Artículo de Revisión en Obstetricia
ACIDO FOLICO EN LA PREVENCION DE
DEFECTOS DEL TUBO NEURAL
Dra. Angela Schnettler Morales (1).
Introducción
Las malformaciones congénitas ocupan el
2° lugar entre las causas de muerte en el niño menor
de un año. Entre las malformaciones congénitas
únicas, los defectos del tubo neural (DTN) -
anencefalia, encefalocele y espina bífida abierta
(meningocele y mielomeningocele) - se sitúan en el
2° lugar en frecuencia, a continuación de las cardíacas.
Presenta una incidencia de 1 a 3 por 1.000 recién
nacidos. En Santiago de Chile un estudio que incluyó
a las nueve maternidades públicas, considerando
todos los nacidos vivos (59.627) y mortinatos (455)
durante 1999, encontró una incidencia global de 1,56
x 1.000 nacidos vivos. De ellos el 57% eran de sexo
femenino, 42% masculino y 1% de sexo ambiguo.
La espina bífida fue el defecto más frecuente, con
una incidencia de 0,76 x 1.000 nacidos vivos, seguida
de la anencefalia con un 0,62 x 1.000 y el encefalocele
con un 0,18 x 1.000. Este estudio marca la base para
evaluar el impacto de la fortificación de ácido fólico
en harina, comenzada en Enero de 2.000 (1). El riesgo
de recurrencia empírico conocido es de 3 a 5% al
tener sólo un hijo afectado o cuando uno de los
progenitores posee un defecto de ese tipo, subiendo
al 10% cuando la pareja ha tenido dos hijos afectados.
(1) Becada I° Obstetricia y Ginecología, UFRO-Minsal.
Fronteras en Obstetricia y Ginecología. Julio 2002; 2(1): pág.25
Embriología del Sistema Nervioso Central
El SNC aparece al comienzo de la tercera
semana del desarrollo con un engrosamiento del
ectodermo en forma de zapatilla, la placa neural.
Poco después sus pliegues se elevan y forman los
pliegues neurales, los que al continuar elevándose y
al acercarse a la línea media se fusionan formando
el tubo neural. La fusión de los pliegues comienza
en la región cervical y continúa de manera algo
irregular en dirección cefálica y caudal. En los
extremos craneal y caudal del embrión la fusión se
retarda y temporalmente los neuroporos craneal y
caudal comunican la luz neural con la cavidad
amniótica. El cierre del neuroporo craneal ocurre al
vigésimo quinto día del desarrollo, el neuroporo
caudal se cierra unos días más tarde (2). Así, a fines
de la cuarta semana, se ha completado el cierre (sexta
semana de amenorrea).
Etiología
De etiología poligénica multifactorial, se
sabe que las alteraciones en el metabolismo del ácido
fólico tienen un rol fundamental, existiendo un
polimorfismo de los genes que codifican enzimas y
receptores claves del metabolismo del ácido fólico.
Se han observado elevados niveles plasmáticos de
homocisteína y bajos de folato en madres de niños
con DTN. Esto sugiere un defecto en el metabolismo
de homocisteína dependiente de folato, el cual estaría
 Ácido Fólico en la prevención de Defectos del Tubo Neural
determinado por mutación de los genes que codifican
su metabolismo. Dos mutaciones en los genes que
codifican la metilen-tetra-hidro-reductasa (MTRH)
están asociadas con un elevado riesgo de DTN y
causan elevadas concentraciones de homocisteína.
Estos niveles pueden ser normalizados mediante la
ingesta de folato (3).
Ácido Fólico y Defectos del Tubo Neural
Hace 34 años Hibbard y Smithells asociaron
la deficiencia de ácido fólico en el embarazo con los
DTN. Luego Smithells realizó una serie de estudios
observacionales y de intervención que mostraron que
al mejorar los niveles de ácido fólico temprano en el
embarazo de madres que previamente habían tenido
un hijo con un DTN, se reducía la recurrencia durante
esa gestación (4).
Suplemento de Ácido Fólico.
Prevención de recurrencia:
Un estudio publicado en 1991, randomizado,
doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo
evaluó la eficacia del suplemento de ácido fólico (4,0
mg), otras vitaminas, ambos o ninguno
periconcepcionalmente en la prevención de DTN. Se
incluyó 1.817 mujeres de alto riesgo (un hijo previo
con DTN), las que fueron randomizadas a recibir una
de las terapias. De ellas 1.195 completaron un
embarazo cuyo producto fue conocido, de las cuales
27 tuvieron un DTN, 6 en el grupo con ácido fólico
y 21 en los otros. Se vió un efecto protector de
recurrencia del ácido fólico de 72% (RR 0,28; IC
0,32-1,72)(5).
Prevención de un primer episodio (ocurrencia):
En otro estudio publicado en 1992 se
randomizó a mujeres que están planificando un
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embarazo ( en muchos casos el primero) a recibir
una sola tableta de un suplemento multivitamínico (
12 vitaminas incluyendo 0,8 mg de ácido fólico, 4
minerales y 3 elementos traza) o un suplemento de
elementos traza (cobre, manganeso, zinc y una dosis
muy baja de vitamina C) diariamente desde al menos
un mes antes de la concepción y hasta al menos dos
períodos de atraso menstrual. El embarazo se confirmó
en 4.753 mujeres. El producto de la concepción fue
conocido en 2.104 mujeres que recibieron el
suplemento vitamínico y en 2.051 de las que recibieron
los elementos traza. Las malformaciones congénitas
fueron significativamente más prevalentes en el grupo
que recibió elementos traza en relación al que recibió
el multivitamínico: 22,9 y 13,3 por 1.000
respectivamente (p =0,02). Hubo seis casos de DTN
en el grupo de los elementos traza comparado con
ninguno en el grupo del multivitamínico (p =0,029).
Se concluye que el uso periconcepcional de vitaminas
disminuye la incidencia de un primer episodio de
DTN(6).
Luego de estos estudios varios otros han
mostrado resultados similares. Tras ellos, en el Reino
Unido se generaron campañas para aumentar los
niveles de folatos desde antes de la concepción hasta
las doce semanas de edad gestacional mediante el
aumento de la ingesta de alimentos ricos en éstos y
mediante el suplemento de ácido fólico.
Tabla N° 1. Principales fuentes naturales de folato
mg de Folato por 100 gr
Alimento
de alimento
Vegetales de hoja verde 120-160
Otros Vegetales 40-100
Frutas (*cítricos) 50-100
Legumbres 50-300
Granos 60-120
Cereales e desayuno 100 ó 400
 Angela Schnettler Morales.
Un Cochrane Review cuyo objetivo fue
evaluar los efectos en el aumento del consumo de
multivitamínicos o folatos periconcepcionalmente
en la incidencia de DTN, revisó los trabajos
randomizados y semirandomizados existentes. Se
incluyeron cuatro trabajos que envolvían a 6.425
mujeres. Se encontró que el suplemento
periconcepcional de folatos reducía la incidencia de
DTN (OR 0,28; IC 95% 0,15 - 1,43). El suplemento
de folatos no aumentó significativamente los abortos
espontáneos, embarazos ectópicos o mortinatos,
siendo posible un aumento de las gestaciones
múltiples, y los multivitamínicos solos no se asociaron
con efecto protector. Las conclusiones de los revisores
fueron: que el suplemento periconcepcional de folatos
tiene un fuerte efecto protector contra los DTN, que
la información de los folatos debiera ser difundida
a través de los sistemas de salud y educación, que a
las mujeres cuyos hijos o fetos tienen DTN se les
debería ofrecer suplemento continuo de folatos. Sin
embargo, los beneficios y riesgos de fortificar
alimentos básicos, como el harina, con folatos,
permanece sin resolver (7).
Las recomendaciones de la Sociedad
Canadiense de Pediatría sobre el uso de ácido fólico
son:
-Mujeres en edad fértil: consumo de 0,4 a
0,8 mg de ácido fólico día (400 a 800 mg/día).
-Mujeres con antecedentes de DTN: dosis
entre 0,8 a 4,o mg de ácido fólico, aunque la dosis
óptima no se ha encontrado (8).
Fortificación
Como mencionamos previamente, el cierre
del tubo neural se completa al final de la 4ª semana
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de desarrollo embrionario (6ª de amenorrea), momento
en el cual la mujer recién está tomando conciencia
de su embarazo. La recomendación de que toda mujer
que esté considerando embarazarse tome suplementos
de ácido fólico es impracticable: la mitad de los
embarazos en norte américa no son planificados. En
la práctica médica el suplemento de ácido fólico sólo
ha sido exitoso en la prevención de la recurrencia de
los DTN, pero no en la prevención primaria, ya que
la adherencia al tratamiento es mala (sólo el 29% de
las mujeres en edad fértil en USA lo consumían) y
como dijimos antes, una gran proporción de
embarazos son no planificados. Por eso se ha
determinado que la mejor estrategia para disminuir
la ocurrencia de DTN es la fortificación con ácido
fólico de los alimentos de consumo masivo. Así, al
fortificar los alimentos se aseguraría una ingesta de
ácido fólico entre 0,5 a 1 mg diario, basado en la
dieta habitual de una mujer en edad fértil.
En 1996 la FDA reguló la fortificación con
ácido fólico de los alimentos derivados de granos
para reducir los DTN, siendo de carácter obligatorio
el 1° de enero de 1998, en una dosis de 140 mg por
cada 100 gr de producto. En Chile las autoridades en
salud determinaron que a partir del 1° de enero de
2000 es obligatoria la fortificación de la harina de
panificación (Resolución Exenta N° 543 de 2000)
(1). El nivel elegido es de 220 mg de ácido fólico
por cada 100 gr de harina. Con un promedio de ingesta
de pan de la mujer en edad fértil de 220 gr /día, se
aseguraría un aporte mínimo de 360 mg de ácido
fólico sólo a través del consumo de pan fortificado.
Evidencia al respecto:
Un estudio publicado en 1999 realizó
mediciones plasmáticas de los niveles de folatos y
 Ácido Fólico en la prevención de Defectos del Tubo Neural
homocisteína total (marcador sensible del nivel de
folato) usando muestras sanguíneas del Framingham
Offspring Study para evaluar el efecto de la
fortificación de ácido fólico en el nivel de folatos.
Las distintas visitas del estudio correspondieron al
nivel basal y al nivel de seguimiento. Se dividió la
cohorte en dos grupos en base a la fecha del examen
de seguimiento: el grupo en estudio consistió en 350
sujetos que fueron vistos después de la fortificación
( septiembre de 1997 a marzo de 1998) y el grupo
control en 756 que fueron visitados antes de la
fortificación (enero 1995 a septiembre 1996).
Encontraron que en personas que no usaban vitaminas
suplementarias, la concentración de folatos subió
desde 4,6 a 10,0 ng/ml desde la basal hasta la fecha
de seguimiento (p < 0,001). La prevalencia de bajas
concentraciones de folatos (< a 3 ng/ml) disminuyó
desde un 22,0 a un 1,7% (p < 0,001). La concentración
total de homocisteína disminuyó desde 10,1 a 9,4
mmol/l durante el período (p < 0,001) y la prevalencia
de altas concentraciones de homocisteína disminuyó
desde 18,7 a 9,8% (p < 0,001). En el grupo control
no hubo cambios estadísticamente significativos en
la concentración de folatos u homocisteína. Se
concluyó así en el estudio que la fortificación de
productos derivados de cereales con ácido fólico está
asociado con una mejoría sustancial en el nivel de
folatos en la población de edad media y adultos
mayores ( quienes eran los sujetos del estudio de
Framingham) (9).
Otro estudio publicado en 2001 (10) evaluó
el impacto de la fortificación en 45 estados de USA
y Washington, mediante la revisión de los certificados
de nacimiento y sus reportes de espina bífida y
anencefalia previo a la fortificación (octubre 1995 a
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diciembre 1996) y su comparación con los posteriores
a ella (octubre 1998 a diciembre 1999). Se encontró
que la prevalencia de DTN en los certificados
disminuyó de 37,8 por 1.000 nacidos vivos antes de
la fortificación a 30,5 por 100.000 después de ésta,
representando una disminución del 19% (RR 0,81;
IC 95% 0,75-0,87). Sin embargo, otros factores
además de la fortificación pueden haber contribuido
a esta disminución. Por otro lado, esta reducción es
menos de la mitad de la observada en Inglaterra y
Gales en la década de los 80’ sin un programa de
fortificación.
Si bien los beneficios de la fortificación son
aparentemente claros, e incluso la mejoría en los
niveles plasmáticos de folatos ayudan a prevenir otras
patologías como la vascular y algunos cánceres, los
posibles perjuicios de esta política no lo son tanto.
Por ejemplo en pacientes con deficiencia de vitamina
B-12, el consumo de folatos puede enmascarar la
anemia megaloblástica, la cual puede progresar a
una degeneración de las astas posterolaterales de la
médula espinal sin ser detectada. Sin embargo, el
enmascaramiento hematológico de la anemia
megaloblástica no ocurre a las dosis recomendadas
para prevenir DTN. Los folatos interfieren además
con algunas drogas antiepilépticas o antifolatos. Por
otro lado, no existe evidencia suficiente sobre la
eficacia y seguridad de la fortificación con ácido
fólico. Se debería haber aprendido la lección de haber
fortificado la comida de los niños con vitamina D
para prevenir el raquitismo: esto resultó pero, a
expensas de hipercalcemia en una significativa
minoría.
Un programa de fortificación debe estar
compuesto de seis pasos:
 Angela Schnettler Morales.
1. Determinar el status del nutriente en la población
(hay varios estudios disponibles en relación al
ácido fólico).
2. Elección de un nutriente apropiado y un alimento
que sirva de vehículo (ácido fólico-harina parecen
ser elecciones razonables).
3. Establecer la aceptabilidad y estabilidad del
alimento fortificado (el harina es aceptada;
personas con enfermedad celíaca en una dieta
libre de gluten no estarían cubiertas, pero el
suplemento con ácido fólico sería parte de su
manejo individual).
4. Evaluar la biodisponibilidad del nutriente desde
el vehículo (pasos 3 y 4 están completos, ya que
las concentraciones plasmáticas en adultos
norteamericanos han aumentado entre un 50 a un
100%).
5. Llevar a cabo un ensayo clínico controlado ( las
experiencias norteamericanas no son ensayos
controlados).
6. Implementación de un programa de fortificación
regional o nacional.
En lo concerniente al ácido fólico se ha
completado hasta el paso 4, y en nuestro país (y en
USA) se saltó al paso 6 sin tener el paso 5. La
reducción del 19% en la prevalencia de los DTN
luego de la fortificación de ácido fólico en USA se
ha utilizado para validar “la decisión del Gobierno
de USA para intervenir a escala masiva. Si bien este
estudio provee cierta evidencia dista mucho de ser
un ensayo clínico controlado (4).
Por el momento la fortificación obligatoria y
universal no necesita la misma evidencia necesaria
para el uso de un fármaco. Pero una droga no es
dada en dosis imprecisa a toda la población sin
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elección o indicación.
Conclusiones
Podemos afirmar que el ácido fólico es eficaz
tanto en disminuir la recurrencia como la ocurrencia
de un DTN. El aporte de ácido fólico dado por la
fortificación prácticamente cubre la dosis
recomendada para la prevención primaria de los DTN
por lo que no sería necesario un suplemento adicional
en mujeres sin factores de riesgo.
Si bien no existen ensayos clínicos controlados
que avalen la fortificación de ácido fólico, pareciera
ser que ésta no causa mayores perjuicios (considerar
sí que la dosis de fortificación en Chile es mayor que
la de USA, aunque en dicho país se fortificaron todos
los alimentos derivados de cereales y no sólo el harina
de panificación).
Las mujeres que han tenido hijos con DTN
deberían recibir suplemento de ácido fólico a dosis
de 4 mg diarios periconcepcionalmente, aunque
algunos recomiendan que sea permanente.
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