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RELATÓRIO FINAL – PIBIC/CNPq 2017/2018

Eficiência de incorporação de furosemida em partículas desenvolvidas a


partir de blenda de sericina e alginato

Aluna: Maryenne Sayuri Missawa Moma


Orientadora: Profª Drª Melissa Gurgel Adeodato Vieira
Coorientadora: Ieda Cecília Saldanha Bezerra

1. Resumo

Neste projeto de Iniciação Científica, buscou-se estudar uma forma


farmacêutica de entrega oral do fármaco furosemida que aumente o tempo de
liberação do composto ativo, em uma blenda de sericina e alginato de sódio,
para aliviar os efeitos adversos causados por esse fármaco como diurese
rápida e intensa. A sericina foi extraída de casulos de bicho da seda (Bombyx
mori), enquanto o alginato de sódio e a furosemida foram adquiridos
comercialmente. Iniciando com a preparação da blenda e a posterior
incorporação do fármaco, o projeto culminou na avaliação da eficiência de
incorporação do fármaco na blenda e no estudo do seu perfil de liberação com
modelagem cinética. As partículas foram caracterizadas por análises de
microscopia eletrônica de varredura (MEV) e de difração de raios X (DRX). Os
resultados obtidos indicaram que a formulação que apresentou melhor
desempenho foi a F2, com o maior tempo de liberação, maior incorporação e
menor concentração de alginato em relação à partícula F4. Os modelos
Weibull, Korsmeyer-Peppas e Hopfenberg se ajustaram melhor à curva de
dissolução apresentada pela formulação F2. As análises de MEV e DRX
confirmaram a presença de furosemida na blenda polimérica de sericina e
alginato.

Palavras-chave: sericina, alginato, furosemida, blenda, incorporação de


fármaco.
2. Introdução

A furosemida, fármaco estudado neste trabalho, é um diurético


empregado no tratamento de edemas atrelados à insuficiência renal, cardíaca
e hepática e, principalmente, de hipertensão. Em humanos, a absorção de
furosemida ocorre principalmente no começo do intestino delgado, sendo
excretada pela urina, praticamente sem alterações. A sua depuração
plasmática é aproximadamente de 0,09–0,18 L/h/kg, e sua meia-vida é de 30–
120 min (GRANERO et al., 2010).

Esse fármaco apresenta, como efeito colateral, períodos rápidos e


intensos de diurese, causados, principalmente, quando o medicamento é
administrado em doses muito altas ou quando se faz uso prolongado do
mesmo. Esse efeito é proveniente da inibição da reabsorção de alguns sais e
causa grande desconforto aos pacientes (GRANERO et al., 2010).

A furosemida é encontrada comercialmente em comprimidos de


liberação imediata que carregam toda a dose do fármaco em uma única porção
(sistema monolítico), logo estão sujeitos à falha na liberação do principio ativo,
seja por superdosagem ou por ausência da liberação.

A fim de superar as limitações da forma farmacêutica disponível


comercialmente, foram propostas alterações na forma de encapsulação da
droga a fim de modificar a sua forma de liberação, diminuindo assim os efeitos
colaterais. A ingestão do medicamento de liberação modificada pode ser
menos danosa ao sistema digestório por apresentar menor risco de liberação
rápida, “dose dumping” e irritação da mucosa por liberação concentrada em
uma área reduzida. Os tipos de liberação modificada (Tabela 1) foram
categorizados por Aulton (1988). Também foi proposta a aplicação do sistema
multiparticulado que é composto por pequenas unidades carreadoras de
fármaco. Esse sistema apresenta maior fluidez no trato digestivo pelo tamanho
das partículas e tem “esvaziamento gástrico mais previsível e menor
variabilidade na absorção” (PEZZINI et al., 2007), até chegar ao intestino
delgado, onde o composto ativo é melhor absorvido (GRANERO et al., 2010).
Tabela 1. Categorias de liberação modificada e suas descrições

Categoria de Explicação básica


liberação

A liberação não ocorre logo após o consumo do


Retardada
medicamento, podendo ser de dose única ou múltipla.

Há uma primeira liberação após o consumo e outras


Repetida
doses são liberadas em tempos espaçados.

Aumenta o tempo de absorção do fármaco e, como


Prolongada consequência, diminui a frequência de administração
do medicamento.

Uma primeira dose é liberada após o consumo do


Sustentada medicamento, seguida de uma liberação gradual, que
mantém a concentração do princípio ativo.

Toda liberação ocorre lentamente, garantindo a dose


Extendida
terapêutica por um grande período de tempo

A liberação ocorre em uma taxa constante, para suprir


Controlada
a dose terapêutica.

Dentre os materiais que vêm sendo aplicados para a encapsulação de


fármacos visando à liberação modificada está o alginato de sódio (LEE;
MONEY, 2012).

O alginato é um polímero advindo de algas marrons (feofíceas), extraído


por soluções alcalinas, como de NaOH, e posteriormente filtrado e precipitado
por cloreto de sódio ou de cálcio (LEE; MONEY, 2012). Esse polissacarídeo
tem características propícias a formas farmacêuticas orais como
biocompatibilidade, bioadesividade (devido as densidade de cargas),
sensibilidade ao pH, capacidade de aprisionamento e liberação de proteínas
(GEORGE; ABRAHAM, 2006) e “não toxicidade, hidrofilicidade e capacidade
de formar gel” (RAPHAEL; SONE; GIMENES, 2014).

Khandai et al. (2010) propuseram a incorporação de aceclofenaco em


alginato com adição de sericina à blenda como agente retardante de liberação,
e observaram o tempo de liberação maior em blendas com mais sericina em
sua composição. Vidart el al (2016), também usando sericina e alginato, mas
para incorporação de diclofenaco de sódio, concluíram que a sericina aumenta
a eficiência de incorporação do fármaco, diretamente proporcional à quantidade
de sericina adicionada.

A sericina é o segundo composto de maior concentração (25-30%) na


composição do casulo do Bombyx Mori (bicho-da-seda), atrás da fibroína, que
origina o tecido de seda. A sericina não é aproveitada na produção da seda, e
o seu uso poderia diminuir o custo para o tratamento de descarte nessa
indústria, agregando-o valor econômico e social (ZHANG, 2002).

Essa proteína apresenta propriedades antibacterianas, de absorção de


água e de resistência à oxidação e aos raios UV. A sericina é composta de
quatro porções de massas distintas, portanto não é uma proteína homogênea.
A sua dissolução em água quente permite a separação dessas porções por
hidrólise (GULRAJANI, 2008). As moléculas de alta massa molecular já foram
estudadas com aplicação em biomateriais, hidrogéis, tecidos e fibras (ZHANG,
2002).

Dentre as formas de extração da sericina (com água, com sabão,


básica, ácida ou por enzimas), a extração aquosa mostra-se a melhor opção
dentre as analisadas por Tomadon (2011) e Silva (2016), pela facilidade do
processo e da solubilidade de sericina em água fervente (TURBIANI, 2011). O
método também permite a diminuição da viscosidade do material (GULRAJANI,
2008) e a menor degradação da sericina no processo garante a manutenção de
propriedades importantes de tal material (RANGI; JAJPURA, 2015).

Nesse trabalho, foi proposta a encapsulação de furosemida em blenda


de sericina e alginato visando à modificação da sua liberação. As partículas de
sericina, alginato e furosemida foram produzidas por gelificação iônica, método
conhecido por sua rapidez, baixo custo e facilidade de operação (KHANDAI,
2010).
3. Materiais e Métodos

3.1. Materiais
Os casulos do bicho da seda (Bombyx mori) foram doados pela empresa
Bratac, Londrina - PR. O alginato de sódio e a furosemida foram obtidos
comercialmente, da empresa Sigma-Aldrich e da Purifarma, respectivamente.
Os reagentes fosfato de sódio tribásico (Na3PO4.12H2O), fosfato de potássio
monobásico (KH2PO4) e hidróxido de sódio (NaOH) foram adquiridos junto a
empresa brasileira Dinâmica. O ácido clorídrico (HCl) foi fornecido pela Synth e
o cloreto de cálcio anidro (CaCl2) pela Anidrol, ambas brasileiras.

A extração da sericina é realizada em autoclave vertical, a blenda é


formada em dispersor Ultraturrax® e o gotejamento utiliza de agitador
magnético e bomba peristáltica.

Nos ensaios são utilizados pHmetro, pipeta volumétrica automática,


ultrassom para auxiliar na dissolução das soluções e espectrofotômetro UV-vis.

3.2. Métodos

3.2.1. Extração da sericina

Primeiramente, os casulos foram limpos e cortados em pedaços


menores de aproximadamente 1 cm², depois foram secos em centrífuga
manual e colocados em estufa a 40 ºC. Para a extração, 40g de casulos para
cada litro de água utilizado são colocados em uma autoclave a 120 ºC
(1 kgf.cm-2) por 40 minutos.

O conteúdo resultante foi filtrado em papel filtro onde a sericina


permanece em solução e a fibroína, sólida, foi retirada. A solução de sericina
foi deixada em temperatura ambiente por um dia, enquanto a fibroína foi
descartada. Após atingir a temperatura ambiente, a solução de sericina foi
congelada por 24 horas. Quando descongelada, a sericina passa pelo processo
de fracionamento, onde duas fases são formadas: uma composta de sericina
de alta massa molecular, que foi utilizada na preparação das partículas e a
outra formada pela sericina de baixa massa molecular, que foi descartada. A
separação das duas fases é feita através da filtração em papel filtro. Após a
separação, foi ajustada a concentração de sericina na solução resultante para
2,5% (m/v), conforme estudado por Silva (2016).

3.2.2. Produção da blenda e formação de partículas

Após ser ajustada para 2,5 % (m/v), a solução de sericina foi aquecida a
70 ºC por 10 minutos em autoclave para ser totalmente solubilizada. A solução
foi retirada da autoclave e foi resfriada até 55°C. O alginato foi então
adicionado à solução para formação da blenda. A mistura foi agitada a 4000
rpm em Ultraturrax®. Após a homogeneização, a furosemida foi adicionada e
agitada a 8000 rpm. As composições das partículas de sericina e alginato com
furosemida são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Formulação e indicação das blendas produzidas no projeto

Composição (% m/v)
Formulação
Sericina Alginato Furosemida

F1 2,5 2,0 2,0

F2 2,5 2,0 4,0

F3 2,5 2,8 2,0

F4 2,5 2,8 4,0

F5 2,5 2,4 3,0

BF2 0 2,0 4,0

Depois de homogeneizada, a blenda foi gotejada em solução de CaCl2


3% (m/v) sob agitação com auxílio de uma bomba peristáltica e chapa de
agitação magnética a fim de promover a reticulação iônica das partículas.
Essas foram levadas à agitação em Jar test a 100 rpm por 30 minutos para
garantir a sua total reticulação. Posteriormente, as partículas foram lavadas,
com água corrente e deionizada e, depois, secas à temperatura ambiente.
3.2.3. Avaliação da eficiência de incorporação do bioativo

Colocou-se 0,1 g de cada formulação das blendas em 500 ml de solução


tampão de fosfato de pH 6,8 por 24 horas. A solução foi filtrada com papel filtro
e a concentração de furosemida presente nas partículas foi avaliada por meio
da absorção medida em UV-Vis. A eficiência de incorporação é calculada a
partir da Equação 1.

Equação 1. Eficiência de incorporação

Concentração experimental
Eficiência de incorporação = ⋅ 100%
Concentração teórica

3.2.4. Dissolução In Vitro e Modelagem da Cinética de Liberação

A dissolução In Vitro visa simular a liberação do fármaco em condições


similares às do intestino, onde a furosemida é mais bem absorvida. O ensaio
de dissolução foi realizado conforme metodologia apresentada na Farmacopeia
Brasileira (2010) em dissolutor de comprimidos e cápsulas, aparato I (cesto)
com agitação de 50 rpm a 37°C ± 0,5°C em 900 mL de solução tampão de
fosfato pH 6,8. Para o teste, as partículas foram pesadas de modo que a
quantidade de furosemida presente fosse igual a 40 mg, dose comumente
encontrada em versões comerciais do medicamento. Em tempos pré-
determinados, alíquotas de 5 mL de solução foram retiradas e 5 mL de solução
tampão foram repostos. As concentrações do fármaco liberado nesses
intervalos de tempo foram medidas por espectroscopia UV-visível.

Depois de analisar a literatura de Costa e Lobo (2001) e Dash et al.


(2010) para modelos de dissolução, os seguintes modelos foram destacados
para comparar com os dados experimentais. Para todos os modelos a seguir,
Q é a liberação da droga, Q0 é a quantidade inicial, Q/Q∞ é a fração do fármaco
liberada, Kx são constantes características de cada modelo, e t é o tempo
desde o início da dissolução.
Ordem zero: modelo usado para descrever os sistemas de liberação
ideal, onde uma mesma quantidade de fármaco é liberada por unidade de
tempo.

Equação 2. Modelo de Ordem zero

Q = Q0 + K 0 t

Primeira Ordem: nesse modelo, a taxa de liberação de fármaco só


depende da sua quantidade.

Equação 3. Modelo de Primeira ordem

𝑄 = Q0 e−K1 t

Modelo de Higuchi: considera que a etapa limitante da liberação seja a


difusão do fármaco dissolvido através da matriz. Além disso, esse modelo
considera os processos de intumescimento e erosão insignificantes.

Equação 4. Modelo de Higuchi

Q = K H t 0,5

Modelo de Weibull: modelo empírico que se ajusta adequadamente para


processos variados de dissolução. Ele é representado pela equação 5 na qual
T é o tempo de latência, a é o tempo de escala do processo, b caracteriza o
formato da curva: b = 1 é exponencial, com um início parabólico e depois um
comportamento exponencial se b < 1, e sigmoide com curvatura ascendente se
b > 1.

Equação 5. Modelo de Weibull

−(t − T)b
Q = Q0 [1 − exp( )]
a

Modelo de Korsemeyer-Peppas: modelo empírico, em que n é estipulado


para difusão Fickiana (n = 0,45), transporte de caso II (n = 0,89), anômala (0,45
< n < 0,89) e transporte de super caso II (n > 0,89), para sistemas poliméricos
até os 60% da liberação.
Equação 6. Modelo de Korsemeyer-Peppas

Q
= K KP t n
Q∞

Modelo de Hopfenberg: modelo indicado para matrizes de polímeros


erodíveis, com a área superficial constante na degradação. O parâmetro a é o
raio inicial da figura geométrica, e C0 é a concentração inicial do fármaco.
Tomando n = 2, o modelo é de um cilindro, e para n = 3, o modelo é uma
esfera.

Equação 7. Modelo de Hopfenberg

Q Kt n
= 1 − [1 − ]
Q∞ C0 a

A avaliação do ajuste dos modelos às curvas de dissolução obtidas


experimentalmente é feita a partir da análise do coeficiente de determinação
(Equação 8) e do Critério de Informação de Akaike (AIC), que “escolhe o
modelo com uma distribuição de probabilidade com a menor discrepância com
a verdadeira distribuição” (traduzido de Busemeyer e Diederich, 2014). O
modelo mais bem ajustado é aquele que apresenta maior R2ajustado (mais
próximo de um) e menor AIC (Costa e Lobo, 2001).

Equação 8. Definição de R2ajustado

2
(𝑛 − 1) 2
𝑅𝑎𝑗𝑢𝑠𝑡𝑎𝑑𝑜 =1− 𝑅
(𝑛 − 𝑝)

3.2.5. Avaliação da cristalinidade das partículas por Análise de Difração de


Raios X (DRX)

A difração de raios X (DRX) fornece informações sobre a cristalinidade


das amostras, seja quantitativa (porcentagem de cristalinidade, pureza) ou
qualitativamente (caracterização da amostra). Neste trabalho, a análise foi
empregada para verificar a presença da furosemida na blenda de sericina e
alginato a partir da comparação dos difratogramas do fármaco puro, da blenda
sem fármaco incorporado e da partícula carregada com o princípio ativo.
3.2.6. Estudo morfológico das partículas por Microscopia Eletrônica de
Varredura (MEV)

O microscópio eletrônico de varredura pode aumentar a imagem em


300.000 vezes ou mais, e pode ser utilizado para adquirir informações de
morfologia, topologia, e identificação de elementos químicos de uma amostra
sólida. O princípio da técnica é atingir a amostra com um feixe de elétrons
acelerados, e os sinais produzidos por tal interação são lidos por detectores.
Os elétrons secundários (secondary electrons, SE) e os retroespalhados
(backscatterering electrons, BSE) formam as imagens obtidas nessa
microscopia (DEDAVID et al., 2007). Essa técnica foi utilizada nesse trabalho
para investigar a incorporação da na blenda de sericina e alginato bem como
para estudar a morfologia das partículas produzidas.
4. Resultados e Discussão

4.1. Avaliação da eficiência de incorporação

As partículas produzidas são sólidas, de coloração branca e, de maneira


geral, de formato esférico (Figura 1). Essas partículas foram submetidas ao
teste de eficiência de incorporação, em triplicata, e a média dos três resultados
foi resumida na Figura 2.

Figura 1. Partículas produzidas com formulações: a) F1, b) F2, c) F3, d) F4, e) F5 e f) BF2
Figura 2. Resultados de eficiência de incorporação do fármaco na blenda

As formulações F1, F2, F3, F4, F5 e BF2 contêm a mesma concentração


de sericina. Analisando o valor absoluto da eficiência destas partículas,
observa-se que entre as formulações de mesma concentração de alginato, as
de maior concentração de furosemida (F2 e F4) resultaram em melhor
eficiência de incorporação de fármaco que as demais (F1 e F3,
respectivamente). Comparando as fórmulas F2 e F4, a concentração maior de
alginato presente parece não influir na eficiência de incorporação da blenda.
Entre a partícula F2 e a BF2, em que a diferença na composição é a ausência
de sericina na segunda, observou-se a melhora na eficiência de incorporação
na F2.

A análise inicialmente da eficiência de incorporação indicou a F2 como a


melhor formulação. Quando se fez uma análise estatística dos resultados,
através do teste de Tukey (95% de confiança), nota-se que as partículas
apresentam semelhança entre si. A relação de similaridade é apresentada na
Tabela 3.

A partir destes resultados, não foi estatisticamente possível indicar a


melhor partícula dentre as produzidas com base apenas na eficiência de
incorporação.
Tabela 3. Relação de equivalência estatística das eficiências de incorporações médias das
formulações estudadas

Formulação Semelhante a:

F1 F2, F3, F4, F5, BF2

F2 F1, BF2

F3 F1, F4, F5, BF2

F4 F1, F3, F5, BF2

F5 F1, F3, F4, BF2

BF2 F1, F2, F3, F4, F5

4.2. Dissolução In Vitro e Modelagem da Cinética de Liberação

As curvas de dissolução das formulações estudadas são apresentadas


na Figura 3. O tempo de liberação de toda a dose do fármaco contido na
partícula foi de 600, 720, 420, 840, 660, e 540 minutos para as formulações F1,
F2, F3, F4, F5 e BF2, respectivamente. O estudo de dissolução permitiu
classificar a liberação da furosemida pelas partículas produzidas a partir da
blenda polimérica de sericina e alginato como prolongada.

Os maiores tempos de liberação observados foram das formulações F2


e F4. Tal fato deve-se à maior quantidade de furosemida incorporada às
blendas em relações às outras fórmulas. O tempo maior de liberação obtido
pela formulação F2 em relação à BF2 demonstra o melhoramento da partícula
com o acréscimo de sericina à partícula.
Figura 3. Dados sobre a concentração de furosemida liberada em função do tempo para as
formulações: F1-F5 e BF2

4.3. Modelagem matemática das liberações gástrica e entérica

Com o auxílio do programa Maple, foi realizado o ajuste dos modelos de


ordem zero, primeira ordem, Higuchi, Weibull, Korsmeyer-Peppas e
Hopfenberg aos dados experimentais obtidos no estudo de dissolução das
formulações F1-F5 e BF2, conforme Tabela 4.

Para os modelos de liberação, analisados para todas as formulações, os


modelos de Weibull, de Korsmeyer-Peppase de Hopfenberg esférico (n = 3) e
cilíndrico (n = 2) tiveram ajuste mais adequado, por apresentar R2ajustado mais
próximos de 1 (um) e os menores AIC’s. Isso significa que a curva tem formato
sigmoide de curvatura ascendente (parâmetro b do modelo de Weibull maior
que 1), com transporte de super caso II (parâmetro n do modelo de Korsmeyer-
Peppas maior que 0,89), e que as partículas podem ser aproximadas a esferas
e cilindros (modelos de Hopfenberg). O modelo menos ajustado foi o de
Higuchi, que leva à conclusão que a liberação do fármaco não tem
comportamento difusivo.

Tabela 4. Relação de parâmetros calculados para cada modelo e formulação estudados.

Modelo Par. F1 F2 F3 F4 F5 BF2


K0 0,2109 0,1694 0,2881 0,1552 0,2080 0,2198
Ordem zero R2ajustado 0,8232 0,8617 0,9002 0,7831 0,8637 0,9109
AIC 130,19 141,90 93,702 172,60 124,98 99,623
K1 (10-3) 5,3060 3,9296 6,3162 4,2244 4,9404 4,6142
Primeira
R2ajustado 0,9654 0,9757 0,9433 0,9726 0,9627 0,9248
ordem
AIC 96,248 102,96 80,895 120,26 97,054 92,479
KH 4,2998 3,7723 4,8133 3,7729 4,2158 4,1661
Higuchi R2ajustado 0,8451 0,8744 0,7923 0,8702 0,8491 0,7526
AIC 119,29 130,58 96,804 150,7 118,23 107,35
a 929,89 961,74 904,12 1131,6 1068,0 2338,3
b 1,3026 1,2361 1,3460 1,281 1,3098 1,4399
Weibull
R2ajustado 0,9977 0,9962 0,9936 0,9976 0,9973 0,9968
AIC 56,732 73,016 56,240 75,733 58,985 51,688
kKP 0,3231 0,3578 0,3965 0,1782 0,2582 0,1491
Korsmeyer- n 1,0042 0,9301 0,9966 1,0846 1,0389 1,1270
Peppas R2ajustado 0,9813 0,9847 0,9877 0,9812 0,9927 0,9852
AIC 40,897 43,459 30,166 40,008 31,227 33,575
Hopfenberg K2 (10-3) 1,9359 1,4283 2,3514 1,4784 1,7932 1,7175
cilíndrico R2ajustado 0,9942 0,9951 0,9945 0,9888 0,9955 0,9881
(n = 2) AIC 70,031 76,939 52,726 105,04 65,840 67,940
Hopfenberg K3 (10-3) 1,4368 1,0585 1,7376 1,1297 1,3347 1,2683
esférico R2ajustado 0,9921 0,9960 0,9859 0,9931 0,9929 0,9756
(n = 3) AIC 74,319 72,449 64,154 94,957 72,240 77,210

4.4. Análise de Difração de Raios X (DRX)

Foram feitas as caracterizações das partículas que apresentaram


melhores desempenhos nas etapas anteriores F2 e F4 e da partícula BF2, para
efeito de comparação. Os difratogramas de furosemida, das formulações F2,
F4, e BF2, e de blenda de sericina e alginato são apresentados na Figura 4.

O difratograma da blenda de sericina e alginato evidencia a


característica amorfa da blenda, enquanto a natureza cristalina da furosemida é
apresentada no seu difratograma (Furo). As partículas da blenda com o
fármaco carregado apresentam os picos cristalinos característicos do mesmo,
confirmando a sua presença nas partículas estudadas.

Figura 4. Resultado da análise DRX para Furosemida, F2, F4, BF2 e da blenda de sericina e
alginato.

4.5. Microscopia eletrônica de varredura (MEV) das partículas

Foram analisadas imagens das formulações F2, F4, BF2, da furosemida


pura (Furo) e da blenda sem o fármaco (SerAlg) com ampliações de 150 e
5000 vezes, conforme Figura 5.

As imagens obtidas confirmam a presença da furosemida nas partículas


apresentadas. Quando em comparação com a imagem do corte transversal da
partícula sem o fármaco incorporado, as demais apresentam superfície rugosa,
decorrente da presença do principio ativo na formulação. Além disso, é
possível observar que as partículas que contêm sericina em sua composição
apresentam forma mais esférica que aquela que não a contem (BF2).
Figura 5. Capturas de imagem da microscopia eletrônica de varredura das partículas: F2, F4,
BF2, Blenda de sericina e alginato e de furosemida, nas ampliações de: a) 150 e b) 5000 (corte
transversal)
5. Conclusões

A incorporação do fármaco foi realizada com êxito. A blenda proposta


tornou a liberação do fármaco modificada do tipo prolongada, o que pode
contribuir com a atenuação dos efeitos colaterais causado pela furosemida. As
formulações com maior concentração de furosemida, F2 e F4, apresentaram
maior eficiência de incorporação e liberação mais prolongada. A presença de
sericina na partícula tende a aumentar a eficiência de incorporação e o tempo
de liberação, como foi comprovado pela comparação dos resultados obtidos
pelas formulações BF2 e F2.

6. Cronograma

O cronograma proposto para a execução deste projeto foi cumprido


conforme o previsto. As atividades realizadas são detalhadas na Tabela 5.

Tabela 5. Cronograma de execução de atividades do projeto


Bimestres
Atividades
1 2 3 4 5 6
1. Revisão bibliográfica X X X X X
2. Estudo dos fundamentos das técnicas e
X X X X
operações dos equipamentos
3. Extração da sericina por autoclave e
fracionamento por congelamento eX X X
descongelamento
4. Desenvolvimento de partículas com sericina e
X X
alginato com o fármaco incorporado
5. Elaboração do relatório parcial X
6. Avaliação da eficiência de incorporação do
X X
bioativo
7. Avaliação da liberação do bioativo em meios
X X
gástrico e entérico
8. Análises dos resultados X X
9. Apresentação e publicação dos resultados em
X
congresso científico
10. Elaboração do relatório final X
Referências

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA, A.; FUNDAÇÃO


OSWALDO CRUZ, F. Farmacopeia Brasileira - Monografias. 5ª.
Brasília: 2010.
AULTON, Michael E. Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design. 2.
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