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CAPÍTULO

Sistema

neuroinmunoendocrino

Enrique Becerril-Villanueva Samantha Álvarez-Herrera Lenin Pavón-Romero

El mayor error que los médicos cometen es intentar la curación del cuerpo sin atender la curación del alma; cuerpo y alma son lo mismo y no deben tratarse de manera separada.

Platón (370 a. C.)

y no deben tratarse de manera separada. Platón (370 a. C.) OBJETIVO • Conocer las interacciones

OBJETIVO

• Conocer las interacciones entre los sistemas nervioso, endocrino e inmunológi- co, los cuales mantienen la homeostasis física y mental de nuestro organismo.

Aunque desde el año 370 a. C. Platón ya había planteado la necesidad de integrar la mente y el cuerpo para entender y tratar las enfermedades, la medicina clásica y tradicional las han manejado de manera no asociativa. No es sino hasta años recien- tes que esta conceptualización reduccionista se ha ido sustituyendo por una visión integrativa que intenta asociar todos los sistemas involucrados en el mantenimien- to de la homeostasis; entre estas asociaciones están las interacciones neuroendocri- noinmunológicas (NEI).

Rojas-Espinosa. Inmunología (de memoria) 4ª Edición, © Editorial Médica Panamericana

CAPÍTULO 4. Sistema neuroinmunoendocrino

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La evidencia de las interacciones NEI es extensa y apasionante, en este capítulo presentamos una cronología breve del inicio y la conceptualización de la neuroen- docrinología, la neuroinmunología y la neuroendocrinoinmunología. Ivan Petrovich Pavlov (1849-1936), quien recibió el Premio Nobel en 1904, inició sus trabajos experimentales a finales del siglo xviii utilizando un modelo de condi- cionamiento clásico; observó que cuando un perro escuchaba los pasos de la perso- na que lo alimentaba, secretaba saliva y jugo gástrico aunque no fuera su hora de comida. Estos trabajos lo llevaron a proponer el papel de la psique sobre las glándu-

las gástricas y la digestión: sin duda, el inicio del concepto de la interacción neu- roendocrinológica (NE). Durante el 15° Congreso Internacional de Fisiología en 1935 se le otorgó el título de mundi physiologorum princeps, “primer fisiólogo del mundo”. Pavlov trabajó y perfeccionó su modelo de condicionamiento hasta su muerte, logrando establecer las bases de una fisiología integrativa. Por su parte, Sergei Metalniko (1870-1946) introdujo en los años de 1920 el con- cepto de acondicionamiento inmunológico a partir de sus trabajos con insectos

y posteriormente extendió sus estudios a cobayos utilizando Bacillus anthracis y

la aplicación de calor como estímulo condicionante; observó un incremento en el número de células polimorfonucleares al aplicar el estímulo condicionante. En otro modelo identificó la producción de anticuerpos en animales expuestos a diversos estímulos condicionantes. Sin embargo, estos trabajos no convencieron

a la comunidad científica y dejaron un hueco hasta 1975, cuando fueron retoma- dos por Ader y Cohen, quienes mediante la administración de agua con sacarosa

y una inyección de ciclofosfamida (un agente inmunosupresor) establecieron un

modelo de aversión gustativa en ratas; las ratas evitaron tomar sacarosa por los

efectos gastrointestinales ocasionados por la ciclofosfamida al relacionar el sabor dulce de la sacarosa con el malestar causado. Lo transcendente de los trabajos de Ader fue que pudieron demostrar la inducción de inmunosupresión asociada al estímulo condicionante; las ratas condicionadas, inmunizadas con eritrocitos de carnero (en ausencia de ciclofosfamida), produjeron niveles reducidos de anti- cuerpos. A raíz de estos trabajos podemos decir que se establecen las bases de la neuroinmunología. Casi simultáneamente, Hugo Besedovsky (1970) inicia sus trabajos de integra- ción de los sistemas nervioso, endocrino e inmunológico al demostrar que después de la inmunización con eritrocitos de carnero, aumentaban los niveles de corticos- terona y la tasa de liberación de neurotransmisores de las neuronas del núcleo ven- tromedial del hipotálamo. Esta comunicación tridireccional dejaba en claro la inte- gración de los componentes de los sistemas nervioso, endocrino e inmunológico,

y dio las bases para el concepto de “interacciones neuroendocrinoinmunológicas”

(network of immune-neuroendocrine interactions). La desregulación de esta red de interacciones tiene implicaciones clínicas y con- ductuales que pueden promover el desarrollo de patologías tan variadas como enfermedades infecciosas, cardiovasculares, neoplásicas, alérgicas y autoinmunes, así como situaciones de estrés traumático, depresión, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer y trastornos de la alimentación como la anorexia. Estas alteraciones

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SECCIÓN 1. Componentes y características del sistema inmune

tienen en común un proceso inflamatorio mediado por citocinas y una actividad anormal del eje hipotálamo-hipófisis-adrenales.

 El estrés

El estrés es un proceso fisicoquímico o emocional generador de una tensión, la cual induce la liberación de una gran cantidad de mediadores solubles, incluidos hormonas como la hormona liberadora de corticotropina (CRH, corticotrophin relea- sing hormone) y el cortisol, citocinas proinflamatorias y una serie de neurotransmi- sores, que en conjunto propician alteraciones conductuales tendientes a enfrentar el estímulo estresante. Los estímulos estresantes pueden ser de tipo físico, derivados de lesiones quirúr- gicas o traumáticas e infecciones, y de percepción, secundarios a situaciones cotidia- nas que impactan, por lo general de manera negativa, el estado de ánimo del indi- viduo. Tanto el estrés físico como el psicológico inducen respuestas equivalentes en el organismo y pueden presentarse de forma aguda o crónica. Los estímulos estresantes agudos inciden principalmente sobre el sistema lím- bico y sus efectos no inducen alteraciones leucocitarias numéricas ni alteraciones orgánicas funcionales. Cuando el estímulo estresante desaparece, los glucocorti- coides se encargan de regresar la actividad del sistema NEI a su estado basal. Sin embargo, si el estímulo estresante se vuelve crónico, se generan reacciones inde- seables y sostenidas en el individuo debido a que se alcanzan niveles elevados de cortisol circulante, de citocinas y hormonas, que a largo plazo inducen alteraciones funcionales en los sistemas neuroendocrino e inmunológico (Tabla 4-1), lo que a su vez propicia la desregulación de las interacciones en la red NEI. El sistema límbico es un grupo de estructuras del cerebro que tienen participación en la generación de emociones tales como la agresión, el miedo, el placer y la memoria. Entre ellas se encuentran el tálamo, el hipotálamo y el hipocampo, además de otras estructuras cerebrales (Figura 4-1).

El estrés y el sistema endocrino

Como hemos mencionado, la actividad del sistema nervioso también influye de manera muy importante en la función del sistema endocrino. El sistema endocrino está constituido por glándulas de secreción entre las que se encuentran la glándu- la tiroides, la paratiroides, las adrenales, los ovarios, los testículos y el páncreas,

TABLA 4-1. Efecto del estrés en el cerebro y el sistema inmunológico

Estrés

Tiempo

Concentración

Efecto en el cerebro

Efecto en el sistema inmunológico

de

de cortisol

duración

 

Agudo

Corto

Baja

Sensibilización

Estimulación

Crónico

Largo

Alta

Apoptosis

Supresión

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CAPÍTULO 4. Sistema neuroinmunoendocrino

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CAPÍTULO 4. Sistema neuroinmunoendocrino 103 Figura 4-1. Región media del cerebro. Se muestra la localización

Figura 4-1. Región media del cerebro. Se muestra la localización aproximada del tálamo, el hipotálamo y la hipófisis además de otras estructuras (cerebelo, tallo cerebral y cordón espinal). Junto con las adrenales, el hipotálamo y la hipófisis conforman el eje hipotálamo-hipófisis-adrenales, una de las principales rutas de interacción entre el sistema nervioso y el sistema inmunitario.

así como el hipotálamo, la hipófisis y la glándula pineal. Estas glándulas producen hormonas que se liberan a la circulación sanguínea, desde donde se distribuyen a diversos órganos y tejidos y regulan su función, manteniendo así la integridad funcional del organismo. El sistema endocrino se regula por retroalimentación; por ejemplo, en el eje hipotalamo-hipofisis-adrenales, el hipotálamo manda una señal a la hipófisis, en la forma de CRH, para la secreción de la hormona adrenocorticotró- pica (ACTH), la cual induce la secreción de cortisol en las glándulas suprarrenales. Conforme el nivel de cortisol se eleva en la circulación, el hipotálamo y la hipófisis disminuyen la secreción de CRH y ACTH, respectivamente, lo cual, a su vez, redu- ce la secreción de cortisol. Este sistema controla la concentración fisiológica de las hormonas en sangre que son reguladas por la hipófisis y que incluyen los ejes hipo- tálamo-hipófisis (HH)-adrenales, HH-gónadas e HH-tiroides.

Hormonas en la periferia y el sistema inmunológico

La regulación del sistema inmunológico está mediada por diferentes hormonas, neu- rotransmisores o neuropéptidos presentes en el microambiente de las células inmuno-

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SECCIÓN 1. Componentes y características del sistema inmune

competentes circulantes y en los órganos linfoides primarios y secundarios. Durante una repuesta inflamatoria, el cerebro y el sistema inmunológico se apoyan en el proce- so, lo cual es esencial para mantener la homeostasis. El sistema nervioso central (SNC) influye en la función del sistema inmunológico a través de mediadores solubles secre- tados por la hipófisis que actúan de forma directa en órganos y tejidos periféricos vía las inervaciones simpáticas, parasimpáticas (colinérgicas) y peptidérgicas. Las hormo- nas circulantes, los neurotransmisores y los neuropéptidos que se liberan localmente en los tejidos se difunden a las distintas áreas de los órganos y se unen a sus receptores en los leucocitos y las células de soporte, regulando así diversas funciones inmunológi- cas como la presentación de antígeno, la secreción de citocinas y anticuerpos, la selec- ción de respuestas Th1 o Th2, la actividad linfocitaria y la proliferación. Algunas de las hormonas que ejercen un efecto directo sobre las células del sistema inmunológico son secretadas por el hipotálamo y la hipófisis; las hormonas hipotalámi- cas derivadas de neuronas localizadas en los núcleos hipotalámicos (núcleos supraópti- co y paraventricular) se descargan en una red especializada de terminaciones axónicas y vasos sanguíneos portales (sistema portahipofisiario), que conectan sinusoides en la eminencia media y el infundíbulo, lo que permite su acción sobre la hipófisis anterior e induce la secreción de otras hormonas que pueden estimular, de manera directa, la pro- ducción de hormonas por otras glándulas endocrinas como la tiroides, las gónadas y las glándulas adrenales. Otras hormonas, neurotransmisores y neuropéptidos se liberan de modo directo a través de las vías nerviosas simpática y parasimpática que inervan los tejidos periféricos. Esto permite al sistema nervioso tener una interacción directa con el sistema inmunológico mediante la liberación de noradrenalina, neuropéptido Y y ace- tilcolina, entre otros mediadores (Figura 4-2). La importancia de la función reguladora de las hormonas se aprecia, por ejem- plo, en el timo, órgano linfoide primario en el que se lleva a cabo la maduración de los linfocitos T; el sistema endocrino puede controlar y alterar la fisiología del timo de manera autocrina y paracrina, influyendo tanto en las células epiteliales como en los timocitos del órgano a través de receptores hormonales en estas células. La acción hormonal puede regular la proliferación y la supervivencia de las células, la selección del repertorio de linfocitos T inmaduros y la migración y exportación de linfocitos T maduros hacia la circulación. Algunas de estas hormonas son produci- das en el timo mismo ya que las células de este órgano, incluidos los timocitos, tie- nen las enzimas y cofactores necesarios para la síntesis hormonal (Tabla 4-2); otras hormonas se sintetizan en células de otros órganos y se secretan a la circulación, lo que permite su llegada al timo para ejercer su efecto en las células blanco. Toda esta información señala la influencia del sistema neuroendocrino en la función del sis- tema inmunológico.

El estrés y el sistema inmunológico

Los estímulos estresantes inducen en el sistema inmune respuestas adaptativas caracterizadas por la secreción de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IFN-γ) que cuando alcanzan concentraciones elevadas (≈10 nM) interactúan con receptores presentes en las células del sistema nervioso y las estimulan; las regiones anatómi- cas del cerebro con mayor densidad de receptores para citocinas son el hipocampo

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CAPÍTULO 4. Sistema neuroinmunoendocrino

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CAPÍTULO 4. Sistema neuroinmunoendocrino 105 Figura 4-2. Vías del sistema neuroendocrino que permiten la regulación

Figura 4-2. Vías del sistema neuroendocrino que permiten la regulación del sistema inmunológico. Tanto los órganos linfoides como los leucocitos en circulación son estimulados por hormonas y neurotransmisores, los cuales pueden ser liberados por los ejes que involucran el hipotálamo, la hipófisis y otros tejidos (permitiendo la liberación de hormonas a la circulación), o la liberación puede generarse de manera directa y local gracias el estímulo vagal y la respuesta eferente. Ach = acetilcolina; ACTH = hormona adrenocorticotrópica; CGRP = péptido relacionado con la calcitonina; CRH = hormona liberadora de corticotropina; ATP = trifosfato de adenosina; DRG = ganglio de la raíz dorsal; E 2 = estradiol; Epi = epinefrina; FSH = hormona foliculoestimulante; GCs = glucocorticoides; GH = hormona de crecimiento; GHRH = hormona liberadora de la hormona del crecimiento; His = histamina; LH = hormona luteinizante; NE = norepinefrina; NPY = neuropéptido Y; Ox = oxitocina; PRL = prolactina.

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SECCIÓN 1. Componentes y características del sistema inmune

TABLA 4-2. Expresión de hormonas, receptores y sus efectos en el timo

Hormona

Células

Expresión de

 

Efecto en timo

secretoras

receptores

 
 

Timocitos

CET

Timocitos

CET

 

Oxitocina

+

+

+

ND

Disminuye apoptosis de

timocitos

Hormona del

+

+

+

+

Modula el microambiente al aumentar la secreción

crecimiento

de citocinas, quimiocinas

y

timulina

Mejora la disposición de moléculas involucradas en la migración celular

Prolactina

+

+

+

+

Es un factor de supervi- vencia y proliferación de precursores T, especial - mente de timocitos DN Protege los timocitos de la apoptosis por GC.

Leptina

ND

+

+

+

Protege contra la pérdida de poblaciones linfoides

y

CET

Permite el desarrollo de la linfopoyesis Impide la acumulación

de adipocitos al evitar la

involución

Grelina

+

+

+

+

Regula la inflamación y

activación de linfocitos T Provoca la liberación de

GH

Mantiene la arquitectura

T3

ND

ND

+

+

Mejora la adhesión de

timocitos y la migración

a

través de matriz

extracelular

Aumenta la proliferación

y

diferenciación de

timocitos

Andrógenos y

ND

ND

+

+

Evitan la proliferación excesiva de CET Previenen el crecimiento del timo

estrógenos

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CAPÍTULO 4. Sistema neuroinmunoendocrino

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TABLA 4-2. Expresión de hormonas, receptores y sus efectos en el timo (continuación)

Hormona

Células

Expresión de

 

Efecto en timo

secretoras

receptores

 

Timocitos

CET

Timocitos

CET

Glucocor-

+

+

+

+

A

dosis altas provocan

ticoides

apoptosis y disminuyen

la

proliferación de timo-

citos DP

A

dosis bajas rescatan

timocitos de la apoptosis mediada por TCR Regulan la diferenciación de timocitos

Vasopresina

ND

+

+

ND

Aumenta la diferenciación de timocitos

CET = células epiteliales del timo; ND = no determinado; DN = timocitos doble negativos; GC = glucocorticoides; GH = hormona del crecimiento; DP = timocitos doble positivos.

y el hipotálamo. Es igualmente interesante la capacidad del cerebro para sintetizar una amplia gama de citocinas in situ (Tabla 4-3), lo que lo convierte en un órgano que puede ser estimulado tanto por citocinas sistémicas como por citocinas produ- cidas localmente.

 Participación de las citocinas en la red neuro- endocrino-inmunológica

Los estímulos estresantes suelen provocar una elevación en los niveles de citocinas proinflamatorias circulantes; las citocinas, como sabemos, modulan la actividad de las células del sistema inmunológico a través de sus propiedades pleiotrópicas, redundantes, sinérgicas y antagónicas. Los primeros reportes de la capacidad neuromoduladora de las citocinas aparecieron en los años 70 del siglo pasado y aquí es importante señalar que las citocinas no sólo son secretadas por las células del sistema inmunológico sino también por otras células como las endoteliales, los fibroblastos, los miocitos, las células de la microglía y los astro- citos del tejido nervioso. El efecto de las citocinas sobre el sistema nervioso es dependiente de su concen- tración: a concentraciones bajas (< 10 nM) sus efectos son locales, en tanto que a concentraciones altas (≈10 nM) sus efectos son sistémicos y conductuales. Un meca- nismo de regulación operante en la respuesta inmunológica y las interacciones NEI deriva del antagonismo que se observa entre las citocinas proinflamatorias (IL-1β, TNF-α, IFN-γ, TNF-β e IL-2) y las antiinflamatorias (IL-4, IL-5, IL-6, TGF-β e IL-13); el resultado de la respuesta inmunológica en el individuo depende del equilibrio que se establezca entre ellas.

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SECCIÓN 1. Componentes y características del sistema inmune

 Las citocinas y el sistema nervioso central

El sistema nervioso tiene la

capacidad de sintetizar y secretar una amplia variedad de citocinas

y cuenta con receptores específi-

cos para éstas, distribuidos en dife- rentes regiones anatómicas (Tabla 4-3). Estos receptores pueden ser estimulados tanto por las citocinas secretadas in situ como por las cito- cinas circulantes y aunque aún no se determina la forma en la que las citocinas sistémicas llegan al cere- bro, se han propuesto cuatro hipóte- sis que pretenden explicar el meca- nismo de su entrada al órgano: a) la difusión pasiva de las citocinas en

los sitios circunventriculares caren- tes de barrera hematoencefálica; b)

la existencia de receptores específi-

cos en la barrera hematoencefálica que al unirse con la citocina homó- loga en el endotelio vascular cere- bral inducen la generación de óxido

nítrico (NO) y prostaglandinas, que

a su vez estimulan la secreción in

situ de citocinas por los astrocitos

y la microglía; c) la existencia de

transportadores para las citocinas que permiten el cruce de la barrera hematoencefálica, y d) el transporte de las cito- cinas a través de las terminaciones nerviosas aferentes vagales desde sus sitios de producción hasta el cerebro. Las evidencias experimentales sugieren que el cortisol también utiliza esta últi- ma vía para indicar al cerebro la ubicación de las zonas de inflamación. Durante la

inflamación, los niveles locales de cortisol se elevan y son detectados, vía vagal, por

el cerebro, que responde con mecanismos compensatorios que tienden a normali-

zar los niveles de cortisol y a disminuir la inflamación tisular a través de la produc- ción de β-endorfinas por las células del infiltrado inflamatorio. Las β-endorfinas son polipéptidos del grupo de los opioides que se unen a neurorreceptores en el cerebro

y bloquean las señales de dolor producidas. Como la corticotropina, el cortisol y las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina), las endorfinas son mediadores solubles

que participan en la respuesta de estrés; su producción contrarresta esta respuesta

TABLA 4-3. Síntesis de citocinas y sus receptores en el cerebro

Citocina

Proteína

Receptor

IFN-α

+

+

IFN-β

+

+

IFN-γ

+

+

TNF-α

+

+

TNF-β

+

+

GMCSF

+

¿?

IL-1α

+

+

IL-1β

+

+

IL-2

+

+

IL-3

+

+

IL-4

+

¿?

IL-5

+

¿?

IL-6

+

+

IL-8

+

+

IL-10

+

+

IL-12

+

¿?

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CAPÍTULO 4. Sistema neuroinmunoendocrino

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La estimulación del cerebro por medio de citocinas tiene como consecuencia efec- tos neuroinmunológicos como la síntesis y secreción in situ de las citocinas proinfla- matorias IL-1β, IL-6 y TNF-α, efectos neuroquímicos como el aumento de la secre- ción de norepinefrina, serotonina y dopamina, y efectos neuroendocrinos como la liberación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) que activa el eje hipotálamo-hipófisis-adrenales y que culmina con la liberación de cortisol y dehi- droepiandrosterona (DHEA) por las glándulas adrenales. Este conjunto de cambios induce la aparición de efectos conductuales tales como incremento del sueño y dis- minución de la actividad sexual y el apetito, lo que en roedores se conoce como con- ducta de enfermedad (sickness behaviour).

 Fenómeno de sensibilización

Además de inducir la aparición de efectos neuroquímicos y conductuales inme- diatos, los estímulos estresantes también influyen en las respuestas posteriores del organismo. De hecho, los estímulos estresantes crónicos preparan a los sistemas biológicos para responder de forma aumentada ante la exposición posterior a los mismos estímulos; este fenómeno se conoce como sensibilización central. Dado que las citocinas pueden inducir efectos neuroquímicos y neuroendocrinos, es posible que las alteraciones en los niveles de citocinas, y la sensibilización a sus efectos, contribuyan a incrementar la susceptibilidad del organismo al desarrollo de infec- ciones, enfermedades crónicas y trastornos psiquiátricos. Al igual que las moléculas mediadoras del estrés, las citocinas proinflamatorias participan en la sensibilización de la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenales (HHA), de tal forma que una nueva exposición a las citocinas resulta en una actividad neuropeptídica y hormo- nal aumentada en el cerebro. Esta respuesta, sin embargo, no sucede de manera indiscriminada, pues su aparición es característica de individuos que no son capa- ces de adquirir o generar los mecanismos biológicos y las “estrategias de afronta- miento” necesarios para el manejo adecuado del estrés.

 Eje hipotálamo-hipófisis-adrenales

Por permitir la canalización de los procesos neuroquímicos y neuroendocrinos, el eje hipotálamo-hipófisis-adrenales (HHA) se considera el eje central de las inte- racciones NEI. La estimulación del cerebro, a través de las citocinas, tiene efectos neuroendocrinos directamente vinculados con el funcionamiento del eje HHA. El funcionamiento del eje HHA es un proceso de activación en cascada que comienza con la secreción de CRH por el hipotálamo, la cual induce la secreción de ACTH por la hipófisis, que a su vez estimula las glándulas adrenales. Las glándulas adrenales son el brazo efector del eje HHA por secretar glucocorticoides, andrógenos anabóli- cos y mineralocorticoides. Este proceso de activación en cascada se genera de forma normal y mantiene la homeostasis del organismo. Sin embargo, cuando las citoci- nas producidas en el cerebro o de manera sistémica alcanzan niveles elevados (�10 nM), interactúan con sus receptores ubicados en el hipotálamo y la hipófisis, e indu- cen una hiperactivación del eje HHA, que entonces responde con un incremento de los niveles de las hormonas secretadas por el mismo. Dentro de estas hormonas,

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SECCIÓN 1. Componentes y características del sistema inmune

los glucocorticoides (cortisol) y los andrógenos anabólicos (DHEA) funcionan como moduladores del sistema inmunológico al interactuar con receptores específicos presentes en los leucocitos. Se sabe que mientras que el cortisol tiene un efecto esti- mulante preferencial sobre los linfocitos tipo Th2 productores de citocinas antiin- flamatorias, la DHEA estimula preferentemente los linfocitos tipo Th1 productores de citocinas proinflamatorias. El efecto antagónico de las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias constituye un importante mecanismo de regulación de las inte- racciones en el sistema NEI. Sin embargo, el circuito descrito aquí es sólo uno de los que participan en dichas interacciones. Otro circuito, paralelo al HHA, está dado por el incremento de la secreción de neurotransmisores en el cerebro, secundario a la estimulación por citocinas. Los neu- rotransmisores son sustancias químicas sintetizadas por las neuronas presinápticas que participan en la amplificación y modulación de las señales neuroquímicas que llegan a las neuronas postsinápticas y a otras células como las musculares. Sus efec- tos pueden ser excitatorios o inhibitorios, según el receptor al que se unan. Ejemplos de ello son la glicina (un neurotransmisor), la dopamina, la norepinefrina y la seroto- nina, que funcionan como moduladores de la respuesta inmunológica porque inter- actúan con receptores también presentes en los leucocitos. En los órganos linfoides, las células inmunitarias están en contacto con terminaciones nerviosas aferentes y con los neurotransmisores circulantes en la sangre (Figura 4-3). Los glucocorticoides, además de tener el efecto antes mencionado, modulan de manera negativa las interacciones NEI ya que disminuyen la hiperactivación del eje HHA, estimulando negativamente el hipocampo y el hipotálamo, estructuras fun- damentales en el funcionamiento y regulación del eje HHA. No obstante, cuando un estímulo estresante se vuelve crónico, los niveles elevados de citocinas circu- lantes favorecen que el cortisol también se mantenga en niveles elevados durante periodos prolongados de tiempo. El hipocampo y el hipotálamo son estructuras muy sensibles a las variaciones en los niveles de glucocorticoides y citocinas por- que poseen alta densidad de receptores para estos mediadores. Éstos pueden llegar a ser tan elevados en el estrés crónico que inducen apoptosis por sobreestimulación glutamatérgica en estas regiones, con importantes repercusiones clínicas como dis- minución del volumen del hipocampo, daño en las regiones frontales y la corteza cerebral, y desregulación de las interacciones NEI.

 Arco antiinflamatorio vagal

La actividad neuroendocrina mediada por la actividad del HHA no es el único proceso fisiológico que regula las interacciones NEI. El arco antiinflamatorio vagal es un mecanismo fisiológico sistémico que amortigua la respuesta inflamatoria, en especial la mediada por la respuesta inmunológica innata; fue descrito en la últi- ma década del siglo pasado por Kevin J. Tracey. El arco antiinflamatorio vagal es dependiente de la expresión constitutiva de la acetilcolina sintasa en linfocitos T CD4+CD44 hi CD62L lo y de receptores β2 adrenérgicos en estas células que represen- tan menos de 3% de los linfocitos totales y 10% de los linfocitos T de memoria. Se encuentran primordialmente en bazo, ganglios linfáticos y placas de Peyer, y tienen

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CAPÍTULO 4. Sistema neuroinmunoendocrino

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CAPÍTULO 4. Sistema neuroinmunoendocrino 111 Figura 4-3. Comunicación bidireccional entre el sistema nervioso y el

Figura 4-3. Comunicación bidireccional entre el sistema nervioso y el sistema inmunológico durante el estrés crónico. Las citocinas producidas en el sistema inmunológico (IL-1, IL-6, TNF-α, entre otras) penetran al cerebro a través de varias vías, que incluyen el paso de la barrera hematoencefálica y su transporte vía los nervios vagales. Las citocinas afectan muchas funciones del sistema nervioso central (SNC), entre ellas la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenales (HHA). Cuando se activa, el hipotálamo secreta la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y arginina-vasopresina (AVP), que juntas estimulan la secreción de adrenocorticotropina (ACTH) por la hipófisis. La ACTH estimula a su vez la corteza de las glándulas adrenales para la liberación de cortisol y dehidroepiandrosterona (DHEA). Mientras que la DHEA tiene un efecto estimulante sobre el sistema inmunitario, el cortisol tiene un efecto supresor que se extiende al cerebro. El cerebro también responde al estrés produciendo citocinas locales que estimulan directamente el eje HHA y mediadores que estimulan (melatonina) o suprimen (glicina) el sistema inmunitario.

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SECCIÓN 1. Componentes y características del sistema inmune

la capacidad de secretar acetilcolina (ACh), la cual se une a los receptores α7nAChR

de los macrófagos, bloqueando la translocación de NF-κB e impidiendo la secreción de TNF-α, IL-1β e IL-18 por estas células, lo cual regula la respuesta inflamatoria. Este mecanismo se inicia por efecto de citocinas proinflamatorias y por DAMP y PAMP (como el LPS), que activan estructuras aferentes como el paraganglio quimio-

sensor y el nervio vago aferente que estimulan el núcleo del tracto solitario, el cual,

a través de conexiones entre regiones anatómicas cerebrales, estimula los núcleos

hipotalámicos y el tallo cerebral. La señalización eferente viaja desde el núcleo ambi- guo y el núcleo dorsal motor hasta el ganglio celiaco, lo que estimula las neuronas esplénicas adrenérgicas residentes en el ganglio; este fenómeno induce la secreción de norepinefrina en órganos linfoides secundarios como el bazo y estimula selectiva-

mente los linfocitos T CD4+CD44 hi CD62L lo , lo que por último disminuye la secreción de citocinas por los macrófagos y otras células presentadoras de antígeno (APC). Los defectos en esta comunicación hacen a los individuos más propensos al desarrollo de cuadros inflamatorios crónicos, por lo que su estudio ha permitido la creación de procedimientos como la estimulación eléctrica vagal para el manejo de cuadros de sepsis y el uso de agonistas y antagonistas farmacológicos del receptor α7nAChR para el de cuadros inflamatorios crónicos (Figura 4-4).

 Serotonina y el sistema inmunológico

La serotonina (5-HT) fue una de las primeras monoaminas descritas; su papel inicial se relacionó con el tono vascular y trabajos posteriores la identificaron en diversos tejidos, incluido el SNC. Al conocer su acción en este sistema se consideró un neurotransmisor y su estudio se enfocó primordialmente en el cerebro. La 5-HT tiene gran importancia clínica debido a sus múltiples funciones en los trastornos afectivos y del estado de ánimo, así como en conductas de agresión, sueño, apetito, dolor, densidad ósea, regeneración de tejidos, agregación de plaquetas y la función gastrointestinal. En años recientes la 5-HT pasó de ser sólo un neurotransmisor con funciones exclusivas del SNC a un modulador de la homeostasis en general. La identificación del sistema serotoninérgico y el conocimiento de sus efectos en las células de la respuesta inmunológica están claramente demostrados (Tabla 4-4). La 5-HT se reconoce como un participante fundamental en la respuesta inmunológica debido a sus efectos en procesos como la diferenciación celular, migración, activa- ción, secreción de citocinas y la generación de memoria inmunológica. El sistema serotoninérgico en las células del sistema inmunológico está vincu- lado a un complejo mecanismo enzimático del cual dependen su síntesis, degra- dación, transporte y almacenamiento. El censado, la transducción de señales y las respuestas fisiológicas a la 5-HT presente en circulación y tejidos son mediados por su transportador (SERT) y sus receptores (5-HT 1 , 5-HT 3 , 5-HT 2A , etc.), expresados de forma diferencial en las distintas subpoblaciones leucocitarias. Estos procesos son modulados por tres factores generales: el primero depende de la concentración de 5-HT en el microambiente extracelular e intracelular, el segundo está sujeto a la inter- acción con el tipo de receptor al que se acople y el tercero depende del linaje celu- lar sobre el que actúe, de tal manera que las señales que se generen a partir de la

CAPÍTULO 4. Sistema neuroinmunoendocrino

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CAPÍTULO 4. Sistema neuroinmunoendocrino 113 Figura 4-4. Reflejo inflamatorio. Este reflejo está constituido por una

Figura 4-4. Reflejo inflamatorio. Este reflejo está constituido por una rama aferente y una rama eferente del nervio vago en respuesta a la síntesis de moléculas tales como citocinas eicosanoides, DAMP y PAMP, que se generan a partir de una infección o un daño. La activación de neuronas adrenérgicas en el bazo culmina en la liberación de norepinefrina cerca de los linfocitos T que son capaces de secretar acetilcolina. La acetilcolina atraviesa la zona marginal y llega a la pulpa roja, donde interactúa con receptores α7nAChR. Esta interacción ligando-receptor suprime la síntesis y liberación de TNF, IL-1, IL-8, HMGB1 y otras citocinas.

interacción con la 5-HT serán censadas e interpretadas de forma diferencial, de acuerdo con la función, la etapa de desarrollo y el estado de activación del linaje celular involucrado. Es por esto que la heterogeneidad del sistema serotoninérgico supone una compleja red de interacciones que regulan de modo preciso un amplio número de mecanismos fisiológicos sobre el sistema inmunológico que modulan procesos de activación, secreción de citocinas y memoria inmunológica.

 Dopamina y el sistema inmunológico

La dopamina (DA) es una monoamina cuya función conocida es de neurotransmisor ya que participa de manera directa en la conducta humana y el funcionamiento cere- bral involucrado en el control del movimiento, la memoria, la atención, la resolución de problemas, el sueño y las conductas de base emocional. Sin embargo, esta monoamina también funciona como molécula moduladora del sistema inmunológico. El efecto de la DA sobre su célula blanco deriva de su interacción con recepto- res celulares de los cuales se reconocen cinco, agrupados en dos familias: los receptores D1-like (D1R y D5R) y los receptores D2-like (D2R, D3R y D4R). Esta monoamina se sintetiza a partir de L-tirosina y es un intermediario en la síntesis de epinefrina y norepinefrina; es transportada por el transportador DAT y recapturada del medio por transportadores llamados VMAT (vesicular monoamine transporter). Los leucoci- tos expresan de forma diferencial toda la maquinaria metabólica para sintetizar y

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SECCIÓN 1. Componentes y características del sistema inmune

TABLA 4-4. Componentes del sistema serotoninérgico en células de la respuesta inmunológica

 

Receptores

 
 

5-HTR1

5-HTR2

5-HTR3

5-HTR4

5-HTR5

5-HTR6

5-HTR7

SERT

Neutrófilos

 

X

           

Basófilos

 

X

           

Eosinófilos

X

X

     

X

   

Células

X

X

X

X

 

X

X

 

cebadas

Monocitos

X

X

X

X

   

X

X

Macrófagos

X

X

           

Células

X

X

X

X

   

X

X

dendríticas

Linfocitos T

X

X

       

X

X

Linfocitos B

X

           

X

Natural killer

X

             

El sistema serotoninérgico están compuesto por siete receptores (5-HTR) y un transportador de serotonina (SERT); los receptores se encuentran acoplados a proteínas G, por lo que su activación puede ser activadora o inhibitoria. El papel de la 5-HT sobre las células del sistema inmunológico está sujeto a las concentraciones y la afinidad por su receptor, a las condiciones del microambiente y al procesamiento del estímulo antigénico.

transportar DA, y para recapturarla, y responden también de manera diferencial dependiendo del tipo celular involucrado, de su estado de activación y de la con- centración de DA en el medio. La DA puede desencadenar cambios en la función de los leucocitos, modulando en ellos los procesos de activación y proliferación. En general, la DA disminuye la respuesta inmunológica y, de acuerdo con la población celular, sus efectos pueden incidir en fenómenos como el estallido respiratorio, la secreción de citocinas y anti- cuerpos, la quimiotaxis e incluso pueden promover apoptosis y citotoxicidad. Esta modulación de la respuesta inmunológica tanto innata como adaptativa evita las respuestas exacerbadas potencialmente peligrosas.

 Salud y enfermedad

El estrés crónico en el individuo lo hace más susceptible a desarrollar enfermedades

Las interacciones NEI nos permiten afrontar y resistir los estímulos estresantes de nuestro entorno a través de la liberación de un conjunto de mediadores solubles y de su interacción con receptores celulares. El nivel de eficiencia protectora de estas interacciones está dado por el fondo genético del individuo y el tipo de estímulo

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CAPÍTULO 4. Sistema neuroinmunoendocrino

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estresante. Cuando los estímulos estresantes son crónicos, las interacciones del sis- tema NEI se desregulan progresivamente, lo que afecta las funciones de los sistemas involucrados y aumenta la susceptibilidad a enfermedades de tipo infeccioso, car- diovascular, alérgico, autoinmune, neoplásico, además de embolias, choque séptico, depresión, esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer, todas con un importante componente inflamatorio.

Alteraciones conductuales mediadas por las citocinas

En las últimas décadas se han documentado diversos efectos conductuales indu- cidos por citocinas (Tabla 4-5) a través del eje HPA en los seres humanos y en el sickness behaviour en roedores. Inicialmente este fenómeno se observó en procesos infecciosos en los que se presentaban alteraciones conductuales como anhedo- nia, fatiga, enlentecimiento psicomotor, disminución del apetito, alteraciones en el patrón de sueño y aumento de la sensación de dolor, que también pueden observar- se en modelos animales en respuesta a la administración de citocinas, mitógenos y endotoxinas. En los años 80 del siglo pasado, estas observaciones sentaron las bases para el estudio de las citocinas, en especial de la IL-1β, IL-6 y el TNF-α, como inductores de los síntomas característicos de la depresión mayor; en roedores, la administración de citocinas provoca anhedonia y desesperanza, y estas anomalías se revierten con el uso de antidepresivos. Aquí debe enfatizarse que la administración de antidepre- sivos modula los niveles de citocinas, neurotransmisores y hormonas, compensan- do los cambios sistémicos inducidos por las citocinas en circulación.

TABLA 4-5. Algunos efectos físicos y psiquiátricos inducidos por citocinas (en exceso)

Citocina

Efecto

IFN-α

Fatiga, depresión, psicosis y tendencia suicida, ansiedad; disminución de la sustancia P, mialgias

IFN-β

IFN-γ

 

TNF-α

Anorexia y fatiga

IL-1

Somnolencia, confusión y alucinaciones, hiperalgesia, fatiga, fiebre, sueño, mialgias

IL-2

Confusión, delirios, depresión, psicosis, mialgias, disfunción cognitiva

IL-6

Fatiga, hiperalgesia, depresión, activación del sistema nervioso simpático

IL-8

Dolor simpático

IL-10

Bloqueo del dolor

IFN = interferón; TNF = factor de necrosis tumoral; IL = interleucina

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SECCIÓN 1. Componentes y características del sistema inmune

COROLARIO1. Componentes y características del sistema inmune En los últimos años, el estudio de las interacciones

Componentes y características del sistema inmune COROLARIO En los últimos años, el estudio de las interacciones

En los últimos años, el estudio de las interacciones NEI ha generado información valiosa para comprender cómo es que la actividad nerviosa influye en el estado inmu- nológico del individuo y cómo los mediadores solubles de la inmunidad modulan la función cerebral. El aprovechamiento de estos conocimientos puede orientarse a mejo- rar la calidad de vida de pacientes con enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson y demencias), autoinmunes (artritis, lupus y esclerosis), alergias y trastornos psiquiátricos (depresión, esquizofrenia y trastorno bipolar).

RESUMEN(depresión, esquizofrenia y trastorno bipolar). • Aunque desde la antigüedad se sabe que el estado

• Aunque desde la antigüedad se sabe que el estado anímico de una persona repercute en su salud, es sólo en fecha reciente que se ha empezado a explorar

la comunicación recíproca entre el sistema nervioso, el endocrino y el sistema

inmunológico en el estado de salud y de enfermedad. Durante años se ha sospechado que el estrés incrementa la susceptibilidad a varias enfermedades infecciosas y no infecciosas como la diabetes, la artritis, el cáncer y otras.

• Situaciones tan diversas que van desde la pérdida de un ser querido hasta la víspera de un examen pueden abatir los mediadores de la respuesta inmunológica

y causar una caída de los niveles y la función de los linfocitos T, B y NK.

• Las conexiones entre el sistema inmunológico y el sistema nervioso central

existen a diferentes niveles. Una vía de conexión incluye las glándulas adre- nales, las cuales, en respuesta a los mensajes de estrés derivados del cerebro, liberan hormonas adrenocorticales (como el cortisol) cuya función puede ser benéfica o nociva para el individuo, según su duración y su concentración. A concentraciones bajas, su presencia es benéfica pues ayuda al individuo a responder ante las emergencias movilizando las reservas energéticas del cuer- po, mientras que a concentraciones elevadas su efecto puede ser nocivo por disminuir la producción de anticuerpos y reducir el número y la función de los leucocitos.

• Más recientemente se ha encontrado que las hormonas y los neurotransmisores liberados por las células nerviosas, que llevan mensajes a otras células nerviosas y otros órganos del cuerpo, también se comunican con las células del sistema inmunológico a través de receptores presentes en estas células.

• Igualmente interesantes son las observaciones que indican que los linfocitos

y los macrófagos producen neuropéptidos típicos, que algunas citocinas

secretadas por los linfocitos pueden transmitir información al sistema nervioso

y que las hormonas producidas por el timo y las glándulas adrenales también actúan sobre células en el cerebro.

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CAPÍTULO 4. Sistema neuroinmunoendocrino

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El cerebro también influye de forma directa en la función del sistema inmunológico al mandar mensajes a través de las células nerviosas, en tanto que las lesiones en áreas específicas del cerebro suelen alterar la función inmunológica y la actividad conductual.

• Se ha sugerido que las células del sistema inmunológico funcionan como sensores que identifican señales de daño y la presencia de invasores externos, y responden liberando citocinas que alertan al cerebro, lo cual modifica la conducta (sickness behavior). El cerebro, por su parte, responde con señales que dirigen el tráfico y la función de las células a través de los órganos linfoides, todo esto bajo el control hormonal, de neurotransmisores y citocinas.

 Véase en sitio web:

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Bibliografía
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Preguntas de autoevaluación

en sitio web: WWW Bibliografía Preguntas de autoevaluación Rojas-Espinosa. Inmunología (de memoria) 4ª Edición, ©

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