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Controle Endocrinológico da

Puberdade
A Gonadarca e a Adrenarca

Profa. Dra. Tamara Beres Lederer Goldberg


Departamento de Pediatria
Disciplina de Medicina do Adolescente
Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP
Conceitos
• Adolescência é a fase da vida permeada
por intensas mudanças bio-psico-sociais

• Puberdade é uma fase de transição entre


a infância e a adultícia, quando as
mudanças corporais evidenciam-se e é
atingida a possibilidade de fecundação
(Terasawa & Fernandez, 2001)
As modificações corporais abrangem os seguintes
processos segundo Marshall e Tanner (1974)
• Aceleração e depois desaceleração do crescimento esquelético

• Alterações da composição corporal como conseqüência do


crescimento ósseo e muscular e das modificações na quantidade e
distribuição de gordura

• Desenvolvimento dos sistemas circulatório e respiratório levando,


principalmente no sexo masculino, a aumento de força e resistência

• Desenvolvimento das gônadas, órgãos reprodutores e caracteres


sexuais secundários

• Combinação de fatores, não completamente conhecidos, que


modulam a atividade dos elementos nervosos e endócrinos que
iniciam e regulam essas alterações
Controle Endocrinológico da Puberdade
• Nas últimas duas décadas ficou evidente que a
puberdade se inicia quando a liberação pulsátil do
hormônio liberador de LH (LHRH) ou GnRH aumenta

• O LHRH ou GnRH, um decapeptídeo hipotalâmico ,


estimula a hipófise para liberar LH e FSH, os quais
são responsáveis pela produção madura dos
gametas e da secreção dos esteróides
Questões a serem respondidas
• O que estimula o início da puberdade?

• O que estimula a liberação de LHRH?

• Como esta liberação é realizada pelo


hipotálamo, para sua compreensão foram
necessários o emprego e desenvolvimento
de modelos animais
Liberação de LHRH
• Estudos realizados com ratos, macacos
rhesus e o ser humano indicam que os
neurônios responsáveis pelo LHRH
originam-se no epitélio olfatório, durante o
período gestacional

• No macaco rhesus são encontrados no


período embrionário (E) por volta do E 32o
dia, mais comumente no E 34o- 36odia
Modelos Experimentais
Macaco Rhesus
• As células LHRH migram pelo septo nasal e nervo
terminal, penetram no cérebro por volta do E 38o e
migram para o hipotálamo basal médio no E 47o dia

• Os gonadotropos são encontrados na hipófise por


volta do E 50o e os esteróides gonadais sexo
específicos são detectáveis no cordão umbilical no
E 70o, sugerindo que as células LHRH são
funcionantes entre o E 50o e E 70o dia
Terasawa & Fernandez, 2001
Modelos Experimentais
Macaco Rhesus
• Função elevada dos neurônios responsáveis
pelo LHRH são evidenciadas perto da época de
termo

• Gonadectomia em macacos do sexo


masculino, fazem com que se elevem os níveis
de LH e FSH demonstrando que o feedback
negativo já está presente por volta do E 98o - E
104o dia (Quanbeck & Terasawa, 2005)
Ontogêse Similar do Sistema
Neuroendócrino em Humanos
• Em fetos humanos, células produtoras de
LHRH são encontradas na placa olfatória no
período embrionário (E) 5,5a semanas, a
maioria das células migram para o nódulo
olfatório no E 6a-6,5a sem.

• As células entram no prosencéfalo através do


nervo terminal no E 6,5a sem. e migram para o
hipotálamo basal médio e núcleo arqueado no
E 9a sem. Barni et al., 1999
Ontogêse do Sistema
Neuroendócrino em Humanos
• FSH e LH detectados na hipófise humana por volta da 10a semana
e seu conteúdo aumenta antes da E 25a-29a

• A hipófese começa a liberar gonadotrofinas na circulação na


semana E 11a-12a

• Níveis elevados de FSH e LH são observados no meio da gestação


e subseqüentemente os níveis de LH e FSH declinam em direção ao
final da gestação

• Os gonadotropos de fetos humanos respondem ao LHRH


liberando LH e FSH tanto “in vitro” como “in vivo”
Ontogêse do Sistema
Neuroendócrino em Humanos
• Nos humanos, no meio da gestação, os níveis de gonadotrofinas são
maiores no sexo feminino

• Os níveis de testosterona são mais elevados nos fetos masculinos quando


comparados com os níveis de estrógenos no feminino, durante a metade
da gestação

• Observa-se diferenças do hormônio liberador de gonadotrofinas e


decréscimo das gonadotrofinas em direção ao final da gestação atribuídas
ao desenvolvimento do mecanismo de feedback negativo, causado pelos
esteróides provenientes das gônadas e da placenta

• O feedback negativo pelos estrógenos ovarianos está operativo nos fetos


femininos humanos durante o final da gestação, quando a secreção de
estrógenos é elevada.
Mudanças hormonais durante o
período neonatal e a puberdade
• No sexo masculino, logo após o parto os níveis de
LH abruptamente se elevam, acompanhados da
concentração de testosterona (3-21hrs). Níveis
permanecem elevados até os 6 meses e da
testosterona até 2 a 4 meses

• No sexo feminino, os níveis de LH estão


discretamente elevados, mas os do FSH são
superiores até por volta dos 5 meses

• Período de quiescência até a puberdade


A Gonadarca
• Fatores que iniciam a adrenarca e a gonadarca ainda
são desconhecidos
• Quantidade crítica de gordura corporal e estado
nutricional adequados são essenciais
• Leptina, um hormônio derivado do adipócito, tem
sido implicada como desempenhando um papel em
ambos os processos: na adrenarca (Biason-Lauber, Zachmann,
Schoenle, 2000) e na gonadarca (Plant, 2001; Weise et al., 2002)

• Eixo Hipotálamo - Hipófise - Gonadal (Martin, 2006) controle


• Neurotransmissores e Neurohormônios: opiáceos,
catecolaminas, neuropeptídeo Y, galanina, ACTH,
prolactina e esteróides gonadais
Importância do Padrão de Secreção do
GnRH

Belchetz et al., 1978


Eixo hipotálamo-hipófise-gonadal
• Neurônios neurossecretores localizados no
hipotálamo basal médio e núcleo arqueado

• Axônios terminam na porção central do hipotálamo


basal e eminência mediana

• Liberam o decapeptídeo GnRH → plexo portal


hipofisário → hipófise

• Secreção tônica, cíclica, pulsátil ou episódica


Controle Endocrinológico da Puberdade
Adrenarca

• Adrenarca é o termo utilizado para indicar o


aumento maturacional da produção de andrógenos
suprarenais que começam por volta dos seis anos
em meninas e meninos (Korth-Schutz et al., 1976; de Peretti &
Forest, 1978)

• Não parece estar relacionada à maturação de eixo


hipotálamo-hipófise-gonadal, a manifestação de
ambos processos se correlaciona temporalmente
(Grumbach et al., 1978; Ibanez et al., 2000), embora se inicie 2
anos antes do aumento dos esteróides gonadais
Controle Endocrinológico da Puberdade
Adrenarca
• Adrenarca representa uma mudança nos padrões da resposta da secreção
adrenal ao ACTH, caracterizada por aumento desproporcional da 17-
hidroxipregnenolona e da dehidroepiandrosterona (DHA) em relação
cortisol (Rich et al., 1981)

• Como resultado, o sulfato de dehidroepiandrosterona (S-DHEA) torna-se o


17 cetosteróide predominante do sangue e serve como marcador da
adrenarca

• Estas mudanças adrenais são dependentes do ACTH (Weber et al., 1997).


Entretanto, a secreção dos andrógenos e a secreção do cortisol são
reguladas de forma diversa

• Na criança pré adrenarca, o ACTH estimula a secreção de cortisol, mas tem


muito pouco efeito na secreção de 17 cetosteróides (Rich et al., 1981)).
Depois da adrenarca, em jovens e adultos, a supressão do ACTH com
glicocorticódes suprimi o S-DHEA em proporções elevadas, além de
reduzir o cortisol (Rittmaster & Givner, 1988)
Síntese de Esteróides Adrenais
Local anatômico e mecanismo
das mudanças bioquímicas
• A zona reticular da córtex adrenal parece ser a maior
fonte da secreção da adrenarca (Endoh et al., 1996)

• Síntese aumentada de 17 hidroxipregnenolona e da


DHEA durante a adrenarca são sub-produtos da
estimulação do ACTH para a síntese de cortisol

• Células da zona reticular também processam


sulfoquinase, a qual catalisa a conversão de DHA em
S-DHEA (Kennerson et al., 1983)
Local anatômico e mecanismo
das mudanças bioquímicas
• A zona reticular começa a se formar através da
parte central da córtex adrenal aos três anos e seu
desenvolvimento como uma zona contígua
responde pelo aumento da S-DHEA, por volta dos
seis anos

• Apesar dos recentes avanços no entendimento da


base molecular para a diferenciação da córtex
adrenal, pouco é conhecido sobre a regulação
transcripcional do desenvolvimento da zona
reticular (Hammer, Parker, Schimmer, 2005)
Etiologia da Adrenarca
• O maior estímulo para as mudanças bioquímicas da adrenarca não são
conhecidas, mas imagina-se que tenha origem na hipófise (Rosenfield & Qin, 2006)

• Um produto da célula corticotrófica, tal como a propiomelanocortina (PMOC)

• Um hormônio que é distinto da PMOC, chamado hormônio estimulador


androgênico hipofisário da córtex adrenal, chamado de CASH por seus
proponentes (Parker, 1991) e AASH por seus opositores (Rosenfield & Qin, 2006)

• Teoria da origem da zona reticular pela persistência de células da zona cortical da


adrenal do feto que falharam em sofrer involução e a evidência de que células da
zona reticular têm padrão característico de biossíntese (Byrne, Perry, Winter,
1985)

• Interleucina 6 candidata a mediador  fortemente expressa na zona reticular da


córtex da adrenal, capaz de estimular a secreção da DHEA (Ehrhart-Bornstein et
al., 1998)
Etiologia da Adrenarca
• Função gonadal parece desenvolver um papel no desenvolvimento da
adrenarca (gonadectomia em ↑ níveis de S-DHA e em homens níveis 50% ↑
)

• Adrenarca começa mais ou menos ao mesmo tempo da adiposidade pré


adolescente, como julgado pelo IMC (Smith et al., 1989; Remer e Manz, 1999)

• O hormônio produzido nos adipócitos, leptina, descrita como estimulando a


atividade 17,20 liase nas células da zona cortical da adrenal (Biason-Lauber,
Zachmann, Schoenle, 2000)

• Possível relação entre adrenarca e gordura corporal evidenciada


compensatoriamente pela hiperinsulinemia  resistência insulínica ou
através eixo GH/ IGF-1 (Guercio et al., 2003)
Manifestações Clínicas da Adrenarca
• Andrógenos adrenais contribuem para o aparecimento dos
pêlos pubertários (pubarca) e desenvolvimento das glândulas
sebáceas

• Os andrógenos são um pré requisito para o crescimento e


desenvolvimento da unidade pilosebácea (PSU) (Rosenfield, 2005)

• Efeitos dos andrógenos são reversíveis pelo uso de drogas


anti-androgênicas. Os estrógenos também parecem
promover o crescimento de pêlos sexuais em pequeno
montante (Rosenfield & Qin, 2006)
Manifestações Clínicas da Adrenarca
• O quanto a adrenarca desempenha um papel mais fundamental na
puberdade além de contribuir ao desenvolvimento do PSU ou ao
aumento do estado de mineralização óssea em crianças e
adolescentes é desconhecido?

• Talvez a formação de andrógenos funcione como uma válvula de


segurança contra o hiper-cortisolismo em situações de estresse,
promovendo um caminho alternativo para a esteroidogênese

• S-DHEA e seus precursores, sulfato de pregnenolona talvez


estimulem a neuro - ativação dos esteróides (Paul & Purdy, 1992; Asaba,
et al., 2004)

• Um papel na maturação do sistema neuro- endócrino com respeito a


atração sexual também tem sido postulado (McClintock, 1996)
Correlação dos Níveis de Andrógenos Adrenais
e dos Parâmetros da Mineralização Óssea
• Tem sido sugerido que os andrógenos adrenais
atuam sobre a cortical óssea em crianças saudáveis
(Remer et al., 2003)

• Possibilidade que um limiar de níveis de esteróides


adrenais desempenhem um papel transitório nas
taxas de crescimento, que surgem em alguns
modelos de crescimento, ao redor da idade de sete
anos, considerado o estirão médio de crescimento
(Remer & Manz, 2001)
Estágios de Tanner
• Apresentam uma seqüência, um tempo de início e
de intervalo entre os eventos

• O momento de início da puberdade apresenta


significados sobre auto-estima, comportamento,
crescimento e ganho de peso (Biro, 2006)

• Maturação anterior associação com menor estatura


quando adultos (Kaplowit & Oberfield, 1999; Biro et al., 2001) e
com maior adiposidade e massa corpórea (Garn et al.,
1996; Biro et al., 2001; Castilho, Saito, Barros Filho, 2005)
Mamas
Estágio 1: Mamas são infantis, com elevação somente da papila

Estágio 2: Broto mamário, forma-se pequena saliência pela


elevação da mama e papila. Aumenta o diâmetro areolar

Estágio 3: Maior aumento da mama e aréola, sem separação de


seus contornos

Estágio 4: Projeção de aréola e da papila formando uma pequena


saliência acima do nível da mama

Estágio 5: Mamas com aspecto adulto, com retração da aréola


para o contorno da mama

Marshall & Tanner, 1969


Pêlos Pubianos
Estágio 1: Não há pêlos pubianos, isto é, os pêlos sobre a região pubiana não
estão mais desenvolvidos que os da parede abdominal.

Estágio 2: Crescimento esparso de pêlos longos, finos, lisos ou


discretamente encaracolados, principalmente ao longo dos lábios.

Estágio 3: Os pêlos tornam-se mais escuros, mais espessos e mais


encaracolados, distribuindo-se na região pubiana.

Estágio 4: Os pêlos são do tipo adulto. Não há extensão para a superfície


interna das coxas.

Estágio 5: Os pêlos são de tipo e quantidade iguais ao adulto.


Extensão até a superfície interna das coxas.

Estágio 6: Extensão acima da região pubiana ou até a linha alba.


Marshall & Tanner, 1969
Genitais
Estágio 1: Testículos, escroto e pênis de tamanho e proporções infantis

Estágio 2: Aumento de escroto e testículo. A pele escrotal torna-se


avermelhada e muda de textura. Aumento de pênis ausente ou
pequeno

Estágio 3: Aumento do pênis principalmente em comprimento. Continua o


crescimento do escroto e dos testículos

Estágio 4: Aumento do pênis em diâmetro e desenvolvimento da glande.


Continua o crescimento do escroto e dos testículos. Maior
pigmentação da pele escrotal

Estágio 5: Genitais adultos em tamanho e forma

Marshall & Tanner, 1970


Pêlos Pubianos
Estágio 1: Não há pêlos pubianos, isto é, os pêlos sobre a região pubiana
não estão mais desenvolvidos que os da parede abdominal.

Estágio 2: Crescimento esparso de pêlos longos, finos, lisos ou


discretamente encaracolados, principalmente na base do pênis.

Estágio 3: Os pêlos tornam-se mais escuros, mais espessos e mais


encaracolados, distribuindo-se na região pubiana.

Estágio 4: Os pêlos são do tipo adulto. Não há extensão para a


superfície interna das coxas.

Estágio 5: Os pêlos são de tipo e quantidade iguais ao adulto.


Há extensão até a superfície interna das coxas.

Estágio 6: Extensão da distribuição para a linha alba.


Marshall & Tanner, 1970
Apresentação dos Eventos Pubertários
Meninas

Pico de aceleração de
crescimento (PHV)

Menarca

Mamas

Pêlos pubianos

Meninos

Pico de aceleração de
crescimento (PHV)

Pênis

Testículos

Genitais

Pêlos pubianos

Marshall & Tanner. Arch Dis Child 1969;44:291


Agradecimentos
A todos com os quais tive a oportunidade e o privilégio de conviver, em
todos os meus anos de vida, desde a infância até o momento atual.
Com a certeza de que cada um de vocês me entregou parte de si, de suas
experiências, vivências, sabedoria, interesses, curiosidade, caráter,
grandeza, inquietação, retidão e levou consigo algo de mim.
A vocês minha gratidão e afeto.