HOFFMANN,

(Jules A.). (Nació el 2 de agostode 1941 en Echternach). Biólogo franco-

luxemburgués. Estudió biología y química en laUniversidad de Estrasburgo,
donde en 1969 cul-minó su doctorado en ciencias. Desde 1964 fueasistente de
investigación del
Centre national dela recherche scientifique
(CNRS) en Estrasburgo ya partir de 1974 director de investigación. Luego,para
realizar su postdoctorado, se trasladó a laUniversidad de Marburgo, donde
trabajó juntoa Peter Karlson (1918-2001). Estudió a los insec-tos y sus
hormonas, e investigó especialmenteel cambio material de la hormona de
transforma-ción Ecdyson, así como el sistema defensivo delas moscas, conocido
como Antiinfectiva, que essintetizado por ellas y en parte activado por
unaproteína denominada Toll. Enel ser humano hay proteínassimilares,
denominadas recep-tores de tipo Toll, que jueganun papel importante en la di-
ferenciación que hace el sistema inmune entrelo propio y lo ajeno. En 1978 se
hizo cargo de ladirección del grupo de trabajo
Respuesta inmuney desarrollo en los insectos
del CNRS. En 1994 se
PREMIO NOBEL 2011
Los organismos animales y vegetales tienen una defensa innata, inespecífica y
de corta duración, que les protege
contra las infecciones. Ésta está compuesta por células y procesos biológicos, y
comprender cómo funciona ycómo se activa permitirá mejorar la acción del
sistema inmunológico.
convirtió en director del Institutode Biología Molecular y Celulardel CNRS. De
2005 a 2008 fue,además, presidente de la Acade-mia de Ciencias francesa, de
laque es miembrodesde 1992. Ac-tualmente esprofesor de laUniversidad
deEstrasburgo. En 2011 se le con-cedió, junto a Bruce A. Beutlery Ralph M.
Steinman, el PremioNobel de Medicina y Fisiología
STEINMAN, (Ralph M.). (Nació el 14 de enero de1943 en Montreal; murió el 30 de
septiembre de2011 en Nueva York). Inmunólogo canadiense de as-cendencia judía. Recibió la
licenciatura en ciencias enla
Universidad McGill
de Montreal, y su doctorado enmedicina en 1968 en la Universidad de Harvard. Com-pletó su formación
médica como residente internodel
Hospital General
de Massachusetts. Fue investiga-dor en biología celular de la Universidad Rockefeller.En 1973 acuñó
el término de célula dendrítica mien-tras trabajaba en su postdoctorado en el laborato-rio de
Zanvil A. Cohn
y en la Universidad Rockefeller.Steinman recibió numerosos galardones en recono-cimiento por su
dedicación a la investigación de lascélulas dendríticas a lo largo de su vida, tales comoel Premio
Albert Lasker
para la investigación médicabásica (2007), el premio de la
Fundación Internacio-nal Gairdner
(2003), y el premioWilliam B. Coley del
Instituto parala investigación del cáncer
(EE.UU., 1998). Por otro lado, fueelegido miembro del Instituto deMedicina de los Estados Unidosde
Norteamérica en 2002 y de la Academia Nacionalde Ciencias de Estados Unidos desde 2001. En
2011compartió el Premio Nobel en fisiología o medici-
PREMIO NOBEL 2011
El sistema inmunológico adquirido está conformado por una serie de células y procesos
que actúan enrespuesta a diversos microorganísmos que van dejando un aprendizaje
frente a futuras infecciones, las
células dendríticas se encuentran en piel y mucosas e intervienen en este tipo de
reacciones.
na, por «su descubrimiento de lascélulas dendríticas y su papel en lainmunidad adaptativa». Al
mismotiempo que la Universidad Rocke-feller anunciaba que había sido ga-lardonado conel Premio
Nobelde Medicina,notificaba sudefunción el 30de septiembrede 2011. Convirtiéndose éste en
elsegundo fallecido galardonado conel premio Nobel.

Las células dendríticas son las principales células

presentadoras de antígenos en la respuesta inmune.
Por lo tanto consideramos que es importante
estudiar de qué manera intervienen estas células en
el equilibrio que el sistema inmune y como estas
desarrollan su actividad frente a infecciones virales
persistentes como la infección por el HIV o el HCV.
Las células dendríticas (CD) constituyen cerca del 1%
de las células mononucleares de la sangre y pueden
ser divididas en dos subpoblaciones principales que
difieren en el fenotipo y función: CD mieloides (MCD)
y CD plasmocitoides (PCD). Estas células son los
centinelas naturales del sistema inmune, siendo las
encargadas de iniciar la respuesta inmune frente a la
presencia de células alteradas del huésped y/o a la
invasión de patógenos. Al ser las principales células
presentadoras de antígenos (APC) son importantes
tanto en la estimulación, activación como en la
regulación de la respuesta de los linfocitos T1. Si las
CD resultan infectadas, provocan varios cambios
fenotípicos y funcionales de los cuales, en forma
coordinada, mejoran su capacidad para interactuar
con los linfocitos T, promover su expansión clonal y
diferenciación. Sin embargo, los virus patógenos
pueden utilizar a las células dendríticas para
subvertir la respuesta inmune, logrando establecer la
infección en el huésped
Además las CD penetran en la corriente sanguínea de
dos formas: como CD inmaduras (CDi) o bien como CD
maduras (CDm) .Las CDi incluyen a las células de
Langerhans, a las CD de la zona marginal esplénica y
a las CD intersticiales que se encuentran dentro de los
tejidos linfoides
En este punto queremos resaltar que estas células
involucradas en la captura de antígenos tanto
exógenos como endógenos, contienen baja a
moderada expresión de moléculas del complejo
mayor de histocompatibilidad de clase II (MCH II) y
de moléculas coestimuladoras (CD40, CD80 y CD86) y
son capaces de inducir y mantener la tolerancia, ya
que continuamente presentan antígenos propios a
los linfocitos T. Por otra parte existen dos clases de
estímulos para que estas células se transformen en
formas inmunológicamente maduras (CDm). Uno de
ellos involucra el reconocimiento de los patógenos
por parte de sus receptores (como el toll like
receptor, TLR)
Cuando las CDm han madurado a consecuencia del
contacto con patógenos, resultan habilitadas
(licensed ) para la presentación antigénica y la
estimulación de los linfocitos T naïve, lo que da lugar
a su diferenciación en células efectoras. En cambio,
cuando la maduración se ha producido sólo por la
presencia de citoquinas inflamatorias en un medio
libre de gérmenes, las CDm no habilitadas
(unlicensed) podrían colaborar en la inducción de la
proliferación de los linfocitos T CD4+ naïve incapaces
de diferenciarse a células efectoras. Tanto las CDm
habilitadas como las no habilitadas regulan la
expresión de moléculas coestimuladoras y de MHC II

En 1974, Ralph Steinman descubrió un tipo celular cuya morfología le llevó

adenominarlas como "células dendríticas" por poseer numerosas prolongaciones
de sucitoplasma (1). Steinman demostró que dichas células, inicialmente
localizadas en tejidosexpuestos al medio ambiente externo (piel y otros
epitelios), eran capaces de promover respuestas inmunes frente a sustancias
extrañas, lo que avaló su papel esencial en lageneración de la respuesta
inmunitaria. Sus trabajos, combinados con la identificaciónde receptores
celulares que detectan estructuras típicas de microorganismospatogénicos
(denominados Receptores de Patrones Moleculares Asociados a patógenoso
PAMP), a la que contribuyeron los Drs. Beutler y Hoffmann, indujeron una
auténticaavalancha de estudios que han permitido establecer que las células
dendríticas son lasresponsables de determinar si un organismo genera, o no,
respuestas inmunitarias frentea un microorganismo, así como el tipo de
inmunidad a desencadenar (2). Unaconsecuencia inmediata del relevante papel
fisiológico de las células dendríticas ha sidosu priorización como diana celular
para el desarrollo de estrategias de manipulación dela respuesta inmunitaria.
Pero, ¿cuál es la particularidad que tienen las células dendríticas que las hace
tanatractivas como agentes terapéuticos?
Aunque es un tema controvertido, las células dendríticas pueden considerarse
como un tipo de macrófagos muy especializados (3,4). Como éstos, las células
dendríticas están dotadas de un gran arsenal de receptores (Receptores de
PAMP) para la detección de agentes patogénicos exógenos (virus, bacterias,
hongos...), así como de alteraciones en metabolitos endógenos (ácido úrico, por
ejemplo). Pero mientras los macrófagos actúan de manera inmediata frente a
estas alteraciones de la homeostasis tisular eliminando el agente patogénico (en
la denominada respuesta inmunitaria innata), las células dendríticas actúan de
forma más "sibilina" y "reflexiva" para permitir la generación de una respuesta
inmunitaria selectiva y con "memoria" (respuesta inmunitaria adaptativa). Así,
una vez detectada la alteración tisular o la presencia de agentes exógenos
potencialmente dañinos, las células dendríticas abandonan el tejido afectado y
migran hacia el nódulo linfático más próximo, donde transfieren a los linfocitos T
tanto la información antigénica del patógeno como la correspondiente al tejido
afectado, en un proceso denominado de "presentación antigénica". Ello posibilita
una respuesta inmunitaria localizada y altamente específica, por cuanto se ajusta
a las particularidades del patógeno. Este particular "ciclo vital" de las células
dendríticas (migrando desde los tejidos, donde ejecutan labores de vigilancia, a
los nódulos linfáticos, donde actúan como transmisores de información) hace de
ellas el nexo de unión entre el sistema inmunitario innato, que detecta y combate
patógenos con gran rapidez pero poca especificidad, y el sistema adaptativo,
que es más lento en su iniciación pero que garantiza especificidad y "memoria"
para combatir de forma eficaz los sucesivos encuentros con ese mismo patógeno
(5). En términos militares, las células dendríticas actuarían pues como vigías
(detectando el patógeno en los tejidos), mensajeros (trasladando la información
desde el tejido a los centros de mando-órganos linfoides), y mariscales de campo
(coordinando la actividad del resto de células del sistema inmunitario y
seleccionando las que deben actuar).
En consecuencia, las células dendríticas son las mediadoras esenciales para
que la vacunación frente a enfermedades como la viruela o la varicela sea
efectiva, y prevenga la enfermedad cuando entramos en contacto con estos
virus. Los avances en el conocimiento del "ciclo vital" de las células dendríticas
en la última década han hecho que, en animales de experimentación, sea posible
modificar la respuesta inmune casi a voluntad, encendiéndola (induciendo la
generación de una respuesta inmunitaria) o apagándola (generando tolerancia)
mediante su manipulación (6). Estos resultados han promovido su aplicabilidad
clínica para generar vacunas e inmunoterapias más efectivas, lo que explica los
numerosos ensayos clínicos actualmente en marcha para desarrollar y optimizar
protocolos de vacunación para el tratamiento de enfermedades como el SIDA y
el cáncer. Los resultados de laboratorio indican que, en efecto, las células
dendríticas pueden emplearse para promover respuestas contra patógenos, e
incluso, frente a células tumorales (Figura 1). Sin embargo, en el caso del cáncer,
los resultados clínicos obtenidos hasta la fecha con estas aproximaciones no han
sido tan positivos como los resultados de laboratorio anticipaban. Pero la escasa
eficacia de las vacunas anti-tumorales basadas en células dendríticas no pone
en entredicho su papel crítico, sino que realza aún más su función. Y ello es así
por cuanto las teorías actuales plantean que son las células tumorales las que,
en último caso, alteran el correcto funcionamiento de las células dendríticas,
impidiendo que puedan llevar a cabo su función de manera beneficiosa para el
organismo. Irónicamente, es este fenómeno el que puede haber impedido que
Steinman recogiese el Premio Nobel en persona: las células de su tumor
pancreático han acabado "engañando" a las propias células dendríticas del
investigador, que habían sido "re-educadas" en el laboratorio para combatir el
tumor que sufría desde hacía cuatro años.