DEBER #3

APLICACIONES DE BIOTECNOLOGÍA EN LA SOCIEDAD

SELECCIONAR UN CAMPO DE APLICACIÓN BIOTECNOLÓGICA

- MÉDICA (ESPECIFICAR EL ÁREA DE APLICACIÓN

o Cáncer de piel

PROBLEMA QUE AQUEJE A LA SOCIEDAD

Muchos de los problemas que posee la sociedad en la actualidad son efectuados por la acción
humana; uno de tantos es el empleo masivo de sustancias clorofluorocarbonadas (CFC)
utilizadas en la fabricación de aerosoles, gases de refrigeración y de aire acondicionado.
(Sánchez, 2006) El uso continuo de estas sustancias ha provocado la inestabilidad de la capa de
ozono y por ende afectado considerablemente la salud de la comunidad. (Flores, 2018)

En los últimos treinta años ésta capa ha sido motivo de estudio, puesto que su
comportamiento es extremadamente dinámico y su grosor varía constantemente. El ozono
tiene varias propiedades como la de absorber la radiación ultravioleta UVC, boquear el paso de
UVB, pero sin embargo no afecta para nada la transmisión de UVA. (Sánchez, 2006) ((HABLAR
DE RAYOS SOLARES))

En el presente trabajo nos enfocamos en una de las principales causas de enfermedad y

muerte alrededor del mundo (específicamente la segunda), como lo es “el Cáncer” (Salud,
2018). Uno de los cánceres más comunes es el “Melanoma de piel”, según la Organización
Mundial de la Salud (OMS); el cáncer de piel es el tumor maligno más frecuente en los seres
humanos, una de las principales causas es la exposición intensa y prolongada a los rayos
solares, como también antecedentes familiares, ser de raza blanca, entre otros. (Martínez,
2017)

Para una mejor comprensión y poder entender el crecimiento de los casos de cáncer de piel se
debe tener en cuenta los tres factores que hacen que este tipo de casos aumenten. Los tres
factores son el envejecimiento, la capa de ozono y la exposición solar. En la actualidad no es
posible incidir en los dos primeros factores, es por eso que se debe de influir en la exposición
solar. (Iparraguirre, 2018)

PROPONER UNA SOLUCIÓN INNOVADORA QUE ENCAJE CON EL CAMPO DE APLICACIÓN

(MEDICINA)

El melanoma es el tipo más agresivo de cáncer de piel, el tumor maligno de más rápido
crecimiento, el cual presenta alta tasa de mortalidad. Éste es un cáncer de los melanocitos, la
enfermedad puede desarrollarse como un nuevo lunar o como parte de un lunar preexistente.
Altamente curable si se diagnostica y trata a tiempo. Si se propaga se efectúa la metástasis,
que por lo general es provocada en el hígado o pulmones, puede ser extremadamente difícil
de curar. (Pediatrics, 2016)

Es por éste motivo que se ha ejecutado el estudio, diseño, síntesis y desarrollo de un

profármaco basado en Carbohidratos nuevo compuesto de Carboximetilcelulosa (CMC) es un
polímero bio conjugado con Clorhidrato de Doxorrubicina siendo un medicamento contra el
cáncer(DOX) mediante enlaces covalentes enlaces amida y reticulado con ácido cítrico para
producir hidrogeles avanzados. (Capanema, Mansur, Carvalho, & Chagas, 2018)
El tratamiento se dirige a la eliminación del tumor con las menores secuelas funcionales y
estéticas. En ciertos casos avanzados, el objetivo es únicamente paliativo. De manera
esquemática, podemos dividir las diferentes modalidades terapéuticas en:

• Métodos con control histológico de los márgenes tumorales (Cirugía micrográfica de Mohs,
cirugía convencional).

• Métodos sin control histológico de los márgenes: criocirugía, radioterapia, doble electro-
curetaje, terapia fotodinámica, inmunoterapia tópica, quimioterapia tópica.13

INTRODUCCIÓN

La biotecnología moderna, desarrollada a partir de una amplia gama de tecnologías, ha sido

motivada por la necesidad de adquirir nuevos tratamientos médicos, lo cual aporta
contribuciones excepcionales a la medicina humana y favorece el avance de la ciencia, cuyo
progreso establece el paso hacia la denominada medicina personalizada. A tales efectos se
realizó una revisión exhaustiva sobre las aplicaciones de la biotecnología mediante el empleo
de las diversas tecnologías ómicas (estudio de la totalidad como genes, organismos de un
ecosistema o proteínas) (Díaz & Rodríguez, 2016)

Los avances en el campo de la biotecnología han revolucionado el diagnóstico y la práctica de

la medicina, como consecuencia del desarrollo de una serie de estrategias y tecnologías
novedosas, las denominadas ómicas (entre las que se incluyen la genómica, proteómica,
farmacogenómica, metabolómica, entre otras), ha conllevado al surgimiento y desarrollo de la
medicina personalizada, la cual es capaz de predecir el riesgo individual de padecer la
enfermedad o de responder a un medicamento, y así lograr el éxito terapéutico esperado.

Aunque hay varias opciones para la terapia contra el melanoma, es resistente a algunas
terapias. El melanoma cutáneo primario se puede tratar mediante cirugía en una etapa
temprana, pero el melanoma metastásico avanzado no se puede tratar de forma adecuada con
cirugía sola. Por lo tanto, requiere métodos terapéuticos adicionales como quimioterapia,
bioquimioterapia, inmunoterapia y terapia de células adoptivas (Bharadwaj, 2016)

Tabla #1 Estimado de nuevos casos de cáncer y muertes en Estados Unidos en 2017

Cancer por zona Nuevos

Muertes
afectada casos
Cavidad oral 49670 9700
Sistema
310440 157700
disgestivo
Sistema
243170 160420
respiratorio
ESEHuesos 3260 1550
Corazón 12390 4990
Piel 95360 13590
Senos 255180 41070
Aparato
279800 59100
reproductor
Sistema urinario 146650 32190
 Ojos 3130 330
Cerebro y nervios 23800 16700
Sistema
59250 3010
Endocrino
Sangre
62130 24500
(Leucemia)
Linfoma 80500 21210
Myeloma 30280 12590

Gráfica #1 Estimado de nuevos casos de cáncer y muertes en Estados Unidos en 2017

350000
Nuevos
casos
300000
Muertes
250000

200000

150000

100000

50000

Gráfica #2 Tendencias en las tasas de incidencia de canceres seleccionados por sexo, Estados
Unidos, 1975 a 2013
Para mitigar o evitar los efectos secundarios comúnmente causados por administración oral e
inyección intravenosa de fármacos (es decir, enteral o parenteral), los sistemas transdérmicos
tópicos (es decir, locales) de administración de fármacos ofrecen una estrategia alternativa
prometedora como portadores de agentes antineoplásicos. Por lo tanto, la administración
tópica de quimioterapéuticos se considera un enfoque alentador para la terapia eficaz del
cáncer de piel (Bharadwaj, 2016).

Los sistemas de administración de fármacos basados en polímeros son los vehículos más
interesantes en la terapia contra el cáncer. Existen varias ventajas de usar polímero como
vehículos para agentes antineoplásicos, que incluyen una mayor solubilidad del fármaco,
mejor biodisponibilidad, alta estabilidad, liberación controlada del fármaco, distribución
selectiva de órganos o tejidos y reducción de la dosis total requerida. Además, la asociación de
polímeros con fármacos anticancerígenos tóxicos puede minimizar significativamente los
efectos secundarios adversos (Ranjbari, 2017).

Por esa razón, los transportadores poliméricos (nano) son las plataformas más ampliamente
estudiadas para el tratamiento del cáncer. Los polímeros son macromoléculas versátiles que
pueden diseñarse para cumplir varias propiedades requeridas para aplicaciones biomédicas
sofisticadas en oncología. La investigación en la interfaz de la química de polímeros y las
ciencias biomédicas ha dado lugar a los productos farmacéuticos a base de polímeros,
conocidos como "agentes terapéuticos de polímeros" (Duncan, 2003). En este sentido, la
terapéutica polimérica ha surgido como un nuevo campo de investigación prometedor, que
abarca fármacos macromoleculares diseñados racionalmente, como conjugados de polímero y
proteína, conjugados de polímero y fármaco, poliplejos para encapsular nucleótidos (es decir,
ARN, ADN) y fármaco supramolecular -delivery systems (Duncan, 2013).

Se han desarrollado numerosos conjugados basados en polímeros con estabilidad química y

biológica mejorada y propiedades farmacocinéticas acoplando fármacos anticancerosos de
bajo peso molecular a polímeros de alto peso molecular a través de enlaces covalentes
escindibles, que incluyen conjugados de N- (2-hidroxipropil) metacrilamida de hidrocloruro de
doxorrubicina ( DOX) y paclitaxel (Haag, 2006).

Entre los diferentes tipos de polímeros biocompatibles, los polímeros basados en

carbohidratos (o polisacáridos) son los polímeros naturales más comunes con estructuras
químicas que consisten en largas cadenas de unidades de monosacáridos (o disacáridos)
unidas por enlaces glicosídicos (Duncan, 2003). Poseen propiedades tales como
biocompatibilidad, biodegradabilidad, no toxicidad, reactividad adecuada para la modificación
química fácil asociada con la disponibilidad y bajo costo condujo a sus aplicaciones
generalizadas en los campos farmacéutico y biomédico, incluido el desarrollo de nanovehículos
para el suministro de agentes terapéuticos anticancerígenos. En general, los sistemas de
fármacos poliméricos basados en polisacáridos se pueden usar para reducir la toxicidad
sistémica, aumentar las semividas cortas y la localización de los agentes tumorales para una
terapia exitosa contra el cáncer (Bharadwaj, 2016).

Aplicación

- Cuál es la aplicación
Enfermedades de la piel asociadas con tópica la quimioterapia del melanoma.
- Como es elaborada

Materiales y cultivos celulares

 Sodio carboximetil celulosa con dos grado de sustitución DS = 0,77 (CMC-0.77, Producto
Número: 419311, Número de lote: MKBW1368V, la masa molar media M w = 250 kDa y,
viscosidad 735 cps, 2% en H 2 O a 25 C) y DS = 1,22 (CMC-1.22, número de producto:
419281, Número de lote: MKBV4486V, M w = 250 kDa, viscosidad 660 cps, 2% en H 2 O a
25 C).
 2- (NMorfolino) etanosulfónico (MES,> 99%, bajo contenido de humedad), 1-etil-3- [3-
dimetilaminopropil] carbodiimida (EDC, ≥ 98%),
 clorhidrato de Doxorrubicina (Clorhidrato hidroxidaunorubicina, se hace referencia como
DOX, ≥ 98,0%,)
 Las etanolaminas clorhidrato (≥ 99,0%), y ácido cítrico (CA, ≥ 99,5%,) fueron
suministrados por Sigma-Aldrich.
 Agua desionizada (agua DI, La simplicidad Millipore TM) con resistividad de 18 mO cm se
usó para preparar las soluciones

Los procedimientos se realizan a temperatura ambiente (RT, 23 ± 2 ºC), a menos que se

especifique lo contrario.

De riñón embrionario humano (HEK 293T, American Type Culture Collection - ATCC CRL-1573
células) fue proporcionada por la Universidad Federal de Minas Gerais. Humana maligna

Melanoma (A375, ATCC CRL-1619) se adquirió de depósito de células de Brasil (Banco Células
de Río de Janeiro: BCRJ, Brasil; célula de la línea de autenticación técnica molecular

Corto Repita ADN (STR) Tandem; aseguramiento de la calidad basado en la norma

internacional NBR ISO / IEC 17025: 2005).

 Conjugación de polímero fármaco.

 Síntesis de hidrogeles de pro fármacos.
 Caracterización físico-química de polímero CMC, CMC-DOX-polímero de drogas
conjugados e hidrogeles.
 Caracterización biológica de los hidrogeles.
- Viabilidad celular in vitro, la actividad mitocondrial (MTT)
- La captación celular de bio conjugados polímero-fármaco - láser confocal de
barrido.
 Microscopía (CLSM)

- Como funciona (metodología para resolver el problema)

Una opción de diseño racional de sistemas innovadores de polímeros y drogas para sistemas
tópicos de administración de fármacos se basa en hidrogeles. Los hidrogeles son redes
poliméricas hidrofílicas tridimensionales que son capaces de absorber grandes cantidades de
agua, fluidos biológicos o moléculas. Estos sistemas poseen propiedades únicas para mejorar la
eficacia de los agentes terapéuticos y minimizar los efectos secundarios indeseables. Los
hidrogeles sirven como un vehículo in situ para la administración localizada de agentes
antineoplásicos mediante aplicación tópica, permitiendo una administración mínima o no
invasiva, evitando los efectos secundarios de los quimioterapéuticos sistémicos y al tiempo
reduciendo el riesgo de infección asociado con procedimientos quirúrgicos (Vishnubhakthula,
2017)

Este enfoque puede superar el factor más desafiante en la terapia del cáncer relacionada con
la toxicidad de los agentes terapéuticos anticancerígenos para las células normales y, por lo
tanto, la administración dirigida de estos fármacos al sitio de acción puede considerarse una
estrategia terapéutica muy prometedora (Ranjbari, 2017).

- Ventajas y desventajas en relación con otras tecnologías

Algunas propiedades e importantes ventajas de estos polímeros basados en hidrogeles pueden

modularse mediante la reticulación química de la red y las interacciones de los hidrogeles con
el microambiente circundante, incluida la dinámica de liberación del fármaco, la cinética de
degradación del hidrogel, los niveles del fármaco en el cáncer sitio, mantener la duración de
las concentraciones terapéuticas, eludir la mala solubilidad de los medicamentos contra el
cáncer, que son críticos para la eficacia y la seguridad de la quimioterapia (Liu, 2016)

Entre varias alternativas de polisacáridos (por ejemplo, ácido hialurónico, quitosano y celulosa)
para producir conjugados polímero-fármaco, la carboximetilcelulosa (CMC), como un derivado
ampliamente disponible de celulosa, encuentra un uso extendido en biología, medicina,
nutrición y formulaciones farmacéuticas. Presenta excelentes características tales como
biocompatibilidad y solubilidad en agua combinadas con grupos químicos altamente reactivos
que incluyen grupos hidroxilo y carboxilo, que pueden permitir la biofuncionalización química y
la formación de hidrogeles con redes reticuladas a medida. Además, la CMC es un compuesto
económico con buena compatibilidad con la piel y las membranas mucosas, que ha sido
aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA)
para uso parenteral en productos farmacéuticos (Ranjbari, 2017).

El grado de sustitución (o carboximetilación, DS) de la carboximetilcelulosa juega un papel

fundamental en todas las propiedades, incluida la solubilidad en agua, la sensibilidad al pH, la
reactividad química y la estabilidad, reología y biodegradabilidad, que puede ajustarse para
varias aplicaciones en biomedicina, alimentación, y campos farmacéuticos (Ferro, 2017).

- Cuál es su estado en cuanto a desarrollo/lanzamiento

Los hidrogeles poliméricos basados en hidratos de carbono se han estudiado como portadores
de fármacos contra el cáncer que no son solubles en agua y altamente citotóxicos para
aplicaciones quimioterapéuticas. La doxorrubicina, un fármaco anticancerígeno anfifílico, es el
fármaco anticanceroso más utilizado clínicamente debido a su alta eficacia y amplio espectro
de actividad contra diversos tipos de cáncer (p. Ej., Cánceres de mama, pulmón, piel y cerebro)
pero es poco soluble en agua y fisiológico medio (solubilidad de la sal de hidrocloruro <2%).
Por lo tanto, el desarrollo de sistemas de administración de fármacos de polímeros
simplemente sintetizados, económicos, solubles en agua y biocompatibles con una eficiente
encapsulación de DOX sigue siendo muy necesario contra los cánceres de piel. Curiosamente, a
pesar de la intensa investigación en el campo de los conjugados polímero-fármaco
(Movagharnezhad, Moghadam, & N., 2016), no se encontró ningún estudio publicado en la
literatura de hidrogeles reticulados CMCDOX para el tratamiento del melanoma cáncer. Se
presume que puede ser posible realizar un enlace covalente entre carboximetilcelulosa (es
decir, grupos -COO-) con hidrocloruro de doxorrubicina (es decir, grupos -NH2) formando
conjugados de polímero-fármaco (Capanema, Mansur, Carvalho, & Chagas, 2018).

Conclusiones

 La importancia que tiene la Biotecnología en la medicina es inmensa, debido a que

esta detecta enfermedades antes que se manifiesten, al igual que permite desarrollar
fármacos que puedan resarcir los genes alterados, de esta manera se pueden detectar
tumores malignos o benignos antes que se manifiesten.
 El cáncer de piel más perjudicial es el Melanoma, debido a que es difícil apreciar su
existencia a simple vista, se recomienda a los doctores vigilar la piel de los pacientes, si
tiene una detección temprana hay más posibilidades de combatirlo, siendo este el
cáncer con mayor tasa de mortalidad y problema que aqueja cada vez a más seres
vivos.
 En el presente proyecto se describe el desarrollo de un nuevo fármaco, haciendo uso
de derivados de carboximetilcelulosa, del cual como resultado se desarrolló
hidrogeles, los cuales se les da uso en quimioterapias para combatir las células de
melanoma al igual que se da uso en tópicos anticancerígenos.

- Futuros proyectos

Referencias

- Formato consistente APA

Bharadwaj, R. D. (2016). Topical delivery of paclitaxel for treatment of skin cancer. En Drug
Development and Industrial Pharmacy (págs. 1482-1494).

Capanema, Mansur, Carvalho, & Chagas. (Septiembre de 2018). Carbohydrate Polymers.

Obtenido de Bioengineered carboxymethyl cellulose-doxorubicin prodrug hydrogels
for topical chemotherapy of melanoma skin cancer:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0144861718304995
Díaz, U., & Rodríguez, A. (Mayo de 2016). Biotechnology uses in the development of
personalized medicine. Obtenido de
http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1029-30192016000500013

Duncan, R. (2003). The dawning era of polymer therapeutics. En Nature Reviews Drug
Discovery (págs. 347-360).

Duncan, R. (2013). Polymer therapeutics-prospects for 21st century: The end of the beginning.
En Advanced Drug Delivery Reviews. 60-70.

Ferro, M. C. (2017). Non-destructive and direct determination of the degree of substitution of

carboxymethyl cellulose by HR-MAS 13C NMR spectroscopy. En C. Polymers.

Flores, M. (2018). Genética. Obtenido de Destrucción de la capa de ozono:

https://www.blogdebiologia.com/destruccion-de-la-capa-de-ozono.html

Haag, R. &. (2006). Polymer therapeutics: Concepts and applications. En Angewandte Chemie
International Edition (págs. 1198-1215).

Iparraguirre, E. (Junio de 2018). Deia. Obtenido de El cáncer de piel es el más frecuente en el

mundo: http://www.deia.eus/2018/06/05/sociedad/euskadi/el-cancer-de-piel-es-el-
mas-frecuente-en-el-mundo

Li, N. C. (2017). Multivalent cations-triggered rapid shape memory sodium carboxymethyl

cellulose/polyacrylamide hydrogels with tunable mechanical strength. En
Carbohydrate Polymers (págs. 159-165).

Liu, J. Q. (2016). Sericin/dextran injectable hydrogel as an optically trackable drug delivery

system for malignant melanoma treatment. En ACS Applied Materials & Interfaces
(págs. 6411-6422).

Martínez, J. (Junio de 2017). OMS. Cáncer de piel es el tumor maligno más frecuente en los
seres humanos. Obtenido de https://informe21.com/salud-y-bienestar/oms-cancer-
de-piel-es-el-tumor-maligno-mas-frecuente-en-los-seres-humanos

Movagharnezhad, Moghadam, N. &., & N., P. (2016). Folate-decorated carboxymethyl cellulose

for controlled doxorubicin delivery. En Colloid and Polymer Science (págs. 199-206).

Pediatrics, A. A. (Abril de 2016). Problemas de Salud. Obtenido de Tres tipos importantes de

cáncer de la piel: https://www.healthychildren.org/Spanish/health-
issues/conditions/skin/Paginas/The-Major-Types-of-Skin-Cancer.aspx

Ranjbari, J. M. (2017). Anti-cancer drug delivery using carbohydrate-based polymers. En

Current Pharmaceutical Design (págs. 6019-6032).

Salud, O. M. (Febrero de 2018). Cáncer. Obtenido de Datos y Cifras:

http://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/cancer

Sánchez, F. (Septiembre de 2006). Revista Médica de Chile, Servicio de Dermatología. Obtenido

de Consideraciones sobre la capa de ozono y su relación con el cáncer de piel:
https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-
98872006000900015

Vishnubhakthula, S. E.-L. (2017). Recent advances in hydrogel-based drug delivery for

melanoma cancer therapy: A mini review. En Journal of Drug Delivery.
Preguntas