Dihidroxilación asimétrica Sharpless

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La dihidroxilación asimétrica nítida(también llamada bishidroxilación de

Sharpless ) es la reacción química de un alqueno con tetróxido de osmio en
presencia de un ligando de quinina quiralpara formar un diol vecinal . [1] [2] [3]
Es una práctica común realizar esta reacción usando una cantidad catalítica de
tetróxido de osmio, que después de la reacción se regenera con ferricianuro de
potasio [4] [5] o N-óxido de N-metilmorfolina . [6] [7]Esto reduce drásticamente
la cantidad de tetróxido de osmio altamente tóxico y muy caro que se
necesita. Estos cuatro reactivos están premezclados comercialmente (" AD-
mix "). La mezcla que contiene (DHQ) -PHAL se llama AD-mix-α, y la mezcla
que contiene (DHQD) -PHAL se llama AD-mix-β. [8]
Tales dioles quirales son importantes en la síntesis orgánica . La introducción
de la quiralidad en reactivos no quirales mediante el uso
de catalizadores quirales es un concepto importante en la síntesis
orgánica . Esta reacción fue desarrollada principalmente por K. Barry
Sharplessbasándose en la ya conocida dihidroxilación racémica Upjohn , por la
cual recibió una parte del Premio Nobel 2001 en Química .
Fondo
La dihidroxilación de alqueno por tetróxido de osmio es un método antiguo y
extremadamente útil para la funcionalización de olefinas. Sin embargo, dado
que los reactivos de osmio (VIII) como el tetróxido de osmio (OsO) son caros y
extremadamente tóxicos, se ha convertido en deseable desarrollar variantes
catalíticas de esta reacción. Algunos oxidantes terminales estequiométricos
que se han empleado en estas reacciones catalíticas incluyen clorato de
potasio , peróxido de hidrógeno( hidroxilación de Milas ), N-óxido de N-
metilmorfolina (NMO, dihidroxilación Upjohn ), hidroperóxido de terc-
butilo (tBHP) y ferricianuro de potasio (KFe ( CN)).K. Barry Sharpless fue el
primero en desarrollar una dihidroxilación alqueno enantioselectiva general y
confiable , conocida como Dihidroxilación asimétrica de Sharpless (SAD). Los
niveles bajos de OsO se combinan con un oxidante de ferricianuro
estequiométrico en presencia de ligandos nitrogenados quirales para crear un
entorno asimétrico alrededor del oxidante.
Mecanismo de reacción
El mecanismo de reacción de la dihidroxilación de Sharpless comienza con la
formación del complejo tetróxido de osmio-ligando ( 2 ). Una cicloadición [3 + 2]
con el alqueno ( 3 ) da el intermedio cíclico 4 . [9] [10]La hidrólisis básica libera
el diol ( 5 ) y el osmateco reducido ( 6 ). Finalmente,
el oxidante estequiométrico regenera el complejo tetróxido de osmio - ligando
( 2 ).

El mecanismo de la Dihidroxilación asimétrica de Sharpless ha sido

ampliamente estudiado y se ha identificado un potencial ciclo catalítico
secundario (ver a continuación). [11] [12] Si el intermedio de éster de osmilato
se oxida antes de que se disocie, entonces se forma un complejo de osmio
(VIII) -diol que luego puede dihidroxilar otro alqueno. [13] Las dihidroxilaciones
resultantes de esta vía secundaria generalmente sufren enantioselectividades
más bajas que las resultantes de la vía primaria. Un esquema que muestra esta
vía catalítica secundaria se muestra a continuación. Esta vía secundaria puede
suprimirse usando una concentración molar más alta de ligando.
Estudios Mecanicos
El mecanismo preciso de la reacción de Dihidroxilación asimétrica de Sharpless
fue un tema muy debatido. El SAD fue reportado por primera vez por K. Barry
Sharpless en 1980, y en su informe original Sharpless sugirió que la reacción
procedía a través de una cicloadición [2 + 2] de OsO sobre el alqueno para dar
un intermedio de osmaoxietano (ver a continuación). [14] Este intermediario se
sometería a una inserción 1,1-migratoria para formar un éster osmilato que
después de la hidrólisis daría el diol correspondiente. En 1989 EJ Corey publicó
una variante ligeramente diferente de esta reacción y sugirió que la reacción
muy probablemente procedió a través de una cicloadición [3 + 2] de OsO con el
alqueno para generar directamente el éster osmilato. [15]La sugerencia de
Corey se basó en un estudio computacional previo realizado por Jorgensen y
Hoffman que determinó que la vía de reacción [3 + 2] era la ruta de energía
más baja. Además, Corey razonó que las repulsiones estéricas en el intermedio
octaédrico desaprobarían la vía [2 + 2].
Los próximos diez años vieron numerosas publicaciones tanto de Corey como
de Sharpless, cada una apoyando su propia versión del mecanismo. Si bien
estos estudios no fueron capaces de distinguir entre las dos vías de ciclación
propuestas, tuvieron éxito en arrojar luz sobre el mecanismo de otras
maneras. Por ejemplo, Sharpless proporcionó evidencia del proceso de
reacción a través de un mecanismo paso a paso. [16] Además Sharpless y
Corey mostraron que el catalizador activo posee un bolsillo de unión quiral en
forma de U. [17] [18] [19] Corey también demostró que el catalizador obedece a
la cinética de Michaelis-Menten y actúa como un bolsillo de enzima con un
preequilibrio. [20]En la edición de febrero de 1997 de la revista Journal of the
American Chemical Society, Sharpless publicó los resultados de un estudio (un
análisis de Hammett) que, según afirmó, respaldaba una ciclación [2 + 2] sobre
un [3 + 2]. [21] Sin embargo, en la edición de octubre del mismo año, Sharpless
también publicó los resultados de otro estudio realizado en colaboración con
Ken Houk y Singleton que proporcionó pruebas concluyentes del mecanismo [3
+ 2]. [10] Así Sharpless se vio obligado a conceder el debate de una década.
Estructura del catalizador

El benzoato de alilo se une dentro del bolsillo de unión en forma de U del catalizador activo de dihidroquinidina , el tetróxido de
osmio interactúa con la cara Re.
La evidencia cristalográfica ha demostrado que el catalizador activo posee una
especie de osmio pentacoordinada sostenida en un bolsillo de unión en forma
de U. El ligando nitrogenado contiene OsO en un entorno quiral que hace que
el abordaje de un lado de la olefina esté impedido estéricamente mientras que
el otro no. [20]
Sistemas catalíticos
Numerosos sistemas catalíticos y modificaciones se han desarrollado para el
SAD. A continuación se incluye una breve descripción de los diversos
componentes del sistema catalítico:

1. Oxidante Catalítico: Este es siempre OsO, sin embargo, ciertos aditivos

pueden coordinarse con el osmio (VIII) y modificar sus propiedades
electrónicas. OsO a menudo se genera in situ a partir de KOsO (OH) (una
especie Os (VI)) debido a problemas de seguridad.
2. Auxiliar quiral: este es generalmente un tipo de alcaloide cinchona.
3. Oxidante estequiométrico:
o Los peróxidos estuvieron entre los primeros oxidantes estequiométricos
que se usaron en este ciclo catalítico; ver la hidroxilación de Milas . Los
inconvenientes de los peróxidos incluyen problemas de
quimioselectividad. [13]
o N-óxidos de trialquilamonio, como NMO-como en la Reacción Upjohn- y
N-óxido de trimetilamina. [13]
o El ferricianuro de potasio (KFe (CN)) es el oxidante estequiométrico más
comúnmente utilizado para la reacción, y es el oxidante que se obtiene
en las preparaciones de mezclas de AD comercialmente disponibles.
4. Aditivo:
o Ácido cítrico: el tetróxido de osmio es un oxidante electrófilo y, como tal,
reacciona lentamente con olefinas deficientes en electrones. Se ha
encontrado que la velocidad de oxidación de las olefinas deficientes en
electrones puede acelerarse manteniendo el pH de la reacción
ligeramente ácido. [13] Por otro lado, un pH alto puede aumentar la
velocidad de oxidación de las olefinas internas, y también aumentar
el exceso enantiomérico (ee) para la oxidación de olefinas
terminales. [13]

Regioselectividad
En general, la dihidroxilación asimétrica de Sharpless favorece la oxidación del
alqueno más rico en electrones (esquema 1). [22]
In this example SAD gives the diol of the alkene closest to the (electron-
withdrawing) para-methoxybenzoyl group, albeit in low yield. This is likely due to
the ability of the aryl ring to interact favorably with the active site of the catalyst
via π-stacking. In this manner the aryl substituent can act as a directing
group.[23]

Stereoselectivity
The diastereoselectivity of SAD is set primarily by the choice of ligand (i.e. AD-
mix-α versus AD-mix-β), however factors such as pre-existing chirality in the
substrate or neighboring functional groups may also play a role. In the example
shown below, the para-methoxybenzoyl substituent serves primarily as a source
of steric bulk to allow the catalyst to differentiate the two faces of the alkene.[23]
It is often difficult to obtain high diastereoselectivity on cis-alkenes when both
sides of the olefin have similar steric environments.
Application
Compared to the reaction with stoichiometric amount of osmium, the catalytic,
asymmetric dihydroxylation reduces the cost of this procedure 99.9%, opening
the door for advances in biomimetic and sympathetic osmates.
Asymmetric dihydroxylation has been applied to alkenes of every substitution,
and high enantioselectivities have been realized for every substitution pattern.
Asymmetric dihydroxylation reactions are also highly site selective, providing
products derived from reaction of the most electron-rich double bond in the
substrate.[24]
See also

 Asymmetric catalytic oxidation

 Milas hydroxylation
 Upjohn dihydroxylation
 Sharpless aminohydroxylation

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