La anemia de la enfermedad crónica es inmune; las citocinas y las células del sistema

reticuloendotelial inducen cambios en la homeostasis del hierro, la proliferación de células

progenitoras eritroides, la producción de eritropoyetina y la vida de los glóbulos rojos, todo lo cual
contribuye a la patogénesis de la anemia. La eritropoyesis puede verse afectada por la anemia
subyacente a enfermedades crónicas a través de la infiltración de células tumorales en la médula
ósea o de microorganismos, como se ve en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH), la hepatitis C y la malaria. Además, las células tumorales pueden producir citoquinas
proinflamatorias y radicales libres que dañan las células progenitoras eritroides. Los episodios de
hemorragia, las deficiencias vitamínicas (por ejemplo, de cobalamina y ácido fólico), el
hiperesplenismo, la hemólisis autoinmune, la disfunción renal y las intervenciones radioterapéuticas
y quimioterapéuticas en sí mismas también pueden agravar la anemia.

La anemia con enfermedad renal crónica comparte algunas de las características de la anemia por
enfermedad crónica, aunque la disminución en la producción de eritropoyetina, mediada por la
insuficiencia renal y los efectos antiproliferativos de la acumulación de toxinas urémicas,
contribuyen de manera importante. Además, en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal,
la activación inmune crónica puede surgir de la activación por contacto de las células inmunes por
membranas de diálisis, por episodios frecuentes de infección o por ambos factores, y tales pacientes
presentan cambios en la homeostasis del hierro corporal eso es típico de la anemia de la
enfermedad crónica.

desregulación de la homeostasis del hierro

Una característica distintiva de la anemia de la enfermedad crónica es el desarrollo de alteraciones

de la homeostasis del hierro, con un aumento de la captación y retención de hierro dentro de las
células del sistema reticuloendotelial. Esto conduce a una desviación de hierro de la circulación en
los sitios de almacenamiento del sistema reticuloendotelial, la consiguiente limitación de la
disponibilidad de hierro para las células progenitoras eritroides y la eritropoyesis restringida al
hierro. En los ratones que se inyectan las citoquinas proinflamatorias interleuquina-1 y factor de
necrosis tumoral a (TNF-a), se desarrollan tanto la hipoferremia como la anemia; esta combinación
de condiciones se ha relacionado con la síntesis inducible de citoquina de la ferritina, la proteína
principal asociada con el almacenamiento de hierro, por macrófagos y hepatocitos. En la inflamación
crónica, la adquisición de hierro por parte de los macrófagos tiene lugar principalmente a través de
la eritrofagocitosis y la importación transmembrana de hierro ferroso por el transportador de
proteína de metal divalente 1 (DMT1).

El interferón-g, el lipopolisacárido y el TNF-α regulan positivamente la expresión de DMT1, con una

mayor absorción de hierro en los macrófagos activados. Estos estímulos proinflamatorios también
inducen la retención de hierro en los macrófagos mediante la regulación negativa de la expresión
de ferroportina, bloqueando así la liberación de hierro desde estas células. La ferroportina es una
transmembrana de hierro, un proceso que se cree que es responsable de la transferencia de la
absorción hierro ferroso desde enterocitos duodenales hasta la circulación. Además, las citoquinas
antiinflamatorias tales como la interleucina-10 pueden inducir anemia a través de la estimulación
de la adquisición de hierro mediada por transferrina por los macrófagos y mediante la estimulación
traduccional de la expresión de ferritina.
La identificación de hepcidina, una proteína de fase aguda regulada por hierro que se compone de
25 aminoácidos, ayudó a arrojar luz sobre la relación de la respuesta inmune a la homeostasis del
hierro y la anemia de la enfermedad crónica. La expresión de hepcidina es inducida por
lipopolisacárido e interleuquina-6 y es inhibida por TNF-a. La sobreexpresión transgénica o
constitutiva de la hepcidina da como resultado una anemia ferropénica grave en ratones. La
inflamación en ratones con deficiencia de hepcidina no condujo a hipoferremia, un hallazgo que
sugiere que la hepcidina puede estar centralmente involucrada en la desviación del tráfico de hierro
a través de la disminución de la absorción duodenal de hierro y el bloqueo de la liberación de hierro
de los macrófagos que ocurre en la anemia crónica enfermedad. La inducción de hipoferremia por
interleucina-6 y hepcidina se produce en unas pocas horas y no se observa en ratones con
interleucina-6-knockout que se tratan con trementina como modelo de inflamación, un hallazgo que
sugiere que la hepcidina puede ser fundamental para la anemia crónica enfermedad. Un gen
recientemente identificado, la hemojuvelina, puede actuar en concierto con la hepcidina para
inducir estos cambios. En consecuencia, la alteración de la homeostasis del hierro con la
consiguiente limitación de la disponibilidad de hierro para las células progenitoras eritroides parece
perjudicar la proliferación de estas células al afectar negativamente la biosíntesis del hemo.

alteración de la proliferación de células progenitoras eritroides

En pacientes con anemia de enfermedad crónica, la proliferación y diferenciación de precursores

eritroides (unidades formadoras de ráfagas eritroides y unidades formadoras de colonias eritroides)
están alteradas4 y están relacionadas con los efectos inhibidores del interferón-a, -b y -g, TNF -a, e
interleucina-1, que influyen en el crecimiento de unidades formadoras de explosiones eritroides y
unidades formadoras de colonias eritroides. El interferón-g parece ser el inhibidor más potente,
como lo refleja su correlación inversa con las concentraciones de hemoglobina y los recuentos de
reticulocitos. Los mecanismos subyacentes pueden implicar la inducción de apoptosis mediada por
citoquinas, que aparece, en parte, relacionada con la formación de ceramida, la regulación negativa
de la expresión de los receptores de eritropoyetina en las células progenitoras, la formación y
actividad deteriorada de la eritropoyetina y una expresión reducida de otros factores
prohematopoyéticos, como el factor de células madre. Además, las citoquinas ejercen efectos
tóxicos directos sobre las células progenitoras al inducir la formación de radicales libres lábiles, tales
como el óxido nítrico o el anión superóxido, por las células vecinas similares a los macrófagos.

respuesta embotada de la eritropoyetina

La eritropoyetina regula la proliferación de células eritroides en el centro. La expresión de

eritropoyetina está inversamente relacionada con la oxigenación tisular y los niveles de
hemoglobina, y existe una relación semilogarítmica entre la respuesta de la eritropoyetina (log) y el
grado de anemia (lineal). Las respuestas de la eritropoyetina en la anemia de la enfermedad crónica
son inadecuadas para el grado de anemia en la mayoría, pero no en todas, las condiciones. Las
citocinas interleucina-1 y TNF-a inhiben directamente la expresión de eritropoyetina in vitro, un
hallazgo que probablemente se deba, al menos en parte, a la formación mediada por citocinas de
especies reactivas de oxígeno, que a su vez afecta las afinidades de unión de factores de
transcripción inductores de eritropoyetina y también daña las células productoras de
eritropoyetina. Aunque faltan datos convincentes de estudios en humanos, la inyección de
lipopolisacáridos en ratones da como resultado una expresión reducida de ARNm de eritropoyetina
en los riñones y una disminución de los niveles de eritropoyetina circulante.

La capacidad de respuesta de las células progenitoras eritroides a la eritropoyetina parece estar

inversamente relacionada con la gravedad de la enfermedad crónica subyacente y la cantidad de
citoquinas circulantes, ya que en presencia de altas concentraciones de interferón-G o TNF-a, se
encuentran cantidades mucho más altas de eritropoyetina. requerido para restaurar la formación
de unidades formadoras de colonias eritroides. Después de unirse a su receptor, la eritropoyetina
estimula a los miembros de las vías de transducción de señales y posteriormente activa la
fosforilación de mitógenos y tirosina quinasas, los procesos afectados por las citocinas inflamatorias
y la regulación de retroalimentación negativa que inducen.

La respuesta a la eritropoyetina se reduce aún más por los efectos inhibidores de las citocinas
proinflamatorias hacia la proliferación de células progenitoras eritroides, la regulación descendente
paralela de los receptores de eritropoyetina y la disponibilidad limitada de hierro para contribuir a
la proliferación celular y la síntesis de hemoglobina. Finalmente, el aumento de la eritrofagocitosis
durante la inflamación conduce a una disminución de la vida media de los eritrocitos, junto con un
daño anticipado a los eritrocitos que está mediado por citoquinas y radicales libres

Evaluación de laboratorio

estado de hierro

La anemia por enfermedad crónica es una anemia normocrómica, normocítica que es

característicamente leve (nivel de hemoglobina, 9,5 g por decilitro) a moderado (nivel de
hemoglobina, 8 g por decilitro). Los pacientes con la condición tienen un bajo recuento de
reticulocitos, lo que indica una producción insuficiente de glóbulos rojos. Un diagnóstico definitivo
puede verse obstaculizado por la coexistencia de pérdida de sangre, los efectos de los
medicamentos o los errores congénitos de la síntesis de hemoglobina, como la talasemia.

la evaluación de la anemia por enfermedades crónicas también debe incluir una determinación del
estado del hierro de todo el cuerpo para descartar la anemia por deficiencia de hierro, generalmente
hipocrómica y microcítica. La diferencia entre la anemia por enfermedad crónica y la anemia por
deficiencia de hierro se relaciona con esta última como una deficiencia absoluta de hierro, mientras
que la fisiopatología de la anemia por enfermedad crónica es multifactorial, como se describe en la
Tabla 2

Tanto en la anemia por enfermedad crónica como en la anemia por deficiencia de hierro, la
concentración sérica de hierro y la saturación de transferrina se reducen, reflejando una deficiencia
de hierro absoluta en la anemia por deficiencia de hierro e hipoferremia debido a la adquisición de
hierro por el sistema reticuloendotelial en la anemia por enfermedad crónica. En el caso de la
anemia por enfermedad crónica, la disminución de la saturación de transferrina es principalmente
un reflejo de la disminución de los niveles de hierro sérico. En la anemia por deficiencia de sodio, la
saturación de transferrina puede ser aún menor porque las concentraciones séricas del
transportador de hierro transferrina aumentan, mientras que los niveles de transferrina
permanecen normales o disminuyen en la anemia por enfermedad crónica.

La búsqueda de una causa subyacente de deficiencia de hierro debe incluir un historial para
descartar una causa dietética. Con frecuencia, la deficiencia de hierro indica pérdida de sangre
patológica, como una mayor pérdida de sangre menstrual en mujeres o hemorragia gastrointestinal
crónica en el contexto de enfermedad gastrointestinal ulcerativa, enfermedad inflamatoria del
intestino, angiodisplasia, adenomas de colon, cáncer gastrointestinal o infecciones parasitarias.

La ferritina se utiliza como un marcador de almacenamiento de hierro, y un nivel de 15 ng por

mililitro generalmente se toma como indicación de ausencia de reservas de hierro.5 Sin embargo,
un nivel de ferritina de 30 ng por mililitro proporciona mejores valores predictivos positivos para la
anemia por deficiencia de hierro (92 a 98 por ciento) cuando se estudió en varias poblaciones.

Para los pacientes con anemia de enfermedad crónica, sin embargo, los niveles de ferritina son
normales o aumentados (Tabla 3)

Tanto en la anemia por enfermedad crónica como en la anemia por deficiencia de hierro, la
concentración sérica de hierro y la saturación de transferrina se reducen, reflejando una deficiencia
de hierro absoluta en la anemia por deficiencia de hierro e hipoferremia debido a la adquisición de
hierro por el sistema reticuloendotelial en la anemia por enfermedad crónica. En el caso de la
anemia por enfermedad crónica, la disminución de la saturación de transferrina es principalmente
un reflejo de la disminución de los niveles de hierro sérico. En la anemia por deficiencia de sodio, la
saturación de transferrina puede ser aún menor porque las concentraciones séricas del
transportador de hierro transferrina aumentan, mientras que los niveles de transferrina
permanecen normales o disminuyen en la anemia por enfermedad crónica.

La búsqueda de una causa subyacente de deficiencia de hierro debe incluir un historial para
descartar una causa dietética. Con frecuencia, la deficiencia de hierro indica pérdida de sangre
patológica, como una mayor pérdida de sangre menstrual en mujeres o hemorragia gastrointestinal
crónica en el contexto de enfermedad gastrointestinal ulcerativa, enfermedad inflamatoria del
intestino, angiodisplasia, adenomas de colon, cáncer gastrointestinal o infecciones parasitarias.

La ferritina se utiliza como un marcador de almacenamiento de hierro, y un nivel de 15 ng por

mililitro generalmente se toma como indicador de ausencia de reservas de hierro. Sin embargo, un
nivel de ferritina de 30 ng por mililitro proporciona mejores valores predictivos positivos para la
anemia por deficiencia de hierro (92 a 98 por ciento) cuando se estudian en varias poblaciones.

Sin embargo, para los pacientes con anemia de enfermedad crónica, los niveles de ferritina son
normales o aumentados, lo que refleja un mayor almacenamiento y retención de hierro dentro del
sistema reticuloendotelial, junto con un aumento de los niveles de ferritina debido a la activación
inmune.

El receptor de transferrina soluble es un fragmento truncado del receptor de membrana que

aumenta en la deficiencia de hierro, cuando la disponibilidad de hierro para la eritropoyesis es baja.
Por el contrario, los niveles de receptores de transferrina solubles en la anemia de la enfermedad
crónica no son significativamente diferentes de los normales, porque la expresión del receptor de
la transferrina se ve afectada negativamente por las citoquinas inflamatorias. La determinación de
los niveles de receptores de transferrina solubles por medio de ensayos disponibles comercialmente
puede ser útil para la diferenciación entre pacientes con anemia de enfermedad crónica sola (con
niveles de ferritina normales o altos y niveles bajos de receptores de transferrina solubles) y
pacientes con anemia crónica enfermedad con deficiencia de hierro acompañante (con bajos niveles
de ferritina y altos niveles de receptores de transferrina solubles).

En comparación con los pacientes que tienen anemia de enfermedad crónica sola, los pacientes con
anemia de enfermedad crónica y anemia concomitante por deficiencia de hierro con mayor
frecuencia tienen microcitos y su anemia tiende a ser más grave. La relación de la concentración de
receptores de transferrina solubles con el logaritmo del nivel de ferritina también puede ser útil.
Una relación de menos de 1 sugiere anemia de enfermedad crónica, mientras que una relación de
más de 2 sugiere que la deficiencia absoluta de hierro coexiste con la anemia de la enfermedad
crónica (Tabla 3). La determinación del porcentaje de glóbulos rojos hipocrómicos o del contenido
de hemoglobina de reticulocitos también puede ser útil para detectar la eritropoyesis restringida de
hierro que la acompaña en pacientes con anemia de enfermedad crónica.

eritropoyetina

La medición de los niveles de eritropoyetina es útil solo para pacientes anémicos con niveles de
hemoglobina de menos de 10 g por decilitro, ya que los niveles de eritropoyetina a concentraciones
de hemoglobina más altas se mantienen dentro del rango normal. Además, cualquier interpretación
de un nivel de eritropoyetina en la anemia por enfermedad crónica con un nivel de hemoglobina
inferior a 10 g por decilitro debe tener en cuenta el grado de anemia. Los niveles de eritropoyetina
han sido analizados por su valor predictivo con respecto a la respuesta al tratamiento de la anemia
de la enfermedad crónica con agentes eritropoyéticos. Después del tratamiento con eritropoyetina
humana recombinante (epoetina) durante dos semanas, un nivel de eritropoyetina en suero de más
de 100 U por litro o un nivel de ferritina de más de 400 ng por milímetro predice una falta de
respuesta en el 88 por ciento de los pacientes con cáncer que son no recibiendo quimioterapia
concomitante. Tales predictores no han sido validados en pacientes con cáncer que se someten a
quimioterapia. Por el contrario, los cambios en los niveles de hemoglobina o los recuentos de
reticulocitos a lo largo del tiempo indican una respuesta al tratamiento con epoetina.