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650 A.M. Escribano Dueñas, J.M. Vaquero Barrios
nos. Su acción está relacionada con la inactiva- Tabla I. Síntomas clínicos asociados al mesotelioma
ción de un gen supresor tumoral(3).
Síntomas %
Otros agentes etiológicos
Dolor 69
• Anormalidades cromosómicas: las células del
MP muestran cambios cromosómicos, espe- Disnea 59
cialmente pérdidas y reordenaciones, de sig- Fiebre, tiritona o sudoración 33
nificado incierto. Debilidad, fatiga, malestar 33
• Radiaciones ionizantes: en el pasado fueron
Tos 27
consideradas como factores de riesgo pero
estudios retrospectivos de cohortes(4) en pacien- Pérdida de peso 24
tes radiados por linfoma y cáncer de mama no Anorexia 11
confirman esta asociación. Sensación de pesadez o matidez en el tórax 7
• Susceptibilidad genética: no está bien definida
Ronquera 3
como factor de riesgo.
HISTOLOGÍA
El MP se diferencia en 4 estirpes anatomopa- ciones clínicas menos frecuentes incluyen fiebre,
tológicas: MP epitelial (tubulopapilar y epitelioide), sudoración, tos, astenia, anorexia, pérdida de peso,
MP sarcomatoso (incluido el desmoplásico), mixto sensación de pesadez en el tórax, ronquera y expec-
o bifásico y MP poco diferenciado. El tipo epitelial toración hemoptoica. Cuando la enfermedad pro-
es la estirpe más frecuente y supone el 50% del gresa, puede aparecer afectación pleural bilateral,
total de ellos; el 25% son mixtos, el 15%, sarco- infiltración pericárdica con desarrollo de tapona-
matosos y el 10% restante, poco diferenciado(1). miento cardíaco, compresión de vena cava supe-
Dada la rareza de su presentación y la dificultad de rior, ascitis y dolor abdominal. Aun cuando es fre-
diferenciación con el adenocarcinoma metastásico, cuente la presencia de metástasis en las autopsias,
el diagnóstico suele ser difícil y requiere la aplica- su curso suele ser silente. No son habituales las
ción de técnicas inmunohistoquímicas. manifestaciones paraneoplásicas, como hipoglu-
cemia, hipercalcemia, embolismo pulmonar, ane-
MANIFESTACIONES CLÍNICAS mia hemolítica autoinmune, hipercoagulabilidad y
El MP es una enfermedad generalmente de SIADH(6). En la Tabla I quedan recogidos los sínto-
adultos varones (70-80% de los casos), entre la mas más frecuentemente asociados a la presencia
quinta y séptima décadas de la vida, aunque se han de MP(1).
publicado de forma excepcional casos en niños(5). La exploración física suele ser anodina excep-
Los síntomas de debut más frecuentes son dolor to por la presencia de matidez en la percusión torá-
torácico y disnea. El dolor suele ser sordo, difuso y cica y la disminución de los ruidos respiratorios aus-
localizado primariamente en abdomen superior, cultatorios debido al derrame pleural, atelectasia
región escapular y hombro debido a su implanta- pulmonar o a la infiltración pleural extensa. En algu-
ción inicial en pleura diafragmática, desde la cual nos pacientes aparecen acropaquias.
se extiende posteriormente a toda la superficie pleu-
ral. La intensidad del dolor irá pareja a la extensión EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
tumoral y la infiltración de la pared torácica. En la
mayoría de los casos la disnea se debe inicialmente Analítica
a la presencia de DP y posteriormente a la incar- En la analítica es frecuente la identificación
ceración del pulmón que es provocada por un de trombocitosis que suele estar asociada a mal
engrosamiento pleural extenso. Otras manifesta- pronóstico. Se han identificado dos moléculas pro-
Mesotelioma pleural maligno 651
metedoras para la detección precoz del MP. Son la cica y afectación costal, la obliteración de planos
proteína sérica relacionada a mesotelina y la oste- grasos, el engrosamiento pericárdico nodular y la
opontina, aunque su utilidad clínica aún no está extensión directa a partes blandas.
definida(7,8). La mesotelina es una proteína que se La resonancia magnética (RM) es compara-
encuentra en la superficie de ciertos tipos de célu- ble o ligeramente superior a la TC para valorar los
las normales y de células cancerosas. En algunas rasgos morfológicos y la extensión tumoral como
de estas últimas se encuentra una cantidad de es el caso de la afectación de la pared torácica o
mesotelina mayor que la normal, como son las célu- extensión trasdiafragmática. La angiorresonancia
las del mesotelioma, del cáncer de páncreas y ova- con gadolinio permite evaluar la perfusión, vascu-
rio. En las células neoplásicas existe una mayor larización y permeabilidad vascular de MP. Esta téc-
expresión de mesotelina cuando se compara con nica ha sido usada en ensayos clínicos para los efec-
células normales. tos de los fármacos quimioterápicos que dismi-
nuyen la angiogénesis para monitorizar la tempra-
Radiología na respuesta clínica y la supervivencia a largo
Las manifestaciones radiológicas(9) más fre- plazo(10).
cuentes en la radiología convencional son el La tomografía de emisión de positrones
engrosamiento pleural laminar o lobulado unilate- (PET) ha demostrado una sensibilidad del 92% y
ral que engloba a todo el pulmón y se extiende una especificidad del 75% en la detección de enfer-
hacia las cisuras interlobulares, el derrame pleural medad pleural maligna utilizando como punto de
y el desplazamiento mediastínico ipsilateral. Otros corte SUV (standard uptake value) mayor de 2,0.
signos menos frecuentes son el desplazamiento Aunque puede ser útil en la valoración de adeno-
mediastínico contralateral y las placas pleurales bila- patías mediastínicas(11), presenta una mala resolu-
terales. En tumores avanzados se puede identificar ción espacial comparada con las técnicas radioló-
la invasión de la pared torácica debido a la pre- gicas, por lo que la técnica más empleada es la TC-
sencia de una reacción perióstica a lo largo de las PET. En la PET pueden aparecer falsos positivos del
costillas, erosión o destrucción costal. En ocasiones MP en los casos de derrame pleural paraneumó-
se producen metástasis pulmonares por vía hema- nico, pleuritis tuberculosa, pleuritis inflamatoria benig-
tógena dando lugar a la formación de nódulos o na, placas pleurales relacionadas con el asbesto y
masas pleurales, siendo rara la presencia de un en la pleurodesis con talco. También hay casos des-
patrón miliar. critos de baja captación (falsos negativos) en MP
La tomografía computarizada (TC) supera la de extirpe epitelial. Ningún tipo de patrón o de inten-
radiología convencional para determinar la presencia sidad de captación permite diferenciar entre los dis-
y extensión de la afectación pleural y valorar la inva- tintos subtipos de MP, ni tampoco diferenciar éste
sión del mediastino, de pared torácica y abdomen del adenocarcinoma o sarcoma(12). Esta técnica
superior. La sensibilidad del TC para estos hallaz- se está utilizando en distintos estudios para pre-
gos supera el 90%, por lo que se considera una decir la supervivencia y monitorizar la respuesta al
herramienta muy útil en la estadificación tumoral. tratamiento(13).
Los hallazgos son similares a los descritos en la
radiología convencional y, aunque un engrosamiento DIAGNÓSTICO
pleural difuso debe hacernos sospechar un MP, éste Dada la rareza de su presentación y la dificul-
también puede ser la manifestación de las metás- tad de diferenciación con el adenocarcinoma metas-
tasis pleurales de otras neoplasias, en el linfoma y, tásico, el diagnóstico del MP suele ser difícil y requie-
muy raramente, en procesos benignos. Otros hallaz- re un estudio histológico y la aplicación de técnicas
gos menos habituales son la pérdida de volumen inmunohistoquímicas. En la toracocentesis(2) del
del hemitórax ipsilateral, el aumento de tamaño de derrame pleural, el líquido pleural es un exudado
los ganglios linfáticos, la invasión de la pared torá- que, casi en la mitad de los casos, tiene una glu-
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cosa menor de 50 mg/dl y un pH menor de 7,20. to. La presencia de derrame pleural es ocasional
A veces contiene altas concentraciones de ácido y nunca existe extensión a las estructuras adya-
hialurónico, lo que se ha propuesto como pará- centes. La TC muestra una masa de contornos regu-
metro diagnóstico. La citología del líquido pleural lares y densidad homogénea. En ocasiones es posi-
no suele ser suficiente para el diagnóstico por- ble encontrar zonas hipodensas de necrosis en el
que, en primer lugar, no siempre se obtiene celu- interior de los tumores de gran tamaño.
laridad y, cuando se consigue, las células pueden
confundirse con las procedentes de otros tumores Adenocarcinoma pleural
malignos, como el adenocarcinoma o el sarcoma. Más raro que el mesotelioma maligno, su
Las muestras histológicas se pueden obtener semiología es la misma aunque con un aspecto
mediante biopsia pleural guiada por TC, biopsia nodular que suele ser de menor tamaño o; por el
pleural ciega (cuya rentabilidad es inferior al 50%) contrario, un engrosamiento pleural regular acom-
y la biopsia pleural quirúrgica, preferentemente por pañado de un derrame pleural que atrapa el pul-
videotoracoscopia (rentabilidad mayor del 90%). món.
En algunas ocasiones ni siquiera la biopsia por tora-
cotomía aporta el diagnóstico(2). Las técnicas de Metástasis pleurales
inmunohistoquímica han revolucionado la capaci- Son los tumores malignos pleurales más fre-
dad para discriminar entre mesotelioma y adeno- cuentes y derivan en su mayoría de un adenocar-
carcinoma, siendo útiles también en la identifica- cinoma primitivo de pulmón, mama, ovario, del trac-
ción del origen del tumor primario. to digestivo o renal. Suelen presentarse como opa-
cidades nodulares múltiples, bilaterales, que asien-
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL tan en pleura parietal, cisural, mediastínica o dia-
fragmática. Ocasionalmente se observa un engro-
Tumor fibroso solitario samiento pleural difuso. Con frecuencia se produ-
También se le ha denominado como meso- ce derrame pleural que puede ser el único signo
telioma local fibroso o benigno, tumor fibroso loca- visible tanto en la radiografía simple como en la TC.
lizado o solitario, fibroma subpleural, submesote- Se han descrito casos de extensión a la pared torá-
lial o pleural y fibrosarcoma. Su patogenia es des- cica.
conocida, no está relacionado con la exposición al
asbesto y afecta por igual a ambos sexos. Desde el Linfomas pleurales y subpleurales
punto de vista histológico asienta sobre pleura vis- Generalmente se identifican en el contexto de
ceral y es de origen conjuntivo con un componen- una enfermedad diseminada, siendo rara la locali-
te fibroso. La expresión clínica está en relación direc- zación pleural primaria y suele ser la expresión de
ta con el volumen tumoral; las lesiones pequeñas cualquiera de los subtipos histológicos del linfoma.
acostumbran a ser asintomáticas y las de gran tama- Radiológicamente se manifiestan como engrosa-
ño pueden manifestarse por dolor torácico y/o dis- mientos pleurales localizados u opacidades nodu-
nea. En un tercio de los casos se asocia a osteo- lares subpleurales. Al igual que en las metástasis,
artropatía hipertrófica. En los estudios radiológi- también puede producirse derrame pleural y afec-
cos se aprecia una opacidad por lo general locali- tación parietal por contigüidad(14).
zada, única, de límites netos, regulares, más o
menos lobulados, de predominio en las bases(7). Lipoma
Las radiografías posicionales pueden poner de mani- Aparecen en la radiografía de tórax como masas
fiesto una variación morfológica de la masa en razón de partes blandas con márgenes bien definidos
de la posible existencia de una pediculación. Si es cuando se apoyan en el pulmón o mal definidos
muy voluminosa ocasiona un colapso pasivo del cuando lo hacen en la pared torácica. La TC per-
parénquima y una opacificación del hemotórax afec- mite un diagnóstico específico al poder definir una
Mesotelioma pleural maligno 653
masa con densidad grasa. En los casos en los que vocado una actitud nihilista en la comunidad médi-
la lesión tiene un aspecto heterogéneo, con valo- ca en general. Hoy día están apareciendo nuevos
res de atenuación superiores al de la grasa, hay que tratamientos que pueden ofrecer una esperanza
sospechar que se trate de un liposarcoma. para paliar los síntomas, prolongar la supervivencia
e incluso la curación en algunos pacientes tratados
ESTADIAJE con terapia multimodal.
El estudio de extensión se realiza habitualmente
por las técnicas de imagen. La PET puede ser de Cirugía
utilidad para la detección de adenopatías medias- No existe ningún estudio aleatorizado que deter-
tínicas y, si el paciente es candidato a la cirugía, mine si la cirugía aumenta la supervivencia. Las
es necesaria la realización de mediastinoscopia. Se modalidades quirúrgicas empleadas son pleurec-
han propuesto varios sistemas de estadiaje aunque tomía/decorticación, neumonectomía o neumo-
ninguno ha sido universalmente aceptado. Recien- nectomía extrapleural. Esta última consiste en la
temente, el International Mesothelioma Interest resección del pulmón, pleura parietal, adenopatías
Group (IMIG)(15) ha propuesto un estadiaje basa- mediastínicas, pericardio y diafragma ipsilateral colo-
do en el sistema TNM, el cual queda recogido en cando una prótesis de politetrafluoroetileno expan-
la Tabla II. dido (Goretex®) en la zona del diafragma para evi-
tar la herniación abdominal. La mortalidad opera-
FACTORES PRONÓSTICOS toria oscila entre el 3-30%. Sugarbaker y cols. rea-
El Eastern Cooperative Oncology Group(16) ana- lizaron pleuroneumonectomía a 52 pacientes selec-
lizó los factores pronósticos pretratamiento que cionados que fueron tratados con quimioterapia y
influyen en la supervivencia. Aunque son difíciles radioterapia torácica ipsilateral. La mediana de super-
de determinar debido a la baja incidencia de esta vivencia global fue de 16 meses, aunque el 20%
entidad, se constituyen como factores pronósti- estaban vivos a los 3 años(17). En otra serie del
cos negativos los recogidos en la Tabla III. De todos Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, tras la
ellos, el estado general de salud es el parámetro pleurectomía-decorticación, quimioterapia intra-
más influyente. La supervivencia media es de 6 a pleural y quimioterapia sistémica, la mediana de
18 meses y aquellos pacientes que presentan 3 supervivencia fue de 17 meses, con una supervi-
o más características de las enumeradas previa- vencia a los 2 años del 40% de los pacientes(1).
mente presentan una supervivencia media al año Los enfermos tratados fueron seleccionados pre-
del 12%. Esto suele reflejar el estadio avanzado de viamente y ninguna de las series tenía un grupo
la enfermedad al diagnóstico. A estos factores pro- control.
nósticos clásicos habría que añadir los hallazgos en
las nuevas técnicas de imagen. La captación en la Radioterapia
PET con un punto de corte en el SUV mayor de 10 Aplicada como monoterapia no modifica la
se asocia a una peor supervivencia (9 vs. 21 supervivencia(18). Se aplica sobre todo el hemitórax
meses)(13). y la pleura ipsilateral, existiendo riesgo de afectar a
las estructuras subyacentes. Además, la radiación
TRATAMIENTO puede evitar la diseminación tumoral en el trayec-
El tratamiento del mesotelioma es controverti- to de la biopsia y la herida quirúrgica.
do puesto que los estudios realizados hasta ahora
no son lo suficientemente amplios y no se puede Quimioterapia
comparar con series históricas debido a que los No existe un tratamiento quimioterápico están-
agentes quimioterápicos han ido cambiando a lo dar para el MP. La doxorrubicina, epirrubicina, mito-
largo de los años. El pésimo pronóstico de esta micina, ciclofosfamida, ifosfamida, cisplatino y car-
patología y la pobre respuesta a la terapia han pro- boplatino provocan una respuesta clínica y anató-
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T: Tumor
T1 T1a Tumor limitado a la pleura parietal ipsilateral, incluyendo la pleura diafragmática y la mediastínica, no
afectación de la pleura visceral
T1b Tumor afectando a la pleura parietal ipsilateral, incluyendo la pleura mediastínica y la diafragmática, con
escasos focos de tumor afectando a la pleura visceral
T2 Tumor afectando a cada una de las superficies pleurales ipsilaterales (pleuras parietal, mediastínica, diafragmática y
visceral) con al menos una de las siguientes características:
• Afectación del músculo diafragmático
• Tumor confluente en la pleura visceral (incluyendo las cisuras) o extensión del tumor de la pleura visceral al
parénquima pulmonar adyacente
T3 Describe un tumor localmente avanzado pero potencialmente resecable. Tumor afectando a todas las superficies
pleurales ipsilaterales (pleuras visceral, parietal, mediastínica y diafragmática) con al menos alguna de las siguientes
características:
• Afectación de la fascia endotorácica
• Extensión a la grasa mediastínica
• Focos solitarios, completamente resecables, de tumor extendiéndose a los tejidos blandos de la pared torácica
• Afectación no transmural del pericardio
T4 Describe un tumor localmente avanzado, técnicamente irresecable. Tumor afectando a todas las superficies pleurales
ipsilaterales (parietal, mediastínica, diafragmática y visceral) con al menos algunas de las siguientes características:
• Extensión difusa de masas multifocales en la pared torácica, con o sin destrucción costal asociada
• Extensión transdiafragmática directa del tumor al peritoneo
• Extensión directa del tumor a la pleura contralateral
• Extensión directa del tumor a uno o más órganos mediastínicos
• Extensión directa del tumor a la columna
• Tumor extendiéndose a través de la superficie interna del pericardio con o sin derrame pericárdico, o tumor
afectando al miocardio
N: Ganglios linfáticos
Nx Los ganglios regionales no pueden ser valorados
N0 Sin metástasis ganglionares regionales
N1 Metástasis a los ganglios broncopulmonares o hiliares ipsilaterales
N2 Metástasis a los ganglios subcarinales o mediastínicos ipsilaterales, incluyendo los ganglios de la mamaria interna
ipsilateral
N3 Metástasis a los ganglios mediastínicos contralaterales, de la mamaria interna contralateral o supraclaviculares
ipsilaterales o contralaterales
M: Metástasis
Mx La presencia de metástasis a distancia no puede ser valorada
M0 Sin metástasis a distancia
M1 Metástasis a distancia presentes
Tabla III. Mesotelioma y factores de mal pronóstico cación de luz con una longitud de onda deter-
minada.
• Peor estado general de salud • Terapia génica. Las mayores esperanzas se
• Sexo masculino sitúan en este tratamiento, a pesar de estar
• Edad > 75 años todavía en fases de ensayo clínico. Existen varias
• Estirpe etiológica no epitelial
líneas de investigación:
• Plaquetas > 400.000/µL
– Quimioterapia molecular: se utilizan genes
• LDH > 500 UI/L
cargados con DNA viral como mecanismo
• Leucocitos > 15.600/µL
suicida de células tumorales(23).
• Anemia
– Interferencia autocrina-paracrina: mediante
• Pérdida de peso
el uso de factores de crecimiento se inter-
• Dolor torácico
• Disnea
fiere en el desarrollo tumoral.
• Estadio TNM distinto al I
– Otros tratamientos en investigación son la
inmunopotenciación genética, el uso de inhi-
bidores de la angiogénesis, bevacizumab, tali-
micamente evidente en el 10-20% de los pacien- domida y ZD1839.
tes. En estudios recientes la combinación de cis-
platino y premetrexed aumenta la supervivencia Tratamientos paliativos
con respecto al cisplatino solo(19). En la mayoría de • Derrame pleural. Inicialmente suele intentar-
los esquemas quimioterápico se incorpora un anti- se la pleurodesis, preferentemente con talco al
biótico antitumoral con una antraciclina o un deri- ser el agente más efectivo. En el supuesto de
vado del platino. En un meta-análisis realizado com- que no fuese eficaz se puede colocar un dre-
parando los regímenes de tratamiento que incluían naje pleuro-peritoneal aunque esta práctica
cisplatino con los que no se demostró un aumen- puede facilitar la diseminación tumoral(3).
to en la media de supervivencia en los pacientes • Dolor. Puede requerir el uso de opiáceos. La
tratados con cisplatino. La terapia combinada con radioterapia produce mejoría en el 50% de los
tres fármacos no se demostró más eficaz que la pacientes aunque el dolor suele ser recurren-
terapia con dos fármacos(20). La quimioterapia intra- te a los pocos meses en la mayoría de los
pleural está indicada en pacientes en estadios tem- casos. Otra opción es la cordotomía cervical
pranos, actualmente se realizan ensayos clínicos percutánea.
con resultados esperanzadores(21). • Disnea. Su tratamiento inicial es el causal y si
es debida a la afectación del pulmón o medias-
Futuros tratamientos tino se debe tratar con oxigenoterapia y opiá-
• Inmunoterapia. Basada en la utilización de ceos.
citocinas con función proinflamatoria. La meso-
telina se expresa en células del MP y pueden CONCLUSIÓN
provocar una respuesta inmune humoral en El mesotelioma pleural es un tumor poco fre-
estos pacientes. Dos ensayos clínicos en fase cuente, con una relación causa-efecto muy fuer-
I estudian el uso de anticuerpos monoclonales te, como es la exposición al asbesto, y habitual-
antimesotelina en pacientes refractarios o con mente con mal pronóstico en el momento del diag-
recurrencia tras otras modalidades terapéuti- nóstico. Las opciones terapéuticas con intención
cas(22). También hay estudios con interferón-γ curativa son escasas, apoyándonos en terapias mul-
e interleukina 2 intrapleural(2). timodales que incluyan la cirugía. Por ello, la mejor
• Terapia fotodinámica. Consiste en la admi- terapia será la prevención con la regulación legis-
nistración sistémica de sustancias fotosensibi- lativa del uso y exposición al asbesto en el ambien-
lizadoras, produciendo lisis tumoral tras la apli- te laboral.
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