cerebro vivo y sobre la regulación de la síntesis de purina durante
embriogénesis, que podría verse afectada por déficits en
metabolismo de la purina Sorprendentemente, ha sido demostrado
que la deficiencia de ADSL resulta en un aumento de nuevo
síntesis de purinas, aunque el mecanismo de este aumento
sigue siendo incierto [58]. Efectos tóxicos de la intracelular
y / o acumulación extracelular de los derivados de
Los sustratos ADSL también se han sugerido, ya que las succinilpurinas
se ha informado que inducen daño neuronal en
la rata [59]. Las similitudes estructurales de SAICAR y SAdo
a la adenosina sugirió que la toxicidad puede implicar un
interferencia con los receptores de adenosina y / o recaptación de
adenosina, pero estudios en membranas crudas de corteza cerebral de rata
e imágenes PET en áreas corticales de pacientes con deficiencia de ADSL
[60,61] no pudo apoyar esta hipótesis. De hecho, el
patrón de deterioro de la captación de fluorodesoxiglucosa reveló
mediante imágenes de PET en todas las áreas corticales de pacientes con deficiencia de ADSL
no se correspondía con la distribución de adenosina A1
receptores y sitios de recaptación de adenosina. Sin correlaciones estrictas
entre el genotipo y el fenotipo se ha observado,
pero se ha reportado una correlación significativa entre
severidad del retraso psicomotor y la cantidad relativa
de S-Ado y SAICA-riboside en fluidos corporales [58]. SAdo /
Se encontraron relaciones de SAICA-riboside de aproximadamente 1
en sujetos con retraso severo, identificados como pacientes de tipo I,
mientras que las proporciones de 2-4 se asociaron a un retraso psicomotor leve
(Tipo II). La actividad de ADSL se redujo a aproximadamente el 30% de
normal con AMPS y SAICAR como sustratos en fibroblastos
de pacientes tipo I En pacientes de tipo II, la actividad de
ADSL con SAICAR fue aproximadamente 30% de lo normal mientras
con AMPS fue solo el 3% de lo normal, lo que explica el alto
Relación S-Ado / SAICA.
Estos hallazgos sugieren que SAICA
podría ser el compuesto neurotóxico, y que S-Ado podría
contrarrestar sus efectos nocivos, como se confirma en los estudios realizados
en animales de experimentación [59]. ADSL también participa
en el ciclo de nucleótidos de purina (PNC) junto con AMP
deaminasa y adenilsuccinato sintetasa, y el deterioro
de este ciclo en la deficiencia de ADSL se ha sugerido a
causa el desorden. PNC controla el nivel de fumarato, un
Krebs ciclo intermedio, y de AMP [62], particularmente
manteniendo la relación ATP / AMP en los músculos. Salerno et al.
[63] describieron un paciente con deficiencia de ADSL con deterioro
del metabolismo energético muscular y el agotamiento del ATP, en quienes
la administración de D-ribosa así como de D-glucosa condujo a un
reducción progresiva de la frecuencia de las convulsiones. Esto indica
que el metabolismo de carbohidratos podría estar involucrado en la neuropatología;
de hecho, PET demostró una glucosa limitada
captación en el cerebro del paciente [61]. Crifò et al. [51] encontró que
un ADSL defectuoso fue inhibido por concentraciones micromolares
de trans-4-hidroxi-2-nonenal (HNE), un producto principal
de la membrana de peroxidación que se acumula en los tejidos cerebrales de
pacientes con trastornos neurodegenerativos. Sobre esta base, el
Los autores sugirieron que la inactivación de ADSL defectuoso por
HNE puede al menos en parte dar cuenta de la discapacidad de neurológica
funciones. Bacillus subtilis ADSL se ha utilizado como
un modelo de la enzima humana mutada para estudiar las alteraciones
asociado con deficiencia de ADSL y cuaternario modificado
estructura [64], propiedades catalíticas [65] y térmicas
la estabilidad ha sido reportada [64,65], dependiendo de la posición
de la mutación
El diagnóstico se basa en el hallazgo de
cantidades de SAICA-ribósido y S-Ado, normalmente ausentes, en
el plasma, la orina y el CSF de los pacientes. Ensayo enzimático en
lisados no es completamente confiable debido a la heterogeneidad tisular
de defecto ADSL [57] y actividad residual (2-20% de lo normal)
se puede detectar en fibroblastos cultivados [55].
4. RIBOTIDO 5-AMINO-4-IMIDAZOLECARBOXAMIDA
TRANSFORMYLASE / IMP CYCLOHYDROLASE
DEFICIENCIA
Transformaylase AICAR / IMP ciclohidrolasa (ATIC; CE)
2.1.2.3/3.5.4.10) es una enzima bifuncional que contiene AICAR
actividad transformilasa en el dominio C-terminal, y
Actividad de ciclohidrolasa IMP en el dominio N-terminal. los
el primero cataliza la transferencia del grupo formilo del 10-formiltetrahidrofolato
(fFH4) a AICAR para producir formyl-AICAR
(FAICAR) y tetrahidrofolato; la última actividad cataliza
ciclación de FAICAR a IMP Fig. (1). El ATIC humano
gen ha sido asignado al cromosoma 2q35. Hasta ahora, solo
un caso de deficiencia severa de ATIC, llamado "AICAribosiduria",
ha sido reportado en una niña que presenta una
imagen neurológica devastadora: retraso mental profundo,
epilepsia, rasgos dismórficos y ceguera congénita
(Tabla 2) [66]. Acumulación de SAICA-riboside y S-Ado
(características distintivas de la deficiencia de ADSL) y también de AICAriboside,
ausente en ambos controles y pacientes con deficiencia de ADSL,
fue encontrado en sus fluidos corporales. AICA-ribósido más
Probablemente se originó por la defosforilación de lo acumulado
AICAR, logrado mediante citosolic IMP-GMP 5'-
nucleotidasa (cN-II) [67]. La gran acumulación de AICAR
y de sus derivados di y trifosfato (llamado ZDP y
ZTP) en los glóbulos rojos del paciente posiblemente como resultado de
fosforilación de AICA-riboside uptaken por adenosina
quinasa. El aumento de los niveles de eritrocitos de AICAR y ZTP es
también característico del síndrome de Lesch-Nyhan, aunque a
menor extensión [38] (ver sección HPRT). Concentración de ATP en eritrocitos
se redujo en un 60% en el paciente con deficiencia de ATIC,
probablemente debido a su utilización para la fosforilación de AICA-ribósido,
y AMP se incrementó de manera comparable, sin
alteraciones significativas en las otras concentraciones de nucleótidos de purina.
La concentración de ácido úrico en el suero y la orina no era
alterado Se confirmó la alteración del metabolismo de AICAR
también en los fibroblastos cultivados del paciente, y una deficiencia profunda
de la actividad AICAR-transformaylase, con IMPcyclohydrolase
actividad residual del 40% de lo normal, se midió
en estas celdas La secuenciación del gen ATIC mostró una
doble mutación (una que se encuentra en la madre y la otra)
uno en el ADN del padre), lo que resulta en la inestabilidad del ARNm, y
aparentemente responsable de la deficiencia de ATIC [66]. La presencia
de S-Ado y SAICA-riboside en los fluidos corporales de la
El paciente con deficiencia de ATIC podría ser el resultado de la inhibición de ADSL
al acumular AICAR; mecanismo de toxicidad aún no se explica.
AICA-riboside ha demostrado ejercer un
variedad de efectos metabólicos, como la marcada inhibición en
carbohidrato [68] y metabolismo de los lípidos en el hígado [69], y
y estimulación de la absorción de glucosa. La mayoría de los efectos están mediados
por la proteína quinasa dependiente de AMP (AMPK) activada de manera efectiva
por AICAR, estructuralmente similar a AMP [70]. AICAribósido
también se ha demostrado que se convierte a AICAR
y ejerce una acción neurotóxica sobre el neuroblastoma indiferenciado
células como un desencadenante del programa apoptótico [67,
71, 72], con un efecto notablemente menor en las células diferenciadas
[71]. La base molecular de la relación entre AICAriboside-
la apoptosis inducida y la activación de AMPK, si hay alguna, es
actualmente no está claro [71, 72]. El impacto modesto de la deficiencia de ATIC
en las concentraciones de nucleótidos de purina es probable debido
para suministrar por las vías de salvamento. Sin embargo, la deficiencia de ATIC
podría resultar en el agotamiento de la purina durante embrionaria
desarrollo y organogénesis, cuando la contribución de
la ruta de novo a la síntesis de nucleótidos de purina
podría ser más importante [66]. La hipótesis anterior podría
también cuenta para otras neuropatologías inexplicables que involucran
aberración de la síntesis de novo descrita en esta revisión.
El diagnóstico de deficiencia de ATIC se basa en el hallazgo de
AICA-ribósido, SAICA-ribósido y S-Ado en la orina,
los dos últimos se presentan en menor grado que en los deficientes ADSL
pacientes.
5. HIPOXANTIL-GUANINA FOSFORIBOSILTRANSFERASA
DEFICIENCIA Y LESCHNYHAN
SÍNDROME
Hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa
(HPRT; EC 2.4.2.8) cataliza el rescate de las bases de purinas
hipoxantina y guanina a su monofosfato respectivo
nucleósidos (IMP y GMP) por un phosphoribosyl dependiente de PRPP
reacción de transferencia Fig. (1). HPRT es un citoplasma
enzima expresada ubicuamente en tejidos humanos, mostrando
diferente actividad específica durante el desarrollo y en diferentes
tejidos, con las actividades más altas en testículos y cerebro [73-75].
La enzima humana está codificada por un solo gen estructural
(HPRT1) en Xq26-27. El gen ha sido secuenciado y varios
se han descrito diferentes alteraciones en la región de codificación
[76] después de la identificación de un metabólico "extraño"
y síndrome neurológico, identificado como recesivo ligado a X
enfermedad causada por la deficiencia de HPRT y denominada "Lesch-
Síndrome de Nyhan "(LNS) [77, 78]. Secuencia de aminoácidos HPRT
ha sido determinado y diferentes alteraciones de la
propiedades físicas y cinéticas de la enzima han sido reportadas
en pacientes con diversos grados de deficiencia [79,80].
La deficiencia de HPRT, ya sea parcial o completa, causa marcadas
sobreproducción de ácido úrico, nefrolitiasis, insuficiencia renal,
gota juvenil; discapacidad neurológica y problemas de comportamiento
ocurren en el LNS completo, con enzima prácticamente completa
deficiencia (Tabla 1). Varios mecanismos contribuyen a la úrica
sobreproducción de ácido que resulta en hiperuricemia: listo
conversión de guanina e hipoxantina no reciclada en úrico
ácido por medio de guanasa y xantina oxidasa Fig. (1), y
el aumento constante de la síntesis de novo de purina. El último
es probable debido a la mayor disponibilidad de PRPP y a la disminución
cantidades de IMP, AMP y GMP, inhibidores de retroalimentación de
phosphoribosylpyrophosphate-amidotransferase (la primera
y la enzima limitante de la velocidad de la síntesis de novo. Fig. (1) [23].
Elevada adenina fosforribosiltransferasa (APRT;
E.C.2.4.2.7) la actividad es un hallazgo común y también puede contribuir
a la sobreproducción de purinas [81]. Pacientes con LNS presentes
discapacidad neurológica y motora severa, siendo la mayoría confinada
a una silla de ruedas, y problemas de comportamiento. El neurológico
imagen, que se parece mucho a la parálisis cerebral atetoide,
abarca un espectro de signos extrapiramidales incluyendo
distonía, coreoatetosis, disartria, disfagia, opistótonos,
y ocasionalmente ballismus. Algunos pacientes también desarrollan
signos piramidales, como espasticidad e hiperreflexia.
El comportamiento autodestructivo compulsivo severo y persistente es
común, con automutilación (morderse los labios, la lengua o los dedos),
y otros medios ocasionales diferentes de autolesionarse. Auto lastimarse
no es el resultado de una falta de sensación (los pacientes sienten
dolor y se alivian cuando están protegidos de ellos mismos)
se puede atribuir a un comportamiento obsesivo-compulsivo [82].
Sin restricciones, la mayoría de los pacientes pueden desarrollar importantes
lesiones auto mutilantes [83]. Comportamientos difíciles como
impulsividad, golpear o escupir a los demás, o uso social
lenguaje inaceptable también es bastante frecuente. A pesar de su
comportamiento agresivo periódico, los pacientes con LNS son frecuentemente
niños felices y atractivos cuando están restringidos. Más
las personas afectadas tienen problemas cognitivos, una característica que es
difícil de evaluar debido a las alteraciones del comportamiento,
deficiencias motrices y problemas de atención [84]. Megaloblástico
la anemia que no responde al tratamiento con folato también es común en
Pacientes con LNS. Dependiendo de la cantidad de HPRT residual
actividad el síndrome puede ser de espectro completo (LNS, virtualmente
sin actividad residual), o menos grave, con neurología leve o nula
Deterioro [85]
El término "variantes de Lesch-Nyhan"
se ha introducido para describir un espectro continuo de
participación neurológica presente en pacientes con deficiencia de HPRT,
con algún grado de retraso mental, espasticidad,
distonía, pero sin el LNS completo. Una revisión reciente de
la mayoría de los casos publicados describen y clasifican cuidadosamente
espectro de características clínicas asociadas con la deficiencia de HPRT
[86]. Como la deficiencia de HPRT se hereda de forma recesiva
Rasgo ligado a X, los hombres son generalmente afectados y las mujeres
generalmente son portadores asintomáticos. Sin embargo, al menos
cinco mujeres con deficiencia completa de HPRT y LNS [87-
89], y uno con deficiencia parcial [90] han sido reportados;
una variedad de mecanismos moleculares que causan la deficiencia
han sido descritos, afectando el segundo alelo o Xinactivation
proporción. La prevalencia de LNS es aproximadamente
se estima que es 1 / 380,000 nacidos vivos. Parece ocurrir en
todas las poblaciones con la misma frecuencia y es la enfermedad menos rara
entre los descritos en esta revisión. Individuos con
LNS generalmente tienen un curso prenatal y perinatal normal y
El retraso psicomotor puede hacerse evidente dentro de 3 a 6
meses. La automutilación puede aparecer tan pronto como los dientes están presentes
o más tarde [85, 91]. Pocos pacientes viven más de 40 años,
la muerte se produce por diferentes causas, incluida la neumonía
y muerte súbita e inesperada con origen respiratorio [92].
A pesar del uso de alopurinol para controlar la hiperuricemia,
algunos pacientes aún sucumben a las consecuencias de la persistencia
nefrolitiasis, como insuficiencia renal o urosepsis.
La conexión entre el síndrome neurológico descrito
en pacientes con LNS y la deficiencia de HPRT aún no está clara.
Una serie de estudios detallados en las últimas décadas abordaron
el genético, metabólico [82, 85, 93], cognitivo [83, 94] y
comportamiento [83,84,95] características de esta enfermedad. El bioquímico
aspectos de LNS han sido ampliamente explorados en pacientes
células (eritrocitos, linfoblastos, fibroblastos), en pacientes
muestras de cerebro autopsiadas, y en diferentes HPRT-deficientes
líneas celulares cultivadas. Los resultados son a menudo inconsistentes, sug
gesticulando diferencias significativas dependiendo de los tipos de células y
fuente de tejido [96]. Varias anormalidades metabólicas son
se sabe que acompaña la deficiencia de HPRT en LNS, que incluye
la síntesis de purina de novo aumentada en gran medida anteriormente mencionada.
Se han reportado características peculiares en eritrocitos,
como el agotamiento de GTP, el aumento de UDP-glucosa y PRPP
concentración [41] (también se encuentra en linfoblastos y fibroblastos)
y niveles apreciables de ZTP [38, 97]. Alguna enzima
También se ha informado que las actividades son anormalmente más altas en
Eritrocitos deficientes en HPRT, a saber, APRT, IMP deshidrogenasa
(E.C. 1.1.1.205) [81] y cN-II [67]. Incrementado enormemente
La concentración de NAD ha sido reportada [40,41] con
relación NADH / NAD + normal o más baja en eritrocitos LNS
[42]. Después de este hallazgo, investiga sobre el metabolismo de NAD
se han realizado en diferentes humanos HPRT-deficientes
células, en la hipótesis de que podría contribuir a la neurología
discapacidad. La síntesis de NAD y la de serotonina
comparte el triptófano como un precursor común y una competencia
entre las dos vías también es concebible. Aumentado
utilización de ácido nicotínico exógeno por intacto
eritrocitos de la mayoría de los pacientes con LNS [44, 98], con aumento o
actividades normales de las enzimas comprometidas con su síntesis
se informaron la Fig. (1) [99,100]. Glicohidrolasa de NAD baja en eritrocitos
actividad se encontró en pacientes con LNS, probablemente
teniendo en cuenta los altos niveles de NAD [101]. Concentraciones normales
de NAD (H) y NADP (H) se encontraron en LNS
linfoblastos, asociados con la actividad disminuida de PARP
[102]. Por el contrario, disminuyeron las concentraciones de NAD, ATP y GTP
y aumento de la producción de NAD a partir del ácido nicotínico
se midieron en fibroblastos LNS [93]. Concentración de NAD
y actividades enzimáticas comprometidas con su metabolismo fueron
se encontró que aumentó significativamente en el hígado, pero no en el cerebro
o sangre de ratones HPRT knock-out, modelos animales de LNS
[103]. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la piridina perturbada
metabolismo acompaña a la perturbación de la purina asociada
a la deficiencia HPRT en diferentes tipos de células y conducir a
hipotetizar la posible participación de NAD y PARP en
Síntomas neurológicos de LNS
Los estudios post mortem de cerebros de pacientes con LNS tienen
no se revela ninguna anormalidad morfológica característica
[75, 91]; análisis neuroquímico pionero de la autopsia
tejidos revelaron la disfunción de los neurotransmisores cerebrales, con
disminución de terminales de neuronas dopaminérgicas en el cuerpo estriado y
aumento de la cantidad de serotonina y 5-hidroxiindolacetato
[104]. Disminución de los niveles del metabolito de dopamina (DA)
ácido homovanílico, junto con un aumento de hipoxantina y
Se encontraron concentraciones de xantina en el cerebroespinal del paciente con LNS
fluido [105]. PET neuroquímico y neuroimagen
Los estudios realizados en pacientes con LNS demostraron
anomalías de la función de la neurona DA en los ganglios basales,
eso podría explicar el neurológico extrapiramidal anormal
signos y muchas anomalías de comportamiento [106]. Ya que
HPRT, una enzima doméstica responsable del reciclaje
purines, no tiene relaciones directas con la dopaminérgica
vías, los mecanismos por los que su deficiencia afecta
ellos parecían inexplicables [107, 108]. Dos modelos animales
han sido empleados en el estudio de la patogénesis de LNS. UN
modelo farmacológico, la rata tratada con 6-hidroxidopamina,
en el que se destruyeron las neuronas que contienen catecolaminas,
mostró comportamiento auto agresivo en respuesta a DOPA-agonista
administración, apoyando la conexión entre selfinjurious
comportamiento y déficit de DA [109]. Un modelo genético
el ratón HPRT-knockout también mencionado anteriormente [103], hizo
no mostrar alteraciones neuroconductuales, pero presentó una edad relacionada
disminución del contenido de DA en el cerebro [110]. Déficit DA
ha sido confirmado en varios cultivos celulares deficientes en HPRT
desarrollado para estudiar los efectos del déficit de enzimas y
de las alteraciones de la purina [107, 111, 112]. Variaciones en otros neurotransmisores
sistemas también han sido implicados en pacientes
con LNS y en modelos animales de la enfermedad, como la serotonina
[107, 113] y sistemas de neurotransmisores de adenosina
[114, 115]. El exceso de hipoxantina es un producto bioquímico prominente
característica descrita en el sistema nervioso central de pacientes con LNS,
y se ha informado que altera el transporte de adenosina
[115] y actividad Na + / K + ATPasa [116] en células aisladas,
lo que sugiere su implicación en la patogénesis de la
disfunción neurológica. Déficit de otros compuestos de purina
debido al defecto de la enzima es controvertido, y nucleótido alterado
concentraciones se han postulado como una posible causa
de los cambios en la transducción de señal mediada por proteína G [117].
La depleción de GTP en la deficiencia de HPRT también fue hipotetizada para
afectar la síntesis de tetrahidrobiopterina (BH4) a través de GTP ciclohidrolasa,
pero no se demostró que la limitación BH4 sea
responsable de la pérdida de dopamina en pacientes o modelos animales
[118].
Aberraciones transcripcionales en varios genes
se han descrito en los ratones knockout HPRT, que
podría desempeñar un papel en el fenotipo de la enfermedad [119]. Tal novela
hipótesis recientemente confirmada por estudios en HPRT deficiente
modelos celulares [120, 121] y en humanos con deficiencia de HPRT
células madre neurales [122]. Expresión aberrante de varios
factores de transcripción vitales implicados en el desarrollo de neuronas DA
y en la diferenciación pan-neuronal se ha demostrado
en teratocarcinoma humano deficiente en HPRT cultivado
Células NT (NT2), proporcionando evidencia experimental directa para
neurogénesis aberrante en la deficiencia de HPRT. Los autores más allá
alteración de la regulación positiva de la tirosina hidroxilasa
(TH, la enzima limitante de la velocidad en la producción de DA) y de
Decarboxilasa L-aminoácido aromática, el paso final en DA
síntesis [120]. Estudios realizados por microarrays y cuantitativos
PCR en 10 diferentes sublines de células de ratón con HPRT-deficiente
también demostró que la deficiencia de HPRT influye tempranamente
procesos de desarrollo que controlan el fenotipo dopaminérgico
al aumentar los factores de transcripción que juegan una clave
papel en la especificación y la supervivencia de las neuronas de dopamina
[121] Los mecanismos por los cuales la deficiencia de HPRT influye
la expresión de diferentes genes y conduce a la transcripción
las aberraciones pueden ser directas o indirectas, esta última
siguiendo los cambios en el metabolismo de la purina cuando HPRT es
desaparecido. De hecho, se sabe que la alteración de los niveles de purina
una influencia importante en la diferenciación neuronal en otros
células [123]. Expresión alterada de varios factores de transcripción
y marcadores DA se encontraron en células madre neurales humanas
(hNSCs) aisladas del cerebro fetal LNS humano, proporcionando
evidencia experimental directa para la neurogénesis aberrante en
LNS [122]. Por lo tanto, un "gen de limpieza" como HPRT,
simplemente se considera que tiene funciones metabólicas importantes,
también podría desempeñar un papel vital en algunas vías de mamíferos
neurogénesis. En resumen, varios estudios han llevado a entender
que los síntomas neurológicos de LNS están relacionados con una
disfunción del sistema neurotransmisor dopaminérgico en
los ganglios basales, y las observaciones más recientes parecen
arrojar una nueva luz sobre la misteriosa relación entre el
déficit de dopamina y el trastorno metabólico de la purina. La falta
de comprensión precisa de la disfunción neurológica en
LNS ha impedido el desarrollo de terapias específicas. los
muchos tratamientos farmacéuticos, a menudo útiles, pero que nunca se resuelven,
(benzodiazepinas, carbamazapinas y gammaaminobutirico
inhibidores de ácido, reemplazo de dopamina, gabapentina;
S-adenosilmetionina) han sido revisados [91, 124,
125]. Buenos resultados han sido obtenidos por el cerebro profundo crónico
estimulación del globo pálido [126, 127]. Intenta
desarrollar la terapia génica también se han hecho [128], pero tienen
no se ha aplicado en pacientes.
El criterio de diagnóstico básico para parcial o completo
La deficiencia de HPRT es el hallazgo de ácido úrico extremadamente elevado
cantidad en plasma y orina, acompañada de un aumento de hipoxantina
y xantina; aumento de NAD y disminución de GTP
la concentración en los eritrocitos apoya el diagnóstico,
que puede ser confirmado por ensayo de actividad HPRT en lisados o
eritrocitos o fibroblastos intactos.
6. 5'-NUCLEOTIDASA SUPERACTIVIDAD Y NUCLEOTIDASA
DESARROLLO PERVASIVO ASOCIADO
TRASTORNO
Cinco isoenzimas citosólicas de 5'-nucleotidasa (5'NT; EC
3.1.3.5), a saber, cN-I a, cN-I b, cN-II, cN-III, cdN, uno
membrana unida (e-N) y una forma intramitocondrial
(mdN) catalizar la hidrólisis del fosfato esterificado en
Posición 5 'de cualquiera de los ribonucleótidos o desoxirribonucleótidos
Figura 1). Algunas formas también pueden hidrolizar fosfatos
esterificado en posición 2 'y 3'. Todas estas isoenzimas son
expresado en el cerebro en una medida diferente y su papel es aparentemente
para regular el conjunto de ribo- y desoxirribo-nucleótidos
[129,130]. Page et al. [131] describió un síndrome, más tarde
NAPDD llamado (Nucleotidase Associated Pervasive Developmental)
Trastorno), asociado con aproximadamente 10 veces
aumento de la actividad purina y pirimidina 5'-NT (Tabla 2).
El fenotipo conductual se caracteriza por hiperactividad extrema
e impulsividad, con un breve lapso de atención,
pobre interacción social y agresividad.
Los pocos pacientes
descrito se retrasa en el lenguaje o no vocal y el habla,
cuando se adquiere, es muy limitado, con poca recuperación de palabras y
oraciones telegráficas cortas. Todos los pacientes muestran neurología
síntomas tales como convulsiones, ataxia, marcha incómoda y deterioro
control de motor fino. Tal fenotipo es parcialmente consistente
con la observada en otros trastornos del metabolismo de P & P.
Los síntomas frecuentes no neurológicos son infecciones de
los senos paranasales y el oído medio. Pruebas de laboratorio solo evidencia
disminución de urato urinario, bajas inmunoglobulinas y, a veces
disminución de la función de las células T Niveles normales de nucleótidos P y P,
disminuyó ligeramente la incorporación de uridina y disminuyó
de novo síntesis de purina se encontraron en fibroblastos
[131, 132]. El gen implicado en esta enfermedad no ha sido
identificado aún El aumento de la actividad nucleotidasa medido
en los fibroblastos de un paciente se asoció a la hiperexpresión
de la forma e-N; este hallazgo fue confirmado recientemente
por caracterización cinética y anticuerpo específico
reacción cruzada [133]. El gen que codifica e-N (NT5E) tiene
sido mapeado a 6q14-q21. Esta forma unida a la membrana es
también conocido como CD73, un antígeno de membrana, y muestra una
función inmunológica, independiente de su actividad enzimática.
En la sangre de cordón umbilical, la expresión de CD73 es específicamente
inducido por CD38, una glicoproteína transmembrana
con actividades enzimáticas multifacéticas, todas catalizadoras de NAD
escisión (NAD glycohydrolase, ADP-ribosyl cyclase,
cADP-ribosa hidrolasa). CD38 ha demostrado
inducir una exportación rápida de CD73 de un grupo intracelular a
la superficie celular [134], lo que sugiere cierta conexión entre
Desglose de NAD y este trastorno de purina. .
Normal
La concentración de NAD (P) se encontró en fibroblastos de pacientes
con hiperactividad 5'NT [133]. El mecanismo por el cual
la hiperactividad de la nucleotidasa causa NAPDD es desconocida. No
acumulación de cualquier metabolito inusual que podría dar cuenta
para las convulsiones, como en otros trastornos de P & P, se ha informado.
Mayor disponibilidad de adenosina extracelular, debido a
actividad elevada de la membrana unida a 5'-NT, podría hipotetizarse
afectar los receptores de adenosina, pero no tal hipótesis
ha sido propuesto aún. Uridina (Urd) o UMP plus
La administración de CMP o ribosa demostró invertir el comportamiento,
síntomas cognitivos y neurológicos del trastorno
Se ha formulado la hipótesis de que Urd actuaría beneficiosamente al producir
gran cantidad de UMP "sacrificial", que previene la hidrólisis
de otros nucleótidos. Además, tanto Urd como libre
la ribosa puede aumentar la PRPP celular: todos los pacientes con NAPDD fueron
En realidad se ha encontrado que han disminuido PRPP celular y su
los síntomas eran algo similares a los reportados en un paciente
con deficiencia de PRPS [46, 131, 132]. Además de su
efectos metabólicos, Urd también tiene efectos directos sobre la
sistema nervioso: se ha demostrado que inhibe 􀀁-aminobutírico
unión ácida a sitios de alta y baja afinidad en el frontal
corteza, hipocampo y tálamo en ratas [135] y también a
mostrar efectos dopaminérgicos [136]

Estos efectos directos


podría desempeñar un papel en la reducción de los trastornos neurológicos y conductuales
síntomas en estos pacientes. Aumento de la actividad de 5'-nucleotidasa
también se ha encontrado en glóbulos rojos y fibroblastos de LNS
pacientes y en dos pacientes afectados por un síndrome neurológico
de origen incierto [67]. En este caso, sin embargo, el
nucleotidasa involucrada fue la isoenzima cN-II citosólica, una
nucleotidasa citosólica muy extendida específica para IMP,
GMP y sus desoxi-derivados, cuya actividad parece
ser esencial para la supervivencia celular [133, 137, 138]. Pesi et al. [67]
la hipótesis de que la hiperactividad cN-II podría estar involucrada en
la patogénesis de LNS generando AICA-ribósido de
AICAR. Tal metabolito, normalmente ausente, es mensurable en
La sangre de los pacientes con LNS, probablemente debido al aumento de la purina de novo
síntesis combinada con cN-II hiperactividad.
La baja concentración de urato en plasma y orina es la primera
elemento de diagnóstico; el diagnóstico puede ser confirmado por 5'NT
ensayo realizado en fibroblastos cultivados.
7. DEFICIENCIA ADENOSINA DE DEMACASA
La adenosindesaminasa (ADA; EC 3.5.4.4) cataliza la
desaminación hidrolítica de Ado y desoxiadenosina (dAdo)
Figura 1); el gen ha sido asignado al cromosoma 20q12-
q13.11, y se expresa de manera ubicua. Un severo combinado
inmunodeficiencia (SCID) se correlaciona con defectos de ADA,
lo que resulta en la acumulación de dAdo y dATP, que afecta
reacciones de metilación normales, inducen apoptosis en
linfocitos tímicos e inhibe la ribonucleótido reductasa
interfiriendo así con la síntesis normal de ADN [139, 140]. los
el nivel más alto de expresión de ADA se encuentra en el tejido linfoide
y la alta rotación de linfocitos explica la grave
efectos linfotóxicos de la deficiencia de ADA; alta expresión
los niveles también se encuentran en el cerebro [141]. Pacientes con deficiencia de ADA
puede presentar una serie de anomalías en diferentes

órganos, no relacionados con infecciones y mejorando con la eliminación de los metabolitos


purínicos tóxicos, en particular neurológicos anormalidades, incluyendo hipotonía, retraso de la
cabeza, nistagmo, convulsiones, retraso en el desarrollo moderado-grave (Tabla 2) [142]. Los
problemas neurológicos rara vez se informan en el la primera infancia, mientras que su
gravedad parece aumentar con edad [143], lo que sugiere que hay un neurológico en curso
deterioro. Las razones de la extrema variabilidad de los síntomas y la incidencia permanecen
oscuros. Anomalías neurológicas y otras manifestaciones no inmunológicas son también se
encuentra en el modelo de ratón con deficiencia de ADA [144]. Es concebible que las
manifestaciones neurológicas descritas aumento de un efecto adverso ejercido por Ado, dAdo y
su derivados en el desarrollo del sistema nervioso, que se asemeja los que ocurren en el tejido
linfoide. La hipótesis de muerte celular neuronal a través de mecanismos apoptóticos, similar a
los que ocurren en los linfocitos, fue apoyado por y estudios en las neuronas embrionarias de
pollo [145]. El alto dAdo y La concentración de dATP detectada en pacientes con deficiencia de
ADA fue se informa que interfiere con la reparación del ADN que da lugar a la acumulación de
roturas monocatenarias de ADN [146] que, en activar, conducir a la activación de PARP y la
muerte celular precedida por una disminución gradual tanto del NAD como del ATP [147]. sin
embargo Los inhibidores de PARP no protegen los linfocitos de la desoxiadenosina toxicidad
cuando se inhibió la ADA [148]. NAD concentración [41] y síntesis [149] se encontraron dentro
valores normales en los eritrocitos de pacientes con deficiencia de ADA. Algunas hipótesis
adicionales han sido formuladas para explicar el génesis del daño neuronal; uno de ellos
considera el papel de las disfunciones mitocondriales causadas por un ligero desequilibrio en
los compuestos de purina, como se ha demostrado que ocurre en pacientes afectados por
deficiencia de PNP, presentando varias similitudes con deficiencia de ADA (ver sección PNP)
La hipótesis
de la inactivación de la S-adenosilhomocisteína hidrolasa
por acumulado dAdo también se ha propuesto la Fig. (1), resultando
en la inhibición de las reacciones de transmetilación, involucrado
en importantes sistemas de control en el cerebro [150]. El efecto de
niveles endógenos de Ado en sus receptores podrían ser considerados
debido a sus múltiples acciones; sin embargo, las concentraciones de Ado
dentro del cerebro parece estar regulado principalmente por el
actividad de la adenosina quinasa, con poca influencia de la adenosina
deaminasa [2].
Trasplante alogénico de médula ósea (TMO), enzima
terapia de reemplazo con portador de eritrocitos encapsulados
ADA nativo [151] o con polietilenglicol conjugado
ADA bovino (PEG-ADA) [152], y hematopoyético autólogo
la terapia génica de células madre está disponible terapéutica
opciones para ADA / SCID. Tienen diferentes indicaciones para
la opción [153], pero todos ellos son capaces de revertir la inmunología
deficiencias y restaurar la función de inmunidad
sistema. Otros problemas rodean el mejor tratamiento para el
defectos cognitivos y neurológicos, que no parecen ser
eliminado por la terapia [153]. Problemas conductuales y neurológicos
se describen con frecuencia en pacientes con deficiencia de ADA también
después de BMT, que restablece la actividad ADA normal logrando un
disminución sustancial de Ado y dAdo por debajo del umbral de
toxicidad para el sistema inmune, aunque los niveles residuales de dATP son
aún se encuentra [154]. Después de un trasplante exitoso, los sobrevivientes
puede experimentar un conjunto diferente de neurológicos, cognitivos y
anomalías del comportamiento, como el motor fino actual y
déficit de coordinación, expresión verbal reducida y aprendizaje
discapacidad [155], no presente en inmunodeficientes trasplantados sin ADA
niños y aparentemente no relacionados con BMT, pero
específico para la deficiencia de ADA [143]
Se puede hipotetizar que una mejor desintoxicación sistémica
daría como resultado una mejora de la inmunología
anormalidades.
El diagnóstico de deficiencia de ADA se basa en la presencia
de dAdo en plasma y orina, y de medición
cantidades de dATP, con ATP disminuido, en los eritrocitos.
La actividad de ADA se puede medir en lisados para confirmar el diagnóstico.
8. DEFICIENCIA DE LA FOSFORALASA DE NUCLEOSIDO PURINO
Purina nucleósido fosforilasa (PNP; EC.2.4.2.1.)
cataliza la escisión fosforolítica reversible de los Nglycosidic
enlace entre la base y la ribosa o desoxirribosa
resto de nucleósidos de purina. La actividad de PNP se considera
el primer paso hacia el salvamento o el catabolismo de la base de purina
Figura 1). Inosina (Ino) y guanosina (Guo) y
respectivos desoxinucleósidos son sus sustratos, mientras que Ado
y dAdo son principalmente deaminados a Ino y dIno, respectivamente
[21]. PNP, codificado por un gen ubicado en el brazo largo
del cromosoma 14 (14q13.1), es una enzima doméstica
ampliamente distribuida en todos los organismos vivos y altamente expresada
en la mayoría de los tejidos, con la máxima expresión en el timo
y células linfoides, donde elimina purina desoxinucleósidos
generado a partir de la degradación del ADN [156].
En humanos
La deficiencia de PNP ocasiona un raro trastorno autosómico recesivo
caracterizado por una inmunodeficiencia combinada severa
(SCID), con una edad de inicio y curso ampliamente variable
[157], presentando un profundo defecto de inmunidad celular,
marcadamente disminuyó el recuento de células T y humoral variable
anomalías de la inmunidad (Tabla 2) [158]. Clínicamente, pacientes
con deficiencia de PNP sufren infecciones recurrentes, falla
para prosperar, deterioro neurológico, tumores malignos y autoinmune
fenómenos [159]. En ausencia de PNP, sus sustratos
acumular y la producción de ácido úrico disminuye. Además,
mientras que Ino y Guo no están fosforilados a un significante
extensión dentro de las células, dGuo está anormalmente fosforilado por
desoxicitidina quinasa (dCK), una enzima nuclear y citoplásmica
[159], o por desoxiguanosina quinasa (dGK), un mitocondrial
enzima [160]. La expansión resultante de dGTP,
un modulador alostérico de la ribonucleótido reductasa, ha sido
hipotetizado como el agente citotóxico, inhibiendo la síntesis de ADN
y reparar e interferir con la replicación celular [158].
Estos efectos nocivos de dGTP son más evidentes en linfoide
tejido, sometidos a una rápida renovación celular, y parecen
ser letal para los linfocitos T, mostrando la mayor dGuo

actividad de fosforilación. La acumulación de dGuo es menos peligrosa para otras células, que
aparentemente expresan fosforilación actividades en menor medida [157]. En dos tercios de La
inmunodeficiencia de pacientes con deficiencia de PNP está asociada con un amplio espectro
de anormalidades neurológicas que pueden preceder a la aparición de infecciones recurrentes
[156,164,165], desde leves retrasos en el desarrollo hasta espasticidad severa y retraso mental
con algunos casos de neurosensorial sordera [157]. El deterioro neurológico progresivo puede
conducir hasta la muerte [166], pero su patogénesis es poco conocida. Función mitocondrial
defectuosa y depleción de GTP en las neuronas se ha hipotetizado que subyace a este aspecto
patológico [162]. En el mouse PNP knockout, utilizado como modelo para estudiando las bases
bioquímicas para inmunología y neurología disfunciones en humanos [161], disminución
intracelular concentración de GTP y la acumulación de dGTP tienen sido descrito. dGTP ha
demostrado acumular preferentemente en las mitocondrias, probablemente porque mitocondrial
dGK, fosforilando dGuo, está altamente expresado durante todo el ciclo celular, mientras que la
dCK citosólica es altamente expresado solo en las celdas que se dividen. Esta observación
llevó a la hipótesis de que el efecto adverso ejercido por dGTP en reparación de ADN
mitocondrial (ADNmt), iniciando apoptosis, podría ser la causa de la linfotoxicidad y la
neurodegeneración [161]. Hallazgos bioquímicos comunes en niños con deficiencia de PNP se
incrementan las concentraciones de Ino, Guo, dIno y dGuo en plasma y orina [160],
disminución de ácido úrico en plasma [161], disminuyó GTP y GDP e incrementó dGDP, dGTP,
Concentraciones de UDP-glucosa y NAD en eritrocitos [40,161,162]. Aunque la concentración
de NAD fue tres veces normal, no se encontraron alteraciones significativas en la actividad de
adenylyltransferases que actúa en NMN y NAMN y líder a la síntesis de NAD [149], pero desde
estas células anucleadas están desprovistos de PARP, posible participación de la
descomposición del NAD la alteración en la neuropatología no puede descartarse Figura 1). Al
menos 20 mutaciones diferentes (mutaciones puntuales, deleciones, alteraciones de empalme,
etc.) han sido descritos, causando la inactivación catalítica de proteína PNP o alteraciones
cinéticas, con graves consecuencias en homocigotos pero no síntomas en heterocigotos [163].
Trasplante de médula ósea y trasplante de células madre de sangre del cordón umbilical
[156,165] se han utilizado como terapias para la deficiencia de PNP. Intenta usar
polietilenglicol- acoplado-PNP presentó muchas más dificultades que PEG-ADA, utilizado con
éxito para el tratamiento de la deficiencia de ADA [160]. Recientes intentos de reemplazo de
enzimas con fusiones de PNP y dominios de transducción de proteínas en experimental los
modelos parecen prometedores [167]. El PNP defectuoso también
un buen candidato para la terapia génica de células madre hematopoyéticas
[163,168]. En un paciente, los problemas neurológicos han sido
informó que mejora después de un tallo hematopoyético exitoso
el trasplante de células [165], que había restaurado el nucleósido purínico
metabolismo en poblaciones de células no neuronales El diagnóstico se basa en marcadores bioquímicos
en plasma y
Orina (aumento de la concentración de Ino, Guo, dIno y dGuo
y disminución del ácido úrico) y en los eritrocitos (disminución del GTP
y GDP e incremento de dGDP, dGTP, UDP-glucosa y
Concentraciones de NAD) y completado por el ensayo de actividad PNP
en lisados de eritrocitos.
9. DEFICIENCIA DE DEOXIGUGOSINA QUINASA
La desoxiguanosina quinasa (dGK; EC 2.7.1.113) es un mitocondrial
enzima que fosforila purina desoxinucleósidos
y sus análogos a los correspondientes nucleósidos de monofosfato
Fig. (1) [169]. dGK se expresa constitutivamente, y
actividades comparables se han encontrado en los tejidos linfoides,
bazo, piel, hígado y cerebro [170]. El gen que codifica dGK
(DGUOK) ha sido asignado al cromosoma 2p13 [171].
La deficiencia de dGK causa una enfermedad rara y grave (llamada "hepatocerebral"
forma ") incluida entre el agotamiento de mtDNA
síndromes (MDS), todos caracterizados por una reducción en
número de copia del mtDNA (Tabla 2) [171]. La mayoría de las personas afectadas
presente con insuficiencia hepática progresiva y neurológica
anomalías poco después del nacimiento, con vómitos persistentes,
falta de crecimiento, hipotonía, hipoglicemia y, a menudo, severa
hiperlactacidemia [172]. La enfermedad del hígado domina
la presentación clínica y, con mayor frecuencia, es la causa de la muerte.
Retraso psicomotor mayor y nistagmo multidireccional
se informaron poco después del inicio de la enfermedad; corteza
la degeneración que evoluciona hacia la atrofia cerebral global ha sido
informó en una forma peculiar de MDS hepatocerebral (progresiva
poliodistrofia infantil) [173]
La notable especificidad de los tejidos
de dGK-MDS podría explicarse por el diferencial
expresión tisular de otros genes que regulan la mitocondria
conjunto dNTP, como dCK, una enzima citosólica que podría
compensar la falta de dGK en muchos tejidos, pero no en
cerebro e hígado donde su actividad es extremadamente baja [174]. UN
un conjunto equilibrado de dNTP se requiere constantemente para la replicación de mtDNA,
que ocurre a lo largo de todo el ciclo celular. Equilibrar
se mantiene mediante la importación de dNDP citosólicos y
dNTPs a través de transportadores dedicados, o mediante síntesis dNTP
logrado a través de rutas de rescate específicas, como dGuo
fosforilación por dGK, ya que las mitocondrias están desprovistas de
la síntesis de nucleótidos de novo [175]. Citosólico de novo
vía es más activa en la fase S del ciclo celular y
disminuye significativamente en células quiescentes o diferenciadas. En
fibroblastos deficientes en dGK cultivados, el contenido de ADNmt fue solo
ligeramente afectado durante el crecimiento exponencial, lo que indica
que durante la fase S la síntesis de novo es suficiente
desoxinucleótidos citosólicos para mantener la síntesis de ADNmt. En
por el contrario, el nivel del ADNmt disminuyó significativamente en inactivo
(sin suero) fibroblastos deficientes en dGK en comparación con
control de celulas Suplementación con dGMP y dAMP o
con sus desoxinucleósidos previno el agotamiento, por lo tanto
plantear la cuestión de un posible enfoque terapéutico de la
MDS hepatocerebral. desequilibrio dNTP resultante de dGK
la deficiencia en tejidos post-mitóticos se ha asociado con
aumento de la tasa de mutación, rotura e inhibición de la reparación de
ADNmt maduro, que conduce a su agotamiento [176]. Terapia oral
con carnitina y bicarbonato se informó que tienen algunos
efecto beneficioso [177]. Sin marcadores bioquímicos de diagnóstico
importancia se han reportado además del agotamiento del ADN mitocondrial
en el músculo
10. DEFICIENCIA GTP-CYCLOHYDROLASE 1
GTP cyclohydrolase-1 (GCH-1, EC 3.5.4.16) es un miembro
de la familia GCH y es la primera enzima limitante de la velocidad
en la biosíntesis de tetrahidrobiopterina (BH4), catalizando
la conversión de GTP en 7,8-dihidroneopterintrifosfato
Figura 1). BH4 es un cofactor esencial requerido por aromáticos
aminoácidos hidroxilasas y por óxido nítrico sintasas
La proteína está codificada por el gen GCH-1, ubicado en el cromosoma
14 (14q22.1-q22.2). Las mutaciones en este gen están asociadas
con hiperfenilalaninemia maligna y respuesta L-DOPA
distonía (DRD). Este último es un autosómico
deficiencia dominante conocida como enfermedad de Segawa, o DYT1,
con dos tipos clínicos, distonía postural y distonía de acción
(AD) [178]. Bajos niveles de ácido homovanílico y marcado
disminución (20-29% de los niveles normales) tanto de biopterina como
neopterin se encontraron en pacientes, cuya actividad de GCH-1 en
las células sanguíneas mononucleares eran 20% de individuos sanos.
En la deficiencia de GCH-1 con AD, TH parece ser preferencialmente
afectado; disminución de la actividad TH es la principal lesión en
la neurona dopaminérgica nigroestriada con la hipofunción consiguiente
del núcleo subtalámico. Receptores DA-D2 y
Los transportadores DA no están involucrados en la fisiopatología de
esta enfermedad. Estos hallazgos podrían ser relevantes para el GTP
teoría del agotamiento que causa disfunción dopaminérgica en LNS,
aunque la limitación de BH4 no se encontró responsable de
la pérdida de DA en pacientes con LNS o en modelos animales de la enfermedad
[119]. Además, los pacientes de Segawa, aunque muestran
notablemente reducido contenido de DA en el cuerpo estriado de los pacientes,
demuestran un consumo bajo normal de [18F] -DOPA por escaneo PET,
y en la mayoría de los casos la administración de L-DOPA alivia
los síntomas completamente, a diferencia de los pacientes con LNS. Anticolinérgico
las drogas pueden tener un efecto marcado y prolongado,
sin alivio completo en pacientes con deficiencia de GCH-1; BH4
la monoterapia no es favorable a menos que además de L-DOPA.
Más de cien mutaciones independientes han sido
identificado en la región de codificación de GCH-1. Una mutación líder
a un codón de parada prematura y la deficiencia de la enzima era
informado en una familia con herencia autosómica dominante de
distonía paroxística inducida por el ejercicio (PED), un ejemplo de
distonía de acción, con un perfil típico de neurotransmisor CSF
(ácido homovanílico bajo, ácido 5-hidroxi-indolacético, biopterina
y neopterin) [179]. Pacientes fácilmente mejorados por
tratamiento con L-DOPA.
Estimación de la actividad de GCH-1 en mononucleares periféricos
células o mediciones de los niveles de neopterina y biopterina en
el CSF proporciona un diagnóstico definitivo y confiable.
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11. DEFICIENCIA UMPS Y ACIDURIA OROTICA
La Uridina 5'-monofosfato sintasa (UMPS) es un bifuncional
enzima de la biosíntesis de novo pirimidina, que
contiene ambas actividad orotate phosphoribosyltransferase
(OPRT; EC 2.4.2.10,) ubicado en el dominio aminoterminal,
catalizar la transferencia de fosforibosilo de PRPP para orotar
formando monofosfato de orotidina (OMP) y OMP descarboxilasa
(OMPD; EC 4.1.1.23,) ubicado en el carboxiterminal
dominio, convirtiendo OMP en UMP Fig. (2) [180].
Mutaciones en el gen UMPS, ubicado en el cromosoma 3
(3q13), se sabe que causan aciduria orótica hereditaria, una rara
trastorno autosómico recesivo caracterizado por elevación orótica
secreción de ácido (OA) en la orina con cristaluria, megaloblástica
anemia que no responde al tratamiento, no mejora,
retraso mental y, a veces, infecciones e inmunodeficiencia
(Tabla 3) [181]. El trastorno fue reconocido por primera vez en
1959, con la identificación de grandes cantidades de ácido orótico
en la orina de un paciente con anemia megaloblástica
refractario al tratamiento con ácido fólico y Vitamina B12
[182]. Pequeñas cantidades de orotidina (OR) también están presentes en
la orina de pacientes oroticacidúricos debido a la desfosforilación de OMP.
Los casos oroticacidúricos se asignaron inicialmente a
tipo I (resultado de un defecto en OPRT), o tipo II (con un
defecto presuntivo en OMPD) [183]. Sin embargo, desde el
1970 en adelante se hizo evidente que las dos enzimas están presentes
en un solo polipéptido, que constituye un solo bifuncional
enzima, y que la condición de tipo I resultó en
pérdida de ambas actividades enzimáticas. Dos casos que presentan defectos
específicamente en el dominio ODC han sido reportados [184],
pero los datos moleculares están disponibles para pocos casos. El relativo
cantidades de OA y OR en la orina se han considerado más
indicativo de las actividades enzimáticas medidas en extractos crudos
para definir el tipo de defecto [184]. De acuerdo con un reciente
modelo matemático propuesto, una alta relación OA / OR en el
la orina identifica inequívocamente la aciduria orótica tipo I, mientras
una proporción cercana a 1 identifica el tipo II [184]. El espectro clínico
de la deficiencia de UMPS también incluye retraso en el desarrollo,
deficiencia intelectual y motora, debilidad, hipotonía,
falta de actividad y estrabismo, aunque central específico
los efectos nerviosos son difíciles de evaluar. Agotamiento de CDPetanolamina
y CDP-colina, necesaria para el fosfolípido
síntesis o azúcares UDP necesarios para la utilización de galactosa
y la formación de glucógeno, se han propuesto como causas de
debilidad esquelética y podría ser considerado para el neurológico
dañar.
Concentraciones de nucleótidos medidas en pacientes
los eritrocitos no mostraron alteraciones, excepto la disminución
UDP-glucosa y UDP-galactosa [185]. El inicio suele ser en
los primeros meses de vida, raramente en la edad adulta [3] y por lo general
terapia específica revierte estas características y el pronóstico es
bueno, aunque hay una notable falta de seguimiento publicado
información sobre pacientes [181]. Administración de UMP y CMP
se informó que ejerce efectos terapéuticos, muy probablemente después de
desfosforilación a sus respectivos nucleósidos, capaces de
cruzar la membrana plasmática; hasta la fecha los nucleótidos son reemplazados
por uridina (Urd), mientras que el uracilo es ineficaz [185]. Urd puede
pasar el epitelio intestinal llegando a la corriente sanguínea
[186], se transporta a través de las membranas celulares de manera más eficiente
que la citidina (Cyt), y está fosforilada a UMP por
la omnipresente citoplasmática Urd-Cyt quinasa, evitando así
el bloqueo metabólico debido a la deficiencia de UMPS. Los niveles bajos
de nucleótidos de pirimidina en la aciduria orótica alivian la inhibición
normalmente ejercido por UTP y CTP en la quinasa
[187], canalizando así la uridina administrada hacia UTP
y CTP salvage síntesis, en lugar de a phophorolysis por
Urd phosphorylase [188]. El diagnóstico se basa en un aumento
Niveles de OA en orina y plasma (aumentados hasta 400 veces con
Respecto a los controles), y confirmado por medición de poco detectable
Actividad OPRT / OMPD en lisados
12. DEFICIENCIA DE THYMIDINE PHOSPHORYLASE
Y SINDROME DE MNGIE
La timidina fosforilasa (TP, EC 2.4.2.4) es un citosólico
enzima que cataliza la escisión fosforolítica reversible de
desoxitimidina (dThd) y desoxiuridina (dUrd) a su
bases respectivas y 2'-desoxi-D-ribosa-1-fosfato (dR1P)
Fig. (2) [189, 190]. La proteína se encuentra en el citosol celular,
donde la concentración de fosfato inorgánico supera con creces
el de desoxinucleósidos; por lo tanto, bajo fisiológico
condiciones, la enzima logra principalmente un catabolismo
función. Sin embargo, la reacción sintética se ha demostrado
en la conversión del análogo de pirimidina 5-
fluorouracilo (5-FU) en su nucleósido en la quimioterapia antitumoral
terapia [191]. TP, junto con timidina quinasa 1 (TK1)
y desoxinucleósido monofosfato 5'NT, juega un papel importante
papel en el mantenimiento de la homeostasis de dThd citosólico
y dUrd, ya sea que proviene de la síntesis de novo o uptaken
de la corriente sanguínea. TP se expresa en la mayoría de los humanos
tejidos, incluido el sistema gastrointestinal, cerebro, periféricos
nervio, bazo, vejiga y pulmón, pero no se expresa en el músculo,
riñón, vesícula biliar, aorta y grasa [192]. TP fue encontrado
compartir una identidad de secuencia significativa con un "derivado de plaquetas"
factor de crecimiento de células endoteliales "(PD-ECGF) [193], y fue
demostrado que está codificado por el mismo gen TYMP / ECGF1
ubicado en el cromosoma 22 (22q 13.32). La proteína única
TP / PD-ECGF muestra una función angiogenética y está involucrado
en la angiogénesis tumoral y la tumorogénesis [194,195].
La función angiogenética se logra a través de 2-desoxi-Dribosa,
un quimioatrayente de células endoteliales obtenido por
desfosforilación de la dR1P producida por el fosforolítico
reacción [196], y liberado por las células. Un adicional de
papel como factor neurotrófico e inhibidor de la proliferación de células gliales
ha sido reportado para TP, aparentemente involucrado en el
formación de barrera sangre / cerebro y en las etapas posteriores de
reparación después de una lesión cerebral [197]. Un autosómico recesivo
enfermedad causada por mutaciones de pérdida de función en el
TYMP / ECGF1 gen nuclear y llamado "mitocondrial neurogastrointestinal
encefalomiopatía "(MNGIE), fue el
primera enfermedad genética mitocondrial atribuida al desequilibrio de
desoxinucleósidos y desoxinucleótidos (Tabla 3) [198-200].
Las mutaciones causan una pérdida severa de la actividad de TP que conduce a una dramática
acumulación de dThd y dUrd en plasma y tejidos
[201], y alteraciones secundarias al mtDNA, pero no a
nDNA [202]. El daño al mtDNA a su vez afecta las proteínas
codificado por el genoma mitocondrial, como la cadena respiratoria
enzimas. Hasta la fecha, existe consenso de que existe una conversación cruzada
entre el desoxinucleósido citosólico y el mitocondrial
y redes metabólicas desoxinucleótidas [190,203-205]
Como ya se observó (ver sección dGK) mitocondrias, a diferencia
citosol, confíe en desoxirribonucleósidos preformados uptaken
desde el citosol para generar sus reservas de dNTP por salvamento
vías, logrando el equilibrio correcto requerido para mtDNA
síntesis. En pacientes con MNGIE, las mitocondrias toman el exceso
de dThd y dUrd del citosol, lo que resulta en
y el desequilibrio cuantitativo de las agrupaciones dNTP, que causa
agotamiento de mtDNA, eliminación múltiple y punto específico del sitio
mutación [206]. Además, se ha observado que
vías del metabolismo de desoxinucleósido y desoxinucleótido
en el citosol y las mitocondrias en las células que se dividen marcadamente
diferir de los quiescentes [203,204]. Las células divisorias se replican
tanto nDNA como mtDNA, y los dNDP generados por de
la síntesis de novo en el citosol se importa a las mitocondrias,
fosforilados a dNTP y utilizados para la replicación de mtDNA
[204]. Por lo tanto, los desoxinucleósidos libres no son intermedios de
la vía de novo en los tejidos en proliferación, y el exceso o
el desequilibrio de desoxinucleósidos no interfiere con la replicación
de nDNA y mtDNA. Por el contrario, no proliferan
los tejidos continuos replican ADNmt, pero no nDNA, y
están, por lo tanto, particularmente expuestos al efecto tóxico ejercido por
exceso de dThd y dUrd en la replicación de mtDNA [207]. Mitocondrial
dNTP piscinas probablemente también dependen de mitocondrial
timidina quinasa (TK2) [207], expresada constitutivamente
y distinto del TK1 citosólico, que está regulado positivamente
durante la división celular y apenas expresado o incluso ausente en
tejidos postmitóticos. El dThd acumulado es tóxico y causa
disfunción mitocondrial también en aquellas células que no
expresar la actividad de TP, como el músculo esquelético [192].
Las características clínicas típicas de MNGIE, un multisistema
trastorno, consiste en una dismotilidad gastrointestinal grave que causa
caquexia grave, con ptosis palpebral, ftalmoparesia y
oftalmoplejía causada por debilidad muscular extraocular,
neuropatía periférica, asociada con notable leucoencefalopatía
evidenciado en imágenes de RMN del cerebro [198]. Histoquímica
de biopsias musculares de pacientes revelaron citocromo
oxidasa negativas fibras rojas irregulares [208] y morfológicamente
mitocondria anormal Estudios neuropatológicos
de dos pacientes con MNGIE [209] revelaron desmielinización cerebral leve
sin afectación cerebelosa y prominente
acumulaciones de albúmina en neuronas y astrocitos, lo que indica
deterioro de la barrera hematoencefálica. El inicio clínico es
usualmente en la adultez temprana (promedio de 19 años) y el pronóstico
es grave (edad promedio al morir 37 años); inicio tardío también
informado [210].
Algunos pacientes con bioquímicos más suaves
alteraciones, manifestaciones clínicas menos graves y, finalmente,
no se han descrito pruebas de neuropatía periférica en
asociación con mutaciones en TYMP / ECGF1 [210]. Una variable
la penetrancia podría estar relacionada con diferentes TYMP / ECGF1
mutaciones y a su capacidad para promover el efecto tóxico sobre
el volumen de negocios de mtDNA. Los intentos de establecer genotipo-
las correlaciones de fenotipo en MNGIE severa han sido generalmente
decepcionante ya que el grado de gravedad clínica no
no parece estar completamente influenciado por el alcance de la actividad de TP
reducción. Por otra parte, extensiones inexplicables de TP
la actividad residual se midió en capa leucocítica y se cultivó
fibroblastos de piel del mismo paciente [210]. La relación
entre el aumento de los niveles de dThd, mitocondrial desequilibrado
dNTPs y alteraciones del mtDNA han sido demostradas
en células HeLa [211] y fibroblastos humanos [204] y
ha sido confirmado en los ratones TP-knockout. Este animal
modelo recapituló varias características de los pacientes con MNGIE
incluyendo dThd y dUrd elevados en tejidos, agotamiento de ADN mitocondrial,
defectos de la cadena respiratoria y cambios en la sustancia blanca, y
también los desequilibrios de la agrupación dNTP hipotetizados en MNGIE
[202]. Cualquier estrategia para reducir la concentración dThd y dUrd
en la sangre de estos pacientes puede ser terapéuticamente efectivo.
evidencia y mejora clínica después de la célula madre
el trasplante en un paciente confirmó que la patogenia
se centra en niveles sistémicos elevados de dThd y dUrd
[212] y ese trasplante puede mejorar los síntomas. Portador
eritrocitos atrapados timidina fosforilasa
(CEETP) la terapia se asoció con una marcada reducción de
plasma y orina dThd y dUrd [213]. CEETP puede ser un
tratamiento prometedor para MNGIE, aunque la administración repetida
sería necesario, potencialmente de por vida, y se cree
ser particularmente útil mientras se espera la célula madre
trasplante. Intenta desarrollar un reemplazo enzimático
terapia con nanopartículas poliméricas cargadas con enzimas tienen
también se informó recientemente [214].
El diagnóstico puede ser confirmado por altas concentraciones plasmáticas
de dThd y dUrd, (normalmente ausente o extremadamente bajo),
aumento de ácido láctico en plasma y niveles mensurables de dThd
y dUrd, uracilo y timina en la orina (normalmente ausente). los
el diagnóstico bioquímico se completa mediante el ensayo de actividad TP en
lisados de leucocitos o fibroblastos o por captación dThd radiomarcada
por fibroblastos intactos. Actividad ausente o menos del 10%
de controles en paciente
13. DEFICIENCIA DE THYMIDINE KINASE 2
La timidina quinasa 2 humana (TDK2, E.C. 2.7.1.21) es una
enzima mitocondrial que pertenece a una amplia familia de desoxinucleósidos
quinasas [205], incluidas TK1, dCK y dGK.
TK2, expresado constitutivamente en mitocondrias, es distinto
del TK1 citosólico y normalmente cataliza el fosfato
transferir de ATP a dThd, dCyt y dUrd, mientras
dGuo, dAdo y dIno son fosforilados por dGK Fig. (2).
La deficiencia de TK2 es un síndrome de depleción de mtDNA multisujetos
con diferentes presentaciones clínicas específicas de tejido, a menudo
involucrando neuropatías (Tabla 3). Las mitocondrias están completamente
Depende de la ruta de rescate para sus grupos de dNTP
en celdas que no se replican TK2 es un componente esencial de
la ruta de recuperación de nucleótidos mitocondriales, y la diferencia
del metabolismo de dThd en quiescente y proliferando
Las células explican por qué la deficiencia de TK2 afecta la proliferación
tejidos, al tiempo que conservan células replicantes, como la hemopoyética
sistema. Como ya se informó en esta revisión (ver
secciones dGK y TP) TK1, la enzima citosólica, se regula positivamente
durante la división celular y apenas expresado en postmitótico
tejidos [215] mientras que la TK2 mitocondrial se expresa constitutivamente
a lo largo del ciclo celular y esta diferencia tiene un marcado
efecto sobre los mecanismos moleculares y el espectro clínico de
las enfermedades de depleción de ADN mitocondrial. TK2 es uno de los
muchas proteínas mitocondriales codificadas por un gen nuclear,
ubicado en el cromosoma 16 (16q22-q23.1) [216]. Saada et al.
[217] describió por primera vez dos mutaciones en TK2 en cuatro personas
sufriendo una devastadora miopatía y el agotamiento de
ADNmt muscular, con diferencias en las presentaciones clínicas
con respecto a la gravedad, los cambios de la histología muscular,
y el momento de inicio [217]. Aproximadamente 20 patógenos
Se han encontrado mutaciones que incluyen mutaciones puntuales, deleciones
e inserciones [216,218,219]. Disminución mitocondrial
La actividad de TK2 se encontró inicialmente para determinar la miopatía esquelética
[220]; más tarde, varios grados de neuropatía tienen
también se informó, y la deficiencia de TK2, como la deficiencia de dGK,
ha sido incluido entre los síndromes de agotamiento de mtDNA
(MDS) (ver la sección dGK). El inicio de la enfermedad
en pacientes con deficiencia de TK2 siempre se informó
en muy temprano
infancia con debilidad proximal e hipotonía común
a todos; sin embargo, el fenotipo clínico puede incluir ptosis,
diplejía facial y convulsiones resistentes a la terapia [218,221]. En
la mayoría de los casos los pacientes murieron dentro de unos años debido
a insuficiencia respiratoria, pero miopatía subaguda sin motor
regresión y con una mayor supervivencia también se ha informado
[221]. Mutaciones puntuales en el gen TK2 identificadas en pacientes
con MDS fueron la base para reconstruir el correspondiente
proteínas recombinantes por mutagénesis dirigida al sitio [222, 216].
Se encontró una relación inversa aproximada entre la actividad
de mutantes TK2 y la tasa de desarrollo de la enfermedad
[216,223]. Ratones mutantes que albergan una mutación específica
(knock-in) fueron producidos para dilucidar el tejido específico
efectos de la deficiencia de TK2 [224], y se demostró que se desarrollaban
encefalomielopatía con cambios vacuolares prominentes en
el cuerno anterior de la médula espinal. El knockout TK2
el modelo de ratón también se estudió [225] demostrando que la pérdida
de la actividad de TK2 conduce a un fenotipo atáxico severo, acompañado
por número de copia de mtDNA reducido y niveles disminuidos
de las proteínas de la cadena de transporte de electrones en el cerebro. En TK2-
neuronas cerebelosas deficientes, estas anomalías están asociadas
con alteración de la función bioenergética mitocondrial, aberrante
ultraestructura mitocondrial y degeneración de los seleccionados
tipos neuronales, lo que sugiere que este puede ser el
mecanismos de deterioro neurológico en TK2-MDS. Temprano
Encefalopatía de inicio con convulsiones epilépticas se produce en una variedad
de trastornos metabólicos y enfermedad mitocondrial. los
por lo que solo los músculos y el cerebro se ven afectados en los pacientes
con mutaciones TK2 podría ser que ambos tejidos tienen una extremadamente
alta tasa de consumo de oxígeno, y son por lo tanto particularmente
dañado por la funcionalidad mitocondrial alterada.
No hay marcadores bioquímicos específicos de importancia diagnóstica
han sido indicados, además del dNTP mitocondrial
desequilibrio de pools, con un contenido de dTTP marcadamente reducido.
14. DEFICIENCIA DE DIHIDROPIRRIDINA DEHIDROGENASA
La dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD, EC 1.3.1.2) es
la primera y enzima limitante de la velocidad en el catabolismo de
bases de pirimidina: cataliza la reducción dependiente de NADPH
de uracilo y timina a 5,6-dihidrouracilo y 5,6-
dihidrothymine, respectivamente. El catabolismo luego procede a
􀀁-alanina y ácido 􀀁-aminoisobutírico (􀀁-AIB) respectivamente
Figura 2). DPD está presente con varias formas isoenzimáticas en
la mayoría de los tejidos, particularmente en hígado, fibroblastos, linfocitos,
monocitos, granulocitos, plaquetas, y está ausente en los eritrocitos
[226]. El gen DPYD humano ha sido asignado a
cromosoma 1p22 [227]. Un fenotipo clínico variable, que incluye
la ausencia de anormalidades, se ha asociado
con deficiencia de DPD, una enfermedad autosómica recesiva caracterizada
por timina-uraciluria en pacientes homocigotos (Tabla
3). Los trastornos convulsivos, el retraso motor y mental son
los sellos de la forma más severa, con características autistas
y evidencia de RMN de retraso severo en la mielinización del cerebro
parénquima [132]. Retraso del crecimiento, microcefalia [228],
anormalidades oculares, hipotermia y dismorfia son menos
observado con frecuencia [229]. Más de 50 pacientes homocigotos
han sido reportados, los heterocigotos generalmente son asintomáticos.
En la mayoría de los casos, el desarrollo psicomotor es inicialmente
normal y el fenotipo clínico puede manifestarse durante
los primeros años de vida con retraso del habla y diversos
grados de retraso de desarrollo [229]. DPD también es responsable
para la descomposición de 5-FU, un antineoplástico ampliamente utilizado
medicamento, que normalmente se degrada hasta en un 80% y se elimina.
Se ha descrito un trastorno farmacogenético (toxicidad de 5-FU)
en DPD pacientes parcialmente deficientes, asintomáticos
hasta que sea tratado con la droga, presentando trastornos gastroentéricos,
mielosupresión y alteraciones del SNC como agudas
ataxia cerebelosa, deterioro mental y mielopatía [230].
La baja actividad de DPD causa concentraciones persistentemente altas de 5-FU
que conduce al exceso de dF-UMP, la forma activa de la
droga, que inhibe la timidilato sintasa, lo que afecta
Replicación de ADN. La identificación de esta farmacogenética
trastorno que solo se manifiesta después de la terapia con análogos de pirimidina
se ha centrado principalmente en la investigación sobre la alteración de DPD, y
Se recomiendan pruebas de detección para identificar la deficiencia de DPD
antes de la terapia basada en 5-FU. Investigación sobre 5-FU-dependiente
la alteración neuronal puede contribuir a la comprensión de
el papel de las pirimidinas endógenas en la actividad neuronal.
La alteración de DPD es la causa más frecuente de uracilo / 5-FU
deterioro del catabolismo que también puede implicar dihidropirimidina
deshidrogenasa y 􀀁-Ureidopropionasa [231].
Hasta la fecha, más de 30 variantes de secuencia en el gen DPYD

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