Psiquiatría Basada en la Evidencia

Jorge Marquet
Director de GENSTAR Investigaciones en Neurociencias

Se considera que la psiquiatría basada en la evidencia es aquella que se vale de

marcadores de rasgo y de estado para establecer sus pautas diagnósticas en la práctica
diaria de la especialidad.

A tal efecto utiliza marcadores neuroquímicos, neuroinmunes, neuroimagenológicos y

genéticos.

Es por ello que continuamente los investigadores basan sus estudios en estas disciplinas
con el afán de encontrar pistas que establezcan evidencias concretas que permitan
realizar un diagnóstico en cuanto a los marcadores de estado o medidas preventivas en
cuanto a los marcadores de rasgo.

A continuación presentamos los estudios más recientes que se han desarrollado con la
finalidad de encontrar nuevos elementos que puedan ser utilizados ppor esta psiquiatría
basada en la evidencia.

Las variaciones del número de copias que abarca la región 15q11-q13 del cromosoma
15 han sido implicadas en la patogénesis de varios trastornos emocionales, incluyendo
la esquizofrenia.

Min-Chih y cols., realizaron un estudio para investigar si el gen GABRB3 ubicado en la

región 15q12 se asocia con la esquizofrenia.

Los investigadores secuenciaron el promotor y todos los exones del gen GABRB3 en
349 pacientes con esquizofrenia y 386 participantes como controles sanos, utilizando el
método de secuenciación de Sanger.

También utilizaron un ensayo de gen indicador para evaluar el impacto funcional de las
variantes identificadas en la región promotora.

Lograron identificar un total de seis polimorfismos de nucleótido simple comunes y

ocho variantes raras en la muestra.

No detectaron ninguna asociación genética de estos polimorfismos en común con la

esquizofrenia.

En el exón 9 encontraron una variante Y402H en dos pacientes y en dos controles pero
finalmente llegaron a la conclusión de que esta variante era benigna.

También hallaron dos variantes específicas en el promotor del gen GABRB3, las cuales
mostraban significativamente aumentada la actividad promotora en el gen indicado.

Esta identificación de dos variantes en la zona promotora del gen que aumenta la
actividad del mismo apoya la hipótesis de la presencia de un alelo raro que favorece la
vulnerabilidad a padecer esquizofrenia y sugiere que el aumento de expresión del gen
GABRB3 puede conferir un aumento del riesgo a padecer esquizofrenia.

Los trastornos del espectro autista y los síndromes del desarrollo son altamente
heredables y se manifiestan como resultado de una compleja interacción entre factores
ambientales y genéticos.

Hasta la fecha, sólo un número limitado de variantes genéticas se han descubierto con
respecto al autismo, y su contribución al desarrollo de la enfermedad no se ha
determinado aún con claridad.

La investigación de la sintomatología específica del autismo puede mejorar las

posibilidades de identificar genes relacionados y puede ayudar a entender mejor estos
trastornos.

Hervás y cols., estudiaron la contribución de 80 variantes genéticas en 15 genes de

serotonina respecto del desarrollo de fenotipos correspondientes al espectro autista,
cociente intelectual, discapacidad intelectual y el retardo del inicio del lenguaje en una
población de 141 niños y adultos jóvenes, de los cuales 121 eran masculinos y 20 eran
femeninos, con una edad promedio de 14,5 años.

Encontraron dos polimorfismos en el gen HTR2B, ubicados en rs10194776 y

rs16827801, que se asociaron con el cociente intelectual: p = 0,0004 y 0,003
respectivamente, con la discapacidad intelectual: p = 0,02 y 0,03 respectivamente, y con
el retardo en el inicio del lenguaje: p = 0,04 y 0,004 respectivamente.

Asociaciones nominales también se hallaron entre los fenotipos del espectro autista
investigados y los genes 5HT2A, 5HT4 y variantes genéticas en 5HT6.

En conclusión, este estudio proporciona evidencia de la contribución de variantes

genéticas serotoninérgicas a la vulnerabilidad a presentar fenotipos del espectro autista,
alteraciones en el cociente intelectual, discapacidad intelectual y retardo en el inicio del
lenguaje en pacientes con patologías del espectro autista.

Varios estudios han encontrado una repetición en tándem de número variable de un

polimorfismo funcional en la región de regulación de la enzima monoamino oxidasa A.

El gen implicado según estos estudios para aumentar el riesgo a padecer

comportamiento antisocial en la niñez es el MAOA-uVNTR, aunque varios otros
estudios también han informado de resultados nulos.

Armstrong y cols., examinaron la asociación entre el genotipo MAOA-uVNTR y el

comportamiento antisocial en la niñez con actividad delictiva en una muestra
poblacional con 99 voluntarios varones encarcelados en una cárcel de alta peligrosidad
en una gran ciudad del sur de los Estados Unidos.

Genotipos MAOA-uVNTR fueron obtenidos a partir de ADN extraído mediante

hisopado bucal.
La actividad delictiva en el año anterior a la encarcelación y el comportamiento
antisocial en la niñez lo midieron con encuestas de auto-informe.

Las tasas de arrestos por crímenes violentos y las tasas de arrestos por crímenes contra
la propiedad privada se cuantificaron con los registros oficiales de detención y siempre
y cuando hayan ocasionado períodos de encarcelamiento en los establecimientos
penitenciarios locales y estatales.

La baja expresión de los alelos L del genotipo MAOA-uVNTR se relacionó

directamente con los auto-informes de conducta criminal y con la actividad delictiva
grave.

El genotipo MAOA-L también se relacionó con la criminalidad de los padres en los

auto-informes, con conducta delictiva grave, arrestos por crímenes contra la propiedad
privada y arrestos por crímenes violentos.

De esta manera, los resultados sugieren que los esfuerzos de prevención del delito se
pueden mejorar a través de la atención de las consecuencias patológicas del desarrollo
neurológico como resultado de la interacción gen- ambiente.

El fenotipo asociado con el trastorno neuropsiquiátrico hiperprolinemia tipo I, es aún

objeto de debate.

Hasta donde se sabe, el seguimiento de los pacientes con hiperprolinemia tipo I, ha

arrojado características clínicas, bioquímicas y moleculares determinadas.

Di Rosa y cols., investigaron las características neuropsiquiátricas y el genotipo de diez

pacientes con hiperprolinemia tipo I, con un seguimiento medio de duración de once
años.

Encontraron, en principio, manifestaciones epilépticas y deterioro cognitivo, pero que

fueron cambiando con la evolución de la enfermedad hacia severos trastornos
neuropsiquiátricos.

El comportamiento social y las habilidades relacionales se deterioraron

considerablemente en la mayoría de los casos con el paso del tiempo, y en un paciente
observaron graves problemas de aprendizaje.

Asimismo establecieron los complejos efectos neuroquímicos de prolina en el sistema

nervioso central y las correlaciones genotipo-fenotipo.

El papel del transportador de serotonina 5HTTLPR y los polimorfismos relacionados

con dicho gen, en el desarrollo de los trastornos de ansiedad y los rasgos relacionados
con la ansiedad, es controvertido.

No son muchos los estudios que han evaluado el genotipo trialélico de este gen en
adolescentes con trastorno de ansiedad.

Bortoluzzo y cols., investigaron si los trastornos de ansiedad y los rasgos relacionados

con la ansiedad están asociados con genotipos bialélicos o trialélicos específicos del gen
del transportador de serotonina 5 HTTLPR, en adolescentes, integrando dos diseños
basados en el análisis de las familias y el análisis de casos controles en una determinada
muestra poblacional.

Realizaron un estudio poblacional transversal de 504 individuos y sus familias, de los

cuales 225 eran adolescentes: 129 con trastornos de ansiedad y 96 controles, y de sus
familias biológicas.

El diagnóstico psiquiátrico se realizó utilizando la Lista Kiddie para los Trastornos

Afectivos y la Esquizofrenia, junto al Inventario de Carácter y Temperamento e
Inhibición Conductual de Resnick, evaluando con esta última escala las conductas de
evitación del daño y de inhibición conductual.

El genotipo se obtuvo mediante la extracción de ADN de la saliva, incluída la

clasificación de genotipos bialélicos y trialélicos de 5HTTLPR realizada por PCR-
RFLP, seguido por electroforesis en gel de agarosa.

La ausencia de bialelo S y de bialelo L fueron coincidentes con las conductas de

ansiedad y el genotipo S/L para 5HTTLPR en el análisis tanto de los casos como de los
controles mostró predisposición a padecer trastornos de ansiedad.

Se necesitan más investigaciones y estudios meta-analíticos para aclarar mejor los

resultados con respecto a la asociación entre el transportador de serotonina 5HTTLPR y
sus fenotipos y los trastornos de ansiedad en los adolescentes.

Los roles de los neurotransmisores dopamina y noradrenalina en el trastorno de estrés

postraumático, son claros.

Pivac y cols., realizaron una investigación para determinar si el polimorfismo DAP-

1021C/T, en el gen DBH de la enzima dopamina beta hidroxilasa se relaciona con la
vulnerabilidad a padecer trastorno de estrés postraumático crónico.

Para ello estudiaron una población de 133 veteranos de combate con estrés
postraumático y 34 veteranos de combate sin estrés postraumático.

Frecuencias similares en el genotipo o la distribución de alelos fueron encontrados entre

los veteranos con o sin trastorno de estrés postraumático.

Los veteranos de guerra con trastorno de estrés postraumático tenían una actividad
menor de la enzima dopamina beta hidroxilasa y se relacionaban directamente con el
polimorfismo DAP-1021C/T en los genes de DBH, comparados con los veteranos sin
estrés postraumático.

La actividad de la enzima dopamina beta hidroxilasa plasmática, significativamente

menor fue hallada en los veteranos de guerra con trastorno de estrés postraumático
crónico y genotipo C/C en comparación con los veteranos sin estrés postraumático que
llevan los otros genotipos: C/T, T/T y T/C.

Dado que ambos grupos fueron expuestos al mismo trauma, es posible que un rasgo
preexistente sea el que establezca la diferencia en la regulación de la función de los
neurotransmisores, o que la regulación de la expresión del polimorfismo DAP sea
diferente en respuesta al trauma.

Los resultados sugieren que la medición genotipo-controlada de la actividad de la

dopamina beta hidroxilasa plasmática podría utilizarse como un potencial marcador
biológico de la respuesta al trauma y que más estudios de los polimorfismos DAP y
otros locus relacionados con dopamina y noradrenalina están garantizados como
candidatos.

La hiperprolinemia tipo I es un trastorno autosómico recesivo asociado con problemas

cognitivos y psiquiátricos, causado por alteraciones en el gen de la prolina
dehidrogenasa PRODH, ubicado en cromosoma 22 en región 22q11.

Resulta de la supresión de PRODH y/o mutaciones que reducen la actividad de la

prolina oxidasa POX.

Guilmatre y cols, realizaron investigaciones tendientes a medir la frecuencia de las

variaciones del gen PRODH descritos en pacientes con hiperprolinemia tipo I, y además
evaluar el efecto funcional de las mutaciones del gen PRODH sobre la actividad de la
enzima POX, y finalmente para establecer correlaciones entre genotipos que modifiquen
la actividad enzimática en una serie de pacientes con hiperprolinemia tipo I.

Se encontraron ocho variantes de polimorfismos en 114 pacientes estudiados

determinando la actividad de POX, como asimismo seis nuevas mutaciones y dos
haplotipos.

El polimorfismo 1331G>A presenta incremento de la actividad de POX mientras que el

polimorfismo 23C>T y los haplotipos 56C>A y 172G>A resultan en una disminución
moderada de la actividad de la enzima.

Se encontró que el polimorfismo 824C>A no tiene ningún efecto perjudicial sobre la

actividad de POX, pero su frecuencia en los controles es de sólo el 3%.
Los resultados del estudio sugirieron que los polimorfismos de gen PRODH conducen a
una actividad de POX disminuida y afectan parámetros biológicos que causan
hiperprolinemia.

La anorexia nerviosa y la bulimia son trastornos complejos que se caracterizan por una
conducta alimenticia sumamente desordenada.

Las actitudes hacia el peso y la forma del cuerpo, así como la percepción de la forma del
cuerpo se ven perturbadas en estas personas.

Una influencia genética sustancial en estos trastornos ha sido sugerida por estudios
genéticos formales.

El comportamiento obsesivo-compulsivo, el perfeccionismo y los rasgos de

personalidad ansiosa parecen establecer una premorbilidad en estos pacientes.

Las alteraciones de los sistemas de neurotransmisores, neuropéptidos y neuroendócrinos

han sido reportados como causales en pacientes con patología alimenticia aguda y en el
seguimiento de los mismos, por lo que se ha considerado que estos sistemas podrían
estar implicados en la etiología de estas patologías.

Desórdenes genéticos se han detectado en genes candidatos principalmente en el

sistema serotoninérgico y en genes implicados en la regulación del peso corporal.

Hasta ahora, los polimorfismos y las variaciones en diversos genes como por ejemplo,
los genes codificadores para los receptores de serotonina, el gen de la leptina y el gen
del receptor de melanocortina MC, se han evaluado para la asociación y para el
desequilibrio de transmisión perteneciente a la anorexia nerviosa y a la bulimia.

Cuatro estudios realizados por Hinney y cols., refieren al polimorfismo -1438G/A,

dentro del promotor del gen del receptor subtipo 2A de serotonina 5HT2A, como
responsable de la anorexia nerviosa cuando presenta un genotipo asociado al alelo A.

La anorexia nerviosa y los trastornos de alimentación relacionados, son condiciones

psiquiátricas multifactoriales complejas, con determinantes genéticos y ambientales.

Para identificar las variantes genéticas asociadas con la anorexia nerviosa, Van Zeeland
y cols., realizaron una serie de estudios de secuenciación y genotipado centrados en las
regiones codificantes, encontrando 152 genes candidatos en un total de 1205 casos y
1948 controles.

Identificaron las asociaciones de variantes individuales en el gen ESR2 que codifica

para el receptor de estrógenos subtipo beta, así como un conjunto de variantes raras y
comunes en el gen EPHX2 que codifica para la enzima epóxido hidrolasa, en un estudio
de 261 casos de anorexia nerviosa grave de inicio temprano y 73 controles.

La asociación de variantes EPHX2 fue delineada aún más en a) un estudio de la

replicación basada en la puesta en común que implica un adicional de 500 pacientes con
anorexia nerviosa y 500 controles, b) estudios de un solo locus en una población de 386
casos de anorexia nerviosa y 295 controles en una población exclusivamente femenina.

Los investigadores conocían a causa de estudios anteriores la participación del gen

EPHX2 en el metabolismo del colesterol, motivo por el que estudiaron la asociación de
variantes de EPHX2 con índice de masa corporal y niveles de colesterol en 229 sujetos,
encontrando evidencia de efecto modificador de variantes en relación entre el colesterol
y el índice de masa corporal.

Estos hallazgos sugieren una real asociación entre las variantes del gen EPHX2 y la
vulnerabilidad a padecer anorexia nerviosa, proporcionando una base para el estudio
futuro de esta importante enfermedad aún poco conocida.

La anorexia nerviosa es una enfermedad con una alta tasa de mortaliodad, que más
comúnmente afecta a individuos femeninos adolescentes.

Los síntomas clínicos incluyen la negativa alimentaria crónica, pérdida de peso y

distorsiones de la imagen corporal.
Wang y cols., realizaron un estudio de asociación amplia del genoma en 1033 casos de
anorexia nerviosa y 3733 sujetos control, todos los cuales fueron genotipados en
plataforma Illumina Human Hap610.

Confirmaron que los polimorfismos de nucleótido simple presentes en el gen OPRD1,

ubicados en rs533123, confieren riesgo para padecer anorexia nerviosa, y obtuvieron
pruebas que sugieren que los polimorfismos de nucleótido simple del gen HTR1D
ubicados en rs7532266 también confieren riesgo de padecer anorexia nerviosa de tipo
restrictiva específicamente.

En cambio no alcanzaron significación respecto a la vulnerabilidad de la enfermedad los

polimorfismos de nucleótido simple de los genes ZNF804B, CSRP2BP, NTNG1,
AKAP6 y CDH9.

En paralelo, los investigadores realizaron un análisis de todo el genoma, de las

variaciones del número de copia, utilizando los datos de intensidad de señal de
micro-arrays de los polimorfismos de nucleótido simple.

No encontraron evidencia de que los casos de anorexia nerviosa tengan mas variantes de
número de copia que los sujetos control, ni tengan una representación excesiva de
variantes de número de copia raras o grandes.

Sin embargo, se identificaron varias regiones con variantes de número de copia raras
que sólo se observaron en casos de anorexia nerviosa, incluyendo una deleción
recurrente en el cromosoma 13 en la ubicación 13q12 y una variante de número de
copia con interrupción en la región CNTN6/CNTN4, en varios casos de anorexia
nerviosa.

En conclusión, este estudio sugiere que polimorfismos de nucleótido simple comunes y

variantes de número de copia raras pueden conferir riesgo genético a padecer anorexia
nerviosa.

Kaminsky y cols., han descubierto una alteración química en un solo gen humano
relacionada con las reacciones de estrés que, si se confirma en estudios más amplios,
podría traducirse en un análisis de sangre para predecir de forma fiable el riesgo de
intento de suicidio de una persona.

El descubrimiento, sugiere que cambios en un gen involucrado en la función de la

respuesta del cerebro a las hormonas del estrés juega un papel importante en la
transformación de lo que de otra forma podría ser una reacción poco notable a las
tensiones de la vida cotidiana en los pensamientos y comportamientos suicidas.

“El suicidio es un problema de salud pública prevenible, pero nuestros esfuerzos de

prevención se han bloqueado porque no tenemos una forma consistente de predecir
quiénes están en mayor riesgo de quitarse la vida, explica Zachary Kaminsky,.

Con una prueba como la nuestra, podremos contener las tasas de suicidio mediante la
identificación de las personas e intervenir con suficiente antelación para evitar una
catástrofe”.
Kaminsky y sus colegas se centraron en una mutación genética en un gen conocido
como SKA2. Al observar muestras de cerebro de enfermos mentales y sanos, los
investigadores encontraron que en las muestras de individuos que habían muerto por
suicidio, los niveles de SKA2 se redujeron significativamente.

Dentro de esta mutación común, vieron en algunos sujetos una modificación epigenética
que altera la forma en la que funciona el gen SKA2 sin cambiar la secuencia de ADN
subyacente del gen y que añade químicos llamados grupos metilo al gen.

Los expertos encontraron niveles más altos de metilación en los mismos sujetos del
estudio que se habían suicidado y la presencia de niveles más altos de metilación entre
los fallecidos por suicidio se replicaron en dos cohortes cerebrales independientes.

Los investigadores analizaron tres conjuntos diferentes de muestras de sangre, que

involucró a 325 participantes detectando aumentos de metilación similares en SKA2 en
individuos con pensamientos o intentos de suicidio.

Luego, diseñaron un modelo de análisis que predice cuál de los participantes estaba
experimentando pensamientos suicidas o había intentado suicidarse con un 80 por
ciento de certeza.

Así, predijeron a las personas con el riesgo más grave de suicidio con un 90 por ciento
de exactitud y, en el conjunto de datos más pequeño, identificaron con un 96 por ciento
de precisión si un participante había intentado suicidarse, según los resultados del
análisis de sangre.

El gen SKA2 se expresa en la corteza prefrontal del cerebro, que está implicada en la
inhibición de pensamientos negativos y el control del comportamiento impulsivo.

SKA2 es específicamente responsable de acompañar a los receptores de las hormonas

del estrés en los núcleos de las células para que puedan hacer su trabajo.

Si no hay suficiente SKA2 o se altera de alguna manera, el receptor de la hormona del

estrés no es capaz de suprimir la liberación de cortisol en todo el cerebro.

Investigaciones anteriores han demostrado que dicha liberación de cortisol es anormal

en personas que intentan o cometen suicidio.

Kaminsky considera que una prueba sobre la base de estos resultados podría utilizarse
para predecir mejor, futuros intentos de suicidio.

A su juicio, podría tener sentido usarla, por ejemplo, en una sala de emergencia
psiquiátrica como parte de una evaluación del riesgo de suicidio.

“Hemos encontrado un gen que pensamos que podría ser realmente importante para
identificar sistemáticamente una serie de comportamientos de pensamientos suicidas.

Necesitamos estudiar esto en una muestra más grande, pero creemos que podríamos
analizar la sangre para identificar a personas en riesgo de suicidio”, concluye.
Los genes de los gemelos podrían tener un papel más importante en el retraso en el
desarrollo del lenguaje que el ambiente, según un estudio reciente.

Los investigadores descubrieron más evidencias de que los rasgos del lenguaje, como el
vocabulario, juntar las palabras y la gramática, son en gran medida heredados.

El estudio, que contó con 473 parejas de gemelos, reveló que el “efecto de los gemelos”
fue mayor para los gemelos idénticos que para los mellizos.

“Este hallazgo pone en duda la hipótesis que atribuye los retrasos en la adquisición
temprana del lenguaje en los gemelos a que las madres les prestan menos atención
debido a que han de cuidar a dos niños”, explicó la autora del estudio, Mabel Rice.

“Esto debería tranquilizar a los padres que estén muy ocupados y que se preocupan por
si prestan la suficiente atención individual a cada niño”.

A los gemelos que participaron en el estudio se les dio un seguimiento desde el

nacimiento hasta los 2 años de edad.

También se les comparó con los niños que no tenían hermanos gemelos. Ninguno de los
niños tenía una discapacidad que pudiera afectar al desarrollo del lenguaje.

El retraso en el desarrollo del lenguaje significa que los niños no usan la cantidad de
palabras o no combinan dos o más palabras para formar frases tal y como se esperaría
para su edad y sexo.

Además del vocabulario, los investigadores también tomaron en cuenta las habilidades
gramaticales tempranas de los niños, como el uso del pasado y de los verbos “ser”,
“estar” y “hacer”.

Después de dos años, el 47 por ciento de los gemelos idénticos y el 31 por ciento de los
mellizos presentaban retrasos en el desarrollo del lenguaje.

Los investigadores también descubrieron que el 71 por ciento de los gemelos no

combinaban las palabras cuando tenían 2 años, frente al 17 por ciento de los niños sin
gemelos.

En general, los gemelos tenían una tasa de retraso en el lenguaje que era el doble que la
de los niños sin gemelos, según el estudio.

Los autores del estudio, continuarán dando seguimiento a los gemelos hasta al menos el
año 2017.

Al examinar su rendimiento desde preescolar hasta la escuela primaria, tienen planeado

determinar si “los que hablan más tarde” finalmente se ponen al día con los otros niños
de su edad que no presentaban un retraso en el desarrollo del lenguaje.
Además de las pruebas de lenguaje, los investigadores recogieron datos genéticos y
ambientales de los gemelos. También evaluaron a los hermanos y hermanas de los
gemelos.

“Los estudios con gemelos ofrecen oportunidades únicas para estudiar las
contribuciones de la herencia y el ambiente en la adquisición del lenguaje”, dijo Rice.

“Además, los resultados conforman nuestra comprensión de cómo estas influencias

contribuyen a la adquisición del lenguaje en los niños sin hermanos gemelos”.

Aunque la genética explicó aproximadamente el 43 por ciento de los déficits generales

de los gemelos, los investigadores dijeron que el nacimiento prematuro y las
complicaciones del parto son más comunes entre los gemelos idénticos.

Una variante genética rara se asocia con un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia,
trastorno bipolar y alcoholismo, según revela una investigación.

Las personas con esta variante tienen alrededor de dos a tres veces más de
probabilidades de desarrollar esquizofrenia o dependencia del alcohol.

La variante, que se encuentra en aproximadamente una de cada 200 personas, también

se vincula con un riesgo tres veces mayor de desarrollar trastorno bipolar, como han
indicado anteriormente los investigadores del mismo equipo.

La investigación, se basa en el análisis genético de 4.971 personas diagnosticadas con

uno de los tres trastornos en comparación con 1.309 controles sanos.

Se encontró que las personas con la variante del gen GRM3, que se considera
importante en la señalización cerebral, tenían más riesgo de desarrollar trastorno
bipolar, esquizofrenia y dependencia del alcohol.

El estudio que implicó el análisis de los genomas de 36.989 personas con esquizofrenia
y 113.075 individuos sanos de todo el mundo, encontró 108 lugares genéticos diferentes
que se asocian con la enfermedad, pero GRM3 es el único para el que se ha identificado
una mutación específica responsable.

“Podríamos tener el próximo gran objetivo de fármacos para el tratamiento de las

enfermedades mentales, afirma David Curtis, uno de los autores del estudio.

El trabajo abre nuevas vías para prevenir y tratar las enfermedades mentales mediante la
revelación de los mecanismos implicados en su desarrollo.

El resultado sobre GRM3 es particularmente convincente, ya que las probabilidades de

que esto ocurra por azar son sólo una entre mil millones”.

En la actualidad, la esquizofrenia se trata con medicamentos que reducen la actividad de

la dopamina, que es importante para la transmisión de mensajes entre las células del
cerebro, pero la señalización por sobre activación puede hacer que las partes del cerebro
que se supone que son independientes se comuniquen entre sí.
Por ejemplo, algunos científicos sospechan que una señalización de ese tipo entre el
discurso y los centros auditivos del cerebro podría explicar por qué las personas con
esquizofrenia escuchan voces.

Sin embargo, la dopamina no es el único producto químico que utilizan las células
cerebrales para comunicarse entre sí.

El glutamato también está implicado y GRM3 codifica una proteína que las células del
cerebro utilizan para detectar el glutamato.

La activación de las células del cerebro se controla con los canales de calcio pero la
última investigación implica tanto la transmisión del glutamato como a los canales de
calcio en el desarrollo de la esquizofrenia.

“Los tratamientos farmacológicos para la esquizofrenia apenas han cambiado en las

últimas décadas, ya que todavía se dirigen a los receptores de dopamina”, subraya el
coautor del estudio, Andrew McQuillin que descubrió por primera vez GRM3.

En el pasado, se han probado sin éxito tratamientos para la esquizofrenia que se dirigen
a los receptores de glutamato.

Sin embargo, podrían ser más eficaces en el tratamiento de los grupos de pacientes con
mutaciones en los receptores de glutamato como GRM3.

Las drogas dirigidas a los canales de calcio han sido probadas contra el trastorno bipolar
con cierto éxito, aunque sólo en ensayos abiertos y ensayos clínicos no doble ciego.

Por lo tanto, los resultados deben ser interpretados con cautela, aunque los hallazgos
sugieren que los canales de calcio son un objetivo viable para los fármacos.

Se ha descubierto que la deficiencia en la proteína PINK1, implicada en algunos casos

de la enfermedad de Parkinson, reprograma el metabolismo energético celular, lo que
afecta a la supervivencia de las neuronas.

Asimismo, encuentran que este mismo efecto, en células con capacidad de división,
contribuye a la proliferación celular.

PINK1 es una proteína quinasa que se encuentra mutada en algunos enfermos de

Parkinson, especialmente en una forma juvenil, una variante de la enfermedad que se
manifiesta a edades tempranas.

Sin embargo, se sabe muy poco sobre las funciones de estas proteína, por lo que han
decidido estudiarla para contribuir a identificar posibles nuevas dianas terapéuticas
contra el Parkinson, ya que en la actualidad los tratamientos no son completamente
eficaces.

Esta proteína centinela detecta si hay algún daño en la mitocondria, el orgánulo que
produce la energía de las células, para activar un programa de destrucción selectiva y así
evitar que el problema se propague.
Precisamente, el daño en la mitocondria es uno de los eventos previos a la
sintomatología del Parkinson, una enfermedad considerada como mitocondriopatía.

Por eso, las neuronas que portan mutaciones en PINK1 no son capaces de reconocer que
hay un problema en la mitocondria, no lo resuelven y terminan por tener una deficiencia
energética que compromete su viabilidad.

Bolaños y cols., utilizaron ratones knockout para esta proteína, es decir, animales que no
la expresan, para comprobar si su ausencia altera el metabolismo celular.

Tanto en las células aisladas, como en el ratón vivo, observaron un fuerte aumento en la
velocidad del consumo de glucosa a través de la vía glucolítica, una forma de
transformación de glucosa en energía.

Más tarde entendieron que este fenómeno se debía a una reprogramación metabólica. La
mitocondria dañada, si no consigue reparar la alteración que sufre, comienza a producir
mayores cantidades de las denominadas especies reactivas de oxígeno, lo que a su vez
activa directamente un factor de transcripción conocido como HIF1, que se encarga de
incrementar la expresión de genes que estimulan y ejecutan la vía glucolítica

Este fenómeno tiene importantes consecuencias pero muy diferentes en función del tipo
celular.

En las células que no se dividen, o post-mitóticas, como las neuronas, el incremento de

la velocidad de la glucólisis provoca la disminución de otra vía alternativa del
metabolismo de la glucosa: la vía de las pentosas-fosfato, una vía metabólica encargada
de mantener el estado redox de la célula, es decir, de protegerla frente al estrés
oxidativo.

Sin esa protección, las neuronas mueren, así que este mecanismo contribuye a explicar
por qué las neuronas dopaminérgicas mueren por estrés oxidativo, como ocurre en el
Parkinson.

Otra situación muy distinta es la de las células que sí se dividen, en las que los
investigadores observaron, con sorpresa, que se producía el efecto contrario: un
incremento de la glucólisis que promueve proliferación.

En este caso, la deficiencia de PINK1 reprograma el metabolismo y sostiene la

proliferación celular.

En definitiva, Bolaños descubre, por un lado, un mecanismo de muerte neuronal

asociado a la enfermedad de Parkinson y, por otro y de forma inesperada, la importancia
de PINK1 en división celular, un fenómeno cuyas implicaciones fisiopatológicas aún
quedan por resolver.

En principio, la muerte neuronal y división celular no tienen nada que ver entre sí; sin
embargo, en algunos estudios anteriores se ha asociado cáncer con Parkinson juvenil
causado por las mutaciones en PINK1.
Hasta ahora no se ha prestado mucha atención a una posible relación entre PINK1 y
cáncer, pero este estudio revela cómo la ausencia de esta proteína contribuye a una
proliferación celular fuera de control, principal característica de los tumores; así, no
sería descabellado pensar en continuar con esta línea de investigación.

Hay casos en los que a una proteína implicada en cáncer se le ha descubierto

posteriormente un papel en neurodegeneración.

Esta vez puede suceder al revés: una proteína conocida en Parkinson podría estar
relacionada con el progreso de los tumores.

Por otra parte, los resultados de este trabajo refuerzan una de las líneas de investigación
del equipo de Bolaños, que desde hace años viene estudiando la relación existente entre
metabolismo energético y estrés oxidativo.

El consumo de glucosa por vía glucolítica en neuronas sanas tiene que ser moderado
para preservar la glucosa en mantener el estado redox por la vía de las pentosas-fosfato.

Esto implica que la energía que necesitan las neuronas la obtienen a partir de
precursores metabólicos alternativos, algunos suministrados por los astrocitos, otras
importantes células del sistema nervioso.

Los científicos han vinculado más de 100 puntos en nuestro ADN con riesgo de
desarrollar esquizofrenia, arrojando un poco de luz sobre el misterio de los orígenes de
la enfermedad.

Tal trabajo podría derivar en nuevos tratamientos, a pesar de que todavía faltan muchos
años para que se conviertan en realidad.

En este momento los nuevos resultados proporcionan la primera evidencia genética

fiable que refuerza la teoría que conecta al sistema inmune con la enfermedad.

Más de 100 investigadores de todo el mundo colaboraron en la creación del mapa de la

esquizofrenia del genoma humano más grande de la historia, gracias al que los
científicos ya habían descubierto un par de los doce genes relacionados con el riesgo de
padecer la enfermedad.

El estudio incluía los códigos genéticos de más de 150.000 personas, casi 37.000
diagnosticados con la enfermedad.

Los investigadores encontraron 108 marcadores genéticos de riesgo de contraer la

enfermedad, 83 hasta este momento desconocidos. Pero los científicos dicen que
todavía puede haber más.

McCarrol y cols., descubrieron qué genes están relacionados con el riesgo de padecer
esquizofrenia ya que por lo general cada gen tiene sólo un efecto muy débil.
La esquizofrenia es un trastorno mental debilitante que hace que sea difícil distinguir
entre lo que es real y lo que no lo es, y afecta aproximadamente, a una de cada 100
personas.

Los científicos han sabido durante mucho tiempo que los genes juegan un papel
importante, y este trabajo llega a darles la razón.

Lewina y cols., estudiaron el polimorfismo val158met del gen COMT y rasgos

relacionados con la ansiedad.

Los objetivos de este estudio fueron: a) para examinar la asociación genotípica de la

COMT en su polimorfismo val158met con rasgos relacionados con la ansiedad, b) para
examinar el sexo y el origen étnico como moderadores de la ansiedad, y c) para evaluar
si la asociación difería por rasgos particulares de ansiedad.

Se identificaron los estudios de asociación de los rasgos del polimorfismo val158met

COMT y la ansiedad en las bases de datos internacionales.

Los criterios de exclusión fueron: a) muestras pediátricas, b) exclusivamente muestras

clínicas, y c) las muestras seleccionadas por un fenotipo sin ansiedad.

Las diferencias de medias estandarizadas para la ansiedad entre los genotipos se suman
para obtener el tamaño del efecto medio en todas las muestras disponibles, como en los
subgrupos estratificados por sexo y origen étnico.

Se evaluó la asociación de la COMT con neuroticismo, la evitación del daño y la

inhibición conductual.

Los resultados generales indicaron relaciones sexo-específicas y efectos étnicos

específicos: homocigotos para valina tuvieron mayor neuroticismo que los homocigotos
de metionina en los estudios de hombres blancos y una mayor evitación del daño en los
estudios de hombres asiáticos.

No se hallaron asociaciones significativas en las mujeres y los tamaños del efecto

fueron disminuidos cuando se agruparon los estudios de la etnicidad y rasgos de
ansiedad.

Este estudio proporciona pruebas para relacionar el sexo y las diferencias étnicas en la
asociación del polimorfismo COMT val158met con rasgos de ansiedad.

También contribuye a reafirmar el conocimiento actual sobre la relación entre la

transmisión dopaminérgica prefrontal y la ansiedad.

Haiying y cols., estudiaron el efecto de los polimorfismos del transportador de

serotonina 5HTTLPR, en la nueva aparición de la depresión en los pacientes sometidos
a implante de marcapasos.

Estudiaron el papel del gen del transportador de serotonina 5HTTLPR y sus

polimorfismos en la incidencia de la depresión en una población que se sometió a la
implantación de marcapasos.
Se incluyeron un total de 294 pacientes tratados con marcapasos. El polimorfismo del
gen 5HTTLPR se determinó.

Se encontró que el genotipo S/S para 5HTTLPR se asoció significativamente con el

riesgo de depresión después del implante de marcapasos, en comparación con los
genotipos L/L de los controles sanos.

El genotipo S/S femenino lleva mayor riesgo de depresión y los fumadores con el
genotipo S/S también presentaban mayor riesgo de padecer depresión después del
procedimiento.

Este estudio sugiere una asociación significativa entre el polimorfismo 5HTTLPR del
gen y la nueva aparición de la depresión después de la implantación de marcapasos,
especialmente en las mujeres o los fumadores.

Levchenko y cols., estudiaron la secuenciación de cinco genes de asimetría cerebral

izquierda-derecha en la esquizofrenia.

La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico grave, que afecta al 1% de la población

humana.

La contribución genética a la esquizofrenia es significativa, pero la genética es compleja

y muchos aspectos del funcionamiento del cerebro, desde el desarrollo neuronal a la
estructura de la sinapsis, parecen estar implicados en la patogénesis de la enfermedad.

Una nueva manera de estudiar las causas moleculares de la esquizofrenia es el estudio

de la genética de la asimetría izquierda-derecha del cerebro, ya que su rectificación se
observa en los pacientes esquizofrénicos.

En este estudio, los investigadores analizaron por secuenciación, cinco genes candidatos
implicados en la asimetría cerebral izquierda-derecha, en una población de 95 pacientes
con esquizofrenia y con trastorno esquizotípico.

La lista de genes estudiados incluye a: LMO4, LRRTM1, FOXP2, el par de genes

PCDH11X/Y y SRY.

Se encontraron 17 variantes previamente no declaradas en los genes LRRTM1, FOXP2,

LMO4 y PCDH11X en la 3’UTR y en la 5’UTR.

Las variantes pueden contribuir a un procesamiento de ARNm alterado, lo que podría

conducir a cantidades de ARNm alterados en el desarrollo de las neuronas y el
establecimiento de un perfil de asimetría izquierda-derecha correctos.

Este es el primer estudio en el que varios genes candidatos para asimetría cerebral y
esquizofrenia han sido analizados por secuenciación.

La implicación de los microARNs a través de sus lugares de unión al ADN tiene un

efecto protector en el riesgo de padecer un ictus cerebral y en esta asociación influye la
alimentación, incrementándose este efecto en el caso de la dieta mediterránea, según un
estudio llevado a cabo por Corella y cols.

Los resultados, tienen una gran relevancia porque por primera vez se ha demostrado la
implicación de los microARNs, a través de sus lugares de unión al ADN, en los
mecanismos protectores de la dieta mediterránea y se ha puesto de manifiesto la
compleja regulación geno-epigenómica de estos efectos.

El estudio se ha realizado partiendo de un trabajo previo del grupo de Ordovás y cols.,

en el que se había caracterizado de manera muy extensa la funcionalidad del microARN
410 y su asociación con los triglicéridos.

El objetivo de la investigación actual era demostrar que el polimorfismo rs13702 T>C

en el lugar de unión del microARN en el gen de la lipoproteinlipasa, no sólo se asocia
con los triglicéridos de manera transversal, sino que se puede modular por la
alimentación, dentro de un estudio de intervención dietética a largo plazo y que,
además, se observa un efecto sobre otros marcadores de estrés oxidativo y sobre las
enfermedades cardiovasculares.

Después de una media de cinco años de intervención con dieta mediterránea, bien
suplementada con aceite de oliva o con frutos secos, en los 7.187 participantes del
estudio se compararon los resultados para las personas con genotipo T/T frente a las
portadoras del alelo favorable C, que bloquea la unión del microARN 410 y activa el
gen de la lipoproteinlipasa, una enzima que actúa como protector cardiovascular.

Se comprobó que el polimorfismo analizado se asocia con un menor riesgo de ictus

cerebral en las personas portadoras del alelo C, en comparación con las personas con el
genotipo T/T.

Este efecto protector se estimó en un 26 por ciento de reducción global del riesgo de
ictus en los portadores de la variante favorable C.

Paralelamente, se constató que la dieta mediterránea influía de manera muy significativa

en los efectos del polimorfismo tanto sobre el ictus como sobre los triglicéridos.

Solamente cuando los portadores del alelo favorable C seguían una dieta mediterránea
se observó que el efecto de protección frente a ictus era estadísticamente significativo.

En ellos la reducción del riesgo alcanzó un 42 por ciento de protección. Sin embargo en
los portadores del alelo C que no seguían una dieta mediterránea el efecto protector
genético sólo fue del seis por ciento, sin alcanzar la significación estadística.

De esto se puede concluir que el factor protector inherente a la variante C se pierde con
una dieta inadecuada, según los autores del estudio.

Dicho estudio registró otra interacción gen-dieta en la protección que ejerce el

polimorfismo rs13702 frente a la hipertrigliceridemia en función del tipo de
alimentación.
Al igual que en el caso del ictus, la reducción de triglicéridos fue mayor en las personas
portadoras del alelo C y que siguieron una dieta mediterránea.

Tal y como destaca Corella, estos resultados aportan un alto nivel de evidencia
científica, contribuyendo a crear conocimiento nuevo y más sólido sobre mecanismos y
bases moleculares que nos permitirán avanzar en el diseño de dietas más personalizadas.

Estudios precedentes han situado a los microARNs como importantes reguladores

epigenéticos en las enfermedades cardiovasculares.

Este estudio aporta nuevos conocimientos sobre su regulación tanto genética como
epigenética, es decir, tanto prestando atención a la secuencia del ADN como a los
procesos químicos que modifican la actividad del ADN pero sin alterar su secuencia.

En este caso concreto los investigadores explican que además del microARN hay que
tener en cuenta el genoma de la persona, pues en función del genotipo el microARN
ejercerá o no su efecto modulador.

Asimismo, esta investigación aporta nuevos datos de cómo se pueden usar los
microARNs en prevención y tratamiento, con resultados pioneros sobre su modulación a
través de la dieta.

Pandey y cols., estudiaron el papel de los genes y de la inmunoglobulina G en la

esquizofrenia.

Cada vez hay más evidencia de la implicación de los virus herpes simple tipo 1 y el
citomegalovirus humano en el deterioro cognitivo de los pacientes con esquizofrenia.

Ambos virus herpes simple tipo 1 y el citomegalovirus humano han desarrollado

estrategias para la disminución de la eficacia de la respuesta inmune del huésped e
interfiriendo con la eliminación del virus.

Genes de inmunoglobulina modificadas genéticamente, marcadores genéticos de

cadenas pesadas de inmunoglobulina G, localizados en el cromosoma 14, modifican
ciertas estrategias de inmuno evasión de estos virus.

Alelos transgénicos particulares también se asocian con la capacidad de respuesta de

anticuerpos a la sensibilidad al gluten o a la gliadina, un atributo que se informó como
frecuente en una proporción significativa de pacientes esquizofrénicos.

Sobre la base de estas propiedades, se planteó la hipótesis de que los alelos transgénicos
son factores de riesgo para la esquizofrenia y su evaluación podría ayudar a diseccionar
genéticamente la enfermedad en diferentes subconjuntos y ayudar a unificar algunas
áreas dispares de la biopatología como la disfunción cognitiva y la sensibilidad al
gluten, presentes en este trastorno.

Bakermans y cols., estudiaron los efectos del gen del receptor de la oxitocina en
humanos.
La variación en el gen receptor de la oxitocina OXTR, puede explicar en parte las
diferencias individuales en el comportamiento social en relación a la oxitocina.

Dos polimorfismos de nucleótido simple han sido sugeridos como candidatos

prometedores: rs53576 y rs2254298, aunque los resultados de los estudios no fueron
consistentes.

Se realizó el meta-análisis sobre estos dos polimorfismos de nucleótido simple,

abarcando cinco ámbitos en los resultados: a) la biología, b) la personalidad, c) la
conducta social, d) la psicopatología y e) el autismo.

Sobre la base de 82 frecuencias respecto del efecto con 48 para el rs53576 OXTR y 34
para el rs2254298 OXTR.

Las frecuencias combinadas no difieren de cero en cualquiera de los dominios, ni para

todos los dominios combinados.

El estado clínico, la edad y el sexo no modifican las frecuencias del efecto,

considerando que el alelo de menor frecuencia se relaciona con el origen étnico, con
frecuencias de alelos menores significativamente más bajos en muestras con
participantes predominantemente caucásicas.

Se puede concluir de que hasta ahora dos polimorfismos de nucleótido simple de la

oxitocina OXTR más intensamente estudiados, el rs53576 y el rs2254298, no pudieron
explicar una parte significativa de la conducta social humana.

Petrucelli y cols., ha diseñado con éxito una estrategia terapéutica dirigida a una
mutación genética específica que causa una forma común de esclerosis lateral
amiotrófica ELA, más conocida como enfermedad de Lou Gehrig, así como un tipo de
demencia frontotemporal FTD.

Los científicos desarrollaron moléculas pequeñas, candidatas a fármacos y mostraron

que interfieren con la síntesis de una proteína anormal que juega un papel clave en la
causa de ambas enfermedades.

El equipo de este trabajo, dirigido por Disney y Petrucelli, también estableció

biomarcadores que pueden poner a prueba la eficacia de esta y otras terapias.

Las pequeñas moléculas se dirigen a un defecto genético que es con mucho la causa más
importante de la esclerosis lateral amiotrófica familiar, y si se tiene este defecto, con
toda seguridad se desarrollará esclerosis lateral amiotrófica o demencia frontotemporal.

Estos hallazgos muestran por primera vez que dirigirse a esta mutación con una pequeña
molécula candidata a fármaco puede inhibir la traducción de proteínas tóxicas y podría
ser posible tratar a un gran número de pacientes.

Actualmente, la esclerosis lateral amiotrófica es generalmente fatal entre los dos y los
cinco años posteriores al diagnóstico y no existe un tratamiento eficaz para la demencia
frontotemporal, una enfermedad neurodegenerativa que destruye las neuronas en los
lóbulos frontales del cerebro.

La mutación que puede causar ambas enfermedades afecta a un gen conocido como
C90RF72 y consiste en una expansión de la repetición, más larga que la secuencia
genética repetitiva habitual, lo que provoca hebras anormales de ARN y la producción
de proteínas tóxicas c9RAN.

Disney y cols., diseñaron inicialmente tres pequeñas moléculas candidatas a fármacos

que disminuyeron la traducción del ARN o la producción de estas proteínas tóxicas en
cultivo celular.

El equipo de Petrocelli y cols., desarrolló los modelos de células derivadas del paciente
en el que se pusieron a prueba los compuestos y los biomarcadores para evaluar la
actividad del compuesto.

Ambos equipos trabajaron juntos para mostrar que el modo de actuación del agente
principal se dirige al ARN tóxico, uniéndose y bloqueando la capacidad del ARN tóxico
para interactuar con otras proteínas clave.

Dos de los compuestos redujeron significativamente los niveles de la proteína tóxica y

empezaron a resolver las situaciones patológicas.

Utilizando una serie de dosis crecientes de los candidatos a fármacos, los científicos
encontraron que la dosis más alta de uno disminuyó la proteína tóxica en casi un 50 por
ciento.

También vieron que las proteínas c9RAN producidas por ARN anormal pueden ser
medidas en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica,
por lo que estos expertos están ahora evaluando si estas proteínas están presentes en el
líquido cefalorraquídeo de pacientes con diagnóstico de demencia frontotemporal.

Una disminución en los niveles de proteínas tóxicas en el líquido cefalorraquídeo en

respuesta al tratamiento demostraría que el medicamento está funcionando.

Aunque hay que hacer estudios adicionales, este hallazgo sugiere que estas proteínas
pueden proporcionar un medio directo para medir la respuesta del paciente a los
fármacos experimentales que apuntan al ARN anormal.

Los niños con altos niveles de una proteína liberada a la sangre en respuesta a la
infección se encuentran en mayor riesgo de desarrollar depresión y psicosis en la edad
adulta, según concluye una nueva investigación que sugiere un papel del sistema
inmune en la enfermedad mental.

El estudio, realizado por Khandaker y cols., indica que la enfermedad mental y las
patologías físicas crónicas, como la coronaria y la diabetes tipo 2, pueden compartir
mecanismos biológicos comunes.

Cuando estamos expuestos a una infección, por ejemplo, la gripe o un virus estomacal,
nuestro sistema inmunitario se defiende para controlarla y eliminarla.
Durante este proceso, las células inmunes inundan el torrente sanguíneo con proteínas
como la interleuquina-6, un marcador que revela la infección, pero, incluso, cuando
estamos sanos, nuestros cuerpos llevan trazas de estas proteínas, conocidas como
marcadores inflamatorios, que se elevan exponencialmente en respuesta a la infección.

Ahora, los investigadores, han llevado a cabo un estudio longitudinal para examinar la
relación entre estos marcadores en la infancia y la enfermedad mental posterior.

Estos expertos analizaron una muestra de 4.500 individuos tomando muestras de sangre
a los 9 años y con un seguimiento hasta los 18 años para ver si sufrían episodios de
depresión o psicosis.

El equipo dividió a las personas en tres grupos, dependiendo de si sus niveles cotidianos
de interleuquina-6 eran bajos, medios o altos y vieron que los niños del grupo de altos
niveles tenían casi dos veces más probabilidades de haber experimentado depresión o
psicosis que los de bajos niveles de interleuquina-6.

Nuestro sistema inmunológico actúa como un termostato a la baja, la mayor parte del
tiempo, pero activándose cuando tenemos una infección.

En algunas personas, el termostato se ajusta siempre ligeramente más alto,

comportándose como si tuviera una infección persistente de bajo nivel, de forma que
estas personas parecen estar en mayor riesgo de desarrollar depresión y psicosis.

Es demasiado pronto para decir si esta asociación es causal y se están realizando

estudios adicionales para examinar esta relación aún más.

La investigación indica que las enfermedades físicas crónicas, como la coronaria y la

diabetes tipo 2, pueden compartir un mecanismo común con la enfermedad mental.

Se sabe que las personas con depresión y esquizofrenia tienen un riesgo mucho mayor
de desarrollar patologías del corazón y diabetes, y se ha demostrado previamente que
los niveles elevados de interleuquina-6 incrementan el riesgo de enfermedades del
corazón y diabetes tipo 2.

La inflamación puede ser un mecanismo común que influye tanto en nuestra salud física
como mental.

Es posible que la adversidad durante los primeros años de vida y el estrés lleven a un
aumento persistente en los niveles de interleuquina-6 y otros marcadores de inflamación
en nuestro cuerpo, que, a su vez, incrementan el riesgo de una serie de enfermedades
físicas y mentales crónicas.

De hecho, el bajo peso al nacer, un marcador del desarrollo fetal, se asocia con un
aumento de los niveles cotidianos de los marcadores inflamatorios, así como un mayor
riesgo de enfermedades del corazón, diabetes, depresión y esquizofrenia en adultos.

Este potencial mecanismo común podría ayudar a explicar por qué se cree que el
ejercicio físico y la dieta, formas clásicas de reducción del riesgo de enfermedades del
corazón, también mejoran el estado de ánimo y ayudan a la depresión.
Este equipo de científicos está planeando estudios adicionales para confirmar si la
inflamación es un vínculo común entre las enfermedades físicas y mentales crónicas.

Este trabajo también apunta a maneras interesantes de tratar potencialmente

enfermedades como la depresión: los fármacos antiinflamatorios, ya que estos hacen
que los marcadores inflamatorios se sitúen en niveles normales.

La investigación anterior ha sugerido que los fármacos antiinflamatorios como la

aspirina, utilizados con tratamientos antipsicóticos pueden ser más eficaces que sólo los
propios antipsicóticos.

Un ensayo multicéntrico está actualmente en curso para determinar si el antibiótico

minociclina, utilizado para el tratamiento del acné, se puede emplear para tratar la falta
de capacidad de disfrutar, el retraimiento social, la apatía y otros de los llamados
síntomas negativos en la esquizofrenia.

La minociclina es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, de permeabilidad

altamente selectiva que protege el sistema nervioso central de sustancias potencialmente
nocivas que circulan en la sangre.

Esta barrera hematoencefálica está también en el centro de un rompecabezas planteado

por la investigación: ¿cómo puede el sistema inmune tener un efecto en el cerebro
cuando muchos marcadores inflamatorios y anticuerpos no pueden penetrar esta
barrera?

Los estudios en ratones sugieren que la respuesta puede estar en el nervio vago, que
conecta el cerebro con el abdomen.

Cuando el nervio vago es activado por los marcadores inflamatorios en el intestino,

envía una señal al cerebro, donde las células inmunes producen proteínas como la
interleuquina-6, que conducen a un aumento del metabolismo y, por lo tanto,
disminución de los niveles de la serotonina en el cerebro.

Del mismo modo, las señales desencadenan un incremento de los productos químicos
tóxicos como el óxido nítrico, el ácido quinolínico y el ácido quinurénico, que son
negativos para el funcionamiento de las células nerviosas.

Insel y cols., han demostrado cómo una extraña mutación en un gen interrumpe la
activación y desactivación de docenas de otros genes subyacentes en las conexiones
entre neuronas

El equipo de investigadores utilizó células madre pluripotentes inducidas y primero, las

células cutáneas de un paciente fueron inducidas para revertirlas a células madre, las
cuales fueron revertidas cuando fueron convertidas en neuronas.

Los científicos estudiaron las células madre pluripotentes inducidas de cuatro miembros
de una familia que padecía esquizofrenia vinculada al gen DISC1 y trastornos mentales
genéticamente relacionados.
Las neuronas inducidas por células madres pluripotentes inducidas, expresaron un 80
por ciento menos de la proteína del gen DISC1 en los miembros de la familia con esta
mutación, en comparación con los que no la tenían.

Estas neuronas mutantes mostraron una maquinaria celular deficiente para comunicarse
con otras neuronas mediante sinapsis.

Los investigadores encontraron que estos déficits se debían a la expresión errante de

genes involucrados en la transmisión sináptica, el desarrollo cerebral y las extensiones
de neuronas donde se localizan las sinapsis.

Entre estos genes anormalmente expresados había 89 previamente vinculados a la

esquizofrenia, al trastorno bipolar, a la depresión y a otros trastornos mentales.

El factor decisivo tuvo lugar cuando los investigadores produjeron experimentalmente

los déficits de las sinapsis modificando genéticamente la mutación del gen DISC1 y
convirtiéndola en neuronas producidas por células madre pluripotentes inducidas
normales, lo cual estableció que esta mutación era la causa de los déficits.

Estos resultados sugieren un mecanismo en las enfermedades mentales que integra un

riesgo genético, un neurodesarrollo aberrante y una disfunción sináptica.

Este estudio supone un acercamiento a futuros tratamientos que puedan corregir los
déficits sinápticos.

Varias líneas de evidencia han relacionado al neuromodulador endógeno ácido

quinurénico KYNA, con la esquizofrenia.

La fisiopatología de la esquizofrenia se asocia comúnmente con el estrés, y el estrés

juega un papel clave como regulador de la vía quinurenina, que produce KYNA.

Ahora, científicos, han determinado si el nivel de KYNA cambia tras el estrés

psicológico y si este cambio se asocia con la conducta relacionada con el estrés.

Para ello se midió el nivel KYNA gracias a las muestras de saliva tomadas al inicio y a
las 2 horas de someter en el laboratorio a estrés psicológico a un grupo de 128
participantes, 64 pacientes con esquizofrenia y 64 controles sanos.

Los pacientes con esquizofrenia mostraron una tasa significativamente mayor de

intolerancia al estrés en comparación con los controles sanos.

Los niveles salivales de KYNA aumentaron significativamente entre el inicio y los 20

minutos posteriores a la tarea estresante en los pacientes y controles.

Los pacientes que no podían tolerar las tareas estresantes y abandonaron de manera
prematura mostraron niveles significativamente más altos de KYNA que los pacientes
que toleraron el estrés psicológico o los controles sanos.

En los pacientes con intolerancia al estrés, el incremento de KYNA estuvo

significativamente correlacionado con la gravedad de los síntomas clínicos.
Chiappelli, y cols., concluyen que la intolerancia al estrés es más común en los
pacientes con esquizofrenia.

Los pacientes con este fenotipo conductual tienen niveles elevados de KYNA. Este
biomarcador vinculado a la respuesta al estrés podría ayudar a la reducción de la
heterogeneidad de la esquizofrenia y de otros trastornos psiquiátricos relacionados con
el estrés.

Se han observado alteraciones estructurales en el hipocampo y otras regiones del lóbulo

temporal medio en la esquizofrenia.

Pero cómo estas alteraciones y subcampos del hipocampo pueden influir en todo el
espectro psicótico sigue estando poco claro.

Ahora Mathew y cols., señalan que existe una reducción del volumen cerebral en el
hipocampo en pacientes con esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastorno bipolar.

Llevaron a cabo un estudio de neuroimagen en 219 pacientes con esquizofrenia, 142 con
trastorno esquizoafectivo, 188 con trastorno bipolar y 337 voluntarios sanos.

En los tres grupos de pacientes con trastornos psicóticos los autores observaron
reducciones en el volumen del hipocampo al compararlos con los voluntarios control.

También apreciaron volúmenes menores en áreas específicas del hipocampo en los tres
grupos.

Estos volúmenes se asociaron con la gravedad de las psicosis, la memoria declarativa y

el rendimiento cognitivo general.

La investigación concluye que el hipocampo es uno de los nodos clave en la vía de la

psicosis.

Comprender las consecuencias funcionales y las bases etiológicas de estas alteraciones

facilitará, probablemente, la predicción y la intervención dirigida de la psicosis.

Investigadores han encontrado que la supresión de la hiperactividad en los canales de

calcio alivia los síntomas, en modelos de ratón, de la enfermedad de Alzheimer familiar.

Estos expertos demostraron que las mutaciones en dos proteínas asociadas con la
enfermedad de Alzheimer familiar interrumpen el flujo de iones de calcio dentro de las
neuronas.

Las dos proteínas interactúan con un canal de liberación de calcio en un compartimiento

intracelular y las formas mutantes de estas proteínas que causan enfermedad de
Alzheimer familiar, pero no las proteínas normales, resultan en una señalización
exagerada de calcio en la célula.

Las terapias actuales para la enfermedad de Alzheimer incluyen medicamentos para

tratar los síntomas de la pérdida cognitiva y la demencia pero los fármacos que tratan
directamente la patología del Alzheimer son experimentales.
Estas nuevas observaciones sugieren que podrían explorarse enfoques basados en la
modulación de la señalización de calcio, según el estudio de Fokett y cols.

Las dos proteínas, llamadas presenilina 1 y 2, interactúan con un canal de liberación de

calcio, el receptor de inositol trifosfórico, en el retículo endoplásmico.

Las proteínas presenilina 1 y presenilina 2 mutantes aumentan la actividad del inositol

trifosfórico, elevando, a su vez, los niveles de calcio en la célula.

El equipo utilizó dos modelos de ratón con enfermedad de Alzheimer familiar y

encontró que la reducción de la expresión del inositol trifosfórico, la forma dominante
de este receptor en el cerebro, normalizó la señalización de calcio exagerada observada
en las neuronas de la corteza y el hipocampo en ambos tipos de roedores.

Además, usando ratones 3xTg, animales que contienen presenilina 1 con una mutación
para enfermedad de Alzheimer familiar, además de expresar la proteína humana tau
mutante y los genes APP de proteína precursora del amiloide, el equipo vio que la
reducción de la expresión de inositol trifosfórico disminuyó profundamente la
acumulación de placa de amiloide en el tejido cerebral y la hiperfosforilación de la
proteína tau, características de la enfermedad de Alzheimer avanzada.

La reducción de la expresión de inositol trifosfórico también rescató la señalización

eléctrica defectuosa en el hipocampo, así como los déficits de memoria en los ratones
3xTg, según determinaron las pruebas de comportamiento.

Estos resultados indican que la señalización de calcio exagerada, que se asocia con
mutaciones de presenilina en la enfermedad de Alzheimer familiar, está mediada por
inositol trifosfórico y contribuye a los síntomas de la enfermedad en los animales.

Con estos conocimientos, se podría considerar la vía de señalización de inositol

trifosfórico como una potencial diana terapéutica para los pacientes con mutaciones en
las presenilinas vinculadas a la enfermedad de Alzheimer.

Resultados de investigaciones anteriores ya sugirieron la hipótesis de la desregulación

del calcio para la enfermedad de Alzheimer familiar hereditaria de inicio temprano.

La enfermedad de Alzheimer afecta a unos 5 millones de estadounidenses, un 5 por

ciento de los cuales tiene la forma familiar de la patología.

El sello de la patología es la acumulación de placas y ovillos de la proteína beta

amiloide en el cerebro.

La integración social podría proteger el bienestar e incluso reducir el impacto de alto

riesgo que los genes tienen en la salud.

Los científicos han denominado a este fenómeno interacción genético-ambiental.

Estudios centrados en el abuso de sustancias encontraron que una interacción entre el
género, la genética y la integración social mostraban distintos resultados entre hombres
y mujeres.
Perry y cols., estudiaron a mujeres y hombres con sensibilidad genética ante situaciones
de estrés.

Los vínculos familiares y comunitarios eran protectores para muchos hombres,

reduciendo el riesgo de alcoholismo, tabaquismo o drogadicción; pero en mujeres con la
misma sensibilidad genética y fuertes lazos sociales, los resultados superaban los
beneficios.

La muestra de participantes en el análisis incluyó 4.307 adultos de 1.026 familias,

algunos de los cuales padecían adicción.

El estudio se centró en el gen GABRA2, relacionado con un riesgo incrementado de

trastornos por uso de sustancias a través de la sensibilidad frente a los ambientes
sociales estresantes o cargados emocionalmente.

Las interacciones genético-ambientales pueden actuar de forma diferente en hombres y

en mujeres, quizás porque experimentan algunos aspectos del mundo social de modo
distinto.

En familias y comunidades, por ejemplo, las mujeres a menudo acarrean más

responsabilidades para desarrollar y mantener las relaciones y realizan más labores de
cuidado requeridas en este contexto.

No se puede suponer que un ambiente social favorable para el hombre lo es también

para la mujer o viceversa.

La integración social puede ayudar a aquellos que luchan contra la adicción, sobre todo
a aquellos hombres que necesitan apoyo emocional adicional y fuertes vínculos para no
excederse en el consumo de alcohol o drogas.

Para las mujeres, los lazos familiares y comunitarios son muy positivos, pero las
exigencias de relaciones pueden ser agobiantes para las mujeres con sensibilidad frente
al estrés.

Estas mujeres podrían beneficiarse de servicios sociales, incluyendo programas que

restan parte de la responsabilidad que soportan a sus espaldas.

La investigación indica que los factores sociales y biológicos interactúan en vías muy
complejas para formar la salud y el bienestar y que el género puede complicar bastante
esta imagen.

Una investigación reciente revela que puede haber casos de dispersión con
hiperquinesia inducidos, a través de generaciones, por una antigua exposición prenatal a
la nicotina.

Este nuevo estudio, realizado por el equipo de Pradeep y cols., es un claro ejemplo de
que algunos de los cambios en el genoma de una persona, ya sean inducidos por
sustancias químicas o por otros agentes, pueden ser permanentes y transmitirse a su
descendencia.
Bhide y cols., utilizaron un modelo basado en ratones para poner a prueba la hipótesis
de que la hiperactividad inducida por la exposición prenatal a la nicotina se transmite de
una generación a la siguiente.

Los resultados de la investigación demuestran que hay una transmisión

transgeneracional de ese efecto a través de la línea de descendencia materna, pero no de
la paterna.

Los genes están cambiando constantemente, algunos son silenciados y otros se

expresan, y eso pasa no sólo por mecanismos hereditarios, sino por algo en el ambiente,
o en lo que comemos, o incluso en lo que vemos o escuchamos.

Una causa posible del aumento de casos de dispersión con hiperquinesia sería pues el
aumento en la cantidad de mujeres que se aficionaron al tabaco a partir de la época de la
segunda guerra mundial, y que en aquel entonces fumaban durante el embarazo por no
considerarse que fuera peligroso para el feto.

Una investigación sostiene que las nuevas neuronas que nacen en el hipocampo, donde
se consolida la memoria, están implicadas no sólo en la formación de recuerdos, sino
también en el olvido.

Se sabe que el ejercicio promueve el nacimiento de nuevas neuronas en esta zona del
cerebro.

La investigación, demuestra que las neuronas nuevas que nacen en el hipocampo a lo

largo de toda la vida, al remodelar continuamente las redes neuronales que hacen
posible el recuerdo, destruyen conexiones antiguas y por eso algunos recuerdos
previamente adquiridos se pierden.

Esto explicaría por qué no alcanzamos a recordar cosas ocurridas en la primera infancia,
una etapa de la vida en la que la tasa de formación de nuevas neuronas es muy elevada.

Las nuevas neuronas compiten entre sí para formar redes de memoria y estas tendrían
un equilibrio muy precario, lo que favorecería esa amnesia que acompaña a los primeros
años de vida, que es común a muchas especies, incluyendo la nuestra.

Afortunadamente, la velocidad con que se producen nuevas neuronas va declinando con

la edad, lo que hace que nuestros recuerdos puedan consolidarse y estabilizarse.

Las neurogénesis adulta es un tipo de plasticidad necesaria para el aprendizaje asociado

al hipocampo y también para el recuerdo.

Pero el trabajo de Akers y cols., demuestra que la neurogénesis adulta también puede
promover el olvido.

La formación de nuevas memorias tienen lugar solo con la tasa justa de neurogénesis en
el giro dentado del hipocampo: ni muchas ni muy pocas, explican Mongier y cols., y un
exceso de neurogénesis podría poner en peligro la formación de recuerdos.
Sirviéndose de ratones adultos los investigadores han comprobado que el aumento de la
neurogénesis que sigue al ejercicio es suficiente para debilitar sus recuerdos.

Para ello utilizaron leves descargas eléctricas que enseñaban a los roedores a temer un
lugar concreto.

Después formaron dos grupos con esos ratones que habían tenido una mala experiencia,
a unos les permitieron acceder a ruedas donde podrían correr, ya que el ejercicio ha
demostrado aumentar de forma importante los niveles de neurogénesis, mientras, los
otros permanecieron en sus jaulas sin hacer ejercicio.

Cuando Akers y cols., devolvieron a los ratones al lugar donde recibieron las descargas
eléctricas seis semanas más tarde, descubrieron que los que habían hecho ejercicio no
daban apenas muestras de miedo, mientras que los que no tuvieron acceso a la rueda de
ejercicios parecía recordar los choques eléctricos bastante bien, y lo demostraban
quedándose rígidos e inmóviles cuando los colocaban en el lugar donde recibieron las
descargas.

Para asegurarse de que sus conclusiones eran buenas, los investigadores hicieron más
comprobaciones.

Utilizaron fármacos para reducir la tasa de neurogénesis en ratones lactantes, que tienen
niveles más altos de producción de neuronas que los adultos y por eso su capacidad para
recordar es menor.

Una semana después comprobaron que los ratones bebés tratados para reducir la
neurogénesis recordaban muy bien el calambre y se quedaban congelados de miedo.

Mucho mejor que los ratones no tratados, en los que la neurogénesis dificultaba la
conservación de los recuerdos y demostraban menos miedo.

Finalmente probaron los efectos de la neurogénesis sobre el olvido en cobayas y degus,

que son especies precoces, que nacen después de un periodo de gestación mayor que los
roedores.

Como resultado el desarrollo neurológico de las crías es mayor y son bastante

autónomas en el momento de nacer: se pueden mover sin problemas, ven y oyen y
realizan otras funciones propias de los adultos.

Desde el año 2000 se vienen estudiando polimorfismos en diversos genes candidatos

para establecer susceptibilidad a padecer esquizofrenia considerando que esta patología
psiquiátrica presenta una importante carga genética heredada sobre la que
indefectiblemente van a gatillar situaciones traumáticas del entorno y del medio
ambiente del paciente, ocasionando la aparición de la sintomatología propia de la
enfermedad.

Yang y cols. en 2013 describieron un polimorfismo en rs137595027, identificado en

GC07M103112, presentando un genotipo C/T en el gen RELN, reelin.
Jakobsen y cols. en 2013 describieron un polimorfismo en rs207479573, identificado en
GC07P024290, presentando un genotipo A/G en el gen NPY, neuropeptide Y.

Ivanova y cols. en 2013 describieron un polimorfismo en rs16917237, identificado en

GC11M027676, presentando un genogtipo G/T en el gen BDNF, brain derived
neurotrophic factor.

Shibata y cols. en 2013 describieron un polimorfismo en rs13404754, identificado en

GC02M219940, presentando un genotipo A/G en el gen SLC23A3, solute carrier family
23 nucleobase transporters member 3.

Arinami y cols. en 2013 describieron un polimorfismo en rs6436122, identificado en

GC02M220037, presentando un genotipo A/G en el gen CNPPD1, cyclin Pas 1/PH080
domain containing 1.

Watanabe y cols. en 2013 describieron un polimorfismo en rs175456410, identificado

en GC02P220040, presentando un genotipo C/G en el gen FAM134A, family with
sequence similarity 134 member A.

Wang y cols. en 2013 describieron un polimorfismo en rs6265, identificado en

GC11M027676, presentando un genotipo A/G en la variante Val66Met del gen BDNF,
brain derived neurotrophic factor.

Betcheva y cols. en 2013 describieron un polimorfismo en rs7527939, identificado en

GC01P210501, presentando un genotipo C/T en el gen HHAT, hedgelog acyltransferase.

Zhang y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs2074896, identificado en

GC19P001384, presentando un genotipo G/T en el gen NDUFS7, NADH
dehydrogenase ubiquinone iron sulfur proteína 7 mitochondrial.

Tang y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs2074897, identificado en

GC19P001384, presentando un genotipo A/G en el gen NDUFS7, NADH
dehydrogenase ubiquinone iron sulfur proteína 7 mitochondrial.

Chen y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs2074898, identificado en

GC19P001384, presentando un genotipo A/G en el gen NDUFS7, NADH
dehydrogenase ubiquinone iron sulfur proteína 7 mitochondrial.

Jackson y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs1051730, identificado en

GC15P078857, presentando un genotipo C/T, en el gen CHRNA5, neuronal
acetylcholine receptor subunit alpha 5.

Favous y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs951266, identificado en

GC15P078857, presentando un genotipo C/T, en el gen CHRNA5, neuronal
acetylcholine receptor subunit alpha 5.

Fang y cols. en 2008, describieron un polimorfismo en rs348624, identificado en

GC01P162039, presentando un genotipo C/T, en el gen CAPON, nitric oxide synthase 1
adaptor proteína.
Simons y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs1006737, identificado en
GC12P002032, presentando un genotipo A/G, en el gen CACNA1C, calcium channel
voltage dependent L type alpha 1 1C subunit.

Degenhardt y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs80974881, identificado

en GC09M107543, presentando un genotipo G/T, en el gen ABCA1, ATP binding
cassette sub family A member 1.

Arbez y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs80972163, identificado en

GC14P033408, presentando un genotipo A/T, en el gen NPAS3, neuronal PAS domain
proteína 3.

Delisi y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs90833304, identificado en

GC14P033408, presentando un genotipo G/T, en el gen NPAS3, neuronal PAS domain
proteína 3.

Millar y cols. en 2004, describieron un polimorfismo en rs81289909, identificado en

GC01P231762, presentando un genotipo C/T, en el gen DISC1, disrupted in
schizophrenia 1 protein.

James y cols. en 2004, describieron un polimorfismo en rs202227785, identificado en

GC01M231950, presentando un genotipo A/T, en el gen DISC2, disrupted in
schizophrenia 2 nonprotein coding.

Ozeki y cols. en 2003, describieron un polimorfismo en rs173755231, identificado en

GC17P008279, presentando un genotipo A/G, en el gen NDEL, nudE nuclear
distribution E homolog A nidulans like 1.

Ozeki y cols. en 2003, describieron un polimorfismo en rs207397055, identificado en

GC17P002496, presentando un genotipo G/T, en el gen LIS1, platelet activating factor
acetylhydrolase 1b regulatory subunit 1.

Campbell y cols. en 2008, describieron un polimorfismo en rs80913174, identificado en

GC01P163038, presentando un genotipo A/G, en el gen RGS4, G4 regulator protein
signaling.

Kapur S. y cols. en 2003, describieron un polimorfismo en rs81318539, identificado en

GC11M113280, presentando un genotipo A/G en las variantes Del/Del y 141C Ins/Del,
del gen DRD2, dopamine receptor D2.

Reynolds y cols. en 2002, describieron un polimorfismo en rs207457725, identificado

en GC0XP113818, presentando un genotipo C/C, variante 759C/T, en el gen 5HT2C, 5
hydroxytriptamine receptor 2C.

Correr y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs111033622, identificado en

GC06M032971, presentando un genotipo C/T, variante DBQ1, en el gen HLA, human
leucocyte antigen.
Lencz y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs81318539, identificado en
GC11M113280, presentando un genotipo A/G, variantes Del/Del y 141C Ins/Del, en el
gen DRD2, dopamine receptor D2.

Smith y cols. en 1992, describieron un polimorfismo en rs207378995, identificado en

GC14P052734, presentando un genotipo A/C, en el gen LTC, T lymphocyte cells.

Drexhage y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs202209415, identificado

en GC19P046010, presentando un genotipo G/T, en el gen IAMS, soluble intracellular
adhesion molecules.

Drexhage y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs198963017, identificado

en GC01M117059, presentando un genotipo A/C, en el gen CD54, CD54 lymphocytes
complement.

Belli y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs174659045, identificado en

GC21M048018, presentando un genotipo A/C, en el gen S100B, inflammation marker
S100B.

Belli y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs80910014, identificado en

GC01M159682, presentando un genotipo G/T, en el gen CRP, C reactive protein.

Nikkila y cols. en 1999, describieron un polimorfismo en rs80992103, identificado en

GC06P031543, presentando un genotipo C/T, en el gen TNFA, tumor necrosis factor
alpha.

Nikkila y cols. en 1999, describieron un polimorfismo en rs178178476, identificado en

GC07P022732, presentando un genotipo A/G, en el gen IL6, interleukin 6.

Van Heel y cols. en 2007, describieron un polimorfismo en rs121912676, identificado

en GC06M031321, presentando un genotipo C/T, en el gen MHC, major
histocompatibility complex.

Lencz y cols. en 2007, describieron un polimorfismo en rs81365304, identificado en

GC05P131409, presentando un genotipo C/T, en el gen CSF2RS, colony stimulating
factor 2 receptor alpha.

Morgan y cols. en 2007, describieron un polimorfismo en rs197647219, identificado en

GC0XP001415, presentando un genotipo G/T, en el gen IL3RA, interleukin receptor
3A.

Samojedny y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs81219216, identificado

en GC12M068548, presentando un genotipo C/T variante 874T/A, en el gen IFNG,
interferon gamma.

Shirts y cols. en 2008, describieron un polimorfismo en rs81409347, identificado en

GC11M112013, presentando un genotipo C/T, en el gen IL18, interleukin 18.
Ozbey y cols. en 2008, describieron un polimorfismo en rs81461217, identificado en
GC19M018170, presentando un genotipo A/G, en el gen IL12 Bp40, 40 promoter of
interleukin 12.

Franke y cols. en 2007, describieron un polimorfismo en rs176601877, identificado en

GC04M123372, presentando un genotipo C/G, en el gen IL2, interleukin 2.

Hunt y cols. en 2007, describieron un polimorfismo en rs176602207, identificado en

GC04M123534, presentando un genotipo A/T, en el gen IL21, interleukin 21.

Namli y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs81218801, identificado en

GC01M206940, presentando un genotipo A/G, en el gen IL10p, promoter interleukin
10.

Saviouk y cols. en 2005, describieron un polimorfismo en rs80994668, identificado en

GC06P031543, presentando un genotipo A/G, en el gen TNF, promoter haplotipe of
tumor necrosis factor.

Xu y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs202006254, identificado en

GC02P113864, presentando un genotipo A/G, en el gen IL1, interleukin 1 complex.

He y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs81219070, identificado en

GC02M11353, presentando un genotipo C/T, en el gen IL1A, interleukin 1A.

Xu y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs81506061, identificado en

GC02M113587, presentando un genotipo C/T, en el gen IL1B, interleukin 1B.

He y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs267598802, identificado en

GC02P102681, presentando un genotipo A/G, en el gen IL1RA, interleukin 1 receptor
A.

Hanninen y cols. en 2008, describieron un polimorfismo en rs178609108, identificado

en GC08P031554, presentando un genotipo C/T, variante L/V, en el gen NRG1,
neuroregulin 1.

Miller y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs207407975, identificado en

GC16M009762, presentando un genotipo S/V, en el gen NMDA, N methyl D aspartate.

Kennedy y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs266241688, identificado

en GC10M005991, presentando un genotipo C/T, en el gen IL2R, interleukin 2R.

Appel y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs121913059, identificado en

GC19M006677, presentando un genotipo C/T, en el gen C3, complement C3.

Carlsson y cols. en 1988, describieron un polimorfismo en rs199375804, identificado en

GC06P031674, presentando un genotipo C/T, en el gen G6FD, glucose 6 phosphate
dehydrogenase.
Moberg y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs196854738, identificado en
GC07M141672, presentando un genotipo A/G, en el gen TAS2R38, taste receptor type 2
member 38.

Zhao y cols en 2012, describieron un polimorfismo en rs178500006, identificado en

GC22P019929, presentando un genotipo A/G, en el gen COMT, catechol O methyl
transferase.

Cosgrove y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs68968526, identificado en

GC17M028521, presentando un genotipo G/T, en el gen SLC6A4, solute carrier family
6 neurotransmitter serotonin transporter member 4.

Miklowitz y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs837421, identificado en

GC05M001392presentando un genotipo C/T, en el gen SLC6A3, solute carrier family 6
neurotransmitter dopamine transporter member 3.

Hawkey y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs171762348, identificado en

GC11P000646, presentando un genotipo G/T, en el gen DRD4, dopamine receptor D4.

Borkowska y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81506061, identificado

en GC02M113587, presentando un genotipo C/T, variantes 31T/C y 511C/T, en el gen
IL1B, interleukin 1 beta promoter.

Schirmbeck y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs2228622, identificado

en GC09P004480, presentando un genotipo A/G, en el gen SLC1A1, solute carrier
family 1 glutamate transporter member 1.

Nieratschker y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs3780412, identificado

en GC09P004480, presentando un genotipo A/G, en el gen SLC1A1, solute carrier
family 1 glutamate transporter member 1.

Englisch y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs3780413, identificado en

GC09P004480, presentando un genotipo A/G, en el gen SLC1A1, solute carrier family
1 glutamate transporter member 1.

Galante y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs12273363, identificado en

GC11M027676, presentando un genotipo C/T, en el gen BDNF, brain derivated
neurotrofic factor.

Jonsson y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs951436, identificado en

GC01P163038, presentando un genotipo A/G, en el gen RGS4, rsgulator G protein
signaling 4.

Nadalin y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs12709420, identificado en

GC17P061554, presentando un genotipo A/G, en el gen ACE, angiotensin converting
enzyme.

Pickard y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs178935330, identificado en

GC07P048208, presentando un genotipo A/G, en el gen ABCA13, ATP-binding
cassette, sub-family A (ABC1), member 13.
Pelon y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4075664, identificado en
GC11M018706, presentando un genotipo A/G, en el gen PTPN5, protein tyrosine
phosphatase non receptor 5.

Teltsh y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs2278732, identificado en

GC11M018706, presentando un genotipo C/T, en el gen PTPN5, protein tyrosine
phosphatase non receptor 5.

Lior y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4757710, identificado en

GC11M018706, presentando un genotipo A/C, en el gen PTPN5, protein tyrosine
phosphatase non receptor 5.

Amihai y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs10766504, identificado en

GC11M018706, presentando un genotipo C/T, en el gen PTPN5, protein tyrosine
phosphatase non receptor 5.

Lerer y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4757718, identificado en

GC11M018706, presentando un genotipo A/G, en el gen PTPN5, protein tyrosine
phosphatase non receptor 5.

Bakker y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs60961941, identificado en

GC17M028521, presentando un genotipo A/C, en el gen SLC6A4, solute carrier family
6 neurotransmitter serotonin transporter member 4.

Janson y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs56783897, identificado en

GC17M028521, presentando un genotipo, A/C, en el gen 5HTTLPR, promoter
serotonin transporter.

Mattai y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs55612653, identificado en

GC02M001763, presentando un genotipo G/T, en el gen MYT1L, myelin transcription
factor 1 like.

Long y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81323266, identificado en

GC02M001635, presentando un genotipo A/G, en el gen PXDN, peroxidasin homolog.

Hatzimanolis y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs10994336,

identificado en GC10M061788, presentando un genotipo C/T, T allele, en el gen ANK3,
ankyrin 3 node of Ranvier ankyrin G.

Caspi y cols. en 2005, describieron un polimorfismo en rs165688, identificado en

GC22P019929, presentando un genotipo A/G, Val allele, en el gen COMT, catechol O
methyltransferase.

Nyegaard y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs2070875, identificado en

GC01U903332, presentando un genotipo G/T, en el gen HERV-K18, endogenous
retrovirus group K, member 18.

Demontis y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs352677, identificado en

GC01M160648, presentando un genotipo C/G, en el gen CD48, molecule CD48.
Dedman y cols. en el 2012, describieron un polimorfismo en rs2239962, identificado en
GC0XM118967, presentando un genotipo C/T, en el gen UPF3B, UPF3 regulator of
nonsense transcripts homolog B.

Charisse y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs80972513, identificado en

GC02M242792, presentando un genotipo A/G, en el gen PD1, proline dehydrogenase
oxidase 1.

Demontis y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs133073, identificado en

GC22P041074, presentando un genotipo C/T, en el gen MCHR1, melanin concentrating
hormone receptor 1.

Yokley y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs10503929, identificado en

GC08P031554, presentando un genotipo C/T, en el gen NRG1, neuroregulin 1.

Basterra y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs207450162, identificado en

GC22P019929, presentando un genotipo Val158Met, Val allele, en el gen COMT,
catechol O methyltransferase.

Vogel y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs697696, identificado en

GC11P000269, presentando un genotipo A/G, en el gen AVR1A, arginine vasopressin
receptor subtype 1 alpha.

Gao y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs173942236, identificado en

GC18P010516, presentando un genotipo C/T, en el gen NAPG, N ethylmaleimide
sensitive factor.

Stephens y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs885072, identificado en

GC15P032322, presentando un genotipo A/G, en el gen CHRNA7, neuronal cholinergic
receptor nicotinic alpha 7.

Berger y cols. en 2012, descrbieron un polimorfismo en rs57770241, identificado en

GC15P031619, presentando un genotipo C/G, en el gen KLF13, kruppel like factor 13.

Palionyte y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs56935725, identificado en

GC15P033603, presentando un genotipo C/T, en el gen RYR3, ryanodine receptor 3.

Bae y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs743269, identificado en

GC01M047681, presentando un genotipo C/G, en el gen TAL1, T cell acute
lymphocytic leukemia 1.

Ritter y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs61008080, identificado en

GC05P031584, presentando un genotipo A/G, en el gen PDZD2, PDZ domain
containing 2.

Angelo y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs1176126, identificado en

GC05M032124, presentando un genotipo C/T, en el gen GOLPH3, golgi
phosphoprotein 3 coat protein.
Durner y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs74292576, identificado en
GC05M032227, presentando un genotipo C/T, en el gen MTMR12, myotubularin
related protein 12.

Hill M. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs880633, identificado en

GC01M203148, presentando un genotipo C/T, en el gen CHI3L1, human lynfoblasts
chitinase 3 like 1 cartilage glycoprotein 39.

Kenny y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs3182367, identificado en

GC15M089441, presentando un genotipo C/G, en el gen BA46, milk fat globule EGF
factor 8 protein.

Pereira y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs4542829, identificado en

GC02P207804, presentando un genotipo A/C, en el gen CPO, carboxypeptidase O.

Guerrini y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs616682, identificado en

GC18M070203, presentando un genotipo A/G, en el gen CBLN2, precursor cerebellin
2.

Wang y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs253, identificado en

GC08P019759, presentando un genotipo C/T, C allele, en el gen LPL, lipoprotein
lipase,.

Dumaine y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs357038, identificado en

GC01P162467, presentando un genotipo A/G, en el gen UHMK1, U2AF homology
motif UHM kinase 1.

Maucuer y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs915033, identificado en

GC11M064532, presentando un genotipo C/G, en el gen SF1, splicing factor 1.
Aunque los estudios familiares, de gemelos y de adopción realizados, han
proporcionado pruebas sólidas acerca del importante papel que desempeña la variación
genética en la etiología del trastorno bipolar, los genes de predisposición han resultado
difíciles de identificar.

Almazy y cols., encontraron en la tipificación de las isoformas de APOE, genotipos

E2/E2, en el gen del transportador de serotonina 5HTTLPR, presencia de alelos L, en el
intrón 2 del gen 5HTTVNTR, presencia de alelos 9, en el gen 5HTR2A, polimorfismos
5HTR2A T102C, en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A C1354T, en el gen
5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A C516T, en el gen DRD2, polimorfismo DRD2
S311C, en el gen TPH2 A>G, presencia de alelo G, en el gen 5HTR5A, polimorfismo
5HTR5A A12T, en el gen ACE, polimorfismo ACE T286C, en el gen MAOA,
polimorfismo MAOA T941G, en el gen BNDF, polimorfismo BNDF T32A, en el gen
PDE4A, polimorfismo PDE4A C204T y en el gen SMG, polimorfismo SMG C1302G.

Gottesman y cols., han estudiado la forma de transmisión hereditaria y han sugerido que
es probable que existan múltiples genes implicados en la etiología del trastorno bipolar,
lo que concuerda con los resultados de más de veinte análisis de ligamiento del genoma
completo.
Dado que en general, el efecto de cualquier gen aislado para el trastorno bipolar es
moderado, es posible identificar los rasgos clínicos que caracterizan a los subtipos más
homogéneos genéticamente, facilitando así la identificación de los genes de
predisposición.

El subtipado clínico ha resultado un método efectivo para la determinación de la

etiología de otras enfermedades, en las cuales un inicio precoz de la enfermedad en
determinadas familias, permite identificar a los genes responsables.

Se ha demostrado que varias características clínicas aumentan la evidencia de

ligamiento genético a las regiones cromosómicas o de asociación con variantes de los
genes.

El trastorno bipolar con angustia parece aumentar el ligamiento al cromosoma 18q, los
rasgos psicóticos dentro del trastorno bipolar mostraron ligamiento al cromosoma 13q,
y el inicio precoz del trastorno bipolar, en edades jóvenes, mostró ligamiento al
cromosoma 21, en la región 21q22, el inicio del trastorno bipolar con manía, aumenta el
ligamiento al cromosoma 16p, y las tentativas de suicidio en pacientes bipolares,
presentan un ligamiento con el cromosoma 2.

Los rasgos psicóticos, incongruentes con el estado de ánimo y los delirios persecutorios
dentro del trastorno bipolar refuerzan los indicios de la existencia de una asociación
genética con la disbindina DTNBP1, la neuroregulina NRG1 y la DAOA G72
respectivamente.

Esto sugiere que la presentación clínica del trastorno bipolar nos puede ayudar a definir
formas más genéticamente homogéneas de dicha enfermedad.

Se presenta un polimorfismo en el gen codificador de la catecol oximetil transferasa

COMT, enzima de la vía catabólica de las catecolaminas, polimorfismo Val
108/156Met, que consiste en una sustitución de una guanina por una adenosina, en su
ADN codificador, que hace que el aminoácido valina se sustituya por metionina en la
enzima, éste aminoácido ocupa el lugar 108 en la enzima soluble y el 158 en la ligada a
la membrana.

Se relaciona este polimorfismo con la distinta capacidad que tienen los portadores de los
distintos alelos para catabolizar la dopamina, siendo el homocigota Val-Val, más activo
que el Met-Met.

Glahn y cols., determinaron que la distribución de este genotipo determinó una mayor
concentración de pacientes bipolares en el genotipo Val-Val de la COMT.

Basado en la hipótesis de la dopamina, el gen del receptor D1 (DRD1) es considerado

como un gen candidato para el trastorno bipolar.

En este estudio, tres polimorfismos del gen DRD1,-800T / C,-48A / G y 1403T / C, se

analizaron en 286 pacientes con trastorno bipolar.
Tanto la prueba de desequilibrio de transmisión y el estudio de haplotipo se realizaron
para detectar la presencia de desequilibrio de ligamiento entre el trastorno bipolar y
DRD1.

Con la prueba de transmisión de desequilibrio prolongado, también se calcula la

transmisión materna y la transmisión paternal para cada alelo.

Aunque no se encontró asociación para cada polimorfismo individual, hay una

asociación significativa entre DRD1 y trastorno bipolar para el análisis de haplotipos.

Xingqung y cols., establecieron mediante estos resultados que DRD1 puede jugar un
papel im´portante en la etiología del trastorno bipolar.

Estudios de asociación realizados acerca del trastorno afectivo bipolar, señalan que el
cromosoma 12q24 es una región de gran importancia.

Para investigar esta región, realizaron un estudio de asociación con 22 ADN, dentro de
la región Mb 1.14, en una muestra con 166 participantes que padecían de trastorno
afectivo bipolar y 311 individuos de control.

Doscientos cuatro pacientes con esquizofrenia también se incluyeron en el estudio, y

observaron importantes asociaciones alélicas y genotípicas entre el trastorno afectivo
bipolar y dos marcadores altamente relacionados.

El riego alelico de ambos marcadores en forma separada otorga un cociente de

probabilidades de 2 a un individuo que posea un alelo de riesgo, y un cociente de
probabilidades de 4 para los individuos que presenten ambos alelos de riesgo,
suponiendo un modelo genético aditivo.

Estos descubrimientos fueron respaldados por análisis de haplotipos, y además,

obtuvieron una replicación de 4 marcadores asociados con trastorno afectivo bipolar en
un estudio reciente.

El marcador de mayor asociación también fue analizado en muestras de caso y control,

y al poco tiempo fue asociado con el trastorno afectivo bipolar en un estudio de cohorte.

La asociación de ese marcador en especial fue altamente asociado con el trastorno

afectivo bipolar en un meta-análisis.

La región cromosómica, que fue confirmada por estos marcadores más distantes, es un
gen pobre y alberga a unos pocos genes.

Este estudio implica el locus Slynar, y confirmaron un slynar anotado transcripto e

identificaron una novedosa transcripción en el ADN del cerebro humano.

Buttenchon y cols., mediante este estudio confirman que el cromosoma 12q24.3 es una
zona funcional de gran importancia en la patogénesis del trastorno afectivo bipolar y
resalta la importancia del genotipado central.
Foldager y cols., evaluaron 21 loci para el trastorno bipolar afectivo, identificados
anteriormente en estudios de asociación de genoma completo.

Se evaluaron 74 familias con trastorno afectivo bipolar, con un total de 411 individuos,
incluyendo 96 pacientes que llevaron a cabo un criterio clínico para el trastorno afectivo
bipolar, de acuerdo con el manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales,
cuarta edición.

Identificaron un polimorfismo de nucleótido simple rs9834970 localizado en el

cromosoma 3p22.3, el cual mostró una asociación estadística importante con el
trastorno afectivo bipolar.

Según Secolin y cols., el polimorfismo de nucleótido simple rs9834970 se encuentra en

una región intergénica la cual no se asocia con secuencias genómicas reguladoras.

Este resumen tiene que ver con un estudio de asociación breve entre el RGS4 y el
trastorno bipolar, mediante un estudio de asociación con 5 polimorfismos de nucleótidos
simples, rs951436, rs951439, rs2842030, rs2661319, y rs2344671, en 484 pacientes y
288 individuos de control.

En estudios de caso y control, el alelo T del polimorfismo de nucleótido simple

rs951436, tendió a ser protector, y además, un haplotipo que contenía este alelo T,
también prevenía el trastorno bipolar.

Los resultados proveen evidencia que indica que el RGS4 es un posible gen susceptible
de desarrollar trastorno bipolar.

Wang y cols., establecieron mediante un estudio que el trastorno bipolar afectivo y la

esquizofrenia son dos afecciones comunes.

Se desconocen las causas, pero incluyen un componente genético sustancial, habiendo

encontrado relaciones significantes entre el trastorno afectivo bipolar y el cromosoma
4p dentro de un gran genograma.
Posteriormente demostraron que existe una relacion entre el trastorno afectivo bipolar y
la esquizofrenia.

Construyeron haplotipos de alta resolución para cuatro familias relacionadas, calcularon

logaritmos de las probabilidades de la puntuación LOD y desarrollaron un novedoso
método para evaluar el alcance del alelo compartido dentro de los genes entre las
familias.

Encontraron un aumento en la puntuación LOD F22 en esta región cromosómica y la

definición y comparación de los haplotipos relacionados les permitió priorizar dos
subregiones de 3,8 y 4,4 MB.

Los análisis del alcance del alelo compartido dentro de estas subregiones identificaron
200 kb que muestra un aumento de alelos compartidos entre las familias.
La relación del trastorno afectivo bipolar con el cromosoma 4p ha sido intensificada, y
el análisis de haplotipo en las familias relacionadas adicionales perfecciono la región
asociada a 20-Mb.

El desarrollo del método del alelo compartido les permite a los investigadores salvar las
diferencias entre las asociaciones convencionales y los estudios de asociación.

La descripción de la región 200 kb del creciente alelo compartido prioriza esta región, la
cual contiene dos genes candidatos funcionales para el trastorno afectivo bipolar, el
SLC2A9 y el WDR1, para estudios posteriores.

Berrettini y cols., estudiaron el locus de prolina deshidrogenasa y establecieron que

debe considerarse como un candidato posicional y funcional en la esquizofrenia.

Se encuentra en la región cromosómica 22q11 y se cree que contiene genes importantes

de la esquizofrenia y también se relacionan con el metabolismo de los
neurotransmisores.

Asociaciones positivas entre el polimorfismo de nucleótido simple en el locus prolina

deshidrogenasa y la esquizofrenia apuntalaron el rol que desempeña la prolina
deshidrogenasa en el desarrollo de la esquizofrenia.

Analizaron tres polimorfismos de nucleótido simples en muestras de 299 pacientes con

esquizofrenia y en 300 de control, con el objetivo de replicar estos descubrimientos.

Debido a que el cromosoma 22q11 se relaciona con el trastorno afectivo bipolar,

también evaluaron si la prolina deshidrogenasa se relacionaba con el trastorno.

Por lo tanto incluyeron 300 pacientes con trastorno afectivo bipolar, siendo este el
primer estudio que se lleva a cabo en donde se relaciona potencialmente el locus prolina
deshidrogenasa con el trastorno afectivo bipolar.

Nunca un marcador ni un análisis de haplotipo demostraron una asociación entre

variantes en el locus prolina deshidrogenasa y la esquizofrenia o trastorno afectivo
bipolar como en este estudio.

Byerley y cols evaluaron las asociaciones putativas y controversiales entre tres

polimorfismos comunes, número variable de repeticiones en tandem uVNTR T941G, y
numero variables de repeticiones, de monoamina oxidasa y trastornos del animo como
trastornos de depresión grave y trastornos bipolares, mediante estudios de asociación de
base y control y meta análisis publicados sistemáticamente.

El estudio de meta análisis demostró una importante asociación entre uVNTR y

trastornos depresivos graves.

Además encontraron una importante asociación del polimorfismo con el trastorno

bipolar.
Identificaron una asociación significante entre el polimorfismo y el trastorno bipolar
para todos los alelos y para los alelos específicos en a6 y en las mujeres para todos los
alelos y alelos específicos en a2 en a5 y en a6.

El meta análisis indicó que existe una asociación significante del gen MAO A con
trastornos depresivos graves y con el trastorno bipolar, indicando que estos tres
polimorfismos del gen MAO A podrían asociarse con trastornos del animo.

Además, el meta análisis sistemático, ha demostrado que a pesar de que MAO A podría
ser un gen candidato común para los trastornos de animo, diferentes polimorfismos y
alelos parecerían desempeñar diferentes roles en trastornos depresivos graves y
trastorno bipolar.

Alexander y cols., realizaron estudios de familia, y gemelos y adopción demostrando el

rol que desempeña la genética en numerosos trastornos psiquiátricos incluyendo la
esquizofrenia y trastornos bipolares.

Debido a que la esquizofrenia y el trastorno bipolar tienen genes susceptibles en común

y a que sus parientes de primer grado de consanguinidad no afectados tienen
probabilidades de tener este gen susceptible, los investigadores tienen por objetivo
dilucidar el rol que desempeñan las variantes genéticas de la enzima convertidora de
angiotensina en pacientes con esquizofrenia, trastorno bipolar y sus parientes de primer
grado de consanguinidad.

El estudio constaba de 239 pacientes con esquizofrenia, 184 con trastorno bipolar, 284
parientes biológicos de primer grado de consanguinidad no afectados de pacientes con
esquizofrenia, 301 parientes biológicos de primer grado de consanguinidad no afectados
de pacientes con trastorno bipolar y 210 individuos sanos de control.

Los genotipos de la enzima convertidora de angiotensina se determinaron mediante la

reacción en cadena de la polimerasa.

El polimorfismo de inserción/deleción del gen de la enzima convertidora de

angiotensina se asocio con la esquizofrenia y el trastorno bipolar.

Las distribuciones del genotipo DD y el alelo D en pacientes bipolares y en parientes de

primer grado de consanguinidad eran significativamente mayores que en pacientes con
esquizofrenia, sus parientes y los individuos de control.

Sin embargo, el genotipo II y el alelo I son menores en pacientes y sus parientes en

comparación con los individuos de control.

En este estudio, el alelo D podría ser responsable de síntomas psicóticos, y resultar en

manifestaciones psicóticas de trastorno bipolar, mientras que el alelo I pareciera impedir
el desarrollo de esquizofrenia y trastorno bipolar.

Nothen y cols., concluyeron quetanto la esquizofrenia como el trastorno bipolar se

caracterizan por variantes similares o diferentes del gen ECA, entonces podrían estos
alelos ser un marcador útil de estos trastornos psiquiátricos, si es que estos
polimorfismos se replican en estudios futuros.
Diversos estudios con neuroimágenes en adultos han evidenciado mayor actividad
metabólica o activación cerebral en el núcleo caudado en diversas patologías.

Se observó con tomografía axial computarizada en adolescentes y adultos con trastorno

obsesivo compulsivo, cuya aparición del trastorno fue durante la adolescencia, un
alargamiento de los ventrículos cerebrales, independientemente de la edad, el sexo, la
duración y el tipo de síntomas, aunque no se reportaron mediciones del estriado.

Otras áreas que se han relacionado con el trastorno obsesivo compulsivo han sido la
corteza prefrontal ventral y el giro singular, donde estudios en pacientes pediátricos
señalan anormalidades volumétricas.

Esta alteración tendría impacto en la habilidad de inhibir respuestas emocionales

inapropiadas al contexto, llevando al sujeto a realizar conductas inapropiadas.

Utilizando la resonancia magnética, Gilbert y cols., reportaron incremento del volumen

talámico en 21 pacientes pediátricos con trastorno obsesivo compulsivo contra controles
sanos.

Los pacientes con trastorno obsesivo compulsivo fueron tratados por doce semanas con
paroxetina y se observó una disminución significativa del volumen talámico,
comparable a los controles.

Este hallazgo no pudo ser repetido tras el tratamiento con terapia cognitivo conductual.

En una investigación que utilizó exámenes espectroscópicos de resonancia magnética,

se estudió la corteza anterior del cíngulo en niños con trastorno obsesivo compulsivo, y
niños con trastorno depresivo mayor no comórbidos entre sí.

Se observó que las concentraciones de glutamato en la corteza anterior del cíngulo

estaban disminuidas en los pacientes con trastorno obsesivo compulsivo y en los
pacientes con trastorno depresivo mayor, comparados con los controles.

La tomografía por emisión de positrones se ha convertido en una poderosa herramienta

para entender el trastorno obsesivo compulsivo.

Swedo y cols., utilizaron esta técnica de imagen en sujetos con trastorno obsesivo
compulsivo, sin comorbilidad con otros trastornos ansiosos o afectivos, y con una edad
de aparición en la adolescencia, comparados por edad y sexo con controles sanos para
comparar el flujo cerebral en la sustancia gris cortical y las áreas cerebrales regionales.

Mostró como resultado incremento en el metabolismo de la glucosa en regiones órbito

frontales izquierda, sensorio motor derecha, así como en el giro del cíngulo anterior y
prefrontal bilateral; lo cual, correlacionado con la evaluación clínica de los pacientes
con trastorno obsesivo compulsivo, mostró una relación entre actividad metabólica,
trastorno obsesivo compulsivo y ansiedad, los cuales fueron evaluados antes e
inmediatamente después de la tomografía por emisión de positrones.
El estudio de las alteraciones de la estructura y función cerebral como causa subyacente
de los trastornos psiquiátricos, es una disciplina que se ha desarrollado de una forma
natural y necesaria, dentro del campo de la psiquiatría biológica, adoptando día a día un
papel cada vez más preponderante.

Los resultados obtenidos mediante tomografía axial computarizada en pacientes

obsesivos han sido como mínimo contradictorios.

Insel y cols., en una muestra de pacientes obsesivos, no hallaron diferencias

significativas respecto a controles sanos, mientras que Behar y cols., refieren un
aumento del tamaño ventricular en los enfermos con TOC.

Luxemberg y cols., realizan un primer estudio volumétrico, en el que describen una

disminución del volumen de ambos núcleos caudados a expensas de una atrofia de la
cabeza del caudado en un grupo de varones obsesivos.

Stein y cols., sobre una muestra de pacientes obsesivos, no encuentran diferencias a

nivel del núcleo caudado entre pacientes y controles, y refieren un aumento del tamaño
ventricular únicamente en aquellos pacientes con presencia significativa de signos
neurológicos menores.

Se han realizado diferentes estudios mediante resonancia magnética de cráneo en

pacientes con trastorno obsesivo compulsivo.

Estos estudios han centrado sus esfuerzos en el estudio de regiones cerebrales

específicas, núcleos de la base, córtex frontal y cingulado, además de mediciones
globales como volúmenes cerebrales o ventriculares.

Con respecto a los núcleos de la base determinados estudios muestran alteraciones de su

estructura.

Scarone y cols., demostraron un incremento del volumen de la cabeza del caudado

derecho con pérdida de la asimetría izquierda derecha del grupo control.

Calabrese y cols., detectaron un incremento de la intensidad de la señal en el núcleo

caudado izquierdo respecto al derecho, lo que podría sugerir una alteración estructural
del caudado izquierdo, subyacente a la alteración volumétrica.

Robinson y cols., detectaron, por su parte, una reducción del volumen de caudado
bilateral, sin alteraciones en otras estructuras cerebrales.

Jenike y cols., detectaron una tendencia hacia la reducción global del volumen caudado
y una pérdida de la asimetría izquierda derecha del grupo control en una muestra de
pacientes obsesivas.

Rosenberg y cols., estudiaron un grupo de pacientes obsesivos pediatricos, detectando

una reducción del volumen del estriado bilateral, a expensas del núcleo putamen, la cual
se correlacionaba negativamente con la severidad de los síntomas obsesivos.
Stein y cols., aunque no detectan diferencias en el volumen caudado con respecto a un
grupo control, hallan una correlación significativa entre la reducción de este y
disfunción neuropsicológica o la presencia de signos neurológicos menores en una
muestra de pacientes obsesivas con tricotilomania.

Con respecto a la presencia de alteraciones estructurales en la corteza frontal y en la

corteza cingulada los hallazgos son más escasos.

Garber y cols., demostraron alteraciones en el valor de intensidad de señal T1 en el

cingulado anterior en los pacientes obsesivos con historia familiar de trastorno obsesivo
compulsivo y una mayor asimetría de la señal del córtex orbitario derecho respecto al
izquierdo, tanto en pacientes obsesivos con historia familiar de trastorno obsesivo
compulsivo como en pacientes obsesivos no medicados.

Rosenberg y cols., detectaron un aumento del volumen del córtex cingulado anterior en
un grupo de pacientes obsesivos en edad pediátrica y nativos al tratamiento, sin apreciar
diferencias en otras regiones corticales como el córtex cingulado posterior, el córtex
prefrontal dorsolateral o córtex temporal o subcorticales como la amígdala o el
hipocampo.

Por su parte, Szeszko y cols., en un estudio recientemente publicado, detectan una

reducción del volumen del córtex orbitario bilateral en pacientes con trastorno obsesivo
compulsivo respecto a un grupo control, así como una reducción del volumen de la
amígdala y una ausencia de la asimetría normal del complejo hipocampo amigdalino.

Con respecto a la presencia de alteraciones del volumen cerebral y ventricular la

mayoría de estudios muestran resultados negativos.

Robinson y cols., hallan un incremento en el volumen ventricular y Rosemberg y cols.,

detectan un incremento del volumen del tercer ventrículo.

En diferentes estudios publicados, el grupo de Jenike y cols., han demostrado una

reducción significativa de la sustancia blanca en las regiones retrocallosa, pericallosa y
cerebelosa, con una tendencia a la reducción del volumen de sustancia blanca en el resto
de las regiones cerebrales.

Contrariamente, el volumen de sustancia gris cortical y opercular apareció

significativamente incrementado en los pacientes con trastorno obsesivo compulsivo, el
volumen opercular, a su vez, se correlacionaba con la gravedad de los síntomas
obsesivos y con la afectación neuropsicológica detectada en estos pacientes.

La resonancia magnética espectroscópica permite la detección, in vivo, de la

concentración de diferentes moléculas como aminoácidos, colina, mioinositol,
creatinina o N-acetilaspartato, mediante la adquisición del espectro de distintos núcleos
como el hidrógeno, fósforo o flúor, tras la aplicación de un pulso de resonancia
magnética.

Su utilización en el estudio del trastorno obsesivo compulsivo ha sido escasa, hasta la

fecha existen dos estudios publicados en donde se utiliza la resonancia magnética
espectroscópica de cráneo.
Ebert y cols., describen una reducción de los niveles de N-acetilaspartato a nivel del
gyrus cingulado y el estriado derecho en pacientes obsesivos.

Los niveles de N-acetilaspartato en región cingulada correlacionaban con la gravedad de

la clínica obsesiva.

Bartha y cols., constatan en una muestra de pacientes obsesivos, estudiados

simultáneamente mediante resonancia magnética espectroscópica y análisis
morfométrico, niveles significativamente reducidos de N-acetilaspartato en el estriado
izquierdo de los pacientes con trastorno obsesivo compulsivo, sin detectar diferencias
volumétricas de los núcleos caudados derecho e izquierdo.

El N-acetilaspartato se encuentra principalmente en las neuronas cerebrales y es

considerado un marcador neuronal, aunque su función neuroquímica no está bien
determinada.

Estos hallazgos orientan hacia una reducción de la densidad neuronal, pérdida neuronal
en estas regiones, en este caso no detectables mediante técnicas estructurales
convencionales.

Existe un mayor volumen de estudios mediante técnicas de neuroimagen funcional, y

los resultados tienden a presentar, aparentemente, una mayor consistencia, aunque
siguen existiendo hallazgos contradictorios y heterogéneos.

Baxter y cols., publicaron un primer trabajo con tomografía por emisión de positrones
en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo y depresión mayor comórbida,
encontrando la existencia de hipermetabolismo cerebral global en ambos hemisferios,
en la cabeza de ambos núcleos caudados y ambos gyrus orbitalis en comparación con
sujetos control.

El cociente entre el metabolismo de glucosa entre las regiones de interés y el hemisferio

ipsilateral sólo persistió significativo para el gyrus orbitalis izquierdo.

En un segundo estudio Baxter y cols., utilizaron una muestra de pacientes obsesivos no

medicados, detectando de nuevo la existencia de hipermetabolismo cerebral global en
ambos hemisferios, en la cabeza de ambos núcleos caudados y ambos gyrus orbitalis.

El cociente del metabolismo de glucosa entre las regiones de interés y el hemisferio

ipsilateral continuó siendo significativa para ambos gyrus orbitalis.

Nordahl y cols., en un grupo de pacientes con trastorno obsesivo compulsivo describen

un aumento del metabolismo cerebral a nivel orbitario bilateral y una disminución en la
región parietal derecha y occípito parietal izquierda, sin hallar diferencias respecto al
grupo control a nivel del núcleo caudado ni de la actividad global hemisférica.

Swedo y cols., estudian una muestra de pacientes con trastorno obsesivo compulsivo de
inicio previo a los quince años de edad con debut pediátrico.
Constatan un aumento en las tasas absolutas de metabolismo cerebral a nivel del córtex
frontal orbitario izquierdo y área sensorio motora derecha, así como bilateralmente en
gyrus cingulado anterior y áreas prefrontales laterales.

El estudio realizado por Martinot y cols., describe una hipoactividad cerebral en valor
absoluto en todas las regiones estudiadas, y sólo detecta una disminución significativa a
nivel prefrontal lateral, y no hallan diferencias entre trastorno obsesivo compulsivo y
controles en la región orbitaria.

Sawle y cols., en un estudio con pacientes obsesivos describen un aumento del

metabolismo cerebral a nivel frontal orbitario, regiones frontales medias y premotoras,
sin constatar diferencias significativas entre trastorno obsesivo compulsivo y controles
en los ganglios de la base.

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