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Historia y desarrollo antihistamínicos H2

La cimetidina fue el antagonista de la histamina H2-receptor prototipo de la que se


desarrollaron los miembros posteriores de la clase. La cimetidina fue la culminación
de un proyecto de Smith, Kline y French por James W. Negro, C. Robin Ganellin, y
otros para desarrollar un antagonista del receptor de la histamina que suprimir la
secreción de ácido del estómago.

En 1964 se sabía que la histamina estimula la secreción de ácido del estómago, sino
también que los antihistamínicos tradicionales no tuvieron efecto sobre la producción
de ácido. A partir de estos hechos los científicos SK y F postularon la existencia de
dos receptores de histamina. Se designan el uno actuó en el tradicional
antihistamínicos H1, y el que actuaron en por la histamina para estimular la secreción
de ácido del estómago H2.

El equipo de SK y F utiliza un proceso de diseño clásico a partir de la estructura de la


histamina. Cientos de compuestos modificados se sintetizaron en un esfuerzo para
desarrollar un modelo del receptor H2 entonces desconocido. El primer avance fue
Na-guanylhistamine, un antagonista de los receptores H2 parcial. A partir de este
plomo el modelo receptor se refina de nuevo y, finalmente, condujo al desarrollo de
burimamida, un antagonista competitivo específico en el receptor H2 100-veces más
potente que la Na-guanylhistamine, lo que demuestra la existencia del receptor de H2.

Burimamida era todavía suficientemente potente para la administración oral y


modificación adicional de la estructura, sobre la base de la modificación de la
constante de disociación de ácido del compuesto, llevado al desarrollo de metiamida.
Metiamida era un agente eficaz, sin embargo, se asocia con nefrotoxicidad
inaceptable y agranulocitosis. Se propuso que la toxicidad se levantó de entre el grupo
tiourea, guanidina y análogos similares fueron investigados hasta el descubrimiento
de la cimetidina, que se convirtió en el primer éxito clínico antagonista H2.

Ranitidina fue desarrollado por Glaxo en un esfuerzo para que coincida con el éxito de
Smith, Kline y French con cimetidina. La ranitidina también fue el resultado de un
proceso de diseño racional de fármacos utilizando el modelo por el entonces bastante
refinado de los receptores H2 de histamina y las relaciones cuantitativas estructura-
actividad.

Glaxo refinó el modelo aún más mediante la sustitución del-anillo de imidazol de la


cimetidina con un anillo de furano con un sustituyente que contiene nitrógeno, y al
hacerlo así ranitidina desarrollado. La ranitidina se encontró tener un perfil de gran
mejora de la tolerabilidad, la acción de mayor duración, y diez veces la actividad de la
cimetidina.

La ranitidina se introdujo en 1981 y fue la mayor del mundo-la venta de medicamentos


con receta en 1988 - El antagonistas de los receptores H2 han dado en gran medida
han sustituido por los inhibidores aún más eficaz la bomba de protones, omeprazol
con convertirse en la droga de mayor venta durante muchos años