Inmunología 2017

SISTEMA MHC

El sistema MHC es el sistema mayor de histocompatibilidad que tiene que ver con una
parte fundamental de la respuesta inmune, tanto en su generación y en su regulación.

El nombre Histocompatibilidad se refiere obviamente a la compatibilidad de tejidos.

Es un elemento del sistema inmune que permite reconocer tanto lo propio como lo
extraño, cuando reconoce lo extraño, monta una respuesta. Cuando reconoce lo propio lo
presenta, la célula va a generar sus propias proteínas y esas proteínas son expresadas en
la membrana celular. Esta expresión va a ser el MHC, esta expresión se compara
generalmente con una huella dactilar porque los antígenos (moléculas) que están siendo
expresados van a ser propias de cada individuo (en gemelos univitelinos pueden ser
expresadas estás moléculas de la misma forma).

Por otro lado también tiene una importancia fundamental en la presentación del
antígeno, cuando se fagocitaba un elemento extraño había un procesamiento de la
muerte de este elemento extraño y existía una digestión de este, se cortaba en pedacitos,
el epítope antígenico y el fagocito tomaba uno o varios de esos, aquellos más
inmunógenicos los unía a una molécula y los expresaba en la superficie para que lo
reconociera una célula de helper y esta se activara y produjera una inducción de la
respuesta inmune que en este caso ya es específica.

Esta es la otra función del MHC, el de presentar el antígeno y permitir que la respuesta
específica sea activada y que se pueda montar con todas las condiciones la respuesta
humoral.

Cuando se produce el ingreso de microrganismos o células y vamos a generar ya sea una

respuesta humoral dependiendo del antígeno extraño que ingresa a través de de
anticuerpos o una respuesta mediada por células en la cual participan las células de helper
y además las células T citotóxicas, las células de helper las podemos denominar como
inductoras y amplificadoras de la respuesta inmune. En cambio las células T citotóxicas
serian las células efectoras de la respuesta inmune, las que finalmente reconocen a la
célula que está presentando el antígeno o epítope antígenico extraño, lo reconocen y
destruyen esa célula (función efectora).

Las células de helper reconocían al epítope antígenico presentado por el macrófago, pero
secretaba citoquina y esta activaban a las mismas células de helper y a otras células
correspondientes, fueran de la fase humoral o de la fase celular.

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Por lo tanto con la proliferación se va a formar un clon de células que van a permitir que la
respuesta se amplifique, sea masiva teniendo muchas células de helper activadas
permitiendo también activar muchas células T citotóxicas que sean especificas.

Si existe una sola, la activación va a pasar por la proliferación y va a formar un clon que
permite reconocer la célula blanco y además dejar una célula de memoria para una
segunda respuesta (como ocurría con los anticuerpos).

El complejo MHC se empezó a estudiar primero en el

ratón, donde se denominó como H2, h por hematies, 2
porque habían dos antígenos iniciales que permitieron
definir estas estructuras y al sistema, porque
encontraron que estos antígenos no solo estaban
presentes en glóbulos rojos (hematíes), sino que
también estaban presentes en los tejidos y en las otras
células del organismo, leucocitos por ejemplo y
plaquetas, y justamente esos determinantes
antigénicos jugaban una rol en la recepción o rechazo
de un trasplante de tejido, porque se formaban
anticuerpos en contra de esos antígenos cuando el
receptor no era idéntico al donante.

Principios del trasplante

Cuando se trabaja con ratones se

tiene lo que se denominan cepas
(entrecruzamiento entre la misma
familia durante 20 generaciones),
luego de estas generaciones la
compatibilidad es del 99% de la
última generación, es decir son
todos idénticos desde un punto de
vista genético.

Al hacer un experimento con uno de

estos ratones, sesupone que todos
los demás de la misma cepa

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deberían responder exactamente igual porque tienen la misma genética, esto facilita la
experimentación y poder reconocer los mecanismos.

En el humano en las experimentaciones se encontraron estos determinantes antigénicos

sobre los leucocitos, de allí viene la sigla HLA (Antígeno leucocitario humano), y también
se encontraron sobre las células de los tejidos, pero aparte también encontraron otros
antígenos sobre leucocitos comunes. Esto conforma actualmente un sistema de antígenos
leucocitarios independiente de este sistema. Pero por nomenclatura todo este sistema
quedó denominado como HLA.

Se investigó en otras especies de mamíferos y se encontraron sistemas idénticos y

dependiendo de qué especie se trataba se le cambian el nombre, en perros por ejemplo
quedó DLA.

Por otra parte como existía este sistema que era fundamental en la aceptación o rechazo
del trasplante, se buscaron otros antígenos que estuvieran influyendo en este aspecto,
uno de ellos que son más antiguos en su descubrimiento son los antígenos de grupo
sanguíneo, pero como ellos solo tienen una importancia relativa en cuanto a un trasplante
entonces se le denominaron como antígenos menores de histocompatibilidad o sistema
menor de histocompatibildiad, aquí también se incluyen los antígenos proteicos. Todas las
proteínas humanas son idénticas, pero hay pequeñas fracciones de epitopes antigénicos
que son distintos en la familia de los individuos.

Por ejemplo la albumina, la estructura antigénica es idéntica en todos los humanos, pero
en algunos individuos, en algunas familias tienen 1 o 2 epitopes antigénicos que la hacen
distinta desde el punto de vista antigénico (no funcional) a la otra albumina.

La importancia de este complejo:

 La aceptación o rechazo de injerto

 Es altamente polimórfico (no existe un solo antígeno en el sistema, actualmente
son miles). Cada de uno de esos antígenos no se expresa en su totalidad en todos
los humanos, tenemos una carga definida de estos antígenos y esto lo hace más
polimórfico todavía, no pasan más allá de 10 a 12 antígenos que uno tiene en su
carga genética, si pensamos que hay una combinación de miles de antígenos
obviamente la distribución va a ser distinta, y va a ser difícil encontrar personas
que sean exactamente idénticas. Que error le encontraron?, que era capaz de unir
un péptido antigénico y que ese péptido podía ser reconocido por las células T, es
una fase importante en la parte importante tanto en la parte inductora por células
de helper como en la parte inductora por células T citotóxicas.

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Esto determinó que el trasplante tuviera ciertos principios, si el donante y el
receptor eran iguales el injerto era aceptado. Si el donante era distinto al receptor
se rechazaba el injerto. Si el donante tenía una determinada carga genética y el
receptor también la tenia pero combinada también había aceptación porque la
carga que correspondía al donante estaba presente, por lo tanto era reconocida
como propia (ejemplo de que un donante de sangre tipo A puede donar a uno AB).

Pero si el donante es mixto, el receptor va a rechazar la parte antigénica del tejido

que correspondía a aquellos antígenos que no eran idénticos (ejemplo de que un
donante de sangre tipo AB no puede donar a uno A).

Significancia del MHC

Por lo tanto el trasplante en si tiene una base bastante simple, la cual tiene que ver con el
reconocimiento del antígeno. La significancia es un rol importante en la respuesta inmune,
en el trasplante de órganos y en la predisposición a las enfermedades (si un individuo
tiene una molécula HLA determinada que se asocia a una determinada patología tiene
una mayor probabilidad de sufrir la enfermedad, pero no significa que la sufra). Solo existe
una asociación hasta el momento que es del 100%, que es el gen (cuando es positivo) de
aquellos pacientes que sufrían de cáncer renal. El porcentaje de sufrir la patología
depende de la enfermedad.

Tenemos 3 tipos de antígenos de expresión, los clase I, II y III. Se unificó la nomenclatura,

debido a que los científicos se referían en sus publicaciones a un mismo gen con
diferentes nombres.

Tipos de Antígenos:

 Clase I: Son expresados sobre todas las células nucleadas en el hombre. Además
sobre glóbulos rojos y plaquetas. No está bien definido si sobre estas dos últimas
dos células que no son nucleadas se expresan constitutivamente, ósea en el
momento del desarrollo de la célula, porque estas células tuvieron núcleo antes de
llegar a su etapa funcional. Si fueron generados durante el desarrollo de la célula o
si fueron adquiridos de aquellos antígenos que se expresaron en forma soluble y
por lo tanto andaban en el plasma y se pudieron adherir a aquellas células que
tenían el ligando para la molécula. Es básicamente la huella digital, todas las

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personas tenemos un sistema HLA distinto, podemos tener similitud en algunas de
las moléculas, pero no en todas.
 Clase II: Sobre células presentadoras de antígenos (células dendríticas,
macrófagos, células B), porque son los encargados de presentar, se les une el
determinante antigénico extraño con un complejo y esa célula lo presenta en la
membrana celular y allí es reconocido por la células de helper.
 Clase III: Son expresados en forma soluble, porque corresponden a algunas
moléculas del complemento, C4, C2, por ejemplo factor de necrosis tumoral,
linfotóxina, etc. Varias de estas moléculas son expresadas dentro del mismo
segmento génico en que se expresan todas las moléculas clase I y clase II. Están los
genes para esas proteínas solubles junto con los genes que expresan las proteínas
que se van a anclar al ??28:02. Por eso se consideran dentro del sistema, porque
los genes están en esa ubicación.

Esquema en el cual se ve un
cromosoma 6 en humanos, el brazo
corto y la ubicación de clase I y III en
el centro, y clase II en la región más
cercana al centromero.

Cada uno de estos genes tiene un

alelo, por ejemplo en la región clase I
tenemos los alelos a,b,c,d,h,g, etc.
Entonces el gen es el gen clase I,
pero tenemos los alelos
correspondientes a ese gen clase I,
pero a su vez cada uno de esos alelos
tiene una variación, que es un alelo.
Por lo tanto vamos a tener clase I a
que puede ser 1,2,3, etc.

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Ese gen genera una sola estructura proteica, que es una cadena alfa.

En los clases II ocurre lo mismo, tenemos un alelo que pueden ser los DR. Podemos tener
el DRq, pero este va a tener el DRq1, DRq2, etc. y que pueden generar una cadena alfa,
pero va a haber otro DRq que genere una cadena beta, y también va a ser beta1, beta2,
etc.

Allí tenemos las dos cadenas que se necesitan para conformar la molécula de HLA.

En clase I tenemos las formación de una sola cadena, no necesitamos combinar nada. Pero
como clase II necesita dos cadenas, se puede combinar una cadena alfa 1, con una cadena
beta 5 por ejemplo. y en otra persona tiene el mismo clase II DRq, pero la cadena alfa es 3
y la cadena beta puede ser 5, pero ya la diferencia en la cadena alfa lo hace una expresión
distinta, una estructura distinta, por lo que antigénicamente va a ser reconocido aunque
tenga una sola cadena idéntica.

En la clase III están las diferentes regiones, los diferente locus para cada una de las
proteínas que conforman o que van a producir estos genes (son genes que van producir
proteínas).

En los ratones ocurre lo mismo con la diferencia de que tienen dos regiones clase I.

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Los genes del MHC humano: HLA

Clase I y clase II producen

las cadenas respectivas
para formas la molécula
HLA.

En los clase II aparte de las

cadenas que corresponden
para la cadena de HLA
tenemos genes que van a
producir dos tipos de
estructuras proteicas, una
que es el proteosoma
(estructura enzimática que
está en el citoplasma de
todas las células, cuando se
producen las proteínas propias, algunas de estas pasan a través del proteosoma y como es
una estructura enzimática corta esta proteína y lo divide en determinantes antigénicos
pequeños, a estos últimos los toman las proteínas TAP (de transporte) y la llevan al
retículo endoplásmico en donde se está generando en esos momentos las moléculas clase
I y se la entregan a la molécula clase I que corresponde. De esa manera se forma una
estructura y presenta el determinante antigénico propio en la membrana celular y allí
podemos identificar una célula determinada a través de ese sistema.

De los clase I es importante el gen G, porque es el que determina la regulación de la

respuesta sobre el feto, impide de que exista respuesta sobre el feto en las mujeres
embarazadas. Por esta razón hay aceptación, en el fondo en un injerto.

En el feto tenemos 50% de genes del padre y 50% de la madre, por lo que el feto es una
bomba antigénica para la mamá, porque cualquier célula del 50% paterno que ingrese a la
circulación materna va a generar una respuesta. Esto va a incidir en que cuando se expone
una carga de respuesta de tipo IgG , que es la que atraviesa la placenta obviamente haya
respuesta y haya daño fetal.

Esto va a ocurrir cuando hayan patologías, se daña la placenta principalmente y permite el

paso durante el embarazo. Durante el parto pasan células del feto hacia la madre, porque
hay rompimiento de vasos sanguíneos en forma masiva, se suelta la placenta y quedan
muchas células fetales allí que quedan dando vuelta que tienen la posibilidad de entrar al
torrente sanguíneo.

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Herencia de los genes MHC

Existen 3 tipos de herencia, dominante, recesivo y codominante. Uno de los alelos pueden
ser dominante y se expresa fenotípicamente, el recesivo solo se expresa cuando es
homocigoto. Cuando son codominantes se expresan ambos, cuando se encuentra le
fenotipo es porque están los genes, entonces si encontramos un clase I que sea a1, el
fenotipo nos dice que está el gen a1, pero si además encontramos el a4 significa que
también tenemos el gen a4. Por lo tanto la expresión simple va a ser así en el sistema HLA
(son todos codominantes). Si se tiene la expresión de uno solo, por ejemplo a1 y no hay
otro a más, significa que es homocigoto para ese gen en particular.

Cuando se produce la herencia, se produce una recombinación de los alelos del padre y de
la madre y se produce la expresión de ambos alelos definidos en particular. Pero en este
caso los alelos están tan cerca uno de otro que forman un bloque y a ese bloque se le
denomina haplotipo, entonces lo que uno hereda del padre es el haplotipo, el bloque
entero de genes que tiene HLA. y de la madre hereda el otro bloque.

Un haplotipo paterno va a tener 2 genotipos y el haplotipo de la madre también tendrá 2,

se produce la combinación para generar el genotipo del bebé.

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Si son 4 haplotipos en total, la probabilidad de herencia es de un 25%, entonces cada hijo

tendrá una probabilidad del 25% de heredar uno de los haplotipos de cada padre.

Se debe recordar que la herencia es al azar y por lo tanto no está determinada por la
probabilidad de herencia, lo que significa que los 4 hijos pueden ser iguales en un
haplotipo, pero distintos en el otro, por lo tanto ya no son compatibles en el caso de un
trasplante.

Un padre no puede donarle órganos a su hijo porque ya de partida tiene un 50% de

diferencia y de rechazo. En hermanos si por azar resultan idénticos tiene una alta
probabilidad de que el trasplante sobreviva.

Para evitar el rechazo se tiene que deprimir el sistema inmune, la problematica está en
que el inmunosupresor tiene que ser ya de por vida, porque en el momento en el que el
sistema inmune se active va a responder frente al trasplante. Es por esto que los
trasplantes que se hacen tienen que ser con la mayor compatibilidad (no lo son en un
100%), por lo que el rechazo será menor.

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Estructura de los antígenos HLA

En la estructura de los
antígenos HLA, en los clase I
tenemos una cadena
denominada alfa que tiene 3
dominios o loot. Esto es
estructuralmente real, ósea
sale una proteína de una
secuencia de aminoácidos, no
está en forma lineal, están
plegadas.

Hay dos tipos de plegamientos,

alfa (en redondo) y beta (como
calaminas).

Dentro de este plegamiento

alfa se genera una estructura
lateral que tiene el mismo
plegamiento y que se une por
enlaces disulfuro y esto es lo
que forma un dominio o loot.
Estos dominios tienen funcione
biológicas.

Los clase I tienen una sola

proteína (alfa) inserta en la
membrana con tres dominios y
una cadena que es adicional
que es la beta-2
microglobulina, que se forma
en el cromosoma 17, allí está
el gen, pero se adiciona (no se
une a la membrana) a la
cadena alfa. Es importante esta
cadena pues en ratones a los
cuales se les quito esta cadena

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de la beta-2 microglobulina la cadena alfa o la estructura clase I no funcionó, por lo tanto
es necesario que esté presente tanto en hombre como en ratón.

Entre el dominio alfa I y el dominio alfa II se produce una hendidura, y esa hendidura hay
un plegamiento de tipo Beta, no está la secuencia enrollada si no que está horizontal tipo
calamina. Allí existen aminoácidos que son los que reconocen el determinante antigénico,
son secuencias especificas. Entonces si el determinante antigénico tiene una secuencia
que sea complementaria a esa secuencia se puede unir. Por lo tanto se puede unir no solo
un determinante antigénico, si no que se pueden unir varios, en forma individual (no
todos al mismo tiempo). Tenemos por ejemplo el determinante antigénico de escherichia
coli, llega la molécula, reconoce la secuencia especifica de unión y se puede unir. Si hay un
determinante antigénico de streptococco que tenga la misma secuencia de unión,
también se puede unir. Eso facilita el hecho de que existan millones de determinantes
antigénicos y tengamos solamente 6 u 8 moléculas HLA.

Las moléculas clases II son dos estructuras proteicas, una cadena alfa y una cadena beta,
ambas con dos dominios y la región de unión del determinante antigénico está entre el
dominio alfa I y beta I, allí se mueve la cadena y conforma el piso, la hendidura de unión.
Ocurre lo mismo que con la clase I, también hay aminoácidos específicos para unir el
determinante antigénico que tenga la estructura complementaria. De esa manera
reconoce antígenos extraños.

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La cadena de clase I tiene la característica que se puede fosforilar, cuando se fosforila y
une un determinante antigénico o es reconocido ese determinante antigénico puede
soltar el fósforo y enviar una señal al interior de la célula. En cambio los clase II no pueden
hacer esto.

Dominio alfa 3, es el sitio donde se une CD8.

Al formarse los linfocitos T, en un principio son doble positivo, CD4+ Y CD8+, y luego
quedaban como CD4 o como CD8. Ese coreceptor es el que reconoce la molécula de MHC.

En clase I, el CD8 se liga a ese alfa 3, por lo tanto regula el proceso de reconocimiento, es
importante porque los CD8 lo expresan los linfocitos T citotóxicos.

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Las moléculas clase I presentan antígenos propios, pero no significa que el linfocito T
citotóxico este reconociendo algo propio, si no que propio de la célula, si es una célula
extraña reconoce el epitope antígenico que lleva la molécula clase I a través del TCR
(receptor de células T), y el correceptor, que es este CD8 reconoce la molécula clase B.

Por ejemplo un macrófago expresa clase I y clase II por lo tanto expresa sus propias
proteínas sobre la superficie y además expresa las proteínas extrañas de lo que fagocito y
procesó. Pero si viene un linfocito T citotóxico no va a reconocer lo extraño porque lo está
presentado clase II, pero si el receptor del T citotóxico puede reconocer el determinante
antigénico de ese fagocito va a reconocer el TCR pero además el correceptor va a
reconocer la molécula clase I, por lo tanto se puede unir y destruir a la célula.

Al revés ahora, el de helper tiene CD4 y esta reconoce la molécula clase II, que alomejor
está presentando un antígeno similar, si clase I presenta un antígeno y clase II presenta
un antígeno similar, los del helper solamente va a poder reconocer la molécula que está
presentando en concreto clase II, porque el CD4 es el que regula finalmente eso último (lo
que reconoce la molécula de helper). De esa forma se regula la inducción o la parte
efectora de la respuesta.

Empieza a explicar las clases denuevo:

Cuando hablamos de clase I es porque hablamos de una molécula que tiene la estructura
que habíamos nombrado anteriormente, una cadena alfa y una adicional beta2-
microglobulina, esa molécula expresa en su superficie celular antígenos propios.

Cuando hablamos de clase II es una estructura de dos cadenas proteicas (cadenas alfa y
beta, ambas insertar en la membrana celular), esta estructura expresa antígenos extraños,
lo que fagocitaron y procesaron.

Los clase III son los genes que van a generar complemento C4,C2, factor de necrosis
tumoral, etc. Estos genes son los que van a generar la estructura proteica respectiva.

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Polimorfismo del MHC (genes)

El polimorfismo se da básicamente en la cadena beta, es mas variante, tiene más

inferencias en la cadena aminoácidica y esto permite diferenciarla.

Las células de helper que tienen el correceptor CD4, reconoce la molécula de clase II a
través del dominio Beta 2 (es el sitio de unión y reconocimiento).

Los clase II pueden determinantes antigénicos que están entre 13 a 25 aminoácidos.

En cambio los clases I unen

determinantes antigénicos entre 6 a 15
aminoácidos aproximadamente, son
más pequeños, por lo tanto la región
de unión también es más pequeña.

Cuando se une el determinante

antigénico tiene que quedar expuesta
la parte que va a ser reconocida por el
receptor de células T, para que así
pueda reconocer el determinante
antigénico y así pueda unirse a la célula
que la está presentando.

Como se presentan estas moléculas?,

cuando se produce el péptido en una célula, una proteína, esta proteína va a pasar a
través de este conjunto enzimático que es el proteosoma, van a salir péptidos pequeños la
proteína TAP, se une a ellos, los ingresa al retículo endoplásmico rugoso y libera el péptido

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y este se va a unir de forma específica a la molécula clase I que ya está formada. Para que
se una debe estar la cadena alfa y la beta2-microglobulina claramente.

Sale este conjunto del retículo endoplásmico, pasa por el complejo de golgi, sigue y se
ancla a la membrana celular. Tiene que pasar por el complejo de golgi porque la proteína
no es solo aminoácidos, sino que también unen carbohidratos (monosacáridos), entonces
la secuencia que tenga de monosacáridos es la que va a determinar si la proteína se queda
en el citoplasma, se ancla en la membrana o es secretada. Entonces los anticuerpos
(glicoproteína) cuando pasan por el aparato de golgi se unen los carbohidratos y salen los
carbohidratos necesarios para que la proteína pueda ser secretada. Cuando pasan las
moléculas HLA pasa lo mismo y el complejo queda anclado en la membrana celular. Por
ejemplo con algunas enzimas como lisosomas que están en los gránulos de los macrófagos
pasa lo mismo pero quedan en el citoplasma.

Si es que se trata de un fagocito y no son antígenos extraños, fue proceso, tenemos los
péptidos pero ya se está formando en el retículo la estructura de doble cadena, junto con
las dos cadenas se está formando una cadena se adiciona una cadena invariante, que
siempre va a ser la misma desde el punto de vista de secuencia, todas las moléculas de
clase II van a salir del retículo con esta cadena, pasan por el golgi, llegan al fagosoma, y en
este se va a producir una digestión parcial de esta cadena invariante, parcial porque
queda un trozo que bloquea el sitio de unión del determinante antigénico, a esto se le
denomina clip. Cuando se encuentra con los péptidos correspondientes, se le une otra
cadena HLA, que es la cadena DM o la estructura DM al lado y que permite que se abra el
sitio de unión del antígeno, sale el clipe e ingresa el determinante antigénico
complementario. Ahí queda conformada la estructura completa que va a salir a la
membrana celular, se va a anclar y va a presentar ese determinante antigénico.
Obviamente que se suelta la molécula HLA adicional, que fue la que abrió la zona de unión
del antígeno. Por lo tanto allí vamos a tener una clase II presentando un antígeno extraño,
que puede ser reconocida únicamente por las células de helper porque tienen CD4 que es
el correceptor que reconoce la molécula clase II.

Entonces tenemos ahí tenemos dos procesos, uno de presentación y uno de regulación.
Porque podemos tener el mismo antígeno clase I, pero no va a unirse al helper porque el
correceptor que tiene no reconoce la molécula de HLA.

Cuando se forma el complejo beta alfa beta2-microglobulina hay varias proteínas que
están interactuando, estas proteínas se denominan chaperonas, porque son las que
regulan y permiten que se muevan y se unan distintas proteínas entre sí. Entre ellas una
de las más conocidas es la ubiquitina, que es la que regula especificamente la unión de

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muchas proteínas a ciertos complejos, eso va a regular el ingreso del determinante
antigénico al complejo cadena I. Luego sigue el mismo recorrido que hablamos
anteriormente.

Todo esto lleva a una sola cosa, a que haya respuesta inmune, pero para que haya
respuesta inmune tiene que haber activación, entonces el reconocimiento del
determinante antigénico (es fagocitado, presentado), hace que las células de helper se
activen, además de unirse el TCR al determinante antigénico y el correceptor a la molécula
de HLA hay otro ligando y receptores que se unen para estabilizar la unión célula-célula y
dentro de estos ligandos y receptores hay coestimuladores, como son B7-1 Y B7-2 que
permiten unirse ya sea a CD28 o CTLA-4, cuando se unen a CD28 envía una señal de
estimulación y por lo tanto va a haber una mejor activación de las células, que además es
una señal que se necesita para que la célula se active y después pueda proliferar, pueda
formar células, etc. Pero si se une a CTLA-4 inhibe la señal e inhibe la célula, y la célula
puede entrar en anergia ósea queda allí detenida, no sigue el proceso de activación y por
lo tanto no vamos a tener respuesta inmune. Por lo tanto si no hay una buena respuesta
puede deberse a que no se activo CD28 sino que se activo CTLA-4 aun cuando se haya
reconocido el péptido y la molécula clase I.

*explica un esquema: Tenemos una primera señal que es a través del reconocimiento del
determinante antigénico, luego tenemos una segunda señal que es la coestimuladora, eso
va a permitir que se activen el gen de interleuquina-2 y el gen del receptor de
interleuquina-2, el receptor se ancla en la membrana celular de la célula que está siendo
activada, el gen de interleuquina-2 produce la interleuquina-2 que es secretada y va a
activar a otras células, pero también va a activar a la misma célula porque ya tiene el
receptor. Por lo tanto esa tercera señal permite que haya proliferación y así se forma el
clon, vamos a tener un clon para seguir activando la respuesta y de esas células del clon
van a quedar de memoria, por lo que vamos a tener respuesta para más adelante.

Para resumir, primero las moléculas HLA o complejo mayor de histocompatibilidad lo

podemos encontrar en todos los mamíferos, también en aves y en algunos reptiles,
inclusive hasta en tiburones, vamos a tener 3 tipos de genes que van a codificar para
moléculas clase I, clase II y clase III, las clases I y clase II son moléculas que se van a anclar
a la membrana de la célula y van a presentar antígenos, los clase I presentan antígeno
propios y los clase II presentan antígenos extraños. Las moléculas clase III van a ser
moléculas solubles, pero que también tienen una función inmune, como las del
complemento C4 y C2. Todas estas proteínas regulan el reconocimiento de lo propio y de
lo ajeno. La regulación va a inducir una buena respuesta como vimos con la activación de
los linfocitos de helper o una buena respuesta efectora con los linfocitos T citotóxicos.

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