Вы находитесь на странице: 1из 22

Перевод осуществлен

группой компаний ВИАЛЕК


[www.vialek.ru]

INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL


REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE
МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ
ТРЕБОВАНИЙ К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА

ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE


ГАРМОНИЗИРОВАННОЕ ТРЕХСТОРОННЕЕ РУКОВОДСТВО ICH

IMPURITIES IN NEW DRUG PRODUCTS


Q3В(R2)
ПРИМЕСИ В НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТАХ
Q3В(R2)

Current Step 4 version


dated 2 June 2006
Текущая редакция 4 этапа
от 2 июня 2006

This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group
and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with
the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption
to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.
Данное Руководство было разработано соответствующей Рабочей группой
экспертов ICH и представлено для рассмотрения регуляторными органами в
соответствии с процессом ICH. На 4 этапе процесса окончательный проект
рекомендован для принятия регуляторными органами Европейсокго Союза,
Японии и США.
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

Q3В(R2) Q3В(R2)
Document History История документа

Старый История Дата Новый


код код
Ноябрь
2005
Q3 Принятие Руководящим комитетом на этапе 2 и выпуск 29 ноября Q3В
для публичного обсуждения. 1995
Q3A Принятие Руководящим комитетом на этапе 4 и 6 ноября Q3В
рекомендация для принятия тремя регуляторными 1996
органами ICH.
Q3В(R) Принятие Руководящим комитетом первой редакции на 7 октября Q3В(R1)
этапе 2 и выпуск для публичного обсуждения. 1999
Q3В(R) Принятие Руководящим комитетом первой редакции на 5 февраля Q3В(R1)
этапе 4 и рекомендация для принятия тремя 2003
регуляторными органами ICH.

Current Step 4 version Текущая редакция 4 этапа

Q3В(R2) Принятие Руководящим комитетом редакции 2 июня Q3В(R2)


Приложения 2 на этапе 4 без публичного обсуждения. 2006

2
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

IMPURITIES IN NEW DRUG PRODUCTS ПРИМЕСИ В НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ


СРЕДСТВАХ
ICH Harmonised Tripartite Guideline ГАРМОНИЗИРОВАННОЕ
ТРЕХСТОРОННЕЕ РУКОВОДСТВО ICH
Having reached Step 4of the ICH Process at the Данное Руководство, достигшее 4 этапа
ICH Steering Committee meeting on 5 February процесса ICH согласно решению, принятому
2002, this guideline is recommended for на собрании Руководящего комитета ICH от
adoption to the three regulatory parties to ICH. 5 февраля 2003, рекомендовано для принятия
тремя регуляторными органами ICH.
Attachment 2 has been revised on 6 June 2006. Приложение 2 было изменено 6 июня 2006.
TABLE OF CONTENTS СОДЕРЖАНИЕ

1 ПРЕДИСЛОВИЕ
1.1 Цель руководства
1.2 Предпосылки
1.3 Область применения руководства
2 ЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВЛЕНИЯ ОТЧЕТНОЙ
ДОКУМЕНТАЦИИ И КОНТРОЛЯ ПРИМЕСЕЙ
3 АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДИКИ
4 СОСТАВЛЕНИЕ ОТЧЕТА О СОДЕРЖАНИИ ПРОДУКТОВ РАЗЛОЖЕНИЯ В
СЕРИЯХ
5 ПРЕДЕЛЫ ДЛЯ ПРОДУКТОВ РАЗЛОЖЕНИЯ В СПЕЦИФИКАЦИЯХ
6 КВАЛИФИКАЦИЯ ПРОДУКТОВ РАЗЛОЖЕНИЯ
7 СЛОВАРЬ СПЕЦИАЛЬНЫХ ТЕРМИНОВ
Приложение 1: Пороговые значения для продуктов разложения в новых лекарственных
субстанциях
Приложение 2: Примеры результатов регистрации продуктов разложения для их
идентификации и квалификации в соответствии с Приложением
Приложение 3: Дерево решений для идентификации и квалификации продуктов
разложения

3
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

IMPURITIES IN NEW DRUG PRODUCTS ПРИМЕСИ В НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ


ПРЕПАРАТАХ
1. INTRODUCTION 1. ПРЕДИСЛОВИЕ
1.1 Objective of the guideline 1.1 Цель руководства
This document provides guidance for Это руководство содержит рекомендации для
registration applications on the content and составления заявок на получение
qualification of impurities in new drug products регистрационного удостоверения в
produced from chemically synthesised new drug отношении содержания и квалификации
substances not previously registered in a region примесей в новых лекарственных
or member state. препаратах, произведенных с
использованием полученных химическим
синтезом новых активных субстанций,
которые ранее не были зарегистрированы в
регионе или стране-члене ЕС.
1.2 Background 1.2 Предпосылки
This guideline is complementary to the ICH Данное руководство является дополнением к
Q3A(R) guideline “Impurities in New Drug руководству ICH Q3A(R) «Примеси в новых
Substances”, which should be consulted for лекарственных субстанциях», основные
basic principles. The ICH Q3C guideline принципы которого следует принимать во
“Residual Solvents” should also be consulted, if внимание. Также в соответствующих случаях
appropriate. необходимо учитывать информацию,
изложенную в Руководстве ICH Q3C
«Остаточные растворители».
1.3 Scope of the guideline 1.3 Область применения руководства
This guideline addresses only those impurities in Это руководство охватывает исключительно
new drug products classified as degradation примеси, содержащиеся в новых
products of the drug substance or reaction лекарственных препаратах и
products of the drug substance with an excipient классифицируемые как продукты разложения
and/or immediate container closure system лекарственной субстанции либо продукты
(collectively referred to as “degradation реакции лекарственной субстанции со
products” in this guideline). Generally, вспомогательным веществом и/или
impurities present in the new drug substance первичной упаковкой/укупорочным
need not be monitored or specified in the new элементом (в данном руководстве такие
drug product unless they are also degradation примеси именуются «продуктами
products (see ICH Q6A guideline on разложения»). Примеси, присутствующие в
specifications). новой лекарственной субстанции, как
правило, не контролируются и не
включаются в спецификации, если они также
не являются продуктами разложения (см.
руководство ICH Q6A по спецификациям).
Impurities arising from excipients present in the Настоящее руководство не распространяется
new drug product or extracted or leached from на примеси, являющиеся результатом
the container closure system are not covered by присутствия в препарате вспомогательных
this guideline. This guideline also does not apply веществ. Кроме того, данное руководство не
to new drug products used during the clinical касается новых лекарственных препаратов,
research stages of development. The following используемых на этапах разработки,
types of products are not covered in this связанных с клиническими исследованиями.
guideline: biological/biotechnological products, Биологические/биотехнологические
peptides, oligonucleotides, препараты, белки, олигонуклеотиды,
radiopharmaceuticals, fermentation products and радиофармацевтические препараты,
4
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

semi-synthetic products derived therefrom, продукты ферментация и получаемые в ходе


herbal products, and crude products of animal or ферментации полусинтетические продукты,
plant origin. Also excluded from this document препараты растительного происхождения,
are: (1) extraneous contaminants that should not необработанные продукты животного или
occur in new drug products and are more растительного происхождения не относятся к
appropriately addressed as good manufacturing области применения этого документа. Из
practice (GMP) issues, (2) polymorphic forms, сферы действия руководства также
and (3) enantiomeric impurities. исключены: 1) посторонние загрязняющие
вещества, которые не должны содержаться в
лекарственных препаратах и в большей
степени связаны с несоблюдением правил
надлежащей производственной практики
(GМР), (2) полиморфные формы и (3)
примеси-энантиомеры.
2. RATIONALE FOR THE REPORTING AND 2. ЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ
CONTROL OF DEGRADATION PRODUCTS СОСТАВЛЕНИЯ ОТЧЕТНОЙ
ДОКУМЕНТАЦИИ И КОНТРОЛЯ
ПРОДУКТОВ РАЗЛОЖЕНИЯ
The applicant should summarise the degradation Заявитель должен составить краткий отчет о
products observed during manufacture and/or продуктах разложения, обнаруженных в ходе
stability studies of the new drug product. This производства или во время исследования
summary should be based on sound scientific стабильности лекарственного препарата.
appraisal of potential degradation pathways in Этот краткий отчет должен быть основан на
the new drug product and impurities arising тщательной научной оценке возможных
from the interaction with excipients and/or the путей разложения веществ в новом
immediate container closure system. In addition, лекарственном препарате и примесей,
the applicant should summarise any laboratory являющихся результатом взаимодействия со
studies conducted to detect degradation products вспомогательными веществами и/или
in the new drug product. This summary should первичной упаковкой/укупорочным
also include test results of batches manufactured элементом. Кроме того, заявитель должен
during the development process and batches составить краткий отчет обо всех
representative of the proposed commercial лабораторных исследованиях, проведенных
process. A rationale should be provided for для обнаружения продуктов разложения в
exclusion of those impurities that are not новом лекарственном препарате. Этот отчет
degradation products (e.g., process impurities должен включать результаты испытаний
from the drug substance and impurities arising серий, произведенных на этапе разработки
from excipients). The impurity profiles of the процесса, и серий, репрезентативных для
batches representative of the proposed предлагаемого промышленного процесса.
commercial process should be compared with Должно быть обосновано исключение
the profiles of batches used in development and примесей, не являющихся продуктами
any differences discussed. разложения (например примесей,
возникающих в процессе производства
лекарственной субстанции, и сопутствующих
примесей вспомогательных веществ).
Профили примесей серий, репрезентативных
для предлагаемого промышленного процесса,
следует сравнить с профилями серий,
использованных на этапе разработки, а также
представить обнаруженные различия.
Any degradation product observed in stability Продукты разложения, наблюдаемые при
studies conducted at the recommended storage исследовании стабильности, проведенном в

5
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

condition should be identified when present at a рекомендованных условиях хранения,


level greater than (>) the identification необходимо идентифицировать, если их
thresholds given in Attachment 1. When уровень содержания превышает (>) порог
identification of a degradation product is not идентификации, приведенный в Приложении
feasible, a summary of the laboratory studies 1. Если продукт разложения не подлежит
demonstrating the unsuccessful efforts to идентификации, то в заявку на получение
identify it should be included in the registration регистрационного удостоверения
application. необходимо включить краткий отчет о
лабораторных исследованиях,
подтверждающий неудачную попытку.
Degradation products present at a level of not Продукты разложения, содержание которых
more than (≤) the identification threshold не превышает (≤) порог идентификации, как
generally would not need to be identified. правило, идентифицировать не требуется.
However, analytical procedures should be Однако, для продуктов разложения,
developed for those degradation products that предположительно, обладающих необычно
are suspected to be unusually potent, producing высокой активностью, токсическим или
toxic or significant pharmacological effects at фармакологическим эффектом, содержание
levels not more than (≤) the identification которых не превышает (≤) порог
threshold. In unusual circumstances, technical идентификации, должны быть разработаны
factors (e.g., manufacturing capability, a low аналитические методики. В отдельных,
drug substance to excipient ratio, or the use of нестандартных случаях для частичного
excipients that are crude products of animal or обоснования выбора альтернативных
plant origin) can be considered as part of the пороговых значений на основании
justification for selection of alternative имеющегося опыта применения
thresholds based upon manufacturing experience предложенного промышленного процесса
with the proposed commercial process. могут быть представлены технические
факторы (например: производственные
возможности или методология контроля).
3. ANALYTICAL PROCEDURES 3. АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДИКИ
The registration application should include Заявка на получение регистрационного
documented evidence that the analytical удостоверения должна включать
procedures have been validated and are suitable документальное подтверждение того, что
for the detection and quantitation of degradation аналитические методики валидированы и
products (see ICH Q2A and Q2B guidelines on пригодны для обнаружения и
analytical validation). In particular, analytical количественного определения продуктов
procedures should be validated to demonstrate разложения (см. руководства ICH Q2A и Q2B
specificity for the specified and unspecified по аналитической валидации). В частности,
degradation products. As appropriate, this аналитические методики должны быть
validation should include samples stored under валидированы для подтверждения их
relevant stress conditions: light, heat, humidity, специфичности в отношении указанных и не
acid/base hydrolysis, and oxidation. When an указанных в спецификациях продуктов
analytical procedure reveals the presence of разложения. В соответствующих случаях
other peaks in addition to those of the валидация должна включать хранение
degradation products (e.g., the drug substance, образцов в стрессовых условиях: под
impurities arising from the synthesis of the drug воздействием света, тепла, влаги, в условиях
substance, excipients and impurities arising from гидролиза с применением
the excipients), these peaks should be labeled in кислоты/основания, а также в условиях
the chromatograms and their origin(s) discussed окисления. В случае, если с помощью
in the validation documentation. аналитической методики были выявлены
дополнительные пики, помимо пиков
продуктов разложения (например: пики

6
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

лекарственной субстанции, пики


образованных в ходе синтеза лекарственной
субстанции примесей, а также пики
вспомогательных веществ и связанных с
ними примесей), такие пики должны быть
обозначены в хроматограмме, а их
происхождение должно быть описано в
документах по валидации.
The quantitation limit for the analytical Предел количественного определения для
procedure should be not more than (≤) the аналитической методики не должен
reporting threshold. превышать (≤) порог регистрации.
Degradation product levels can be measured by Уровни содержания продуктов разложения
a variety of techniques, including those that могут быть определены при помощи
compare an analytical response for a degradation различных методов, включая те, в основе
product to that of an appropriate reference которых лежит сравнение аналитических
standard or to the response of the new drug характеристик продукта разложения с
substance itself. Reference standards used in the характеристиками соответствующего
analytical procedures for control of degradation стандартного образца или непосредственно
products should be evaluated and characterised новой активной субстанции. Стандартные
according to their intended uses. The drug образцы, применяемые в аналитических
substance can be used to estimate the levels of процедурах для контроля продуктов
degradation products. In cases where the разложения, должны быть оценены и
response factors are not close, this practice can охарактеризованы в соответствии с их
still be used if a correction factor is applied or предполагаемым использованием. Для
the degradation products are, in fact, being оценки уровней содержания продуктов
overestimated. Acceptance criteria and разложения может быть использована
analytical procedures, used to estimate identified лекарственная субстанция. Если факторы
or unidentified degradation products, are often отклика не совпадают, то такая практика все
based on analytical assumptions (e.g., equivalent же приемлема при условии, что будет
detector response). These assumptions should be применен коэффициент корреляции или
discussed in the registration application. полученные данные об уровне содержания
продуктов разложения являются фактически
завышенными. Спецификации и
аналитические методики, используемые для
оценки идентифицируемых и не
идентифицируемых продуктов разложения,
часто основываются на аналитических
предположениях (например, эквивалентный
отклик детектора и т.д.). Эти предположения
должны быть описаны в заявке на получение
регистрационного удостоверения.
Differences between the analytical procedures Также должны быть описаны различия
used during development and those proposed for между аналитическими методиками,
the commercial product should also be используемыми в процессе разработки и
discussed. предложенными для серийной продукции.
4. REPORTING DEGRADATION 4. СОСТАВЛЕНИЕ ОТЧЕТА О
PRODUCTS CONTENT OF BATCHES СОДЕРЖАНИИ ПРОДУКТОВ
РАЗЛОЖЕНИЯ В СЕРИЯХ
Analytical results should be provided in the Аналитические результаты для всех
registration application for all relevant batches соответствующих серий нового
of the new drug product used for clinical, safety, лекарственного препарата, использованного

7
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

and stability testing, as well as batches that are в клинических испытаниях, испытаниях
representative of the proposed commercial безопасности и стабильности, а также для
process. Quantitative results should be presented серий, репрезентативных для предлагаемого
numerically, and not in general terms such as промышленного процесса, должны быть
“complies”, “meets limit” etc. Any degradation представлены в в заявке на получение
product at a level greater than (>) the reporting регистрационного удостоверения.
threshold (see Attachment 1), and total Результаты количественного определения
degradation products observed in the relevant должны быть указаны в виде чисел, а не в
batches of the new drug product, should be виде общих терминов, таких как
reported with the analytical procedures «соответствует», «отвечает требованиям» и
indicated. Below 1.0%, the results should be т.д. В заявке должны быть указаны все
reported to the number of decimal places (e.g., продукты разложения, уровень содержания
0.06%) in the applicable reporting threshold; at которых превышает (>) порог регистрации
and above 1.0%, the results should be reported (см. Приложение 1), а также общее
to one decimal place (e.g., 1.3%). Results should содержание продуктов разложения в сериях
be rounded using conventional rules (see нового лекарственного препарата с
Attachment 2). A tabulation (e.g., spreadsheet) указанием используемых аналитических
of the data is recommended. Degradation методик. Результаты, составляющие менее
products should be designated by code number 1,0%, указываются с точностью до того же
or by an appropriate descriptor, e.g., retention знака после запятой (например 0,06%), что и
time. If a higher reporting threshold is proposed, применяемых порог регистрации;
it should be fully justified. All degradation результаты, составляющие и превышающие
products at a level greater than (>) the reporting 1,0%, указываются с точностью до одного
threshold should be summed and reported as знака после запятой (например, 1,3%).
total degradation products. Данные округляются стандартным образом
(см. Приложение 2). Рекомендуется
приводить данные в таблицах (например, в
крупноформатной таблице). Продукты
разложения должны быть обозначены
номером кода или соответствующим
признаком, например временем
удерживания. Выбор более высокого порога
регистрации должен быть полностью
обоснован. Все продукты разложения с
уровнем содержания выше (>) порога
регистрации, суммируются, а полученный
результат указывается в качестве общего
содержания продуктов разложения.
Chromatograms with peaks labelled (or Должны быть представлены хроматограммы
equivalent data if other analytical procedures are с обозначенными пиками (или
used) from representative batches, including эквивалентные данные при использовании
chromatograms from analytical procedure других методов) для репрезентативных
validation studies and from long-term and серий, включая хроматограммы, полученные
accelerated stability studies, should be provided. при валидации аналитических методик, в
The applicant should ensure that complete ходе долгосрочных и ускоренных испытаний
degradation product profiles (e.g., на стабильность. Заявитель должен иметь
chromatograms) of individual batches are возможность предоставить по запросу
available, if requested. полный профиль продуктов разложения
(например в виде хроматограмм) отдельных
серий.
For each batch of the new drug product Для каждой серии нового лекарственного
8
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

described in the registration application, the препарата, описанного в заявке на получение


documentation should include: регистрационного удостоверения, должна
• Batch identity, strength, and size быть представлена информация о:
• Date of manufacture  подлинности, дозировке и размере серии;
• Site of manufacture  дате производства;
• Manufacturing process  производственном участке;
• Immediate container closure  производственном процессе;
• Degradation product content, individual and  первичной упаковке/укупорочном
total элементе;
• Use of batch (e.g., clinical studies, stability  содержании продуктов разложения
studies) (отдельном и общем);
• Reference to analytical procedure used  использовании серии (например: для
• Batch number of the drug substance used in клинических исследований, исследований
the new drug product стабильности);
• Storage conditions for stability studies  используемых аналитических методиках
(ссылки);
 номере серии лекарственной субстанции,
используемой в лекарственном препарате;
 условиях хранения при проведении
исследований стабильности.
5. LISTING OF DEGRADATION 5. ПРЕДЕЛЫ ДЛЯ ПРОДУКТОВ
PRODUCTS IN SPECIFICATIONS РАЗЛОЖЕНИЯ В СПЕЦИФИКАЦИЯХ
The specification for a new drug product should Спецификации на новый лекарственный
include a list of degradation products expected препарат должны включать пределы
to occur during manufacture of the commercial содержания продуктов разложения, которые,
product and under recommended storage предположительно могут образоваться в
conditions. Stability studies, knowledge of процессе промышленного производства или
degradation pathways, product development в рекомендуемых условиях хранения. Для
studies, and laboratory studies should be used to характеристики профиля продуктов
characterise the degradation profile. The разложения следует использовать результаты
selection of degradation products in the new изучения стабильности, знания о путях
drug product specification should be based on разложения, результаты исследований по
the degradation products found in batches разработке препарата и лабораторных
manufactured by the proposed commercial исследований. Выбор продуктов разложения
process. Those individual degradation products для включения в спецификации на новый
with specific acceptance criteria included in the препарат должен основываться на продуктах
specification for the new drug product are разложения, которые были обнаружены в
referred to as "specified degradation products" сериях, изготовленных посредством
in this guideline. Specified degradation products процесса, предложенного для серийного
can be identified or unidentified. A rationale for производства. Продукты разложения,
the inclusion or exclusion of degradation отобранные для включения в спецификации
products in the specification should be на новый препарат вместе с
presented. This rationale should include a соответствующими допустимыми пределами,
discussion of the degradation profiles observed именуются в данном руководстве
in the safety and clinical development batches «специфицированными продуктами
and in stability studies, together with a разложения». «Специфицированные
consideration of the degradation profile of продукты разложения» могут быть как
batches manufactured by the proposed идентифицируемыми, так и не
commercial process. Specified identified идентифицируемыми. Должно быть
degradation products should be included along представлено логическое обоснование для
with specified unidentified degradation products включения или не включения продуктов

9
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

estimated to be present at a level greater than (>) разложения в спецификации. Это


the identification threshold given in Attachment обоснование должно включать описание
1. For degradation products known to be профилей продуктов разложения,
unusually potent or to produce toxic or наблюдаемых в сериях для исследований
unexpected pharmacological effects, the безопасности, клинических испытаний и
quantitation/detection limit of the analytical испытаний на стабильность, а также оценку
procedures should be commensurate with the профиля продуктов разложения серий,
level at which the degradation products should изготовленных посредством процесса,
be controlled. For unidentified degradation предложенного для серийного производства.
products, the procedure used and assumptions Описание должно включать указанные в
made in establishing the level of the degradation спецификациях идентифицируемые
product should be clearly stated. Specified продукты разложения, а также не
unidentified degradation products should be идентифицируемые продукты разложения,
referred to by an appropriate qualitative уровень содержания которых превышает (>)
analytical descriptive label (e.g., “unidentified порог идентификации, указанный в
A", “unidentified with relative retention of 0.9”). Приложении 1. Для продуктов разложения,
A general acceptance criterion of not more than обладающих необычно высокой
(≤) the identification threshold (Attachment 1) активностью, токсическими или
for any unspecified degradation product and an непредвиденными фармакологическими
acceptance criterion for total degradation эффектами предел
products should also be included. обнаружения/количественного определения
аналитических методик должен
соответствовать уровню содержания, при
котором продукты разложения должны быть
контролируемыми. Для не
идентифицируемых продуктов разложения
следует четко указать применяемую
методику и допущения, принятые при
определении уровня содержания. Не
идентифицируемые продуктов разложения,
включенные в спецификации, должны быть
обозначены посредством подходящего
качественного наглядного аналитического
признака (например, «не идентифицируемая
примесь А», «не идентифицируемая примесь
с относительным удерживанием 0,9» и т.д.).
Наконец, в спецификацию должен быть
включен общий предел содержания для
любого не указанного в спецификациях
продукта разложения, не превышающий (≤)
порог идентификации, а также предел
содержания для всех продуктов разложения.
For a given degradation product, its acceptance Пределы содержания отдельных продуктов
criterion should be established by taking into разложения должны устанавливаться с
account its acceptance criterion in the drug учетом пределов их содержания в составе
substance (if applicable), its qualified level, its лекарственной субстанции (при наличии
increase during stability studies, and the таковых), их уровня квалификации,
proposed shelf life and recommended storage увеличения их содержания в ходе
conditions for the new drug product. исследований стабильности, а также
Furthermore, each acceptance criterion should предполагаемого срока годности и
be set no higher than the qualified level of the рекомендуемых условий хранения препарата.

10
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

given degradation product. Кроме того, все пределы содержания не


должны превышать уровень квалификации
конкретного продукта разложения.
Where there is no safety concern, degradation Если это не касается безопасности, то
product acceptance criteria should be based on допустимые пределы содержания продуктов
data generated from batches of the new drug разложения должны основываться на
product manufactured by the proposed данных, полученных для реальных серий
commercial process, allowing sufficient latitude нового препарата, изготовленных
to deal with normal manufacturing and посредством предложенного процесса, и
analytical variation and the stability должны иметь достаточный диапазон с
characteristics of the new drug product. учетом обычных отклонений в
Although normal manufacturing variations are производственном процессе и аналитических
expected, significant variation in batch-to-batch процедурах, а также с учетом характеристик
degradation product levels can indicate that the стабильности нового препарата. Хотя
manufacturing process of the new drug product небольшие отклонения в производственном
is not adequately controlled and validated (see процессе являются обычными, значительное
ICH Q6A guideline on specifications, decision отклонение уровней продуктов разложения
tree #2, for establishing an acceptance criterion от серии к серии может указывать на тот
for a specified degradation product in a new факт, что процесс производства нового
drug product). препарата недостаточно управляем, а его
валидация проведена неадекватно (см.
Руководство ICH Q6A по спецификациям,
дерево решений №2, для определения
пределов содержания включенного в
спецификации продукта разложения в
составе нового лекарственного препарата).
In this guideline, the use of two decimal places Пороговые значения, указанные в данном
for thresholds (See Attachment 1) does not руководстве с точностью до второго знака
necessarily indicate the precision of the после запятой (см. Приложение 1), не
acceptance criteria for specified degradation обязательно отражают прецизионность
products and total degradation products. пределов содержания для указанных в
спецификациях примесей общего
содержания примесей.
In summary, the new drug product specification Резюмируя вышеизложенное, спецификации
should include, where applicable, the following на новый препарат должны включать, в
list of degradation products: соответствующих случаях, следующий
• Each specified identified degradation product список продуктов разложения:
• Each specified unidentified degradation  Каждый указанный в спецификациях
product идентифицируемый продукт
• Any unspecified degradation product with an разложения.
acceptance criterion of not more than (≤) the  Каждый указанный в спецификациях
identification threshold не идентифицируемый продукт
• Total degradation products. разложения.
 Любой не указанный в спецификациях
продукт разложения с допустимым
пределом содержания, не
превышающим (≤) порог
идентификации.
 Общее содержание продуктов
разложения.
6. QUALIFICATION OF DEGRADATION 6. КВАЛИФИКАЦИЯ ПРОДУКТОВ
11
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

PRODUCTS РАЗЛОЖЕНИЯ
Qualification is the process of acquiring and Квалификация является процессом сбора и
evaluating data that establishes the biological оценки данных, при котором определяется
safety of an individual degradation product or a биологическая безопасность отдельного
given degradation profile at the level(s) продукта разложения или данного профиля
specified. The applicant should provide a продуктов разложения при уровне (уровнях),
rationale for establishing degradation product включенном в спецификацию. Заявитель
acceptance criteria that includes safety должен представить логическое обоснование
considerations. The level of any degradation выбора пределов содержания продуктов
product present in a new drug product that has разложения, исходя из соображений
been adequately tested in safety and/or clinical безопасности. Уровень продукта разложения,
studies would be considered qualified. присутствующего в новом препарате,
Therefore, it is useful to include any available который был достаточно изучен в ходе
information on the actual content of degradation исследований безопасности и/или
products in the relevant batches at the time of клинических испытаний, считают
use in safety and/or clinical studies. Degradation квалифицированным. Следовательно,
products that are also significant metabolites рекомендуется представить любую
present in animal and/or human studies are доступную информацию о фактическом
generally considered qualified. Degradation содержании продуктов разложения в
products could be considered qualified at levels соответствующих сериях на момент их
higher than those administered in safety studies применения в исследованиях безопасности
based on a comparison between actual doses и/или в клинических исследованиях.
given in the safety studies and the intended dose Продукты разложения, являющиеся также
of the new drug product. Justification of such важными метаболитами, присутствие
higher levels should include consideration of которых установлено в исследованиях на
factors such as: (1) the amount of degradation животных и/или человеке, не требуют
product administered in previous safety and/or дополнительной квалификации. Продукты
clinical studies and found to be safe; (2) the разложения могут быть квалифицированы
increase in the amount of the degradation при более высоких уровнях содержания по
product; and (3) other safety factors, as сравнению с количеством, принимавшимся в
appropriate. ходе исследований безопасности, на
основании сравнения фактической дозировки
нового лекарственного препарата для
исследований безопасности и его
теоретической дозировки. Более высокий
уровень продукта разложения может быть
обоснован исходя из следующих факторов:
(1) фактического количества продукта
разложения, принятого в ходе предыдущих
исследований безопасности и/или
клинических исследований; (2) увеличения
количества продукта разложения; а также (3)
прочих факторов безопасности в
соответствующих случаях.
If the qualification thresholds given in Если пороговые значения для квалификации,
Attachment 1 are exceeded and data are указанные в Приложении 1, превышены, а
unavailable to qualify the proposed acceptance данные для квалификации предложенного
criterion of a degradation product, additional предела содержания отсутствуют, то следует
studies to obtain such data can be appropriate провести дополнительные исследования для
(see Attachment 3). получения необходимых данных (см.
Приложении 3).

12
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

Higher or lower thresholds for qualification of Для некоторых индивидуальных препаратов


degradation products can be appropriate for могут быть приемлемы более высокие или
some individual new drug products based on более низкие пороговые значения для
scientific rationale and level of concern, квалификации продуктов разложения в
including drug class effects and clinical зависимости от научного объяснения и
experience. For example, qualification can be степени значения (в том числе от
especially important when there is evidence that фармакологического действия данной
such degradation products in certain new drug группы препаратов и клинического опыта их
products or therapeutic classes have previously применения). Например, квалификация
been associated with adverse reactions in может иметь особенно высокое значение,
patients. In these instances, a lower qualification если имеются данные, подтверждающие, что
threshold can be appropriate. Conversely, a продукты разложения в составе
higher qualification threshold can be appropriate определенных лекарственных препаратов
for individual new drug products when the level или препаратов отдельных терапевтических
of concern for safety is less than usual based on классов ранее были связаны с побочными
similar considerations (e.g., patient population, реакциями у пациентов. В этих случаях
drug class effects, and clinical considerations). могут быть целесообразны более низкие
Proposals for alternative thresholds would be пороговые значения для квалификации. И
considered on a case-by-case basis. наоборот, в случае отдельных новых
лекарственных препаратов могут быть
приемлемы более высокие пороговые
значения для квалификации, если степень
значения продукта разложения для
безопасности ниже обычного при сходных
параметрах (например, группа больных,
фармакологическое действие данного класса
препаратов, клинические соображения и
т.д.). Предложения об альтернативных
пороговых значениях рассматриваются для
каждого конкретного случая.
The "Decision Tree for Identification and «Дерево решений для идентификации и
Qualification of a Degradation Product" квалификации продукта разложения» (см.
(Attachment 3) describes considerations for the Приложение 3) отражает соображения для
qualification of degradation products when квалификации продуктов разложения при
thresholds are exceeded. In some cases, reducing превышении пороговых значений. В
the level of degradation product (e.g., use of a некоторых случаях проще снизить уровень
more protective container closure or modified продукта разложения ниже порогового
storage conditions) to not more than (≤) the значения (например, использовать упаковку /
threshold can be simpler than providing safety укупорочный элемент с более высокими
data. Alternatively, adequate data could be защитными свойствами или изменить
available in the scientific literature to qualify a условия хранения), чем предоставить данные
degradation product. If neither is the case, по безопасности. В качестве альтернативы
additional safety testing should be considered. для квалификации продуктов разложения
The studies considered appropriate to qualify a могут быть использованы адекватные данные
degradation product will depend on a number of из научной литературы. В противном случае
factors, including the patient population, daily следует провести дополнительные
dose, and route and duration of new drug исследования безопасности. Исследования,
product administration. Such studies can be необходимые для квалификации продуктов
conducted on the new drug product or substance разложения, будут зависеть от ряда
containing the degradation products to be факторов, в том числе от группы пациентов,
controlled, although studies using isolated суточной дозы, пути введения и

13
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

degradation products can sometimes be длительности применения лекарственного


appropriate. препарата. Такие исследования, как правило,
проводятся с использованием нового
препарата или новой субстанции,
содержащей контролируемые продукты
разложения, хотя приемлемы также
исследования с использованием
изолированных продуктов разложения.
Although this guideline is not intended to apply Несмотря на то, что данное руководство не
during the clinical research stage of предназначено для применения на этапе
development, in the later stages of development клинических исследования, указанные в нем
the thresholds in this guideline can be useful in пороговые значения могут быть
evaluating new degradation products observed использованы в ходе последующих этапов
in new drug product batches prepared by the разработки для оценки новых продуктов
proposed commercial process. Any new разложения в сериях лекарственной
degradation product observed in later stages of субстанции, изготовленных посредством
development should be identified (see the предложенного промышленного процесса.
“Decision Tree for Identification and Любой новый продукт разложения,
Qualification of a Degradation Product” in обнаруженный на последующих этапах
Attachment 3) if its level is greater than (>) the разработки, должен быть идентифицирован,
identification threshold given in Attachment 1. если уровень его содержания превышает (>)
Similarly, qualification of the degradation порог идентификации, указанный в
product should be considered if its level is Приложении 1 (см. «Дерево решений для
greater than (>) the qualification threshold given идентификации и квалификации продукта
in Attachment 1. разложения» в Приложении 3).
Дополнительно следует рассмотреть
возможность проведения квалификации
продукта разложения, если уровень ее
содержания превышает (>) порог
квалификации, указанный в Приложении 1.
Safety studies should provide a comparison of Исследования безопасности должны
results of safety testing of the new drug product включать сравнение результатов,
or drug substance containing a representative полученных для нового лекарственного
level of the degradation product with previously средства или лекарственной субстанции,
qualified material, although studies using the содержащей репрезентативное количество
isolated degradation products can also be продукта разложения, с ранее
considered. квалифицированным материалом. Однако,
исследования могут проводиться также с
применением образца изолированного
продукта разложения.
7. GLOSSARY 7. СЛОВАРЬ СПЕЦИАЛЬНЫХ
ТЕРМИНОВ
Degradation Product: An impurity resulting Продукт разложения: примесь,
from a chemical change in the drug substance образовавшаяся в результате химического
brought about during manufacture and/or изменения в лекарственной субстанции,
storage of the new drug product by the effect of, происходящего во время производства и/или
for example, light, temperature, pH, water, or by хранения препарата в результате воздействия
reaction with an excipient and/or the immediate света, температуры, рН воды и т.д., или
container closure system. вследствие реакции со вспомогательным
веществом и/или первичной
упаковкой/укупорочным элементом.

14
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

Degradation Profile: A description of the Профиль продуктов разложения: описание


degradation products observed in the drug продуктов разложения, наблюдаемых в
substance or drug product. составе лекарственной субстанции или
лекарственного препарата.
Development Studies: Studies conducted to Исследования на стадии разработки:
scale-up, optimise, and validate the исследования, проводимые с целью
manufacturing process for a drug product. увеличения масштаба, оптимизации и
валидации процесса производства
лекарственного препарата.
Identification Threshold: A limit above (>) Порог идентификации: предел, при
which a degradation product should be превышении (>) которого требуется
identified. идентификация примеси.
Identified Degradation Product: A degradation Идентифицируемый продукт разложения:
product for which a structural characterisation продукт разложения, для которого была
has been achieved. получена структурная характеристика.
Impurity: Any component of the new drug Примесь: любой компонент нового
product that is not the drug substance or an лекарственного препарата, который не может
excipient in the drug product. быть определен как химический структурный
элемент новой лекарственной субстанции.
Impurity Profile: A description of the identified Профиль примесей: описание
and unidentified impurities present in a drug идентифицируемых и не идентифицируемых
product. примесей, присутствующих в новой
лекарственной субстанции.
New Drug Substance: The designated Новая лекарственная субстанция:
therapeutic moiety that has not been previously терапевтическая субстанция, ранее
registered in a region or member state (also зарегистрированная в регионе или стране-
referred to as a new molecular entity or new члене (также называется новой
chemical entity). It can be a complex, simple молекулярной субстанцией или новой
ester, or salt of a previously approved substance. химической субстанцией). Может
представлять собой сложный, простой эфир
или соль ранее одобренной лекарственной
субстанции.
Qualification: The process of acquiring and Квалификация: процесс сбора и оценки
evaluating data that establishes the biological данных, позволяющий установить
safety of an individual degradation product or a биологическую безопасность конкретного
given degradation profile at the level(s) продукта разложения или профиля продуктов
specified. разложения при заданных уровнях
содержания.
Qualification Threshold: A limit above (>) Порог квалификации: предел, при
which a degradation product should be qualified. превышении (>) которого требуется
квалификация примеси.
Reporting Threshold: A limit above (>) which a Порог регистрации: предел, при превышении
degradation product should be reported. (>) которого примесь подлежит регистрации.
Specified Degradation Product: A degradation Специфицированный продукт разложения:
product that is individually listed and limited продукт разложения, отдельно указанный в
with a specific acceptance criterion in the new спецификации на новый лекарственный
drug product specification. A specified продукт и имеющий собственный предел
degradation product can be either identified or содержания. Специфицированный продукт
unidentified. разложения может быть как
идентифицируемым, так и не
идентифицируемым.
15
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

Unidentified Degradation Product: A Не идентифицируемый продукт разложения:


degradation product for which a structural продукт разложения, для которого
characterisation has not been achieved and that отсутствует структурная характеристика и
is defined solely by qualitative analytical который определяется только по
properties (e.g., chromatographic retention качественным аналитическим свойствам
time). (например, по времени удерживания на
хроматограмме).
Unspecified Degradation Product: A degradation Неспефицированный продукт разложения:
product that is limited by a general acceptance продукт разложения, содержание которого
criterion, but not individually listed with its own ограничено общим пределом, но который не
specific acceptance criterion, in the new drug указана отдельно в спецификации на новую
product specification. лекарственную субстанцию.
Attachment 1: Thresholds for Degradation Приложение 1: Пороговые значения для
Products in New Drug Products Reporting регистрации продуктов разложения в
Thresholds составе новых лекарственных препаратов.

Максимальная суточная доза1 Пороговые значения2,3


≤1 г 0,1%
>1 г 0,05%

Identification Thresholds Пороговые значения для идентификации

Максимальная суточная доза1 Пороговые значения2,3


< 1 мг 1,0% или 5 мкг TDI, в зависимости от того,
что ниже
1 мг – 10 мг 0,5% или 20 мкг TDI, в зависимости от того,
что ниже
> 10 мг – 2 г 0,2% или 2 мг TDI, в зависимости от того,
что ниже
> 2г 0,10%

QualificationThresholds Пороговые значения для квалификации

Максимальная суточная доза1 Пороговые значения2,3


< 10 мг 1,0% или 50 мкг TDI, в зависимости от того,
что ниже
10 мг – 100 мг 0,5% или 200 мкг TDI, в зависимости от того,
что ниже
> 100 мг – 2 г 0,2% или 3 мг TDI, в зависимости от того,
что ниже
> 2г 0,15%

Notes on Attachment 1 Примечание к Приложению 1


1 1
The amount of drug substance administered Количество лекарственной субстанции,
per day принимаемое за сутки.
2 2
Thresholds for degradation products are Пороговые значения для продуктов
expressed either as a percentage of the drug разложения выражаются в виде процентного
substance or as total daily intake (TDI) of the показателя от общего количества
degradation product. Lower thresholds can be лекарственной субстанции или в виде общей
appropriate if the degradation product is суточной дозы (TDI) продукта разложения.

16
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

unusually toxic Более низкие пороговые значения


допустимы, если примесь обладает
необычным токсическим эффектом.
3 3
Higher reporting thresholds should be Более высокие пороговые значения
scientifically justified регистрации требуют научного обоснования.
Illustration of Thresholds for Reporting, Пороговые значения для регистрации,
Identification, and Qualification of идентификации и квалификации
Degradation Products in New Drug Products продуктов разложения в составе новых
as a Function of Maximum Daily Dose1 лекарственных препаратов,
представленные в виде функции
максимальной суточной дозы1

Percentage of Drug Substance Процентный показатель от общего


количества лекарственной субстанции
Maximum Daily Dose Expressed in mg of Drug Максимальная суточная доза, выраженная в
Substance количестве мг лекарственной субстанции
Reporting Регистрация
Identification Идентификация
Qualification Квалификация

Expanded Scale: Увеличенный масштаб:

17
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

Percentage of Drug Substance Процентный показатель от общего


количества лекарственной субстанции
Maximum Daily Dose Expressed in mg of Drug Максимальная суточная доза, выраженная в
Substance количестве мг лекарственной субстанции
Reporting Регистрация
Identification Идентификация
Qualification Квалификация
1 1
Note : Actual threshold values should be taken Примечание: Фактические пороговые
from the preceding table in this attachment. значения должны быть взяты из таблицы,
приведенной выше в данном приложении.
Attachment 2: Illustration of Reporting Приложение 2: Примеры результатов
Degradation Product Results for регистрации продуктов разложения для их
Identification and Qualification in an идентификации и квалификации в
Application соответствии с Приложением.
The attachment is only illustrative and is not Приложение содержит лишь примеры и не
intended to serve as template how results on является шаблоном для представления
impurities should be presented in an application результатов примесей в приложении к заявке.
file. Normally raw data are not presented. Как правило, исходные данные не
представляются.
Example 1: 50 mg Maximum Daily Dose Пример 1: Максимальная суточная доза 50
Reporting threshold: 0.1% мг.
Identification threshold: 0.2% Порог регистрации = 0,1%
Qualification threshold: 200 μg Порог идентификации = 0,2%
Порог квалификации = 200 мкг

«Исходный» Регистрируемый Общая суточная Меры


результат (%) результат (%) доза (TDI) (мг) Идентификация Квалификация
Порог регистрации продукта Порог 0,2% Порог 200 мкг
18
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

= 0,1% разложения превышен? превышен?


(округленный
результат в мкг)
0,004 Не регистрируется 20 Нет Нет
0,2143 0,2 100 Нет Нет
0,349 0,31 150 Да Нет1
0,550 0,61 300 Да Да1

Example 2: 1.9 gram Maximum Daily Dose Пример 2: Максимальная суточная доза
Reporting threshold: 0.05% 1,9 г.
Identification threshold: 2 mg Порог регистрации = 0,05%
Qualification threshold: 3 mg Порог идентификации = 2 мг
Порог квалификации = 3 мг

«Исходный» Регистрируемый Общая суточная Меры


результат (%) результат (%) доза (TDI) Идентификация Квалификация
Порог регистрации продукта Порог 2 мг TDI Порог 2 мг TDI
= 0,05% разложения превышен?) превышен?
(округленный
результат в мг)
0,049 Не регистрируется 1 Нет Нет
0,079 0,08 2 Нет Нет
0,183 0,18 3 Да Нет1,2
0,192 0,191 4 Да Да1

Notes on attachment 2 Примечания к приложению 2


1 After identification, if the response factor is 1 Если фактор отклика после идентификации
determined to differ significantly from the значительно отличается от первоначального
original assumptions, it may be appropriate to предположения, могут быть проведены
re-measure the actual amount of the impurity повторное определение фактического
present and re-evaluate against the qualification содержания примеси и повторная оценка
threshold (see Attachment 1). относительно порога квалификации (см.
Приложение 1).
2 To verify if a threshold is exceeded, a reported 2 Для того, чтобы проверить, превышен ли
result has to be evaluated against the thresholds порог, сравнение полученного результата с
as follows: when the threshold is described in %, пороговым значением производится
the reported result rounded to the same decimal следующим образом: если пороговое значение
place as the threshold should be compared указано в %, полученный результат
directly to the threshold. When the threshold is округляется до того же знака после запятой,
described in TDI, the reported result should be что и пороговое значение, для прямого
converted to TDI, rounded to the same decimal сравнения показателей. Если же пороговое
place as the threshold and compared to the значение указано в TDI, то результат также
threshold. For example the amount of impurity преобразуется в TDI и округляется до того же
at 0.12% level corresponds to a TDI of 0.96 mg знака после запятой, после чего сравнивается с
(absolute amount) which is then rounded up to пороговым значением. Например, уровень
1.0 mg; so the qualification threshold expressed продукта разложения 0,18% соответствует TDI
inTDI (1.0 mg) is not exceeded. 3,4 мг примеси (абсолютное количество).
Данное значение округляется до 3 мг; таким
образом, порог квалификации, выраженный в
виде TDI (3 мг) не превышен.
Attachment 3: Decision Tree for Приложение 3: Дерево решений для
19
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

Identification and Qualification of a идентификации и квалификации продуктов


Degradation Product разложения

Is degradation product greater than identification Превышает ли уровень содержания продукта


thresholdc? разложения порог идентификацииc?

20
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

Yes Да
No Нет
No action Меры не принимаются
Structure identified? Структура идентифицирована?
Any known human relevant risksd? Имеются ли известные риски, касающиеся
человекаd?
Reduce to safe level Снизить до безопасного уровня
Reduce to not more than (≤) identification Снизить до уровня, не превышающего (≤)
thresholdc? порог идентификации?
No further action Дополнительные меры не принимаются.
Greater than qualification thresholdc? Выше порога квалификации?
Consider patient population and duration of use Учитываются группа пациентов и
and consider conducting: продолжительность использования,
• Genotoxicity studies (point mutation, рассматривается возможность проведения:
chromosomal aberration)a  исследований на генотоксичность
• General toxicity studies (one species, usually (точечная мутация, хромосомная
14 to 90 days)b аберрация)a
• Other specific toxicity endpoints, as  исследований на общую токсичность
appropriate (один вид, от 14 до 90 дней)b
 исследований с использованием других
токсических явлений в качестве конечных
точек.
Any clinically relevant adverse effects? Имеются ли другие клинически релевантные
нежелательные явления?
Qualified Примесь квалифицирована
Notes on Attachment 3 Примесания к Приложению 3
a) If considered desirable, a minimum screen а) Если предпочтительно, может быть
(e.g., genotoxic potential), should be conducted. проведен минимальный набор исследований
A study to detect point mutations and one to (например генотоксического потенциала),
detect chromosomal aberrations, both in vitro, включающий исследование для выявления
are considered an appropriate minimum screen. точечных мутаций и исследование для
выявления хромосомных аберраций – оба in
vitro.
b) If general toxicity studies are desirable, one b) Если предпочтительным является
or more studies should be designed to allow проведение общих исследований токсичности,
comparison of unqualified to qualified material. одно из исследований должно быть посвящено
The study duration should be based on available сравнению неквалифицированного и
relevant information and performed in the квалифицированного вещества.
species most likely to maximise the potential to Продолжительность исследования
detect the toxicity of an impurity. On a case-by- определяется на основании доступной
case basis, single-dose studies can be релевантной информации, а само исследование
appropriate, especially for single-dose drugs. In проводится на видах, с наибольшей
general, a minimum duration of 14 days and a вероятностью обеспечивающих максимальную
maximum duration of 90 days would be возможность выявления токсичности
considered appropriate. примесей. В отдельных случаях могут
проводиться исследования однократной дозы –
особенно это касается препаратов,
предназначенных для однократного
применения. Как правило, приемлемой
считается продолжительность исследования от
14 до 90 дней.
21
Перевод осуществлен
группой компаний ВИАЛЕК
[www.vialek.ru]

c) Lower thresholds can be appropriate if the с) Применение более низкого порогового


impurity is unusually toxic. значения допустимо при наличии у продукта
разложения необычного токсического
эффекта.
d) For example, do known safety data for this d) Например, может ли быть заранее
impurity or its structural class preclude human исключено воздействие продукта разложения
exposure at the concentration present? на человека в указанной концентрации на
основании имеющихся данных по
безопасности для изучаемой примеси или
вещества данного структурного класса?

22

Оценить