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De manera importante, se piensa que las proteínas del complemento son críticas no
solo en los estados de un sistema inmunitario activado, sino también para el
crecimiento óseo durante el desarrollo fisiológico y la homeostasis ósea, dada por
ejemplo su presencia en el cartílago de la placa de crecimiento óseo largo. Además,
el desarrollo de células óseas a partir de células precursoras y el metabolismo y
comunicación de las células óseas, por ejemplo, entre osteoblastos formadores de
hueso y osteoclastos resorbentes óseos, dependen o incluso están críticamente
influenciados por la presencia de proteínas del complemento y señalización
mediada por el complemento.
1 . Introducción
complemento terminal.
Existe una evidencia creciente de que el sistema del complemento tiene un impacto
en el sistema esquelético . De este modo, el complemento regula el metabolismo y
el recambio óseo tanto en condiciones fisiológicas como fisiopatológicas . De hecho,
se encontró que el estado de activación del complemento influye y modula el
desarrollo y la progresión de varios trastornos inflamatorios agudos y crónicos
relacionados con los huesos.
óseas
Para garantizar el crecimiento óseo fisiológico , las etapas de maduración celular y
tisular están bien definidas y separadas en fases específicas pero parcialmente
superpuestas. El desarrollo temprano del hueso embrionario comienza con la
generación de una plantilla de cartílago, que se convierte paso a paso en tejido óseo
más fuerte y condensado. El proceso de transición cartílago-hueso, que se
denomina formación ósea endocondral, se produce tanto en la etapa fetal como
durante el crecimiento longitudinal de los huesos largos en la placa de crecimiento
epifisario . La placa de crecimiento es una región cartilaginosa especializada en los
extremos epifisarios del hueso, con zonas definidas basadas en la presencia de
condrocitos dispuestos en forma de pilaren diferentes etapas de desarrollo y
morfología. En la zona de reposo o de reserva en el extremo epifisario de la placa
de crecimiento, las células de tallo proporcionan un conjunto de células
condrocíticas que, en la zona de proliferación adyacente, maduran a condrocitos, se
dividen y finalmente se agrandan y experimentan hipertrofia en la zona hipertrófica.
Los condrocitos hipertróficos sufren subsecuentemente la muerte celular y son
gradualmente eliminados y reemplazados por osteoblastos , que establecen la
matriz mineralizada y finalmente generan la zona de calcificación en el extremo
diafisario de la placa de crecimiento, permitiendo el crecimiento longitudinal del
hueso ( Figura 2). Además de sufrir apoptosis, los condrocitos hipertróficos en la
zona de transición pueden transdiferenciarse en osteoblastos y, por lo tanto,
representan una fuente importante de osteoblastos que contribuyen a la formación
de hueso endocondral [ 28 ].
Además, los estudios in vitro s obre osteoclastos , osteoblastos y sus precursores,
las células madre mesenquimales (MSC), revelaron un papel importante del sistema
del complemento en el desarrollo y la maduración de las células óseas, que es
crucial para el crecimiento óseo regulado. Durante la osificación endocondral, los
osteoclastos degradan la matriz del cartílago calcificado en la placa de crecimiento
producida por condrocitos hipertróficos, creando así una superficie de
trabéculascartilaginosas sobre la cual los osteoblastos pueden depositar la matriz
ósea . Es importante destacar que se puede demostrar que la maduración de los
osteoclastos que resorben la matriz, que se derivan de las células madre del linaje
macrófago-hematopoyético, está regulado por el sistema del complemento, ya que
esto depende críticamente de la presencia de C3 [ 41,42], C3aR y C5aR [41].
Confirmando esto, los osteoclastos expresan C3aR, C5aR1 y C5aR2, y sus ligandos
C3ay C5a potenciaron significativamente la formación de osteoclastos, pero sin
afectar su actividad de reabsorción [43,44].
En el esqueleto adulto, donde termina el crecimiento longitudinal, la masa ósea se
mantiene y se regula mediante un recambio óseo continuo . Para garantizar un
equilibrio en este recambio, los osteoblastos , los osteoclastos y sus respectivas
células precursoras mesenquimatosas y hematopoyéticas interactúan
estrechamente y se comunican [ 50 ]. Un mediador importante a este respecto es el
receptor activador del factor nuclear κ-B (RANK) ligando (RANKL), que tras la
secreción de los osteoblastos, se une a su receptor RANK en la membrana de los
monocitos comprometidos con osteoclastos, estimulando así la diferenciación
osteoclastogénica [51 ]. Es importante destacar que RANKL también se une a la
osteoprotegerina nounida a la membrana , que actúa como receptor señuelo,
dificultando la unión de RANKL / RANK e inhibiendo así las acciones
osteoclastogénicas de RANKL [ 52 ]. Además, los mediadores de citoquinas ,
incluida la interleucina (IL) -6 secretada por osteoblastos , son jugadores
importantes en la comunicación osteoblástica-osteoclastos. Los osteoblastos a
través de IL-6 pueden modular los osteoclastos e influir en la resorción ósea [ 53 ].
Otras quimioquinas (p. Ej., Proteína quimioatrayente de monocitos-1(MCP-1; CCL2))
y las citocinas son secretadas por los osteoblastos, incluida la IL-8 (CXCL8), que a
su vez puede modular los osteoblastos, lo que los lleva a un estado no proliferativo
pero promotor de osteoclastos [ 54 , 55 ].
Varios estudios muestran que los osteoblastos son una fuente importante de C3, ya
que generaron y secretaron C3 in vitro t ras la estimulación con la forma activa de
vitamina D3 , 1 α, 25-dihidroxivitamina D 3 [ 42 , 66 ]. Este hallazgo fue respaldado
por la inyección in vivo d
e 1 α, 25-dihidroxivitamina D3 en ratones con deficiencia de
vitamina D , que indujo C3 [ 67] En conclusión, el factor C3 del complemento puede
proporcionar un enlace crucial entre los osteoblastos, los osteoclastos y los
precursores de los osteoclastos. Curiosamente, C3 y C3a pueden operar como
mediadores de señalización en un modo bidireccional: no solo el C3 generado por
los osteoblastos influye en los osteoclastos, sino que también el C3a derivado de los
osteoclastos puede estimular la diferenciación de los osteoblastos [ 68 ].
La evidencia adicional de que las interacciones de las células óseas están mediadas
por el sistema del complemento se deriva del hecho de que las células óseas
pueden generar y escindir las proteínas del complemento. Específicamente, los
osteoblastos expresan C3 y C5, mientras que los osteoclastos expresan solo C3,
pero curiosamente son capaces de escindir C5 y producir C5a activo [ 43 ]. Sin
embargo, el mecanismo de escisión sigue siendo desconocido y requiere
investigación. Específicamente, la pregunta necesita ser resuelta en cuanto a si el
mecanismo es dependiente o independiente de la convertasa del complemento
regular, por ejemplo, mediante la generación de proteasas extrínsecas , que
incluyen calicreína y trombina, que son capaces de escindir C5 independientemente
de la presencia de canónica complementa las proteasas [ 69]]
¿beneficioso o nocivo?
Hallazgos recientes subrayan el papel del eje C5a / C5aR1 en la curación ósea y
podrían señalar que las acciones de C5aR1 directamente sobre los osteoblastos
afectan tanto la curación de fracturas accidentales como sin incidentes [ 82 ]. En
este estudio, los ratones con una sobreexpresión de C5aR1 específica de
osteoblastos se sometieron a una fractura de fémur, con y sin la inducción de una
inflamación sistémica adicional por un trauma torácico . En comparación con sus
compañeros de camada WT, los ratones que sobreexpresan C5aR1 mostraban una
cicatrización de fracturas perturbada, y el deterioro posterior a traumatismo severo
era más pronunciado en los animales que sobreexpresan C5aR1, evidente por las
propiedades mecánicas disminuidas del fémur curado y un contenido óseo reducido
del callo de fractura comparado a compañeros de camada WT [ 82] Estos datos
sugieren fuertemente que las acciones directas de C5aR1 sobre los osteoblastos
afectan la curación y regeneración ósea.
Confirmando esto, antagonizar C5aR1 en un modelo de rata por una sola aplicación
de un inhibidor farmacológico inmediatamente después de la fractura revirtió el
efecto negativo de la inflamación sistémica inducida por trauma sobre el resultado
de curación de la fractura [ 83 ]. Sin embargo, cuando se inhibía C5aR1 en la fase
inflamatoria temprana en un modelo de curación de fracturas sin incidentes, donde
no se presentaba ningún golpe adicional en forma de lesión traumática , la
regeneración ósea no se vio afectada [ 84 ]. Por otra parte, los últimos hallazgos
mostraron que un completo knockout C5aR1 global no era beneficioso, sino que
también afectaba negativamente a la reparación ósea [ 44].] Al conocer los efectos
nocivos del complemento (hiper) activado y los procesos inflamatorios mediados por
C5a, uno intuiría que la falta de C5aR1 mejoraba la curación de fracturas. Sin
embargo, aunque un knockout C5aR1 global disminuyó la inflamación local
localmente en el callo de fractura (evidente, por ejemplo, por reclutamiento reducido
de neutrófilos ), las etapas de cicatrización posteriores, incluida la transición
cartílago-hueso, se alteraron y consecuentemente también el resultado final de
curación. Curiosamente, se observó curación de fracturas perturbado similarmente
en ratones C5aR2-ko sometidos a una fractura de fémur [ 44].] C5aR2 se considera
un receptor señuelo para C5a, y, a diferencia de C5aR1, se cree que media más
bien efectos antiinflamatorios y por lo tanto contrarresta en cierta medida la
señalización mediada por C5aR1, pero la función exacta de C5aR2 permanece en
debate [ [85] , [86] , [87] ]. Aunque el resultado eventual de curación de la fractura
fue comparable entre los ratones C5aR1-ko y C5aR2-ko, las respuestas
inmunitarias iniciales y los patrones de citocinas localmente en el callo de fractura,
pero también sistémicamente, fueron diferentes entre estos dos ratones. Por lo
tanto, la inflamación disminuyó en ratones C5aR1-ko, mientras que aumentó en
ratones C5aR2-ko [ 44 ].
En resumen, los estudios sobre acciones C5aR sobre curación de fracturas hasta la
fecha implican que los efectos mediados por C5a / C5aR requieren una regulación
estricta durante todo el proceso de curación. Tanto una ausencia completa como
una presencia aumentada del receptor conducen a un resultado de cicatrización
alterado, mientras que un bloqueo farmacológico temprano de C5aR1 mejora la
cicatrización, sin embargo, solo en condiciones de curación comprometidas que
implican inflamación sistémica, por ejemplo, después de un traumatismo grave.
Además, la expresión espacial relativa y la funcionalidad de los dos receptores C5a
en el hueso y las células inmunes durante el período de curación de la fractura
influirán en su resultado.
artritis
Usando tales modelos in vivo , se demostró que la deficiencia de complemento para
C3 mejora la artritis experimental en ratones [ 109 , 110 ]. Se determinó la
disminución de la deposición de C3 en las articulaciones, la disminución del nivel de
inflamación y la reducción de las puntuaciones de daño óseo y cartilaginoso
encomparación con los animales WT [ 109 ]. Se encontró una mejora similar del
estado de enfermedad artrítica en ratones C5-def, mientras que los animales C4-def
desarrollaron la enfermedad y presentaron puntuaciones de enfermedad similares a
los animales WT [ 111].] Por lo tanto, un papel crítico en el desarrollo de la artritis se
atribuyó principalmente a la AP en lugar de a la vía clásica (CP), que depende del
C4 funcional. Se obtuvo evidencia adicional de que la activación de AP es necesaria
y suficiente para el desarrollo de artritis experimental al someter a ratones
deficientes en C1q y MBL a artritis inducida por colágeno-anticuerpo [ 112 ]. La
ausencia de C1q, una molécula crucial del CP, y la ausencia de MBL, crítica para el
LP, y también un modelo combinado de deficiencia para ambas moléculas, condujo
al desarrollo de una artritis experimental robusta [ 112 ]. Por el contrario, en ratones
deficientes para MASP1 y MASP3 ( MASP1 / 3 - / -), los puntajes de actividad de la
enfermedad de la artritis se redujeron notablemente en comparación con los
animales control [ 113].] De nuevo, se sugiere que el AP sea el principal mecanismo
de activación del complemento en este contexto, ya que MASP1 y / o MASP3
parecen ser capaces de activar el AP por escisión y la generación del factor activo D
[ 113 , 114 ].
Por el contrario, las deficiencias del complemento o las variantes genéticas de C1q,
C2 o C4 albergan algún riesgo de desarrollo de AR en humanos [ [128] , [129] ,
[130], [131] ]. En este contexto, el complemento parece actuar preventivamente y,
de forma similar a los mecanismos patogénicos en el LES, se cree que la falta de
eliminación de residuos y residuos mediada por el complemento, particularmente de
complejos inmunes, desencadena la AR. Por lo tanto, el complemento actúa como
un arma de doble filo en las artritis, y el equilibrio es inevitable para controlar y
controlar la enfermedad, y el delicado equilibrio complica la estrategia de las
intervenciones terapéuticas.
Las posibles estrategias terapéuticas probadas en estudios in vivo de artritis
experimental incluyen la administración del receptor 1 del complemento soluble y el
receptor del complemento de la familia de las inmunoglobulinas, un inhibidor
selectivo de la vía alternativa del complemento , que revirtió la inflamación y la
destrucción ósea [ 132 , 133 ]. Además, la modulación del complemento mediante el
uso de antagonistas C3aR y C5aR [ 134 , 135 ] y un anticuerpo anti-C5 [ 136]
resultó ser eficaz en estudios con animales al mejorar la artritis o incluso prevenir la
enfermedad. Sin embargo, el bloqueo C5aR en pacientes con AR humanos no logró
reducir de forma efectiva la inflamación sinovial [ 137 ]. El papel del sistema del
complemento en la AR humana parece ser más complejo de lo que pueden modelar
los estudios in vivo , por lo tanto, la transferencia de los hallazgos experimentales a
la situación humana hasta la fecha ha sido infructuosa.
durante la osteomielitis?
Las infecciones pueden ser agudas o crónicas y pueden progresar de una forma
aguda a una crónica. Los aislados bacterianos de estos dos cursos de infección
difieren en su comportamiento y patrones de virulencia, incluida la capacidad de
invadir los osteoblastos , o la citotoxicidad hacia las células invadidas [ 169 ].
En particular, las proteínas de S. aureus no solo son inmuno-subversivas, sino que
demuestran efectos directos sobre la resorción ósea y ósea [ 181 ], incluida la
proteína A de S. aureus , que se puede unir a los osteoblastos e interviene tanto en
la destrucción ósea como en la osteomielitis [ 182]. , 183 ]. S. aureus no solo se une,
sino que también invade los osteoblastos para asegurar su propia supervivencia [
184, 185 ]. La liberación de S. aureus viable de los osteoblastos moribundos
probablemente sea causante de reinfecciones y enfermedad persistente [ 186 ]. S.
anipula la citoquina y la secreción de quimioquinas de los osteoblastos [
aureus m
187 ], que producen IL-6, IL-8 y MCP-1 en respuesta a S. aureus in vitro [ 55 ] y en
un modelo murino deosteomielitis por S. aureus [ 188 , 189 ]. Las proteínas del
complemento percibidas como influenciadas por S. aureus y críticas para la
osteomielitis se destacan en la Fig. 4 .
8 . Conclusión y perspectiva