The effect of processing parameters on pharmaceutical tablet properties

El efecto de los parámetros de procesamiento en la tableta farmacéutica

Resumen: El sistema de administración de fármacos preferido en la actualidad está representado por tabletas, que se fabrican
usando prensas rotativas de alta velocidad en las que el material en polvo se comprime en un troquel entre punzones rígidos.
La compresión representa una de las operaciones unitarias más importantes porque la forma, la resistencia y otras
propiedades importantes de las tabletas se determinan en este momento. Estas propiedades están dictadas no solo por las
características de los componentes del polvo (que están determinadas por las propiedades de los constituyentes, la mezcla y
la granulación), sino también por la selección de los parámetros del proceso impuestos por la maquinaria de producción. Este
documento se centra en el relleno de matriz y los parámetros de compactación. El llenado de troqueles en prensas rotativas
de producción de tabletas de alta velocidad es un fenómeno complejo. En la mayoría de las prensas, el polvo se deposita en
la matriz bajo el efecto de la gravedad. El llenado del molde se ve facilitado por las ruedas de paletas que operan en el marco
de alimentación y el efecto de succión, por lo que el punzón inferior se retira mientras la abertura de la matriz se expone a
polvo en el marco de alimentación. Se desarrolló un sistema experimental de troquel para calzado para examinar el efecto
de los factores contribuyentes. Las observaciones de video de alta velocidad permitieron un examen detallado del proceso
de llenado de la matriz. La fluidez de los polvos se cuantificó utilizando el concepto de velocidad crítica. Se ilustró que una
comprensión detallada del relleno de la matriz podría contribuir al diseño de los marcos de alimentación así como a la
optimización de los parámetros de la prensa para garantizar un llenado de la matriz uniforme y eficiente, maximizando así la
productividad de las prensas. Los parámetros de compactación se discuten con referencia a la fuerza de la tableta. Los
resultados generados usando un simulador de compactación así como varias prensas rotativas de tabletas se presentan para
una gama de excipientes farmacéuticos y formulaciones de placebo. Como resultado de las interacciones combinadas entre
el comportamiento del material durante la compactación, la fricción de la pared del troquel en polvo y los parámetros del
proceso durante el llenado y la compactación, las tabletas resultantes son en general no homogéneas. La tomografía
computarizada de rayos X se emplea para caracterizar la distribución interna de la densidad en tabletas. Se examina el efecto
de la estructura de la tableta en el comportamiento de friabilidad, erosión y desintegración.

Introducción: Las tabletas farmacéuticas representan los sistemas de administración de fármacos más populares. Las tabletas
se fabrican comprimiendo una formulación en polvo en un molde. Después de este proceso, las tabletas se someten a
manipulación a granel y otras operaciones posteriores a la compactación durante las cuales deben mantenerse el
comportamiento de biodisponibilidad (desintegración, disolución) y la integridad mecánica. Las propiedades finales de las
tabletas dependen de la elección de los ingredientes utilizados en la formulación del polvo, los detalles de los procesos de
mezcla y aglomeración y la selección de los parámetros del proceso aplicados por el equipo de tableteado. Las tabletas se
producen en masa usando prensas rotativas de alta velocidad. La parte central de una prensa giratoria es la torreta (o mesa
de matrices) que está equipada con varias estaciones de herramientas que constan de conjuntos de punzón de troquel
superior. Una tabla de matriz típica se presenta esquemáticamente en la Fig. 1. A medida que la tabla de matrices gira cada
una de las estaciones pasa sucesivamente a través de los siguientes mecanismos:

• marco de alimentación, donde se introduce el polvo en el troquel

• precompresión y rodillos de compresión principales, donde el polvo se comprime en una tableta
• cámara de eyección, donde la tableta es expulsada del troquel
En este trabajo presentamos un análisis sistemático de los parámetros del proceso durante el llenado y la compactación y
exploramos su influencia sobre las propiedades finales de las tabletas. También ilustramos cómo las propiedades del
comprimido, tales como la resistencia, se controlan mediante formulación (es decir, la selección de los ingredientes de la
mezcla en polvo) y etapas de mezcla / granulación, que determinan la fluidez, compresibilidad y compactibilidad de los polvos.
Finalmente, se discute el efecto de la microestructura en el comportamiento de la tableta en términos de friabilidad, erosión
y desintegración.
Parámetros del proceso durante el llenado de la matriz: La mayoría de las prensas de producción a gran escala están
equipadas con un mecanismo de alimentación de polvo que consiste en una tolva de flujo másico unida a un marco de
alimentación. El marco de alimentación generalmente contiene varias ruedas de paletas que transfieren el polvo desde la
salida de la tolva hasta la abertura de la matriz. El polvo fluye hacia la matriz bajo el efecto de la gravedad y es asistido por
las ruedas de paletas (alimentación forzada), movimiento hacia abajo del punzón inferior (llenado de succión), mecanismo
de ajuste de peso (el polvo es parcialmente expulsado), rueda dosificadora (para aumentar uniformidad de peso) y las fuerzas
centrífugas y vibraciones en el sistema. Una descripción más detallada de los mecanismos de llenado de la matriz en prensas
rotatorias que usan marcos de alimentación forzada se da en otra parte.

Los polvos fluyen bajo las fuerzas aplicadas. El comportamiento del flujo depende de las características de la partícula (es
decir, tamaño, forma, morfología, etc.), cargas aplicadas (es decir, flujo diluido, mezcla de alto cizallamiento, etc.),
condiciones ambientales (es decir, humedad, temperatura, etc.) y la corriente estado del polvo (es decir aireado, golpeado,
etc.). Estos parámetros dependen de las condiciones de procesamiento. Por ejemplo, la descarga de la tolva generalmente
se produce en un espacio abierto, mientras que el relleno de la matriz implica el flujo de polvo en una cavidad confinada. Por
lo tanto, la fluidez se ve afectada por la acumulación de presión de aire a medida que el polvo se entrega en la matriz. A
continuación presentamos una evaluación sistemática de los efectos de la gravedad, el aire y la succión en el relleno de la
matriz

Se desarrolló un modelo de sistema de zapata y matriz (shoe–die?) para examinar el flujo de polvo y los procesos de llenado
de matriz característicos de las prensas de estación única utilizadas en el prensado de polvo de metal [2]. La instalación
consiste en una matriz transparente y una zapata transparente que permite la observación de video de alta velocidad del
proceso de entrega del polvo en la matriz. El sistema se ilustra en la figura 2a. El zapato es una caja rectangular accionada
neumáticamente, que se traduce sobre un dado fijo. La cinemática del zapato, es decir, la aceleración y la velocidad, están
controladas por un microprocesador dentro de un rango representativo del procesamiento industrial. Todo el sistema está
ubicado en una cámara de vacío. La influencia del aire en el proceso de llenado puede evaluarse comparando los resultados
de las pruebas realizadas en aire y vacío.

En un experimento típico, se prescribe la velocidad del zapato. A medida que el zapato se desplaza a través de la abertura del
troquel, el material se deposita en el troquel. A bajas velocidades de la zapata, la matriz está completamente llena. Si la
velocidad aumenta, se observa un llenado incompleto. La velocidad máxima de la zapata en la que la matriz está
completamente llena de polvo se denomina "velocidad crítica". El concepto fue introducido por Wu et al. [2] como una
medida de fluidez. La velocidad crítica depende de las propiedades del polvo y la geometría del sistema. Los experimentos
actuales se realizan utilizando matrices rectangulares que tienen una abertura de 10 x 10 mm y una altura de 20 mm. Las
dimensiones del zapato son 30 × 60 mm.
El comportamiento de llenado de una mezcla farmacéutica típica de placebo (compuesta de lactosa, celulosa microcristalina,
croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio) se ilustra en la Fig. 3. La relación de llenado (proporción de masa de polvo
en un troquel para una velocidad y masa del calzado determinadas de polvo de un dado completo) se traza con respecto a la
velocidad del zapato para cuatro tipos de experimentos:

• gravedad llene el aire

• relleno de gravedad en el vacío
• llenado de succión en el aire
• llenado de succión en el vacío

El trabajo previo [1] mostró que los datos

de velocidad de llenado y velocidad del
calzado, como los presentados en la Fig. 3,
pueden presentar una dispersión
significativa para los polvos farmacéuticos
que presentan un flujo intermitente en
oposición a un proceso de entrega
uniforme en el troquel. Las dificultades
para ajustar curvas exponenciales a tales
resultados son discutidas por Schneider et
al. [3]. Para simplificar, las líneas
continuas en la Fig. 3 se han dibujado a
mano para las tendencias generales
observadas para este material.

El experimento más simple implica el relleno por gravedad en el aire. Para este caso, la velocidad crítica es de 5 mm / s. Si la
velocidad de la zapata se incrementa por encima de la velocidad crítica, entonces la relación de llenado disminuye
bruscamente. Para los experimentos llevados a cabo en el aire, la presión de aire en la matriz aumenta a medida que el polvo
se alimenta al troquel. Este efecto reduce la tasa neta de flujo del polvo. Con el fin de examinar el efecto del aire en más
detalle, los experimentos se llevaron a cabo colocando todo el sistema en una cámara de vacío. La presión se redujo a 0,5
mbar utilizando una bomba de vacío. El llenado por gravedad del vacío produce un aumento significativo de la velocidad
crítica, hasta 70 mm / s. Estos resultados destacan el importante efecto de la acumulación de presión de aire que afecta la
fluidez de los polvos. Los resultados sobre una gama más amplia de polvos farmacéuticos fueron discutidos más
extensamente por Schneider et al.
Como se describió en la sección anterior, los sistemas de alimentación en prensas rotativas de tabletas introducen efectos
adicionales. Los estudios iniciales [1] sugirieron que el sistema de matriz de zapato existente no se podía usar directamente
para describir el fenómeno de flujo de polvo complejo en prensas rotatorias, ya que no se podían capturar efectos
importantes como el llenado de succión y fuerza. Después de este trabajo, la instalación estaba equipada con un mecanismo
de succión simple que permitía que el punzón inferior cayera bajo el efecto de la gravedad. Los resultados destacaron que el
efecto de succión aumenta considerablemente la fluidez de los polvos [4]. El mecanismo de llenado de succión se actualizó
con un mecanismo eléctrico para permitir estudios detallados del efecto de una gama más amplia de condiciones de llenado
de succión. Los resultados para una velocidad de succión de 100 mm / s se presentan en la figura 3. Se puede ver que la
velocidad crítica para el llenado de succión de aire es de 50 mm / s, que es 10 veces mayor que la velocidad crítica para el
llenado por gravedad. El llenado de succión en vacío aumenta aún más la velocidad crítica a 100 mm / s.

La Fig. 3 también ilustra que las curvas de relación de llenado tienen diferentes formas para el llenado de succión. A
velocidades de la zapata por encima de la velocidad crítica, la relación de llenado disminuye menos abruptamente que en el
llenado por gravedad inicial. Esto tiene una serie de implicaciones. En primer lugar, la velocidad crítica se define menos
claramente en comparación con el relleno por gravedad. En segundo lugar, aún se puede obtener una relación de llenado
relativamente alta a velocidades significativamente superiores a la velocidad crítica. Por lo tanto, la optimización en términos
de selección de parámetros de proceso tales como el mecanismo de ajuste de peso es posible en una prensa rotativa para
aumentar la productividad, mientras se logra un llenado de matriz constante (es decir, uniformidad de peso).

Los detalles del proceso de entrega de polvo en la matriz se observaron usando video de alta velocidad. Las instantáneas se
presentan en la Fig. 4 para la mezcla de placebo para el llenado por gravedad y el llenado por succión, en el aire y en el vacío
en ambos casos. Se seleccionaron imágenes para la misma posición del zapato con respecto al dado para comparar las
diversas condiciones de llenado.

A medida que el zapato comienza a moverse a través del dado, se desarrolla un "flujo en la nariz" de alto flujo y aún puede
escapar el aire del dado. La velocidad de flujo disminuye a medida que el zapato cubre completamente la abertura de la
matriz y el material se separa de la base del zapato; esto se denomina "flujo masivo". Una discusión más detallada sobre los
patrones de flujo para el relleno por gravedad de los materiales farmacéuticos se da en otro lugar [1]. Los resultados
presentados en la Fig. 4 permiten comparaciones con el llenado de succión. En este último caso, la entrega comienza solo
después de que el zapato cubra completamente el troquel. Aunque el tiempo de entrega es menor que para el llenado por
gravedad, el efecto de succión aumenta significativamente la masa de polvo entregada a la matriz.

Figs. 3 y 4 ilustran que el llenado de succión en el vacío parece ser más eficiente que en el aire. Los resultados ilustran
tendencias generales en términos del comportamiento de flujo de los polvos bajo diversas condiciones, sin embargo, es
importante destacar que la generalización no es necesariamente apropiada. Para el llenado por succión, no hay aire
preexistente en la matriz y la presión atmosférica sobre la zapata puede facilitar el flujo de polvo en comparación con la
aspiración en vacío. Por lo tanto, se necesitan estudios más detallados sobre una gama más amplia de materiales bajo una
variedad de velocidades de succión para evaluar el resultado combinado de fuerzas motrices y mecanismos de flujo
competitivos.

Los resultados presentados en esta sección se generan utilizando matrices con sección transversal rectangular. Las tabletas
farmacéuticas tienen formas más complejas, es decir, oval, caplet, etc. Cuando se utilizan matrices con sección transversal
rectangular, observamos un efecto de orientación de la matriz. Al alinear el eje más largo del rectángulo con la dirección del
movimiento de la zapata, se observaron tasas de llenado más altas para las matrices que tienen una alta relación de altura
con respecto al diámetro hidráulico. En este caso, el régimen de flujo de la nariz funciona durante un tiempo más prolongado,
por lo tanto, se permite que escape más aire a la atmósfera, lo que facilita el proceso de llenado. Sin embargo, un examen
detallado de estos efectos está más allá del alcance de este documento.

En última instancia, el objetivo de los estudios de relleno de matriz es desarrollar una comprensión de los mecanismos de
llenado de matriz en situaciones prácticas reales, como en las prensas rotativas de tabletas. Los resultados iniciales [1]
mostraron que al escalar la velocidad de flujo bajo gravedad del sistema experimental modelo a una rotativa típica, el caudal
subestimó el rendimiento real en un factor de aproximadamente 2. Los procedimientos rigurosos de análisis de datos [3]
resaltaron que el el sistema actual no fue capaz de capturar los efectos complejos encontrados durante situaciones prácticas.
Sin embargo, los resultados iniciales en el llenado de succión [4] ilustraron que el llenado por succión aumenta la eficiencia
de llenado por un factor de aproximadamente 2. Sin embargo, se necesita un procedimiento de análisis de datos más riguroso
para establecer un método de escala para el llenado de succión del experimento al procesamiento industrial.

3. Parámetros de proceso durante la compresión: Una amplia gama de rotativas se utilizan en la industria farmacéutica. La
gran mayoría de las prensas de producción son aquellas con mecanismos de alimentación forzada discutidas en la sección
anterior. Estas prensas funcionan con los mismos principios operativos; sin embargo, su diseño detallado los presenta con
regímenes únicos de condiciones de operación. Como resultado, la misma formulación en polvo puede tener un rendimiento
diferente en diferentes prensas. En esta sección analizamos el proceso de compresión en prensas rotativas de tabletas con
más detalle.

La mayoría de las prensas emplean un proceso de compresión de dos etapas utilizando las estaciones de precompresión y
compresión principal (figura 1b). El papel de la precompresión es reducir la porosidad en dos etapas, ya que el aire atrapado
en las tabletas de alta velocidad es una causa conocida de defectos como grietas y laminaciones [5]. Después de la
compresión, el punzón superior se retira y la tableta es expulsada por el punzón inferior a medida que se desplaza a través
de una leva de eyección. El desplazamiento de los punzones entre el relleno de matriz, los rodillos de compresión y eyección
cam (no sé qué es, sale como una pieza) se guía mediante mecanismos de cam.

El desplazamiento vertical resultante del punzón en contacto con el rodillo puede determinarse como en un mecanismo de
tipo seguidor de leva [6] o medirse con instrumentos especiales. En el desplazamiento máximo, el punzón permanece
estacionario con respecto a la matriz mientras el rodillo está en contacto con la parte plana del punzón (figura 5a). El intervalo
de tiempo involucrado se conoce como tiempo de permanencia.

La fuerza de compactación se determina en prensas típicas mediante la medición de deformación de los soportes de rodillo.
Se puede obtener una medición más precisa utilizando prensas de estación única instrumentadas, que se conocen en la
industria farmacéutica como simuladores de compactación. Estos instrumentos permiten la programación de varios perfiles
de desplazamiento de golpe. Las fuerzas medidas en un ciclo de compresión de extremo único (es decir, estacionario de
punzón inferior) de un polvo de placebo se presentan en la figura 5b. El desplazamiento del punzón superior imita la
interacción del punzón cabeza-rodillo de compresión. La figura 5b ilustra que, durante el tiempo de espera, la respuesta de
fuerza no presenta una meseta plana, que se debe al comportamiento elastoplástico dependiente del tiempo del polvo que
interactúa con el marco mecánico bajo tensión elástica.

Los programas de carga en los que el punzón inferior es estacionario permiten determinar el coeficiente de fricción entre el
polvo y la pared del troquel. Para la formulación de placebo lubricada presentada en la figura 5b, las fuerzas de punzón
superior e inferior están casi solapadas, lo que indica una fricción reducida entre el polvo y la pared del troquel, lo que da
como resultado bajas fuerzas de expulsión.
Como se discutió en la Introducción, las tabletas deben conservar su integridad mecánica hasta la administración. Una de las
propiedades mecánicas más importantes es la fuerza. Un método práctico utilizado en la industria para medir la resistencia
es la prueba de compresión diametral, mediante la cual la tableta se carga a través de su diámetro utilizando platinas rígidas.
En estas condiciones, se induce un estado de tensión de tracción que causa un fallo. Utilizando la teoría de Hertz para la carga
elástica de un disco elástico delgado a través del diámetro [7], la tensión de tracción rt se puede determinar analíticamente
como:

dónde: P fuerza aplicada, D diámetro de la tableta, t espesor de la tableta.

El parámetro de proceso dominante que determina la resistencia de la

tableta es la presión de compresión. A medida que aumenta la presión de
compresión, aumenta la resistencia a la tracción del material. El perfil de
presión de compactación de la resistencia a la tracción para la aspirina se
ilustra en la Fig. 6. Se observa una tendencia creciente en la resistencia a la
tracción con la presión de compactación para la mayoría de los materiales
farmacéuticos. Las altas presiones son, sin embargo, no siempre deseables.
Después de un cierto umbral, los defectos como las grietas y la laminación
se introducen en la mayoría de los materiales, lo que reduce la resistencia.
Además, la porosidad disminuye a altas presiones, lo que puede impedir el
ingreso de fluido, alterando así la biodisponibilidad de la sustancia del
fármaco en la tableta. Las etiquetas de la Fig. 6 indican el grosor de la tableta,
lo que ilustra que los resultados dependen de la geometría de la tableta. Por definición, una propiedad del material es
independiente del tamaño y la forma de la muestra de prueba. Los supuestos subyacentes del método de prueba han sido
examinados por otros investigadores [8]. Las prensas de tabletas rotativas de alta velocidad tienen un gran número (es decir,
decenas) de parámetros de proceso ajustables, que afectan las propiedades de las tabletas. La configuración más importante
de la máquina es:
1. Fuerza de compresión y fuerza de precompresión. Estos parámetros se ajustan independientemente por el
posicionamiento vertical de los rodillos con respecto a la matriz.
2. Presione la velocidad (torreta). La productividad de una prensa es proporcional a la velocidad de la prensa y al número de
estaciones de herramientas. La velocidad de la prensa afecta a todos los procesos durante la compactación de la tableta:
a. Relleno del molde: efecto de succión, fuerzas centrífugas, fluidez del polvo.
segundo. Precompresión y compresión principal: para una prensa y herramienta determinadas, el perfil de desplazamiento
del punzón es fijo.
do. La velocidad de eyección afecta el comportamiento de fricción entre el polvo y la matriz durante la expulsión.
3. Mueva la velocidad del cuadro de alimentación. El marco de alimentación generalmente es accionado por un motor
separado que puede ajustarse.
4. Posición de compresión en el dado. Después del llenado del dado, el golpe más bajo generalmente se mueve hacia abajo.
La superficie superior del polvo dosificado está debajo de la mesa de matrices antes de que el ponche superior se ponga en
contacto con ella.

Los factores enumerados anteriormente están interconectados y también están relacionados con las propiedades de la
formulación en polvo que se está procesando. Las fuerzas de precompresión y compresión principal son independientes de
la torreta Los factores enumerados anteriormente están interconectados y también están relacionados con las propiedades
de la formulación en polvo que se está procesando. Las fuerzas de precompresión y compresión principal son independientes
de la velocidad de la torreta; sin embargo, existen interacciones especialmente para polvos dependientes de la velocidad de
deformación. Por lo tanto, la velocidad de la torreta influye en la velocidad de deformación, el tiempo de permanencia y la
respuesta constitutiva del polvo durante la compactación, así como en la fricción entre el polvo y la pared del troquel. Una
discusión más detallada del efecto de los parámetros del proceso sobre la resistencia de la tableta se presenta en otra parte.
Es importante tener en cuenta que la velocidad del punzón no es constante durante la compresión, Fig. 5a y b. Cuando está
en contacto con el rodillo, el punzón acelera a una velocidad máxima, que luego se reduce a cero cuando el rodillo hace
contacto con la parte plana de la cabeza del punzón durante el reposo. Por lo tanto, cualquier estudio del efecto de la
velocidad del golpe debe usar una definición consistente de la velocidad. El efecto de la velocidad de compresión y el tiempo
de permanencia sobre la resistencia de la tableta es diferente para cada formulación de polvo. Por el contrario, la resistencia
de las tabletas comprimidas del mismo material depende del tipo de prensa utilizada. La Fig. 7 presenta los perfiles de
resistencia a la tracción de dos formulaciones farmacéuticas, basadas en lactosa y celulosa microcristalina, cuando se
procesan usando varias prensas de producción diferentes, tales como la prensa rotativa "Beta" y la prensa de estación única
"F" (fabricada por Manesty, parte del grupo de compañías OYSTAR) y rotativas RX511 (fabricadas por Kilian and Co., Inc.) y
Pharmapres (fabricadas por Korsch AG). La celulosa microcristalina se considera un material plástico en el sentido de que el
mecanismo de densificación implica una deformación plástica en las áreas de contacto entre las partículas.

La lactosa, por otro lado, es más frágil. La Fig. 7 ilustra que las propiedades de las tabletas de celulosa microcristalina se ven
afectadas por las condiciones de prensado mientras que la lactosa es relativamente insensible a los ajustes de la máquina y
a los perfiles de compresión. Otros efectos de la composición de la tableta se discuten en la siguiente sección.

4. Formulación de tableta: Además del ingrediente farmacéutico activo (API), las tabletas también contienen ingredientes
funcionales llamados excipientes. Los excipientes son necesarios tanto para expandir los activos como para facilitar la
compresión o modificar las propiedades biofarmacéuticas de la tableta. Por ejemplo, los rellenos se usan para agregar
volumen. Los aglutinantes ayudan a la formación de gránulos y compactos. Los desintegrantes se utilizan para ayudar a la
descomposición de la tableta en contacto con fluidos en el cuerpo. Los agentes humectantes se emplean para ayudar con la
disolución, particularmente para el API hidrofóbico. Los lubricantes se utilizan para reducir la fricción entre el polvo y la matriz.
Los antiadherentes evitan que se pegue el material en polvo a las superficies de las herramientas de compresión. Los
deslizantes ayudan con los problemas de flujo de polvo durante el manejo y la operación de compactación. Anti-oxidantes o
agentes quelantes de metales se utilizan para ayudar a estabilizar el API químicamente. Además, los rellenos pueden
incorporar polímeros que pueden modificar la liberación de la API desde la tableta, por ejemplo para dar una liberación
controlada del medicamento durante varias horas. Todos estos excipientes pueden interactuar para afectar la compresión,
así como las propiedades de la tableta final.
Como se describió en la sección anterior, los simuladores de compactación son necesarios para evaluar el rendimiento de
una formulación dada bajo una variedad de condiciones de prensado. Tal maquinaria especializada permite la discriminación
de los efectos de adhesión y rotura a nivel de partícula. Esto puede ayudar a explicar y guiar los esfuerzos de formulación.
Por ejemplo, el polimorfismo del fármaco a granel puede ser una preocupación en la compresión farmacéutica. Esto se debe
a que se esperaría que la forma más estable de un polimorfo forme enlaces más débiles durante la compresión (es decir,
tabletas más débiles) que la forma menos estable termodinámicamente. Esto se ilustra en la figura 8a. La compactación
directa de dos polimorfos de un fármaco a granel muestra que la Forma A, la forma más termodinámicamente estable tiene
una resistencia a la tracción más baja que la Forma B. Sin embargo, es interesante observar que estas diferencias en la
resistencia a la tracción se pueden eliminar siguiendo la formulación de la droga a granel como una tableta. A partir de
entonces, los productos formulados finales pueden tener resistencias a la tracción similares (figura 8b). En la figura 8b, la
presión de compactación más baja se refiere a la presión aplicada por el punzón inferior, mientras que la presión de
compactación promedio en la figura 8a indica el promedio de las presiones de compactación superior e inferior. Se informan
efectos similares en la literatura, es decir, Joiris et al. [10] para polimorfos de paracetamol.
La discusión en las secciones anteriores ilustró que las propiedades de las tabletas dependen de la formulación del polvo y
de los parámetros del proceso aplicados durante la fabricación. Se pueden realizar estudios más detallados sobre resistencia
a la tracción y rotura en simuladores de compactación para delinear el impacto del material y las condiciones de compresión.
Sin embargo, la naturaleza compleja de estas interacciones hace que sea difícil generalizar tales resultados empíricos. Por lo
tanto, se necesita una comprensión más fundamental en términos de identificación de ecuaciones gobernantes basadas en
principios de ingeniería. Se han desarrollado modelos de procesos rigurosos para la compactación de tabletas farmacéuticas
[11-15]. Estos modelos requieren el conocimiento de los siguientes factores:
• Respuesta constitutiva de los polvos durante la compactación, que incluyen interacciones partícula-partícula, mecanismos
de deformación, el efecto de la velocidad de carga, la temperatura, el aire atrapado, etc.
• Fricción entre el polvo y las herramientas
• Geometría del dado y punzones
• Secuencia de movimiento de golpe
• Condiciones iniciales del polvo en la matriz que resulta del relleno de la matriz.

Estos factores son conocidos (es decir, la forma de la herramienta),

medidos (es decir, propiedades elásticas) o asumidos. Los efectos
combinados de los factores anteriores dan como resultado
microestructuras de tableta únicas, que afectan las propiedades de la
tableta. El efecto de las variaciones de densidad internas en las
propiedades de la tableta se analiza en la siguiente sección.

5. El efecto de la estructura de la tableta en la fuerza: Los compactos

en polvo, incluidas las tabletas farmacéuticas, son estructuras no
homogéneas. Las mediciones de distribución de densidad se
realizaron en compactos de polvo desde principios de 1900 [16] e
incluyeron técnicas basadas en el maquinado diferencial, pruebas de dureza o se basaron en imágenes de rayos X de redes
de plomo en compactos. Las técnicas más modernas [17] incluyen la tomografía computarizada de rayos X (TC), la resonancia
magnética nuclear (RMN) y las mediciones de la velocidad de la onda acústica. Estas técnicas se han aplicado a tabletas
farmacéuticas [13,15,18-21]. La distribución de densidad en tabletas en forma de cápsula hechas de celulosa microcristalina
se determinó mediante tomografía computarizada de rayos X [19]. Las tabletas se comprimieron usando una prensa manual
bajo condiciones controladas de fricción en la pared del molde. Posteriormente, se fabricó una serie de tabletas a partir del
mismo material utilizando las mismas herramientas en una prensa de estación única. Se llevaron a cabo pruebas
experimentales sobre la dureza, friabilidad, abrasión y desintegración de las tabletas. Los resultados se discuten con
referencia a la distribución de densidad interna de la siguiente manera.

La Fig. 9 presenta las distribuciones de densidad en una tableta en forma de cápsula. La cara superior de la tableta presenta
una línea de ruptura, mientras que las letras se graban en la parte inferior de la tableta con fines de identificación. La tableta
en la Fig. 9 presenta regiones de alta densidad alrededor del borde y regiones de baja densidad cerca de los flancos de la línea
de ruptura y alrededor de las letras. Las regiones de alta densidad están asociadas con una mayor resistencia y pueden ser
beneficiosas alrededor de los bordes para reducir la rotura. Sin embargo,
las regiones de alta densidad también requieren más tiempo para
desintegrarse en contacto con fluidos. Las regiones de baja densidad
implican baja resistencia local del material, lo que puede dar como
resultado problemas de elegancia durante las operaciones de manipulación
a granel de las tabletas. Estos aspectos se ilustran a continuación.
Se comprimió una serie de comprimidos (peso medio de 0,192 g) usando
las mismas herramientas que la tableta de la Fig. 9 en una prensa de
tabletas de estación única Manesty F3 que funcionaba a 71 rpm. Se
aplicaron diferentes fuerzas de compresión dando como resultado
diferentes densidades promedio de tabletas. La fuerza de rotura de las
tabletas a través del eje largo se midió usando un probador de dureza. Los
resultados se presentan en la Fig. 10 en función de la densidad relativa. La
densidad relativa se determinó a partir de las mediciones de peso y el
cálculo del volumen de la tableta usando los detalles geométricos del
punzón (por lo tanto, se asumió que la geometría de la cara de la tableta
después de la descarga todavía se ajustaba al punzón). Dada la forma de la
tableta, los valores de la fuerza de ruptura no se convirtieron en
propiedades de resistencia, es decir, utilizando la ecuación. (1) La fuerza de
ruptura aumenta exponencialmente a medida que aumenta la densidad. El
material (celulosa microcristalina) no se lubricó, produciendo valores de
fuerza de rotura relativamente altos en comparación con formulaciones
farmacéuticas más representativas (es decir, lubricadas). El modo de falla
corresponde a la falla de tracción como se indica en la figura 10a. Se
probaron varias tabletas en cada nivel de densidad relativa promedio.
La desintegración se midió usando un probador de desintegración siguiendo métodos estándar (es decir, las farmacopeas de
EE. UU. Y Europa). El tiempo de disgregación en función de la densidad relativa promedio de la tableta se ilustra en la figura
10b. Aunque la celulosa microcristalina se usa a menudo en formulaciones de tabletas para ayudar a la desintegración, a
mayores densidades relativas, el tiempo de desintegración del material de componente único aumenta exponencialmente.
Una observación visual del proceso de desintegración reveló que durante los primeros segundos en el baño de desintegración,
las tabletas se rompen en grandes bloques y las piezas pequeñas se desintegran rápidamente. Algunas partes más grandes
(como se indica en la Fig. 10 después de 1 minuto) permanecen y su tamaño se reduce lentamente. Característica es la
presencia de dos grupos en forma de herradura (figura 10b) que se originan en los extremos de las cápsulas donde la densidad
es alta, ver el plano X-Z en la figura 9. Estas regiones se desintegran muy lentamente, a veces decenas de minutos después
del el resto de la tableta se había desintegrado.
 La friabilidad y la erosión de las tabletas se probaron usando métodos
estándar. Las pruebas de friabilidad y abrasión están diseñadas para
determinar el comportamiento de las tabletas como resultado del
desgaste debido a golpes, abrasión y desgaste. La prueba de friabilidad se
lleva a cabo en un cilindro con una paleta curva que se utiliza para
demostrar la resistencia a los golpes. En las pruebas de abrasión, se usa
un cilindro más pequeño con 12 cuchillas para examinar el
comportamiento de erosión y desgaste. Cada lote de tabletas se probó
usando el método estándar para pruebas de friabilidad y abrasión (25
rpm, 100 revoluciones). Los resultados se presentan en la Fig. 11a. Tanto
para las pruebas de friabilidad como de abrasión, la pérdida de peso
depende en gran medida de la densidad promedio. También se puede
observar que la pérdida de peso en el tambor de abrasión es mayor que
la pérdida de peso en el tambor de friabilidad. Dado que las tabletas
hechas de celulosa microcristalina sin lubricar tienen una alta resistencia,
las pruebas estándar indican una abrasión relativamente baja. Por lo
tanto, las pruebas se ampliaron a 200, 300, 500, 1000 y 2000 revoluciones
para cada lote y el peso se midió en cada etapa como se indica en la figura
11b.

Figs. 9 y 10 ilustran la relación entre la distribución interna de la densidad

y el comportamiento de desintegración, mientras que la Fig. 11 se
relaciona con el rendimiento promedio (general). Imágenes de tabletas
sujetas a friabilidad y abrasión se presentan en la figura 12, que permiten identificar las áreas de la tableta más propensas a
la erosión. Al comparar las Figs. 9 y 11 se puede concluir que la erosión afecta predominantemente a las áreas donde la
densidad local es menor, es decir, las letras grabadas en relieve en la cara inferior de la tableta y los flancos de la línea de
ruptura.

6. Resumen y conclusiones: La compresión de tabletas es un problema de ingeniería complejo. Durante la compactación, el

material se transforma de una forma de polvo suelto a un compacto denso. La resistencia de las tabletas depende de la
composición de los polvos o gránulos y de los parámetros del proceso de compresión. Para una formulación dada, la
resistencia del material depende principalmente del estado de compresión del polvo, que está determinado por la presión
aplicada.Este documento presentó un análisis detallado del ciclo operativo de una prensa de producción de tabletas típica.
Las propiedades de la tableta se examinaron desde dos ángulos diferentes:
parámetros del proceso y propiedades del material. La fabricación se dividió
en dos etapas: relleno y compresión. Los mecanismos que operan durante el
llenado de la matriz a escala de producción se identificaron y estudiaron
utilizando un sistema de diseño de zapato diseñado a medida. El
comportamiento de llenado de flujo y matriz de un placebo farmacéutico
típico se comparó para la gravedad y el llenado de succión en aire y vacío. Los
resultados experimentales indicaron que una comprensión fundamental del
comportamiento de flujo de un material en polvo particular podría ayudar a
la selección de los parámetros del proceso para aumentar la uniformidad del
peso y la productividad de la prensa.

La etapa de compresión se examinó en detalle y se destacó el efecto de la presión de compactación. Las diferentes prensas
de fabricación (o incluso la misma prensa que funciona a diferentes velocidades) dan como resultado diferentes respuestas
de materiales y propiedades de tableta. El rendimiento de una formulación dada está influenciado por los parámetros de
presión y el efecto puede remontarse a los mecanismos de densificación que operan a nivel de partícula. Los efectos
resultantes del comportamiento del material, la fricción, la geometría, la secuencia de presión y las condiciones iniciales no
se pueden ver de forma aislada. Su efecto combinado da como resultado microestructuras de tableta únicas para cada
combinación. La fuerza, la desintegración, la friabilidad y la dureza de las tabletas están influenciadas por la distribución
interna de la densidad. El objetivo no es necesariamente diseñar una microestructura uniforme, sino una que confiera las
propiedades finales deseadas de la tableta. Comprender los factores que controlan la estructura de la tableta puede, por
tanto, contribuir a mejorar la calidad del producto por diseño, en oposición a las prácticas de prueba y error, que todavía son
comunes en la industria. Los enfoques presentados se pueden usar para un diseño de formulación y desarrollo de procesos
más racional desde dos perspectivas: aumentar la productividad de las operaciones de fabricación y mejorar el rendimiento
mecánico de las tabletas finales.