Antikoagulasi pada penyakit hati kronis

Ringkasan
Dalam presentasi Grand Round ini, kasus seorang pria dengan penyakit hati dekompensasi dijelaskan. Dia
kemudian mengembangkan emboli paru yang fatal, yang mungkin tidak terjadi jika dia telah diresepkan
antikoagulasi profilaksis untuk mencegah penyakit tromboemboli vena. Beban penyakit trombotik pada
mereka dengan penyakit hati kronis dibahas, sebelum analisis yang lebih rinci dari bukti saat ini, data
keamanan, dan dilema klinis mengenai penggunaan antikoagulan pada pasien dengan penyakit hati kronis.
Akhirnya, arah masa depan dalam bidang ini dieksplorasi.

Kasus klinis
Seorang pria 59 tahun, dengan riwayat sirosis terkait dengan infeksi virus hepatitis C kronis (HCV), dibawa
ke rumah sakit melalui departemen darurat, mengeluh kaki kiri yang sakit dan bengkak. Dia telah
mengalami beberapa kali perawatan rumah sakit selama beberapa bulan sebelumnya karena asites resisten
berulang yang berulang, dan perburukan ensefalopati hati. Masalahnya dengan ascites
andencephalopathyhadresultedinreducedobility, memperburuk nutrisi dan sarcopenia. Meskipun mencapai
tanggapan virologi berkelanjutan setelah pengobatan antivirus, skor Model untuk End-stage Liver Disease
(MELD) terus meningkat dan ia telah terdaftar untuk transplantasi hati orthotopic.

Setelah masuk, ultrasonografi Doppler mengkonfirmasi trombus besar di dalam vena femoralis kiri yang
umum. Tes laboratorium saat ini menunjukkan hemoglobin 12,8 g / dl, jumlah trombosit 114 109 / L, dan
rasio normalisasi internasional (INR) 1,3; layar thrombophilia negatif. CT scan dada, perut, dan pelvisnya
menunjukkan sirosis, splenomegali dan asites, tetapi tidak ada bukti kelainannya. Mikroskopi tiga bulan
sebelumnya menunjukkan veses esofagus grade 2 tetapi tidak ada tanda merah, dan ia telah memulai
carvedilol pada titik ini. Dia menjalani pemeriksaan pendengaran yang mengikuti proses pendaftaran, yang
menunjukkan grade 2 varices dengan tanda merah, dan diputuskan bahwa variasinya harus diberantas oleh
band ligation sebelum memulai antikoagulasi. Selama penerimaan rumah sakit sebelumnya, itu
dokter belum memutuskan untuk meminum profilaksis farmakologis terhadap tromboemboli vena, karena
kekhawatiran mengenai risiko perdarahan yang terkait dengan sirosis dan kebutuhan untuk mengulang
paracentesis volume besar. Setelah endoskopi, pasien mengeluh nyeri dada dan dyspnoea. Dia menderita
serangan jantung dari mana dia tidak dapat diresusitasi. Pemeriksaan post-mortem mengungkapkan emboli
paru besar sebagai penyebab kematian. Ada banyak pertanyaan klinis yang diminta oleh kasus ini,
termasuk:
(1) Apa beban penyakit trombotik (trombosis vena dan trombosis vena splanknik) pada pasien dengan
penyakit hati kronis?
(2) Pasien yang mana dengan sirosis harus diberikan profilaksis terhadap penyakit tromboemboli vena?
(3) Apa pilihan pengobatan untuk penyakit trombotik pada pasien dengan penyakit hati kronis?
(4) Seberapa aman untuk menggunakan terapi antikoagulan pada pasien dengan penyakit hati kronis?
(5) Apa terapi yang muncul ada di lapangan, dan apa kemungkinan arah masa depan untuk pengobatan
penyakit tromboemboli pada pasien dengan penyakit hati kronis?
(6) Apakah ada manfaat potensial untuk penggunaan obat antikoagulan di luar profilaksis dan pengobatan
trombosis pada pasien dengan penyakit hati kronis?

Apa beban penyakit trombotik (trombosis vena dan trombosis vena splanknik) pada pasien dengan penyakit
hati kronis?
Interaksi antara cedera hati dan kaskade koagulasi adalah multi-faceted dan kompleks [8]. Coagulopathy
adalah sekuel yang terdokumentasi dengan baik dari gagal hati kronis. Namun, ada juga semakin banyak
bukti yang menunjukkan bahwa keadaan yang pro-psikotik bersifat prothrombotik, dan bahwa aktivasi
kaskade koagulasi memiliki peran dalam pembentukan luka hati kronis. Fibrosis lanjutan dikaitkan dengan
sintesis yang terganggu dari semua faktor pembekuan, kecuali faktor VIII dan von Willebrand [60,58].
Cacat ini ditunjukkan oleh perpanjangan waktu prothrombin (PT) dan tes thromboplastin waktu (APTT)
parsial teraktivasi, yang keduanya mewakili status protein prokoagulan yang disintesis oleh hati. Namun,
hasil tes hemostasis ini pada darah perifer memprediksi buruk dengan risiko perdarahan pada penyakit hati
kronis [59], mencerminkan ketidakmampuan tes ini untuk memperhitungkan ketidakseimbangan dalam
antikoagulan dan prokoagulan endogen. Pasien dengan fibrosis lanjut memiliki kadar protein C dan
antitrombin yang secara signifikan lebih rendah [60]. Selanjutnya, defisiensi parsial protein antikoagulan
pada pasien dengan penyakit hati kronis lanjut disertai dengan peningkatan pembentukan thrombin [24],
menghasilkan keadaan procoagulant. Hal ini dapat menjelaskan ketidaksepakatan saat ini dari asumsi
historis bahwa pasien dengan sirosis adalah 'auto-anticoagulated', dan oleh karena itu, terlindungi terhadap
pengembangan penyakit tromboemboli perifer, kini telah dibantah.

Studi telah menunjukkan kejadian 0,5-6,3% dari tromboemboli paru baru (PE) atau deep vein thrombosis
(DVT) di antara pasien rawat inap dengan sirosis; pasien ini tidak menunjukkan penurunan risiko PE / DVT
bila dibandingkan dengan pasien tanpa sirosis [37,25]. Selanjutnya, INR berkepanjangan tidak meniadakan
risiko vena tromboemboli (VTE) dalam pengaturan ini [15]. Skor stratifikasi risiko tervalidasi yang
memprediksi VTE dalam populasi umum pasien rawat inap, juga muncul secara akurat memprediksi VTE
antara pasien rawat inap secara khusus dengan penyakit hati kronis yaitu, Padua Predictor Score [7]. Lebih
mengejutkan, peningkatan risiko relatif VTE telah diamati di antara pasien dengan penyakit hati kronis
dalam studi berbasis populasi kontrol kasus [54]. Dalam studi Denmark ini dari 99.444 pasien dengan
penyakit romboemboli, pasien dengan sirosis memiliki peningkatan risiko trombosis vena 1,7 kali lipat
dibandingkan dengan populasi umum. Peningkatan risiko relatif dari VTE ini juga ditemukan pada pasien
sirosis di bawah usia 45 tahun dalam penelitian populasi besar di AS untuk pasien rawat inap [64].
Menariknya, pada pasien di atas 45 tahun, tidak ada yang signifikan
peningkatan risiko VTE yang diamati pada pasien dengan sirosis, dibandingkan dengan peserta kontrol
non-sirosis yang cocok. Namun, ini mungkin hanya mencerminkan faktor-faktor risiko yang terkait usia
untuk VTE melebihi dari sirosis itu sendiri [64]. Serta sirosis kemungkinan meningkatkan risiko VTE, data
terbaru menunjukkan bahwa pasien dengan sirosis dan VTE mungkin telah meningkatkan mortalitas selama
30 hari, dibandingkan dengan mereka dengan VTE tetapi tanpa sirosis [55].

Selain VTE, salah satu kategori gangguan trombotik utama lainnya yang ditemukan pada orang dengan
penyakit hati kronis adalah thrombosis vena splanchnic, kategori yang mencakup trombosis vena
mesenterika, portal dan hepatika. Trombosis vena portal (PVT) dapat terjadi pada mereka dengan atau tanpa
penyakit hati kronis, tetapi itu adalah komplikasi trombotik yang paling umum pada pasien dengan sirosis.
Ini lebih sering ditemukan pada mereka dengan sirosis dekompensasi dengan prevalensi mulai dari 8-25%
[22], dibandingkan dengan 1% pada sirosis kompensasi [38]. Insiden PVT terjadi selama periode 12 bulan
pada pasien dengan sirosis menunggu transplantasi hati orthotopic (OLT) telah dilaporkan sebagai 7% [22].
Faktor-faktor mekanis yang terlibat dalam pengembangan PVT pada pasien sirosis cenderung
multifaktorial. Cacat genetik trombofilik dalam pasien ini juga telah diteliti secara luas; mutasi gen
prothrombin G20210A adalah varian genetik yang paling konsisten diidentifikasi terkait dengan PVT pada
pasien sirosis [1,21], meskipun mutasi faktor V Leiden (FVL) G1691A [21] juga dapat menjadi faktor
risiko. Tidak ada bukti saat ini yang menunjukkan mutasi JAK2 V617F dikaitkan dengan PVT dalam pasien
sirosis [50]. Sedangkan beta-blocker non-selektif secara teoritis dapat mengendapkan PVT dengan
menurunkan aliran darah vena porta, sebuah penelitian longitudinal besar tidak menemukan bukti bahwa
penggunaannya merupakan faktor risiko independen untuk terjadinya PVT [35]. Sedangkan faktor-faktor
lokal (termasuk pembedahan intra-abdomen, infeksi dan / atau kondisi peradangan perut) telah dipastikan
sebagai faktor risiko untuk PVT secara umum [20], risiko spesifik yang mereka sajikan untuk
perkembangan PVT pada mereka dengan penyakit hati kronis adalah tidak ditentukan.

Pasien mana dengan sirosis yang harus diberikan profilaksis terhadap penyakit tromboemboli
vena?
Studi telah melihat peran antikoagulan dalam mencegah dan mengobati penyakit tromboemboli
pada orang dengan penyakit hati kronis. Pedoman saat ini tidak mengenali risiko tromboemboli
yang terkait dengan penyakit hati kronis, dan tidak membuat rekomendasi khusus untuk profilaksis
atau pengobatan penyakit tromboemboli [36]. Penggunaan antikoagulasi profilaksis yang
dilaporkan untuk VTE pada pasien dengan penyakit hati kronis (21-25%) tetap jauh lebih rendah
dibandingkan dengan kelompok rawat inap lain (30–70%) [13]. Studi menyelidiki hubungan
antara penggunaan antikoagulan profilaksis pada pasien dengan sirosis dan risiko VTE telah
memberikan hasil yang bertentangan. Ini mungkin karena mereka adalah studi retrospektif
dominan dengan perbedaan dalam pengkodean dan / atau sarana untuk mendefinisikan kasus
penyakit hati kronis. Lebih khusus lagi, beberapa penelitian telah gagal untuk menunjukkan
perbedaan yang signifikan dalam kejadian peristiwa tromboemboli vena pada orang dengan
penyakit hati kronis yang diberikan antikoagulan profilaksis, dibandingkan dengan mereka yang
tidak [15], atau mengamati tidak ada perbedaan yang signifikan antara insidensi pasien VTEin
yang diobati dengan farmakologis, mekanis atau tidak ada profilaksis [53]. Sebaliknya, penelitian
lain telah menunjukkan penurunan kejadian VTE pada pasien dengan penyakit hati kronis yang
diberikan profilaksis farmakologi [6]. Dalam studi terakhir ini, analisis regresi logistik multivariat
mengidentifikasi faktor risiko untuk VTE di antara pasien rawat inap dengan sirosis. Ini termasuk:
keganasan aktif, trauma atau pembedahan selama rawat inap, atau riwayat VTE sebelumnya [6],
dan sesuai dengan studi VTE dari populasi pasien rawat inap lainnya. Ini menunjukkan bahwa
pasien dengan sirosis dan faktor risiko tambahan tidak boleh dihalangi untuk menerima profilaksis
VTE. Penelitian prospektif lebih lanjut diperlukan untuk menentukan tidak hanya jika pasien rawat
inap berbiaya dari menerima dosis terapi antikoagulasi dalam pencegahan VTE, tetapi juga rejimen
profilaksis yang paling tepat. Saran sementara adalah bahwa profilaksis VTE dipertimbangkan
berdasarkan kasus per kasus pada pasien sirosis yang dirawat di rumah sakit, berdasarkan penilaian
faktor risiko untuk VTE (terutama, kemungkinan imobilisasi berkepanjangan). Jika antikoagulan
dikontraindikasikan (misalnya, karena potensi risiko pendarahan), maka profilaksis mekanik harus
dipertimbangkan [41].
Apa pilihan pengobatan untuk penyakit trombotik pada pasien dengan penyakit hati kronis?
Antikoagulan terapeutik dari tromboemboli vena
Data tentang keamanan dan efikasi terapi antikoagulasi dosis penuh pada VTE pada pasien dengan
sirosis, serta data pemantauan, saat ini terbatas (Tabel 1). Setiap rekomendasi yang ada pada
prinsipnya didasarkan pada ekstrapolasi data dari studi yang mengevaluasi antikoagulasi dalam
mengobati trombosis vena splanchnic. Kekhawatiran di daerah ini terutama berkaitan dengan
kurangnya data yang mengatasi regimen dosis rejimen optimal pada pasien dengan sirosis. Selain
itu, cara konvensional untuk memantau efek antikoagulasi mungkin tidak memadai pada mereka
dengan penyakit hati kronis [31] dan ini harus diakui. Misalnya, penggunaan warfarin (atau
antagonis vitamin K lainnya [VKA]) pada pasien dengan penyakit hati kronis dan INR awal yang
berkepanjangan menyajikan skenario yang sulit. Ini adalah
karena pasien mungkin underdosis dalam mencapai kisaran INR target yang dirasakan (mengingat
bahwa INR mereka sudah lama), di samping keterbatasan INR sebagai ukuran status koagulasi
pada pasien ini (dijelaskan sebelumnya) [20,59]. Sementara banyak pusat bertujuan untuk target
INR 2,0-3,0 dalam skenario ini (pendekatan yang didukung oleh pedoman [20]), ada sangat sedikit
studi menilai keamanan dan efikasi pendekatan ini pada pasien dengan sirosis, dan khususnya pada
mereka dengan penyakit dekompensasi. Namun, penelitian terbaru dari 23 pasien dengan sirosis
menunjukkan bahwa target INR 2,0-3,0 dapat dicapai dengan dosis VKA mirip dengan pasien
non-sirosis [57]. Endogen-trombin-potential reduction mencerminkan efek dari low molecular
weight heparin (LMWH) dan VKA; Oleh karena itu ini telah disarankan sebagai kandidat untuk
memantau terapi antikoagulasi pada pasien dengan sirosis, karena aktivitasnya mencerminkan baik
pro- dan antikoagulan yang ditargetkan oleh obat-obat ini [57]. Pedoman EASL
merekomendasikan bahwa penelitian lebih lanjut, termasuk uji coba secara acak, dilakukan untuk
memahami lebih baik dampak dari rejimen dosis antikoagulan saat ini pada parameter koagulasi
pada pasien dengan sirosis. Cara yang lebih bertarget untuk memantau efek antikoagulasi juga
perlu diidentifikasi.
Antikoagulasi pada pasien sirosis dengan trombosis vena porta non-maligna
Sekarang jelas bahwa beberapa pasien dengan PVT non-maligna pada sirosis mengalami
inkompresi spontan (terutama mereka yang trombosis parsial) [35]. Namun, riwayat alami PVT
non-maligna pada sirosis adalah variabel [32] dan potensi perkembangan trombosis tanpa
intervensi lebih lanjut merupakan perhatian klinis utama. Sejumlah penelitian telah secara
konsisten menunjukkan tingkat pengulangan vena portal yang lebih tinggi pada pasien yang
diobati dengan LMWH atau VKA daripada yang tidak diobati (penilaian untuk pengulangan
kembali biasanya terjadi pada enam bulan setelah-inisiasi antikoagulasi) (Tabel 2). Interval waktu
kurang dari enam bulan antara munculnya trombosis dan dorongan antikoagulan tampaknya
memprediksi recanalisation [52]. Dalam satu penelitian, kemunculan kembali trombosis setelah
rekolitisasi lengkap terjadi pada 38,5% pasien setelah antikoagulan dihentikan [16]. Hal ini
menunjukkan bahwa penggunaan terapi antikoagulan secara terus-menerus setelah pengacakan
kembali vena portal (yaitu, berlanjut untuk setidaknya beberapa bulan lebih lama daripada kursus
enam bulan yang khas, dan / atau hingga OLT). Tingkat yang kecil (<5%) dari komplikasi
persendian diamati, dengan beberapa kejadian perdarahan varices yang berbeda; Namun, ini
diimbangi oleh kecenderungan penurunan kejadian terkait hati (termasuk ensefalopati hepatik, dan
komplikasi hipertensi portal termasuk asites) pada pasien yang melakukan recanalisation lengkap
[16]. Berdarah komplikasi tampaknya paling tinggi pada pasien dengan jumlah trombosit <50 109
/ L [16]; untuk pasien seperti pengurangan 40% dalam dosis LMWH disarankan sebagai cocok
[52]. Bukti tentang kemungkinan peran trombolisis pada pasien seperti itu langka [20].
Transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) memiliki peran potensial untuk pasien
dengan komplikasi hipertensi portal yang sedang berlangsung meskipun ada antikoagulasi.
Seberapa amankah penggunaan terapi antikoagulan pada pasien dengan penyakit hati kronis?
Antikoagulasi digunakan secara luas dalam pengobatan sebagai pengobatan untuk DVT dan
emboli pulmonal, serta profilaksis dalam pengaturan khusus, misalnya, pengurangan risiko pasien
stroke dengan fibrilasi internal. Terlepas dari manfaat yang ditetapkan ini, sejumlah dokter
memiliki keraguan tentang penggunaan obat-obatan ini, terutama jika mereka telah menyaksikan
peristiwa merugikan yang signifikan. Ini dapat menjelaskan penggunaan terapi antikoagulasi yang
kurang di mana secara klinis diindikasikan [47]. Oleh karena itu wajar bagi ahli hepatologi untuk
memiliki masalah keamanan terkait dengan pelepasan kembali terkait dengan obat jika digunakan
pada orang dengan penyakit hati lanjut, terutama jika ada trombositopenia yang signifikan, dan /
atau adanya varises. Selain itu, ada kekhawatiran lebih lanjut mengenai pemantauan efek
antikoagulan yang aman dan efektif ketika merawat pasien ini, seperti yang dibahas pada bagian
sebelumnya ('Apa pengobatan yang digunakan pada penyakit kardiovaskular pada pasien dengan
penyakit hati kronis?'). Despitetis, beberapa penelitian terbaru dari pasien rangsang kardiagulasi
dengan fibrosis yang diperlihatkan muncul untuk menunjukkan profil keselamatan yang dapat
diterima. Studi-studi dari pasien-pasien pneumonia yang mengalami rheumatik menunjukkan tidak
ada peningkatan yang signifikan dalam risiko perdarahan dengan antikoagulan [27,53,6]. Reichert
dan rekan menunjukkan bahwa jika INR lebih besar dari 1,5, maka risiko perdarahan meningkat,
namun, ini cukup untuk melelahkanklasifikasidibagian bawah [49]. Stilasi dengan jenis
antikoagulasi telah menunjukkan bahwa unfractionated heparin menghasilkan risiko perdarahan
lebih tinggi dari LMWH pada pasien sirosis [27] . Konsisten dengan ini, evaluasi dosis profilaksis
enoxaparin (4000 IU setiap hari) untuk mencegah PVT pada pasien dengan anak-Pugh B / C sirosis
mengakibatkan tidak ada peningkatan risiko kejadian perdarahan ketika heparin diberikan selama
sekitar 48 minggu ketika dibandingkan dengan kelompok kontrol yang cocok dari pasien yang
diobati dengan plasebo sendiri [61]. Ada kemungkinan bahwa pasien dengan sirosis lebih sensitif
terhadap heparin tidak terpecah [44], dan dosis terapeutik dari jenis heparin yang digunakan untuk
mengukur jumlah fukurosinemoglobin dan jumlah trombosit pada pasien sirosis [23]. Para penulis
buku ini menyimpulkan bahwa hemoglobin dapat terjadi pada waktu yang lalu.
terapi, di mana kerangka yang paling parah diwakili oleh trombositopenia yang diinduksi heparin.
Sebaliknya, pemberian dosis terapeutik LMWH yang diberikan selama periode yang lama
(terutama dalam konteks mengobati PVT ekstrahepatik) tampaknya aman. Ada yang meningkat
secara signifikan dari pembedahan (bahkan di hadapan fibrosis yang lain) ketika diberikan sendiri
[2,22,16,34,62] atau dalam hubungannya dengan penyisipan TIPS [52]. Yang penting, protokol
yang jelas untuk penilaian dan pemberantasan varises sebelum dimulainya terapi antikoagulasi
telah dijelaskan di sebagian besar penelitian ini (lihat Tabel 2). Satu pasien pada terapi
antikoagulan mengalami perdarahan yang parah dari ulkus, terjadi setelah peluruhan dari band
ligasi varices [22]; pedoman baru-baru ini telah menyatakan bahwa baik beta-blokade atau
bandligasi dapat diterima untuk menggunakan profilaksis profilaksis dalam skenario ini sebelum
memulai antikoagulan [20]. Cerini dan rekan mengevaluasi dampak terapi antikoagulan pada
perdarahan gastrointestinal atas, terutama karena hipertensi portal, pada pasien dengan sirosis [9].
Mereka menemukan bahwa itu tidak mempengaruhi hasil yang diukur oleh: mortalitas,
penggunaan terapi penyelamatan, perawatan intensif, transfusi memerlukan durasi perawatan di
rumah sakit, jika dibandingkan dengan pasien dengan sirosis dengan tingkat keparahan yang sama
yang tidak menggunakan antikoagulan [9]. Akhirnya, tidak ada peningkatan risiko perdarahan
dilaporkan dalam abstrak hasil awal dari studi multi-berpusat di Inggris, mengevaluasi efek anti-
fibrosis dari pasien rinokardinokulasi saraf dengan infeksi hepatitis C kronis (HCV) postOLT [18].
Konsisten dengan penelitian kecil pasien precirrhotic ini, pemeriksaan efek anti-fibrotik dari
ransagulasi telah diresepkan bahwa tidak ada obat yang keras untuk membersihkan warfarin [17].
Fasafetyproofofico pada pasien pra-sirosis akan diharapkan sebanding dengan mereka yang tidak
memiliki penyakit hati kronis. Dengan demikian, antikoagulan berkepanjangan bukan tanpa
preseden pada pasien dengan fibrosis lanjut. Dengan skrining dan manajemen varises yang hati-
hati, tampaknya tidak ada risiko perdarahan yang signifikan, yang menyiratkan bahwa pasien dapat
secara aman terkoagulasi baik pada intubetofrofilaksis atau terapi terapeutik.
Apa terapi yang muncul ada di lapangan, dan apa kemungkinan arah masa depan untuk pengobatan
penyakit tromboemboli pada pasien dengan penyakit hati kronis?
Sampai saat ini, antikoagulan yang digunakan dalam praktek klinis terutama terbatas pada heparin
dan VAS, seperti warfarin (Gambar 1). Meskipun obat-obatan ini sangat efektif antikoagulan,
mereka memiliki kelemahan yang membatasi penggunaannya. Secara khusus, warfarin diberikan
secara oral, tetapi harus dimonitor secara teratur karena jendela terapeutik yang sempit, ditandai
variabilitas antar-dan intra-individu dalam metabolisme, onset yang lambat dari tindakan, dan
interaksi makanan dan obat-obatan. Pemantauan dapat menjadi tidak nyaman bagi pasien dan
memiliki implikasi biaya tambahan. Huangin memiliki onsetofaction morerapid, tetapi harus
diberikan secara parenteral, yang sering dilakukan oleh profesional perawatan kesehatan jika
pasien tidak mau. Penggunaan heparin jangka panjang dapat dikaitkan dengan osteopenia,
trombositopenia, atau hepatitis idiopatik [3]. Perawatan harus diambil jika ada disfungsi ginjal
yang signifikan; Reaksi hipersensitivitas alsorecognis, yang mungkin memerlukan beralih dari
persiapan heparin dan / atau berubah menjadi antikoagulan alternatif [51]. Kebutuhan untuk
mengembangkan antikoagulan baru, dengan kemudahan penggunaan yang lebih baik dan profil
efek samping, telah memuncak dalam beberapa obat baru dalam praktek klinis, yang menghambat
protein koagulasi tunggal (misalnya, faktor X diaktifkan atau trombin) [65]; Tabel 1; Gambar. 1).
Obat-obatan yang bekerja langsung ini telah diberi label sebagai 'antikoagulan oral langsung'
(DOAC) dan sekarang disetujui untuk digunakan dalam berbagai indikasi tradisional untuk
antikoagulan. Meskipun mereka lebih mahal daripada antikoagulan konvensional, biaya diimbangi
oleh onset aksi yang cepat dan kurangnya kebutuhan untuk pemantauan [65]. Pengalaman klinis
pasien DOACsin dengan sirosis terbatas, karena banyak dari uji klinis awal yang melibatkan
antikoagulan baru ini menyingkirkan pasien dengan penyakit hati lanjut. Oleh karena itu data
dibatasi untuk studi in vitro dan farmakologis, laporan kasus terisolasi dan penelitian kohort
retrospektif kecil [28]. Dabigatran adalah inhibitor thrombin langsung oral; tidak ada perbedaan
dalam penanda koagulasi yang diamati setelah pemberiannya antara kontrol yang sehat dan pasien
dengan sirosis Child-Pugh B.
[56]. Namun, efek antikoagulan in vitro telah terbukti meningkat dengan meningkatnya keparahan
penyakit hati [45]. Tidak ada uji klinis sampai saat ini yang menggunakannya pada pasien penyakit
hati kronis. Rivaroxaban, faktor Xa inhibitor, juga menarik. Kutibza dan rekan menunjukkan
peningkatan tingkat obat dan perpanjangan PT pada pasien dengan sirosis Child-Pugh B setelah
pemberian dosis tunggal rivaroxaban tetapi tidak ada efek samping yang dilaporkan [30]. Sebuah
kasus PVT akut pada pasien dengan Child-Pugh A sirosis diobati dengan sukses dengan
rivaroxaban juga telah dijelaskan [33]. Intagliata dkk. baru-baru ini melaporkan pada 20 pasien
dengan sirosis ChildPugh A / B yang telah diobati dengan DOAC [26]. Indikasi utama adalah
PVT, dan hampir separuh telah diberikan rivaroxaban; sisanya telah diresepkan megapixaban,
lainfactorXainhibitor. Mereka melaporkan tidak ada peningkatan yang signifikan dalam risiko
perdarahan pada mereka yang diberi DOACs bila dibandingkan dengan pasien dengan sirosis yang
telah diobati dengan antikoagulan tradisional; tidak ada hepatotoksisitas yang diamati.

Gambar. 1. Mekanisme aksi antikoagulan. Dabigatran: penghambat trombin langsung. Rivaroxaban, apixaban: faktor
Xa inhibitor langsung. Antagonis vitamin K (yaitu, warfarin): penghambatan sintesis faktor pembekuan vitamin K-
dependent II, VII, IX dan X (serta protein antikoagulasi protein C dan protein S). Heparin: berikatan dengan inhibitor
enzim antitrombin III, menyebabkan perubahan konformasi yang mengaktifkan protein; diaktifkan antitrombin III
kemudian menginaktivasi beberapa protease serin, khususnya trombin dan faktor Xa. TFPI: inhibitor jalur faktor
jaringan.

Penelitian prospektif yang lebih besar diperlukan untuk menentukan apakah obat ini dapat
direkomendasikan untuk penggunaan rutin pada mereka yang memiliki penyakit hati kronis. Satu
perhatian penting yang penting mengenai DOAC adalah kurangnya obat penawar yang tersedia
secara luas. Data dari rekomendasi klinis menunjukkan bahwa fragmen antibodi monoklonal
tunggal, idarucizumab, efektif untuk pembalikan dabigatran [40], sedangkan obat baru dan exanet
dapat segera mengisi celah terapi ini untuk faktor Xa inhibitor langsung [14]. Tidak hanya perlu
memeriksa keefektifan dan keamanan DOAC dalam mengobati trombosis pada pasien dengan
penyakit hati kronis, tetapi juga efek potensial dari obat-obat ini dalam mencegah perkembangan
menjadi sirosis dan dekompensasi, pada pasien pra-sirosis dan Anak-Pugh A, masing-masing.
Adakah manfaat potensial untuk penggunaan obat antikoagulan di luar profilaksis dan pengobatan
trombosis pada pasien dengan penyakit hati kronis?
Dalam uji coba terkontrol secara tunggal, tunggal, penggunaan profilaksis enoxaparin, sebuah
LMWH, dievaluasi pada 70 pasien dengan Child-Pugh B atau C cirrhosis, untuk menentukan
apakah insidens PVT dapat dikurangi [61]. Pasien diacak untuk pengobatan dengan 4000IU
enoxaparin selama 48 minggu, atau pada kelompok kontrol yang menerima pengobatan standar
(tanpa antikoagulasi). Pada 48 minggu, tidak ada pasien yang diacak ke kelompok enoxaparin telah
mengembangkan PVT vs 16,6% dari kelompok kontrol. Selain itu, ada pengurangan yang
signifikan dalam kekambuhan berulang atau dekompensasi hati (didefinisikan sebagai
perkembangan asites, ensefalopati, peritonitis bakterial spontan atau perdarahan hipertensi portal)
pada kelompok enoxaparin vs kelompok kontrol (11,7% vs 59,4%). Selain itu, ada peningkatan
kelangsungan hidup bebas transplantasi di lengan yang mendapat enoxaparin. Peningkatan
dekompensasi hati dan kelangsungan hidup mungkin terkait, sebagian, dengan pencegahan PVT,
tetapi ini saja tidak dapat menjelaskan efeknya. Para penulis telah menyarankan kemungkinan efek
perlindungan tambahan pada mikrosirkulasi usus [61]. Kajian ini tidak dirancang untuk digunakan
dalam mekanisme pengganggu di mana manfaat kelangsungan hidup diberikan, dan pekerjaan
lebih lanjut diperlukan untuk mengklarifikasi ini. Sementara hasil ini provokatif dan menarik,
penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memvalidasi mereka, mengkarakterisasi mekanisme
tindakan, dan mengidentifikasi subkelompok pasien yang akan mendapatkan manfaat dari strategi
ini, sebelum secara rutin digunakan [20].
Serta pengakuan yang berkembang bahwa sirosis mungkin merupakan keadaan prothrombotic, ada
juga semakin banyak bukti yang mendukung hubungan antara kondisi prothrombotik dan fibrosis
hati yang canggih. Beberapa penelitian telah mengkonfirmasi bahwa kehadiran thrombofilia
semakin meningkatkan risiko fibrosis berat pada orang dengan hepatitis virus kronis. Pasien
dengan hepatitis B kronis atau infeksi HCV dengan fibrosis lanjut (tahap Ishak 4-6) secara
signifikan lebih mungkin memiliki thrombophiliarelatedto proteinC defisiensi, plasminogen dan
anti-thrombin III dibandingkan dengan pasien dengan fibrosis lebih [39]. Selanjutnya,
FactorVLeiden (FVL) - sebuah mutasi dalam sistem koagulasi yang menyebabkan resistensi
protein C dan ampli fi kasi yang aktif dari rujukan koagulasi - memberikan peningkatan hampir
empat kali lipat dalam risiko fibrosis cepat progresif pada populasi Kaukasia dengan HCV kronis
[63]. Defisiensi protein C, peningkatan ekspresi faktor VIII, dan hiperhomosisteinemia juga
dikaitkan dengan percepatan.
fibrosis pada pasien dengan HCV kronis [46]. Selain itu, penelitian kohort berbasis populasi di
Belanda mengidentifikasi adanya mutasi FVL atau prothrombin G202010A yang menyandarkan
diri pada faktor-faktor reaksi untuk skor penilaian P8.0 kPa pada elastografi transien [42].
Penelitian pada hewan telah menunjukkan hasil yang sama; C57BL / 6 tikus yang diobati dengan
karbon tetraklorida untuk menginduksi fibrosis berkembang secara signifikan lebih banyak
fibrosis jika menggoreskan FVimutasi pada typemice-wan [5]. Sekarang ada hubungan yang
mapan antara aktivasi kaskade koagulasi dan perkembangan fibrosis hati, termasuk peran protein
koagulasi [4]. Pertama, seperti yang dijelaskan di atas, studi epidemiologi telah menunjukkan
hubungan antara kondisi thrombophilic dan fibrosis hati yang lebih maju [63,39,46,42]. Kedua, di
samping perannya dalam mengaktivasi fibrinogen, trombin telah terbukti meningkatkan
fibromesis melalui reseptor yang diaktivasi oleh protease (PAR) - aktivasi yang diperantarai dari
corong-campak labu jantung (HSC) [4] .Model-model tubuh janin yang dicium menunjukkan
bahwa faktor jaringan jantung dapat menjadi mediator kunci yang mendasari inisiasi lokal dari
koagulasi kaskade dalam sirosis [48]. Factor Xa (FXa), suatu protease yang mengaktifkan hulu
thrombin dalam kaskade koagulasi, juga telah terbukti meningkatkan fibermgenesis, baik oleh
generasi thrombin dan aktivasi HSC yang dimediasi PAR [17] Hal ini menjadikannya sebagai
target terapi potensial yang menarik.
Jika keadaan prothrombotic mempercepat fibrosis hati, dan protein koagulasi mengaktifkan HSC
untuk mempromosikan fibrosis, maka sebaliknya, antikoagulasi dapat membalikkan fibrosis hati.
Data dari beberapa penelitian hewan mendukung hipotesis ini. Sebagai contoh, antagonis warfarin
dan thrombin telah terbukti memiliki sifat anti-fibrosis dalam model tikus tetraklorida karbon dari
fibrosis hati [5]. Rivaroxaban, penghambat FXa langsung bertindak lisan, telah terbukti lebih
efektif dalam menekan fibrosis daripada penghambatan thrombin langsung, dalam data abstrak
yang menyajikan dari model tikus thioacetamide dari fibrosis hati [17]. Konsisten dengan ini,
pemberian enoxaparin dalam jangka panjang pada model tikus sirosis (diinduksi menggunakan
karbon tetraklorida atau tioacetamide) menghasilkan peningkatan baik hipertensi portal dan
fibrosis hati. Ini mungkin dicapai dengan mempotensiasi regresi fibrosis, dan menghasilkan
pengurangan tekanan portal [10]. Sebaliknya, interaksi yang jelas antara fibrin dan aMb2 pada
leukoytes diidentifikasi dalam satu studi tentang cedera hati kolestatik kronis pada tikus (diinduksi
oleh alfa-naphthylisothiocyanate), dan menghasilkan ofensif fibrosis hati [29]. Secara kolektif,
data ini menunjukkan bahwa sementara antikoagulan bisa memiliki berperan sebagai agen anti-
fibrosis pada fibrosis non biliaris, sebaliknya, dapat mempercepat fibrosis pada penyakit empedu
kronis. Sebuah studi multi-center fase II yang berbasis di Inggris yang mengevaluasi efek anti-
fibrosis dari terapi antikoagulasi warfarin pada pasien yang ditransplantasikan untuk sirosis HCV
baru-baru ini melaporkan hasil sementara, yang berpotensi mendukung temuan ini pada manusia.
Penurunan skor fibrosis pada satu tahun pasca OLT pada pasien yang diobati dengan warfarin
ditunjukkan, dibandingkan dengan pasien yang tidak menggunakan antikoagulan; penyelesaian
studi ini ditunggu untuk memvalidasi temuan ini [18]. Efek menguntungkan pada kedua fibrosis
dan tekanan portal mungkin, sebagian, menjelaskan efektivitas antikoagulasi dalam mencegah
dekompensasi pada pasien dengan sirosis. Penelitian lebih lanjut mengeksplorasi manfaat dari
antikoagulan dalam pengaturan ini diperlukan.
Kembali ke kasus klinis
Dalam konteks bukti di atas, kasus klinis asli sekarang dapat ditinjau kembali. Pria ini jelas pada
peningkatan risiko VTE karena mobilitasnya yang berkurang, serta penyakit hati kronisnya.
Alasan kontraindikasi untuk profilaksis VTE yang disarankan oleh dokternya sebelumnya tidak
sangat valid, yaitu:
INR-nya hanya diperpanjang sedikit. Literatur saat ini menunjukkan bahwa profilaksis VTE pada
pasien dengan sirosis tampaknya tidak terkait dengan risiko perdarahan yang signifikan,
setidaknya ketika INR di bawah 1,5 [49]. Selain itu, keterbatasan penggunaan INR berkepanjangan
sebagai penanda risiko perdarahan pada mereka dengan penyakit hati kronis sekarang semakin
dipahami [59]. Dia memilikinya
Variasi disesuaikan dengan tepat, meminimalkan kemungkinan perdarahan dari rute ini. LMWH
adalah obat yang bekerja singkat, dan dapat dihentikan setidaknya 12 jam sebelum prosedur
invasif, seperti paracentesis.
Dosis profilaksis LMWH telah terbukti efektif mencegah terjadinya PVT dalam pengaturan uji
coba terkontrol secara acak [61]. Namun, literatur mengenai efikasi dosis profilaksis antikoagulan
dalam mencegah VTE pada pasien rawat inap yang berbeda, dan penelitianprospektif lebih lanjut
diperlukan. Berdasarkan data yang tersedia saat ini, keputusan tentang penggunaan profilaksis
VTE pada pasien dengan sirosis harus diputuskan berdasarkan kasus per kasus. Mengingat faktor
risiko pria yang jelas ini untuk VTE, digabungkan dengan risiko perdarahan rendah yang jelas
setelah perawatan variasinya, kasus yang menarik mungkin dibuat bahwa potensi manfaat
farmakologi profilaksis VTE melebihi risiko yang mungkin terjadi selama penerimaannya baru-
baru ini. Algoritma yang diusulkan untuk penggunaan profilaksis terhadap penyakit tromboemboli
vena pada orang dengan sirosis diberikan pada Gambar. 2.

Gambar. 2. Algoritma yang diusulkan untuk penggunaan profilaksis terhadap penyakit tromboemboli vena pada orang
dengan sirosis. ⁄Kami belum menyatakan ambang batas INR untuk mendefinisikan risiko tinggi perdarahan pada
sirosis, mengingat keterbatasan INR dalam menilai risiko perdarahan pada pasien ini. Ini harus dinilai berdasarkan
kasus per kasus. ⁄⁄ Pasien yang terkena akan memerlukan band ligasi / beta-blokade sebelum mempertimbangkan
farmakologi profilaksis VTE [61,20].

Pengobatan emboli paru pada pasien dengan sirosis

Sedangkan kedua heparin dan VAS secara konsisten menunjukkan efikasi terapeutik untuk
pengobatan trombosis vena splanchnic, ada sangat sedikit studi yang membahas efeknya dalam
pengobatan VTE pada pasien dengan penyakit hati kronis. Selain itu, ada ketidakpastian tentang
bagaimana cara mengatur antikoagulan ini secara optimal dan memantau efeknya dengan aman
pada pasien ini. Oleh karena itu, rekomendasi tersebut saat ini diinformasikan oleh data in vitro
dan pengalaman dokter daripada bukti khusus (Tabel 1). Namun, berdasarkan ekstrapolasi dari
studi dalam pengobatan trombosis vena splanchnic, mungkin dapat dikatakan bahwa salah satu
dari kelas pengobatan ini bisa menjadi perawatan yang efektif untuk emboli paru pada pria ini.
Penelitian yang sama telah menunjukkan bahwa jika skrining / pengobatan varicesal tepat sebelum
memulai antikoagulasi, maka penggunaan obat-obatan ini tidak terkait dengan risiko perdarahan
tambahan yang signifikan dibandingkan dengan penggunaannya pada pasien dengan tidak ada
penyakit hati kronis (Tabel 2) . Ini tampaknya menjadi kasus bahkan ketika antikoagulasi dimulai
segera setelah perawatan endoskopi dari varises dengan tanda-tanda merah [34]. Pedoman saat ini
merekomendasikan [20]:
Target INR 2,0-3,0 tempat VKA digunakan. TargetAPTT memanjang sampai 1,5,5,5 kali lipat
nilai normal di mana heparin terbiaskan diberikan. Tidak ada pemantauan laboratorium rutin
terhadap efek antikoagulasi dari LMWH. Namun, pedoman ini mengakui bukti yang terbatas
tentang rekomendasi ini dibuat [20], dan studi acak lebih lanjut diperlukan untuk mengumpulkan
bukti tambahan dan memberikan panduan lebih lanjut dalam bidang ini. Heparin yang tidak
terfraksionasi mungkin memerlukan pemantauan lebih dekat daripada LMWH pada pasien-pasien
ini; pasien sirosis tampaknya memiliki kepekaan yang meningkat terhadap heparin yang tidak
terpecah dibandingkan dengan pasien non-sirosis [44], dan risiko trombositopenia yang diinduksi
heparin mungkin lebih tinggi dengan heparin yang tidak terfraksionasi. Oleh karena itu, pada titik
waktu ini, LMWH atau VKA adalah opsi utama yang tersedia.
Ada pengalaman terbatas dalam penggunaan DOAC untuk mengobati penyakit trombotik pada
mereka dengan penyakit hati kronis. Sedangkan data awal menunjukkan bahwa mereka mungkin
aman dan efektif dalam pengaturan ini [26,28], penelitian lebih lanjut diperlukan sebelum
rekomendasi untuk penggunaan rutin dapat dibuat.
Kesimpulan
Ada tantangan mengenai penggunaan antikoagulan pada pasien dengan penyakit hati kronis, mulai
dari masalah keamanan yang sudah ada sebelumnya, tidak adanya pedoman rinci yang ditetapkan,
dan kurangnya studi prospektif yang cukup bertenaga. Ada pemahaman yang cepat muncul tentang
peran antikoagulasi pada mereka dengan penyakit hati kronis untuk berbagai indikasi. Ini termasuk
efek langsung mereka pada mengobati trombosis dan untuk peran potensial yang mungkin mereka
miliki dalam mengurangi peristiwa dekompensasi, serta berpotensi sifat anti-fibrosis mereka.
DOACs menawarkan keunggulan berbeda dibandingkan antikoagulan tradisional, tetapi data lebih
lanjut mengenai keamanan dan keefektifan mereka diperlukan sebelum mereka dapat diadopsi ke
dalam praktek klinis rutin.
Konflik kepentingan
Para penulis yang telah mengambil bagian dalam penelitian ini menyatakan bahwa mereka tidak
memiliki apa pun untuk mengungkapkan mengenai konflik atau kepentingan pendanaan dengan
memperhatikan naskah ini.
Dukungan keuangan
Divisi ini menerima dukungan dari Pusat Penelitian Biomedis Lembaga Penelitian Kesehatan
Nasional (NIHR) yang berbasis di Imperial College Healthcare NHS Trust dan Imperial College
London.
Kontribusi penulis
MRT dan AD berasal konsep untuk naskah. Ketiga penulis berkontribusi pada penulisan naskah.
Ketiga penulis membaca dan menyetujui naskah akhir.
Tabel 1. Ringkasan penggunaan obat antikoagulan pada pasien yang mengalami romboemboli
pada pasien rawat inap dengan keluhan normal.