ANTICUERPOS DEL GRUPO I:

ENCEFALITIS AUTOINMUNE CON ANTÍGENOS INTRACELULARES

Los anticuerpos del Grupo I se dirigen a antígenos neuronales intracelulares, están más
estrechamente asociados con una malignidad subyacente y utilizan los mismos mecanismos
citotóxicos de células T cuando se dirigen a los antígenos neuronales intracelulares y antígenos
onconeuronales como parte de la respuesta inmune al cáncer. También se asocian con
resultados clínicos pobres, caracterizados por una respuesta disminuida a la terapia
inmunomoduladora y una mayor prevalencia de daño neuronal "irreversible", y a menudo
tienen la carga adicional de una malignidad subyacente. En comparación con los anticuerpos
del grupo II, los anticuerpos del grupo I son marcadores clínicos menos específicos de la
enfermedad para la encefalitis autoinmune y también se pueden observar en pacientes con
cáncer sin síndromes paraneoplásicos.

Anti-Hu
La encefalitis anti-Hu (anticuerpo nuclear anti-neuronal 1) es la forma paraneoplásica más
común de encefalitis autoinmune, tiene un pronóstico relativamente pobre en comparación con
otros subtipos y se asocia con cáncer de pulmón de células pequeñas en la mayoría de los
casos (75%). El síndrome Anti-Hu es un fenotipo clínico distintivo descrito en pacientes con
cáncer que expresa anticuerpos anti-Hu y tiene características de encefalomielitis
paraneoplásica, neuropatía sensorial subaguda paraneoplásica y degeneración cerebelosa
paraneoplásica. Mientras que la encefalitis anti-Hu no está tan estrechamente asociada con
las convulsiones como algunos de los otros subtipos principales de encefalitis autoinmune, un
subconjunto de pacientes con encefalitis anti-Hu puede presentar epilepsia partialis continua,
un trastorno convulsivo específico caracterizado por ataques epilépticos motores focales
extendidos prominentemente involucrando la cara y las extremidades distales que se repiten
cada pocos segundos / minutos. Los hallazgos de la RM se correlacionan con las
características clínicas e incluyen típicamente lesiones hiperintensas T2-FLAIR en los lóbulos
temporales mediales con afectación variable del cerebelo y el tronco encefálico.

Anti-Ma / Ta
La encefalitis Anti-Ma (Ma1 / Ma2 / Ma3) tiene un mejor pronóstico que la anti-Hu y está
fuertemente asociada con tumores testiculares en hombres jóvenes y cáncer de pulmón de
células pequeñas o cáncer de mama en pacientes mayores. La asociación con tumores
testiculares en hombres jóvenes es tan fuerte que algunos autores han defendido la
orquiectomía empírica en casos refractarios de encefalitis severa anti-Ma para presuntos
tumores testiculares neoplásicos microscópicos si se cumplen ciertos criterios diagnósticos y no
hay otra etiología es encontrado. Según una revisión de 38 pacientes con encefalitis anti-Ma,
la mayoría de los pacientes (62%) presentaron síntomas neurológicos antes de la
identificación de su malignidad, que incluyó cualquier combinación de disfunción límbica,
diencefálica o del tallo cerebral. Notablemente, solo una minoría de los pacientes (26%)
presentaba síntomas clásicos de encefalitis límbica, y la mayoría de los pacientes con
afectación del tallo cerebral presentaban oftalmoplejía (92%). Los hallazgos anormales en
las imágenes de RM cerebral fueron comunes (74%) y con frecuencia implicaron lesiones
hiperintensas T2-FLAIR clásicas en los lóbulos temporales mediales con afectación variable
del tálamo y el tronco encefálico. Aunque no es clásico, también se ha descrito una mejora
poscontraste nodular que puede simular un tumor o una infección.

Anti-CV2
La encefalitis anti-CV2 (proteína mediadora de la respuesta de colapsina 5) es un subtipo
único asociado con el cáncer de pulmón de células pequeñas y el timoma maligno que tiene
lesiones hiperintensas T2-FLAIR prominentes en el cuerpo estriado y clínicamente se asemeja
a los trastornos del movimiento coreiforme. Las características de la RM son también atípicas
en comparación con otros tipos de encefalitis autoinmune, ya que existe una participación
menos prominente del lóbulo temporal medial. Lo más importante es que normalmente no
hay difusión restringida o lesiones hiperintensas T2-FLAIR en el cuerpo estriado, lo que puede
ayudar a diferenciar esta condición de las enfermedades priónicas como la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob. Cuando se considera este diagnóstico relativamente raro, es importante
descartar primero los trastornos toxometabólicos más comunes, como la hiperamonemia, el
envenenamiento por monóxido de carbono y la hipoglucemia.

Anti-ácido glutámico descarboxilasa

La descarboxilasa del ácido glutámico (GAD) es una enzima intracelular que cataliza la
síntesis del ácido γ-aminobutírico, el principal neurotransmisor inhibidor en el SNC. Los
anticuerpos anti-ácido glutámico descarboxilasa son únicos porque son un anticuerpo del
grupo I que típicamente no se asocia con malignidad y también están asociados con otras
afecciones autoinmunes no neoplásicas, como la diabetes mellitus tipo 1. El subtipo de
anticuerpos anti-ácido glutámico descarboxilasa puede causar una forma de encefalitis
autoinmune con lesiones clásicas del lóbulo temporal en la RM con los hallazgos clínicos
esperados de la encefalitis límbica más características adicionales del síndrome de persona
rígida con desarrollo temprano y prominente de las convulsiones.

Subtipos adicionales de anticuerpos tipo I

Los anticuerpos de anfifisina se observan con mayor frecuencia en cáncer de mama y cáncer
de pulmón de células pequeñas con características clínicas asociadas de síndrome de persona
rígida, mielopatía, mioclonía y encefalomielitis. Los anticuerpos Ri (anticuerpo nuclear anti-
neuronal 2) también se observan con mayor frecuencia en cáncer de mama y cáncer de
pulmón de células pequeñas, con características de encefalitis del tallo cerebral y síndrome
opsoclono-mioclono. Los anticuerpos Yo (células parietales autoanticuerpos 1) se observan
con mayor frecuencia en cáncer de ovario y cáncer de mama, con características de
degeneración cerebelosa paraneoplásica, pero también pueden demostrar características de
encefalitis autoinmune.

ANTICUERPOS DEL GRUPO II:

ENCEFALITIS AUTOINMUNE CON ANTÍGENOS DE SUPERFICIE CELULAR
Los anticuerpos del grupo II se dirigen a los antígenos neuronales de la superficie celular,
tienen menos probabilidades de estar asociados con una malignidad subyacente y usan
mecanismos inmunes humorales más "restringidos" de neurotoxicidad que típicamente
responden mejor a la terapia inmunomoduladora temprana. Los anticuerpos del Grupo II
también representan un marcador clínico más específico de la enfermedad para la encefalitis
mediada por anticuerpos, con una reducción en los títulos de anticuerpos en suero después
del tratamiento directamente asociado con resultados neurológicos mejorados. Los
anticuerpos del grupo II a menudo se dirigen a las proteínas sinápticas y pueden dar como
resultado la regulación a la baja de los receptores que conduce a la transmisión sináptica
alterada asociada con la actividad epileptiforme. Los pacientes con formas no neoplásicas
de encefalitis autoinmune asociadas con anticuerpos del grupo II pueden tener un trastorno
autoinmune sistémico subyacente o pueden desarrollar síntomas después de una infección viral
o vacunación, pero en muchos casos, no se identifica una etiología clara. 1La lista actual de
anticuerpos del grupo II probablemente continuará creciendo sobre la base del número de
informes de casos en la literatura médica de "sospecha de encefalitis autoinmune" o
"encefalitis límbica con respuesta a esteroides", en la que no se identifica un anticuerpo
específico o malignidad, pero el diagnóstico es fuertemente sugerido por una combinación
de características clínicas características, hallazgos típicos de neuroimagen, buena respuesta
empírica al tratamiento y ningún diagnóstico alternativo convincente.

Receptor N- metil D-Aspartato

La encefalitis por receptor de N- metil D-aspartato (NMDAr) es uno de los subtipos más
comunes y mejor caracterizados de encefalitis autoinmune que se observa clásicamente en
mujeres jóvenes y niños con autoinmunidad no asociada con cáncer. Este subtipo está mediado
por anticuerpos de inmunoglobulina G contra la subunidad GluN1 del NMDAr neuronal, con
disfunción neuronal inflamatoria que se cree que es inicialmente reversible pero que
potencialmente progresa a destrucción neuronal permanente si no se trata, debido a
inflamación prolongada y N - excitotoxicidad por glutamato mediada por D-aspartato de
metilo (NMDA). La encefalitis NMDAr tiene una progresión bien caracterizada de
características caracterizadas por un pródromo viral inicial (fiebre, malestar general, dolores
de cabeza y anorexia), seguido de síntomas psiquiátricos (ansiedad, depresión, esquizofrenia
y psicosis), que progresan hasta incluir el lóbulo temporal disfunción (amnesia y convulsiones)
y finalmente culmina en déficits neurológicos severos, que incluyen disfunción autonómica,
distonía / discinesia y encefalopatía profunda. Hay muchos informes cautelares en la
literatura médica de mujeres jóvenes con encefalitis NMDAr y sin antecedentes médicos
significativos que presenten síntomas psiquiátricos iniciales que motiven el ingreso a un centro
psiquiátrico pero que luego requieran su traslado a la unidad de cuidados intensivos después
del desarrollo de déficits neurológicos más severos asociado con esta condición.
Con un diagnóstico y tratamiento precoces, los pacientes con encefalitis NMDAr tienen un
pronóstico relativamente bueno y pueden experimentar un retorno a su estado funcional inicial
con la resolución completa de las anomalías de neuroimagen en los exámenes de
seguimiento. Se han notificado formas recurrentes de encefalitis NMDAr no paraneoplásica,
y puede ser necesaria la profilaxis a largo plazo con agentes ahorradores de esteroides
como el rituximab en un subconjunto de casos. Una minoría de los casos de encefalitis NMDAr
se puede asociar a una malignidad subyacente, especialmente en pacientes de mayor
edad. Según un estudio, el 45% de las mujeres adultas con encefalitis NMDAr tenían un
teratoma ovárico subyacente, pero solo el 9% de las jóvenes tenían este hallazgo. En las
mujeres mayores de 45 años de edad, este mismo estudio encontró que el 23% de las mujeres
tenían un carcinoma de ovario en lugar de un teratoma. Este hallazgo pone de manifiesto la
necesidad de examinar a todos los pacientes con encefalitis autoinmune de una neoplasia
subyacente, independientemente del perfil de anticuerpos, e incluso considerar la posibilidad
de un tumor contralateral o concurrente con una mala respuesta al tratamiento a pesar de la
eliminación de un tumor. La encefalitis NMDAr es un diagnóstico especialmente importante a
considerar en pacientes jóvenes con encefalitis límbica porque el Proyecto de Encefalitis de
California encontró que el número de pacientes jóvenes en el estudio con encefalitis NMDAr
era mayor que aquellos con cualquier etiología viral. Incluso se han encontrado anticuerpos
anti-NMDAr en pacientes con encefalitis por virus herpes simplex y encefalitis por Rasmussen ,
lo que puede complicar aún más el diagnóstico.
Una característica única del subtipo de encefalitis NMDAr es que es poco probable que tenga
anomalías neuroimagen asociadas en la presentación inicial (89%) o en el seguimiento de la
RM del cerebro (79%). La falta de hallazgos de neuroimagen en de NMDAr encefalitis es
consistente a través de la literatura médica, con otro estudio que informó que la mayoría de
los pacientes con de NMDAr encefalitis (66%) tuvieron resultados normales de formación de
imágenes de RM del cerebro, y el 44% restante tenido una amplia variación en la distribución
y el grado de la señal hiperintensa T2-FLAIR cambia en todo el cerebro. 53Reconocer esta
progresión establecida de síntomas específicos y la falta de hallazgos de neuroimágenes es
esencial para considerar prospectivamente el diagnóstico en el entorno clínico apropiado,
particularmente cuando los pacientes demuestran hallazgos característicos del
electroencefalograma. Cuando hay anormalidades en la imagen por RM cerebral, estas
lesiones hiperintensas T2-FLAIR típicamente pueden mostrar una mejora cortical transitoria
leve sin difusión restringida o hemorragia. Cuando los hallazgos de la RM cerebral están
ausentes pero los hallazgos clínicos sugieren la posibilidad de una encefalitis autoinmune,
pueden estar indicadas imágenes cerebrales de FDG-PET, especialmente al inicio del proceso
si la sospecha clínica de encefalitis autoinmune es alta, porque parece ser más técnica de
imagen sensible para detectar anormalidades del lóbulo temporal con hallazgos de
imágenes de RM cerebrales normales.

Canal de potasio bloqueado por voltaje

La encefalitis del canal de potasio dependiente de voltaje (VGKC) es uno de los subtipos
más comunes del grupo 2 de encefalitis autoinmune, que puede demostrar características
clásicas de la encefalitis límbica, pero se define principalmente por el desarrollo temprano
y prominente de la epilepsia intratable médicamente. 24 El desarrollo casi universal de las
convulsiones en pacientes con encefalitis VGKC se explica en parte por la alta concentración
de canales de potasio en las estructuras límbicas, y el potencial epileptogénico de estos
anticuerpos se ve respaldado por la observación de que hasta el 6% de los pacientes con se
encontraron antecedentes de larga data de epilepsia que tienen autoanticuerpos VGKC
circulantes. No está claro si los anticuerpos VGKC contribuyen directamente a la disfunción
neuronal independiente de la actividad convulsiva, pero existe un consenso creciente de que
una predisposición genética a la autoinmunidad VGKC es probablemente un factor de riesgo
independiente para el desarrollo de la epilepsia del lóbulo temporal.
Según una revisión reciente de 42 pacientes con encefalitis VGKC, la mayoría (69%)
demostraron hallazgos de RM clásicos para encefalitis autoinmune en el contexto agudo
(lesiones hiperintensas T2-FLAIR en 1 o ambos lóbulos temporales mediales) y tenían una
mayor propensión a desarrollar hallazgos crónicos de esclerosis temporal mesial en el
seguimiento de imágenes (48%). 24 Un subconjunto de pacientes con lesiones del lóbulo
temporal medial demostraron hallazgos adicionales de difusión restringida y mejora
poscontraste (21%) que estuvo altamente asociada con el desarrollo de esclerosis mesial
temporal (66%). 24 Otro hallazgo importante fue que la participación "extralimbica" en la
encefalitis VGKC era extremadamente rara (5%). 24El número de anticuerpos específicos
dentro del espectro de la encefalitis VGKC continúa creciendo, distinguiéndose ahora los
anticuerpos contra antígenos particulares como el 1 inactivado de glioma rico en leucina, el
tipo 2 similar a proteína de contacto y la proteína similar a dipeptidil-peptidasa- 6, que
representan distintos subtipos de encefalitis autoinmune porque estos anticuerpos no se unen
a los antígenos neuronales Kv1 de la VGKC, sino a otras proteínas yuxtaparanodales con un
perfil clínico diferente.

Canal de calcio activado por voltaje

La encefalitis del canal de calcio dependiente de voltaje (VGCC) es un subtipo relativamente
raro descrito en mujeres y niños pequeños, que se asocia con la progresión clínica clásica de
los síntomas descritos en anticuerpos del grupo II (pródromo viral → síntomas
neuropsiquiátricos → disfunción límbica → convulsiones) y puede tienen una prominente
afectación extralimbica "migratoria" con mejora gyriforme poscontraste y necrosis laminar
cortical,
Receptor de ácido γ-aminobutírico
La encefalitis por ácido γ-aminobutírico (GABAr) tiene 2 subtipos que tienen características
clínicas similares a las de la encefalitis VGKC pero son menos comunes y tienen un mejor
pronóstico general. 3 , 15 , 43 , 66 Los 2 subtipos de receptores de ácido γ-aminobutírico
tienen diferentes perfiles clínicos y se caracterizan por anticuerpos contra las subunidades del
receptor A del ácido γ-aminobutírico o del receptor B. 3 , 15 , 43 , 66 Los pacientes con
anticuerpos contra el receptor B del ácido γ-aminobutírico presentan características clásicas
de la encefalitis límbica definida por convulsiones tempranas y frecuentes con el desarrollo
de cambios de señal hiperintensa T2-FLAIR en 1 o ambos lóbulos temporales.3 , 43 , 66 Los
pacientes con anticuerpos del receptor B del ácido γ-aminobutírico tienen una asociación más
alta con el cáncer que la mayoría de los otros anticuerpos del grupo II y se ven con mayor
frecuencia con cáncer de pulmón de células pequeñas o tumores neuroendocrinos
pulmonares. 3 , 43 , 66 El desarrollo de encefalitis autoinmune en estos pacientes
generalmente precede al diagnóstico de cáncer, pero responde bien a la inmunosupresión y
la extirpación del tumor subyacente. 66Los pacientes con receptores A del ácido γ-
aminobutírico también tienen un buen pronóstico con un tratamiento adecuado, no están
asociados con el cáncer y son únicos porque además de los hallazgos de la RM clásica, estos
pacientes a menudo muestran lesiones hiperintensas T2-FLAIR extensas fuera del límite
sistema. 3 , 15

Receptor de Ácido Alfa-Amino-3-Hidroxi-5-Metil-4-Isoxazolepropiónico

La encefalitis por receptor de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico
(AMPAr) es un subtipo poco común caracterizado por la aparición subaguda de síntomas
puramente psiquiátricos con hiperintensidades T2-FLAIR aisladas del hipocampo. Este subtipo
tiene una mayor asociación con el cáncer que otros subtipos de anticuerpos de superficie
celular y se observa con mayor frecuencia en mujeres con tumores de pulmón, mama o
timo. 3 , 67

Subtipos adicionales de anticuerpos Tipo II

Los anticuerpos anti-receptor de glutamato 3 (GluR3) se han asociado con la encefalitis de
Rasmussen. 7 Anti-receptor metabotrópico de glutamato 1 (mGluR1) anticuerpos se han
descrito en pacientes con linfoma con ataxia cerebelosa. 7 Los anticuerpos
antimetabotrópicos del receptor de glutamato 5 (mGluR5) se han relacionado con la
encefalitis límbica asociada con el linfoma de Hodgkin (síndrome de Ophelia). 7 Los
anticuerpos contra el receptor de la dopamina anti-D2 representan un subtipo raro asociado
con la encefalitis de los ganglios basales. 8 Los anticuerpos anti-glioxilato reductasa 1
(GlyR1) pueden verse en 3 grupos relacionados que se distinguen por tener características
clínicas dominantes del síndrome de piernas rígidas, síndrome de persona rígida o
encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclono. 6

Autoinmunidad sistémica con encefalopatía

Pueden aparecer manifestaciones neuropsiquiátricas de afecciones autoinmunitarias
sistémicas, como lupus eritematoso sistémico, y pueden estar mediadas por un perfil de
anticuerpos que incluye anticuerpos antifosfolípidos y anticuerpos anti-receptor de
glutamato. 68 El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos catastróficos es una afección que
puede presentarse con síntomas de tipo estridente y hemorragias petequiales multifocales en
todo el cerebro, que se observan mejor en secuencias de imágenes de RM ponderadas por
susceptibilidad. 68Los pacientes con disfunción tiroidea y anticuerpos antitiroideos en
enfermedades como la enfermedad de Graves o la tiroiditis de Hashimoto pueden
desarrollar encefalopatía asociada con su enfermedad tiroidea autoinmune que tiene un
"patrón migratorio" característico de hallazgos de neuroimagen con lesiones corticales de T2-
FLAIR en diferentes regiones del cerebro en MR secuencial exámenes de imagen ( Fig
7 ). 11 , 69 La encefalopatía de Hashimoto, en particular, está estrechamente relacionada con
la encefalitis autoinmune, dada su propensión a la combinación de encefalopatía, síntomas
psiquiátricos y convulsiones. 69 , 70Los hallazgos de la RM en la encefalopatía de Hashimoto
a menudo tienen características más prominentes de la leucoencefalopatía (lesiones
hiperintensas T2-FLAIR irregulares y confluentes en la sustancia blanca subcortical,
periventricular y profunda).