El Complemento

F. Borrego, E. García Olivares, A. Alonso, y J. Peña

El complemento fue descubierto a finales del siglo XIX por Bordet como algo presente en el
suero inmune que ayudaba o "complementaba" el efecto de los anticuerpos en su acción
destructora de bacterias. El complemento es termolábil de forma que si el suero es calentado
a 56 o más grados el efecto no se produce.

Efectivamente hoy se sabe que los factores del complemento potencian la inflamación y la
fagocitosis y actúan produciendo la lisis de microorganismos. Esto es de una gran
importancia en la defensa del organismo, esencialmente como parte de la respuesta innata,
tan eficiente frente a gérmenes que han conseguido atravesar las barreras naturales de
defensas como son la piel y las mucosas. También potenciando la acción de los anticuerpos
como parte de la respuesta humoral. El complemento es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser directamente lisados por anticuerpos y
complemento.

La mayor parte de los factores del complemento son proteínas plasmáticas y una pequeña
parte de ellos son proteínas de membrana. La mayoría de los factores del complemento se
nombran con una letra seguida de un número (C1, C2, C3 entre otros) y otros poseen
nombres propios (factor B, properdina, etc.). Desgraciadamente los factores no se han
descubierto en el mismo orden que indica su numeración y este es uno de los elementos más
incómodos a la hora de estudiar el complemento. Por ejemplo, a la activación de C1 sigue la
de C4 y C2. Muchos de los componentes del complemento (C2, C3, C4, C6, C7, C8, Factor B
y Factor I) son polimórficos. Es decir, que aunque estas moléculas se encuentran en todos
los individuos, no son idénticas en todos ellos existiendo diferencias alélicas de unos a otros.
Estas diferencias se acentúan entre poblaciones y razas distintas.

El hepatocito es el principal productor de factores del complemento. También los macrófagos

activados producen la mayoría de los factores del complemento en el foco inflamatorio, lo
que es de gran importancia porque así se garantiza la presencia de factores del complemento
en el foco inflamatorio. Las citocinas inflamatorias (IL1, IL6 y TNF) e IFN-γ incrementan la
síntesis de algunos factores del complemento en el hígado.

Activación del complemento

En la activación se ponen en marcha

reacciones en cascada, de forma que en
cada reacción se genera un producto
activo, que además de determinar que la
cadena prosiga hasta la reacción
siguiente, puede tener acciones
biológicas importantes en la defensa del
organismo. (Figura 1).
Algunos de los factores del complemento son enzimas con carácter proteolítico. Cuando uno
de estos enzimas actúa sobre su sustrato, éste se escinde en dos fragmentos. Estos
fragmentos se nombran igual que al sustrato pero agregándoles una letra minúscula. Por
ejemplo C3 se escinde en dos fragmentos, al mayor se le llama C3b y al menor C3a.
Habitualmente los dos fragmentos resultantes de reacciones de este tipo tienen actividad
biológica, si bien dichas acciones son distintas para cada uno de ellos.

La activación del
complemento puede
iniciarse de tres
formas distintas
dando lugar a lo que
se viene en
denominar las tres
vías del complemento.
Estas son:

• la vía clásica,
• la vía
alternativa
• la vía de las
lectinas

La vía clásica se inicia

por la unión antígeno/anticuerpo, la vía alternativa por las membranas bacterianas
directamente y la vía de las lectinas por manosa de polisacáridos presentes generalmente en
la superficie de bacterias. En todos estos procesos de activación se llega a un paso en el que
C3 se escinde en C3a y C3b. Después el C5 se escinde en C5a y C5b. El C5b es el primer
factor de la llamada vía terminal o lítica, en la que confluyen las tres vías del complemento
mencionadas (Figura 2).

El complemento es un sistema muy eficiente para luchar contra las infecciones. Una vez
iniciado se produce
una amplificación
progresiva de las
reacciones que lo
convierte en un
fenómeno imparable
hasta que consigue el
objetivo de aniquilar
al microorganismo
que lo puso en
marcha. El inicio por
error de esta cadena
de reacciones
acarrearía serias
consecuencias para la
salud. Por este motivo
no es de extrañar que existan tantos factores encaminados a controlar el sistema como
factores tiene el propio complemento. A pesar de ello el complemento entra a veces en un
círculo vicioso de activación que puede terminar con la vida del individuo. Este es el caso de
la coagulación intravascular diseminada, aunque como indica su nombre están involucrados
otros sistemas, como el de la coagulación, de las kininas y el fibrinolítico. (Figura 3).

Algunos animales de presa cusan la muerte de sus víctimas inyectándoles productos que
activan el sistema del complemento. El factor de veneno de cobra no es más que un análogo
del factor del complemento C3b que provoca una activación masiva del complemento que
termina causando la muerte en pocos minutos.

Vía alternativa

Esta vía se inicia en presencia de gérmenes y no necesita la presencia de anticuerpos para

activarse por lo que representa un mecanismo de defensa importante en los estadios
iniciales de la infección, cuando aún no se ha hecho efectiva la respuesta inmune humoral.

El primer factor de esta vía, es el C3, se está activando permanentemente pero a una tasa
muy moderada. Esta baja tasa de activación de C3, junto con otros factores de control hace
que la vía no se dispare y se amplifique indebidamente. La activación y amplificación ocurren
solamente en
presencia de ciertos
agentes,
principalmente
bacterias. Por ello
distinguimos dos
situaciones en esta
vía: en estado de
reposo y en
estado de
activación.

La vía alternativa
en estado de
reposo

En el plasma existen enzimas naturales que escinden lentamente a C3 en un proceso

denominado "marcapasos de C3". Como consecuencia de esta lisis queda un pequeño
fragmento C3a y otro mayor C3b. En este queda un enlace tioéster expuesto. En ausencia de
infección el C3b permanece en la fase fluida y se combina con una molécula de agua,
quedando así el enlace tioéster hidrolizado y el C3b inactivado (Figura 4).

Vía alternativa en estado de amplificación

C3b, como todos los factores del complemento, se encuentra tanto en la sangre como en
todos los tejidos del organismo. En cualquier parte del organismo, por tanto, está
efectuándose permanentemente la escisión lenta de C3 descrita en el apartado anterior. La
aparición en la escena de un microorganismo apropiado cambia el destino de C3b pues en
vez de entrar en una vía de catabolismo forma un enlace covalente con la superficie del
germen que amplifica la vía alternativa (Figura 5).

Además, otro factor del complemento, el factor B, se une a C3b, bloqueando la unión del
factor H. Se forma así sobre la bacteria el complejo C3bB, significando este paso el inicio de
la cascada de reacciones de la vía alternativa C3bB tiene una vida media de milisegundos y
esto representa un efectivo mecanismo de control del sistema dado que si C3bB no queda
adherido sobre la superficie del germen se inactivará rápidamente, disminuyendo el riesgo
de que se adhiera a un componente de nuestro propio organismo.

Sobre el factor C3bB actúa el factor D del suero, que tienen actividad serinesterasa sobre B.
La escisión de un pequeño fragmento de B (Ba) deja sobre la superficie del germen el
complejo C3bBb, que ahora tiene vida media de 1 minuto (Figura 4).

Este complejo C3bBb se denomina convertasa de C3 de la vía alternativa porque posee

poder hidrolítico sobre C3, el factor más abundante del complemento. La acción sucesiva de
C3bBb sobre muchas moléculas de C3 del entorno produce gran cantidad de fragmentos de
C3b que quedan adheridos a la superficie del germen. El germen termina siendo opsonizado
por cientos o miles de moléculas de C3b, es decir, es "marcado" para que sea fácilmente
reconocido y fagocitado por células fagocitarias, que poseen receptores para este C3b. En
paralelo a la liberación de C3b se producen
fragmentos de C3a de gran importancia
funcional como veremos después.

Existe todavía otro factor, la properdina, que

se une a C3bBb para dar el complejo C3bBb
properdina (C3bBbP), que adquiere ahora
una vida media de 5 minutos. Antiguamente
a esta vía se le llamaba de la properdina.
Como se puede observar, los factores del
complemento se van estabilizando
progresivamente sobre la superficie del germen adquiriendo cada vez una vida media más
larga.

La fagocitosis de microorganismos opsonizados por C3b es el mecanismo de muerte más

importante de esta vía alternativa. No obstante existe un mecanismo de muerte de reserva
por el que esta vía alternativa puede dar muerte a los gérmenes incluso en ausencia de
fagocitos.

Cuando C3bBb se acopla con otra molécula de C3b se forma el complejo C3bBb3b que posee
actividad enzimática sobre el factor C5. La escisión de C5 es el primer paso de la vía lítica
que concluye con la formación del complejo de ataque y perforación de la membrana como
se verá más adelante.

Vía clásica
Se inicia en la superficie de una célula o bacteria cuando a ella se unen anticuerpos (unión
Ag-Ac) y en consecuencia se active la fracción C1 y siempre que el anticuerpo que participe
en ello sea del tipo IgM o IgG de las clases IgG1, IgG2 o IgG3. En el caso de la IgG
(monomérica) se necesitan al menos dos complejos Ag-Ac cercanos para que las fracciones
Fc de la IgG unan y activen el factor C1. En el caso de la IgM (pentamérica) solo es
necesario un complejo Ag-Ac. La unión de la Ig al antígeno induce un cambio conformacional
en los dominios de la región Fc que permite la unión del factor C1.

Activación del factor C1

El factor C1 está compuesto por tres subunidades proteicas, C1q, C1r y C1s. El C1q está
formado por cadenas polipeptídicas idénticas, cada una de las cuales posee un extremo
fibroso y otro globular por donde reconoce a la región constante de los anticuerpos (Figura
6). Los C1r y C1s son serinproteasas. El complejo C1 esta formado por una molécula de C1q,
dos de C1s y dos de C1r.

La subunidad C1q es por donde se fija al extremo Fc del anticuerpo. Este fenómeno pone
en marcha la cascada de reacciones. C1q va a activar a dos subunidades C1r, que actuará
sobre dos C1s que, adquieren actividad de esterasa de tipo serina, responsable de iniciar las
fases siguientes. Para que se produzca la activación de C1q, éste debe estar unido por su
región globular al menos a dos moléculas de IgG, mientras que en el caso de la IgM
pentamérica una sola molécula es suficiente (Figura 7).

Un aspecto
importante para
entender algunas
patologías en las
que se activa el
complemento de
forma anómala
es que C1
solamente se
activa cuando las
regiones
constantes de las inmunoglobulinas a las que ha de unirse se encuentran a una distancia
apropiada sobre una superficie estable. Esto explica por qué el complemento no se activa por
complejos antígeno-anticuerpo solubles en la sangre y en los líquidos biológicos. Por el
contrario, en algunas enfermedades autoinmunes los complejos antígeno-anticuerpo van
depositándose lentamente a lo largo de los años en los filtros biológicos hasta que el factor
C1 acaba por encontrar las condiciones idóneas para depositarse sobre dichos complejos y
activarse. Estos órganos terminan siendo dañados por el complemento, sin tener nada que
ver con la reacción inmune que ha dado lugar a los complejos.

La activación de C1q provoca que una molécula de C1r del complejo C1qr2s2 pierda por
autocatálisis un fragmento de bajo peso molecular, quedando activada. Esta molécula activa
a la otra molécula de C1r. Las dos moléculas de C1r atacan a las dos moléculas de C1s
liberando sendos fragmentos de bajo peso molecular, dejando expuestos sus dominios
catalíticos. La activación de C1 es Ca++ dependiente. De esta forma C1s se convierte en un
enzima del tipo serin-proteasa cuyo substrato son los factores C4 y C2.

Activación de C4 y C2

C1s (del complejo

C1q2r2s) actúa sobre
la cadena α de C4
produciendo su
escisión en dos
fragmentos, uno
pequeño C4a que es
una anafilotoxina de
baja actividad y otro
mayor C4b, que se
une por enlace
covalente de tipo
éster o amida a la
superficie celular. La
vida media de C4b es
tan sólo de milisegundos y esto representa un mecanismo de seguridad para que la reacción
solamente progrese si se realiza sobre la superficie de un germen y otra célula.

C1s también actúa sobre C2, provocando la escisión de esta molécula en dos fragmentos,
uno pequeño C2b, sin actividad de anafilotoxina, y otro mayor C2a. Este último se une al
C4b para formar sobre la superficie del germen el complejo C4b2a. Este complejo tiene
actividad esterásica y su substrato es el C3 por lo que a C4b2a se le llama convertasa C3 de
la vía clásica (Figura 8).

La unión de C2a a C4b da estabilidad al complejo C4b2a que pasa a tener una vida media de
5 minutos. De esta manera se observa como tanto en la vía alternativa como en la clásica a
medida que progresan las reacciones no sólose amplifica el fenómeno sino que sus
componentes se van haciendo más estables sobre la superficie celular.
El complejo C4b2a, con centro activo en C2a, actúa sobre la cadena alfa del factor C3 que
se transforma por proteólisis en dos fragmentos, uno pequeño la anafilotoxina C3a, que pasa
al medio líquido, y C3b que se une a la membrana celular mediante enlace de tipo éster o
amida. El germen se ve
progresivamente rodeado
por cientos o miles de
fragmentos C3b para el
cual tienen receptores los
fagocitos. El germen es
así opsonizado, o lo que
es igual, "marcado" para
ser reconocido,
interiorizado y destruido
por los fagocitos, siendo
este el mecanismo de
muerte más importante
del complemento. La
fagocitosis de células
mediada por C3b ilustra mejor que ningún otro fenómeno el paralelismo de las vías
alternativa y clásica del complemento.

Convertasa de C5 de la vía clásica

En un ambiente en el que se generan grandes cantidades de C3b uno de estos fragmentos se

acopla con el ya existente en la membrana, C4b2a, para dar el complejo C4b2a3b, que
tiene actividad enzimática sobre C5 y se llama por eso convertasa de C5 de la vía clásica.

Como consecuencia de la acción de este enzima se escinden muchas moléculas de C5 en un

fragmento grande C5b, que queda anclado sobre la superficie de la célula y otro menor, C5a,
que es la anafilotoxina con mayor actividad biológica.

La escisión de C5 en sus dos componentes es la última reacción del complemento que

implica hidrólisis de fragmentos y la unión de C5b a la membrana es el primer paso de la vía
lítica del complemento, que culminará en la formación del complejo de ataque a la
membrana como veremos más adelante.

Vía de las lectinas

La función que C1q cumple en la vía clásica es reemplazada en esta vía de la lectina por una
proteína sérica de origen hepático de la familia de las colectinas llamada proteína fijadora
de manosa (MBP, mannose-binding protein) que puede reconocer restos de manosa en los
polisacáridos de membrana de una gran variedad de gérmenes (bacterias, hongos, protozoos
y virus). Por tanto esta vía puede activarse en ausencia de anticuerpos y por tanto se puede
poner en marcha incluso en individuos que no han sido previamente inmunizados.

La estructura básica de la MBP se puede polimerizar en grado variable pero su actividad

biológica requiere al menos el grado de complejidad del tetrámero. El extremo lectina
reconoce la manosa en la superficie de los gérmenes y el extremo colágeno activa la cascada
del complemento, si bien
puede llevar a cabo otras
funciones efectoras. La
MBP es por tanto
estructural y
funcionalmente muy
parecida a C1q.

La MBP se encuentra en
suero asociada a una
proteína con actividad
enzimática parecida a C1s
denominada MASP (MBP-
associated binding
protein, proteína asociada a MBP). MASP adquiere actividad enzimática cuando el extremo
lectina de la MBP reconoce a la manosa sobre la superficie de gérmenes. MASP activada
escinde a C2 y C4 de forma similar a como lo hace C1s, progresando entonces la cascada del
complemento de forma idéntica a cómo lo hace en la vía clásica. MASP existe en cuatro
formas (MAS-1, 2, 3 y Map), si bien la más importante funcionalmente es la MASP-2.

La MBP, además de su función en la activación de C2 y C4, se comporta como un factor

opsonizante para los gérmenes, facilitando así su fagocitosis y destrucción por parte de
células del sistema fagocítico mononuclear (Figura 3).

Vía lítica del complemento

La vía alternativa, la vía clásica y la vía de la lectina confluyen en una vía común
denominada vía lítica por la cual se formará el complejo final con capacidad citolítica propia
del final de esta cascada del complemento. Las reacciones de esta vía se encuentran
esquematizadas en la (Figura 9).

El primer paso de esta vía es la escisión

de C5 en dos componentes, C5b y C5a.
Esta escisión la pueden llevar a cabo
dos enzimas, una generada en la vía
alterna, llamada C3bBb3b, y otra en la
vía clásica y en la vía de la lectina,
llamada C4b2a3b.

Por el efecto de estas enzimas, cientos

o miles de fragmentos de C5b se unen
a la membrana y cada uno de ellos
capta desde la fase fluida circundante los fragmentos C6 y C7, que ya adquieren actividad
quimiotáxica y de fijación a membranas.

Si al complejo C5b67 se une la fracción C8, el complejo C5b678 adquiere capacidad citolítica
gracias a que C8 modifica su configuración espacial para ofrecer zonas hidrofóbicas que
facilitan su inserción en la membrana. Este complejo adquiere capacidad para interactuar con
el factor C9 formando el complejo C5b6789 (Figura 10).

Las moléculas de C9 (en número de 1 a 18) sufren cambios y presentan más zonas
hidrofóbicas que aceleran la penetración de este complejo en la membrana. El complejo
C5b6789 recibe el nombre de complejo de ataque a la membrana. La polimerización de C9
crea cientos o miles de poros que ponen en contacto directo el medio intra y extracelular
(Figura 11). Estos poros permiten el intercambio masivo de sales, iones y agua a una tasa
tal que las bombas biológicas son incapaces de mantener los gradientes de concentración
transmembrana y por tanto también las diferencias de potencial. Esto significa el derrumbe
osmótico y la lisis de la célula.

Los linfocitos T citotóxicos y las células NK producen una proteína llamada perforina muy
similar a C9 y que al igual que ésta se polimeriza sobre la superficie de las células diana
atacadas por estos linfocitos.

Codificación genética
de las fracciones del
complemento

Las moléculas C2, C4 y el

factor B (Bf) son
codificadas por genes
ubicados en el cromosoma
6, entre los loci HLA-B y
HLA-DR. Los factores B y
C2 son codificados por un
solo locus y existen dos
loci para C4, C4a y C4b.

En el brazo corto del cromosoma 1 del hombre se localizan los genes que codifican las
cadenas alfa y beta de C8 y de C1q. Los genes C6 y C7 (originados por duplicación) se
encuentran en el cromosoma 5.

En el brazo largo del cromosoma 1 se encuentra la región RCA, que contiene genes ligados
que codifican proteínas reguladoras como CR1, CR2, DAF, H, C4BP y MCP.

Receptores para factores del complemento

Muchas de las funciones del complemento se llevan a cabo tras la unión de fragmentos de
algunos factores del complemento a receptores presentes en la superficie de algunas células.
En la (Tabla 1) se describen muchos de estos receptores.
Funciones del complemento

El complemento posee una extensa variedad de funciones, esencialmente dirigidas a la

eliminación de microorganismos y que actúan como parte de la respuesta inmune innata o
potenciando la acción de los anticuerpos en la respuesta adaptativa humoral. Entre ellas
destacan las acciones:

• Citolítica,
• Anafilotóxica,
• Quimiotáxica
• Facilitadora de la fagocitosis ( opsonización)

A estas acciones se pueden unir otras, tales como su participación en el aclaramiento de

inmunocomplejos y su apoyo en el proceso de activación de linfocitos B. En suma, todas
estas acciones hacen que el complemento sea un factor fundamental potenciando la
inflamación por diferentes mecanismos, fenómeno básico en la defensa frente a infecciones.
A continuación se analizan cada una de estas funciones.

Acción citolítica del complemento

La lisis directa de un gran número de bacterias, tales como bacteridium, salmonella, shigella,
escherichia, vibrio, treponema y otras, se desarrollan por los cambios electrolíticos y
osmóticos que producen cientos o miles de poros formados por el complejo de ataque a la
membrana C5b6789 (MAC), que ha sido analizado en apartados anteriores cuando ha sido
estudiada la vía lítica del complemento. Este proceso de destrucción directo mediado por el
complejo de ataque a la membrana se denomina citotoxicidad dependiente del complemento.

Acción facilitadora de la fagocitosis

Como hemos vistos a lo largo de las vías del complemento algunos factores tras su
activación se asientan de forma estable sobre la superficie de los gérmenes. Los gérmenes
quedan así opsonizados, un término que etimológicamente significa “marcado para ser
comido”.

Los factores del complemento que llevan a cabo

este marcaje se llaman opsoninas y entre ellas se
encuentran factores del complemento
propiamente dichos como C1q, C3b, C5b67,
C5b6789, o productos de degradación del
complemento que quedan igualmente unidos a la
superficie celular y sirven también de
marcadores, como iC3b, C3d y C3dg. El
reconocimiento, fagocitosis y destrucción
intracelular de los gérmenes portadores de
opsoninas en su superficie lo llevan a cabo distintos tipos de células que poseen receptores
para dichas opsoninas (Figura 13.12).

Los receptores involucrados en el reconocimiento de opsoninas son CR1, CR3, CR4 y C1qR
(CR, complemento receptor). CR2 no está involucrado en este proceso porque se expresa en
células que no son fagocitarias “profesionales”. Tampoco están involucrados C3aR ni C5aR
porque sus ligando no quedan en ningún momento fijados sobre la superficie celular. No
obstante C3a y C5a juegan un
papel importante en la
inflamación porque las células
en las que se expresan sus
receptores están muy
relacionadas con este proceso.

Acción anafilotóxica del

complemento

En algunos de los pasos de las

vías del complemento se liberan
pequeños fragmentos, como
son C3b, C4b y C5b, con
importantes funciones inductoras de inflamación por su acción estimulante de células
cebadas, con lo que éstas liberan mediadores responsables de reacciones anafilácticas.

De esta manera se provoca la contracción del músculo liso de la parte venosa de los vasos
sanguíneos de la zona infectada, con lo se produce una vasodilatación y por consiguiente un
aumento de la permeabilidad del vaso. Esto facilita la llegada de más fagocitos y más
factores del complemento desde la sangre (Tabla 13.2).

En su conjunto, la acción de las anafilotoxinas, junto con la de las citocinas de inflamación

(IL-1 y TNF), pueden explicar de forma lógica los signos locales de la inflamación tales
como enrojecimiento, aumento de tamaño, aumento de temperatura y dolor.

Acción quimiotáctica del complemento

También ciertos factores liberados en las reacciones del complemento poseen acciones
quimiotácticas, atrayendo células al foco inflamatorio donde se están produciendo. Entre
ellos destaca el fragmento C5a frente al cual las
células fagocitarias poseen receptores de forma
que cuando en un foco de infección se liberan
y se difunden, se movilizan los fagocitos hacia
ese lugar.

Aclaramiento de inmunocomplejos

Los eritrocitos, mediante su receptor CR1 y a

través del factor C3b unido a inmunocomplejos
circulantes, hacen que éstos sean eliminados
desapareciendo su peligrosidad para el
organismo. Este proceso ocurre en el hígado o
bazo, donde los inmunocomplejos son liberados
por los eritrocitos. Así a su paso por el hígado o
el bazo, los macrófagos de estos órganos,
mediante sus receptores CR1, CR3 o CR4, unen los inmunocomplejos a través de C3b (o
mediante receptores para Fc a través de IgG) y los fagocitan quedando libres los eritrocitos
para captar nuevos inmunocomplejos. Siendo el hematíe la partícula celular más abundante
de la sangre es fácil entender la eficiencia de este mecanismo (Figura 13.13).

Estimulación de la respuesta inmune humoral

Los linfocitos B poseen un receptor (CR2) para varios subproductos del complemento, entre
ellos C3d. Cuando una bacteria opsonizada por C3d es reconocida por los anticuerpos de
superficie de un linfocito B, esta célula recibe las dos señales que necesita para activarse:
una señal por sus anticuerpos de membrana y otra por el receptor para C3d. Esto hace que
el linfocito experimente una expansión clonal que irá seguida de transformación en células
plasmáticas secretoras de anticuerpos dirigidos contra el germen que inició la reacción.

Mecanismos de regulación del complemento

Dado el gran potencial lesivo del sistema del complemento, éste debe de encontrarse
estrechamente regulado por diversos mecanismos y moléculas (Tabla 13.2), al objeto de
evitar la lisis de las células autólogas del individuo donde asienta. El mecanismo más simple
de regulación es la baja concentración y labilidad de muchos de sus factores, sin embargo
existen factores que actúan regulando la cascada del complemento en distintos puntos
estratégicos. Los principales puntos de acción de estos factores se encuentran inhibiendo el
C1, el C4, el C3 o inhibiendo el MAC.

Inhibición de C1. En este fenómeno interviene el inhibidor de la C1 esterasa (C1inh) que

bloquea la formación de C3b convertasa de la vía clásica por su capacidad de unión y
neutralización de los fragmentos C1r y C1s. En los casos de deficiencia en C1inh aparece el
edema angioneurótico hereditario, porque el C1 activado degrada elevadas cantidades
de C2 produciendo un acumulo de C2b. Este factor es degradado anormalmente por
plasmina, lo que da lugar a C2-Kinina que es un potente vasodilatador y aumenta la
permeabilidad vascular produciendo los edemas característicos del cuadro clínico
mencionado.

Inhibición de C4. El C4 puede ser inhibido por el factor C4BP (C4-binding protein), tiene la
capacidad de captar C4b facilitando su disociación del complejo C4b2a e inhibiendo, por
tanto, la actividad de convertasa de C3. El factor I (FI) es una esterasa de tipo serina que
circula en forma activada. El C4b disociado es susceptible de ser atacado por el factor I y ser
degradado en C4c y C4d. Los receptores de membrana DAF (factor acelerador de la
degradación) y la MPC (cofactor proteínico de membrana) se encuentran ampliamente
distribuidos en células inmunes y no inmunes. Tienen la capacidad de inhibir la unión,
facilitar la disociación de C4b y C2a (DAF) o favorecer que el factor C4b pueda ser degradado
por el FI (MCP). Estos receptores son de gran importancia en los mecanismos de prevención
de lisis de las células autólogas.

Inhibición de C3. La regulación de C3, al ser éste el factor central en la activación del
complemento, es probablemente el mecanismo de regulación más importante. En este
sentido interviene: El factor H (FH) es una proteína plasmática homóloga que tiene la
capacidad de unir C3b en la fase fluida. Otro regulador importante es el Factor I que ataca
entonces C3b liberando una pequeña fracción C3f y convirtiéndolo en iC3b.
Un defecto en este tipo de regulación acontece en un tipo de glomerulonefritis (membranosa
tipo II), en la que aparecen autoanticuerpos (factores nefríticos) que se une al complejo
C3bBb, estabilizándolo y haciéndolo resistente a la acción de FH. Los receptores de
membrana CR1, DAF y MCP actúan sobre el C3b de forma semejante a su actuación sobre
C4b: inhiben la unión o facilitan la disociación C3bBb (CR1, DAF) o actúan como cofactores
del factor I en la degradación de C3b unido a la membrana (CR1, MCP). En este caso C3b
también se degrada a iC3b, sobre el que el factor I puede seguir ejerciendo su actividad
catalítica originando las fracciones C3c y C3dg. Todos estos mecanismos inhiben la capacidad
de C3b de formar convertasa de C5, así como de que C3b medie la adherencia celular. Sin
embargo iC3b sí mantiene la capacidad de adherencia a células fagocíticas por los receptores
de estas células para iC3b (CR1, CR3 y CR4).

Inhibición del MAC. En este sentido actúan:

• La proteína S (vitronectina) es una glucoproteína plasmática con capacidad para

unirse al complejo C5b67 impidiendo que éste se una a la membrana celular.
• El CD59 que es una proteína ampliamente distribuida en las membranas celulares
que inhibe la inserción de C9 en el complejo C5b-8.
• El factor de restricción homóloga (Homologous Restriction Factor, HRF) también
está ampliamente distribuido en la membrana de las distintas células y presenta una
función equivalente al CD59.

Protección de lo propio, lisis de lo extraño

Se piensa que los factores reguladores DAF, HRF y CD59 actúan exclusivamente en la
inhibición de la lisis de las células del propio organismo donde asientan. Estas proteínas de
membrana se detectan fundamentalmente en eritrocitos y células endoteliales que son las
células que se encuentran en mayor peligro de autolisis por el complemento.

En la enfermedad hemoglobinuria paroxística nocturna hay un defecto congénito de DAF,

HRF y CD59 produciéndose una anemia debido a la lisis de los hematíes, lo cual ocurre
frecuentemente durante la noche. Lógicamente los gérmenes no presentan en sus
membranas moléculas reguladoras de la autolisis por lo que no pueden protegerse de los
efectos líticos del complemento. Esto determina, por tanto, un mecanismo rudimentario de
discriminación entre lo propio y lo no propio.

En algunos gérmenes la simple presencia de una cápsula puede ser un mecanismo de

resistencia al complemento. Otros gérmenes presentan proteínas de membrana que impiden
el desarrollo del MAC o enzimas que degradan los factores del complemento o liberan
factores proteicos que inactivan las convertasas de C3, etc.

Bibliografía

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