RESUMEN

ABSTRACT

INTRODUCCION (5)

La fibrosis hepática es un proceso inflamatorio y fibrogenico complejo que resulta en un daño

crónico hepático y representa una etapa temprana de la progresión de la cirrosis hepática. La
cirrosis es un problema de salud importante en todo el mundo, debido a la falta de métodos de
tratamiento efectivos.
Durante la fibrosis hepática, la acumulación continua de matriz extracelular (MEC)
extremadamente rica en colágeno Ⅰ y Ⅲ conduce a la deposición de la cicatriz y la fibrosis
hepática.
Cuando no se trata, esta condición puede convertirse en cirrosis e hipertensión portal posterior,
encefalopatía hepática y / o insuficiencia hepática, y puede aumentar el riesgo de carcinoma
hepatocelular (HCC), que en última instancia puede causar insuficiencia orgánica y muerte.
El trasplante de hígado se considera actualmente como el único método de tratamiento para la
cirrosis y generalmente es inadecuado. Durante la enfermedad hepática crónica, la lesión
hepática en curso da como resultado un depósito excesivo de MEC con una remodelación
limitada, lo que inevitablemente conduce a cicatrices y fibrosis. En comparación, el hígado
puede restablecer rápidamente su integridad estructural en respuesta a una lesión aguda, incluso
cuando una parte sustancial del órgano está dañada.
En base a estos hallazgos, ofrecemos una revisión exhaustiva que resume la etiología y las
características patológicas de la fibrosis hepática

CUERPO

Definicion de Fibrosis y Cirrosis (1 y 2)

La fibrogénesis hepática es un proceso complejo de reparación tisular del hígado ante un daño
hepatocelular mantenido, y en el que intervienen de manera activa diversos tipos celulares y
citocinas proibrogénicas.2

La cirrosis se define según la Organización Mundial de la Salud (OMS) como un proceso difuso
caracterizado por fibrosis y la conversión de la arquitectura normal del hígado en nódulos
estructuralmente anormales1

Etiologia de Fibrosis hepática (3)

Las causas más comunes de enfermedad hepática crónica en el mundo son: el consumo crónico
de alcohol, seguido por la infección crónica de los HBV y HCV y, en tercer lugar, la
esteatohepatitis no alcohólica (NASH), en menor proporción la hepatitis autoinmune, colestasis
obstructiva crónica, hemocromatosis hereditaria, enfermedad de Wilson, obstrucción crónica del
drenaje venoso, toxicidad por diversos fármacos, entre otras.3

1) Infeccion Viral y Esquistosoma(5)

Las infecciones virales, como las causadas por el virus de la hepatitis B (VHB) y el
virus de la hepatitis C (VHC) inducen inflamación hepática y de ese modo contribuyen
al proceso cíclico de inflamación, necrosis y regeneración
La esquistosomiasis es una enfermedad crónica importante que se produce en los seres
humanos que viven en regiones endémicas, debido a la fibrosis hepática patológica
sustancial causada por una acumulación de huevos parásitos. La estimulación antigénica
en curso de los óvulos atrapados da como resultado el reclutamiento de células inmunes
a los sitios de infección, lo que lleva a la formación de granulomas periovulares y
eventual fibrosis.

2) Alcohol
El abuso excesivo de alcohol causa esteatohepatitis que puede progresar a Enfermedad
Hepatica Alcoholica (ALD). La mayoría de los pacientes son generalmente
asintomáticos y la ALD es fácilmente reversible cuando los pacientes se abstienen del
consumo de alcohol. De lo contrario, se convertirá en fibrosis hepática. El acetaldehído
se considera un intermediario importante en la fibrogénesis inducida por el alcohol.

3) Esteatohepatitis no Alcoholica

La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) es una enfermedad hepática crónica

relativamente común con características histológicas similares a las de la ALD. NASH
se presenta como una lesión hepatocelular con forma de globo con o sin fibrosis
hepática en las biopsias hepáticas y es el intermedio entre Enfermedad Hepatica grasa
no alcohólica (NAFLD) y la cirrosis.

Figura 1
Fuente: 3

Patogenia de la Fibrosis (4)

Histológicamente el hígado está integrado por células parenquimatosas (hepatocitos) y células

no parenquimatosas. Los hepatocitos representan el 80% del volumen hepático y las células no
parenquimatosas el 6,5% del total del hígado y el 40% de estas últimas se encuentra en los
sinusoides hepáticos, en los cuales hay tres tipos de células: las células endoteliales, las células
de Kupffer (CK) y las células estrelladas hepáticas (CEH).

Las CEHs son células perisinusoidales ubicadas en el espacio subendotelial del espacio de
Disse, que en su estado quiescente tienen como función principal servir como depósito de
retinoides (vitamina A y sus metabolitos).

Sin embargo, ante estímulos agresivos como virus, alcohol o cualquier xenobiótico, mediante el
proceso de “activación”, estas células se transforman en otras totalmente distintas,
morfológicamente similares a los miofibroblastos pero con múltiples funciones adicionales
como la producción de la matriz extracelular (MEC) y de citoquinas proinflamatorias.

La activación de las CEHs puede ser el resultado de la interacción de los diferentes tipos
celulares hepáticos: los macrófagos activados (células de Kupffer), los hepatocitos dañados o
lesionados, las plaquetas y las células endoteliales, con la consiguiente producción y liberación
de diferentes citoquinas y radicales libres de oxígeno (RLO) que juntos van a estimular y activar
a las CEHs.

Figura 2
Fuente: 4

Fases de la fibrogénesis

Friedman describe el proceso de fibrogénesis en 3 fases: iniciación, perpetuación y resolución.

Iniciación

Se refiere a los cambios primarios fenotípicos de las CEHs los cuales brindan una mayor
capacidad de respuesta a los factores de crecimiento y finalmente a un incremento de la síntesis
de moléculas de MEC. Los cambios iniciales son de tipo paracrino, provenientes de los
diferentes tipos celulares ya mencionados: hepatocito, células de Kupffer, leucocitos, células
endoteliales sinusoidales, a través de las múltiples moléculas y citoquinas

Perpetuación

Involucra al menos siete cambios en el comportamiento celular que comprenden: proliferación,

quimiotaxis, pérdida de los retinoides, liberación de citocinas, contractilidad, fibrogénesis y
degradación de la matriz extracelular.

Resolución

La atención de los investigadores se ha dirigido a este aspecto por su potencial terapéutico y se

han establecido 2 vías mediante la cuales las CEH reducen o revierten su activación:

1. Reversión al fenotipo quiescente

2. Aclaramiento a través de apoptosis de las CEH activadas.

El primer mecanismo no se ha validado in vivo, entre tanto, existen cada vez más evidencias
que soportan la apoptosis como un mecanismo importante en la regresión de la fibrosis. Las
CEH presentan apoptosis mediada por CD95.l y por apoptosis inducida por la expresión de el
ligando del Factor de necrosis tumoral (TRAIL) y a través de las células naturales asesinas
(CNA o NK) que también la inducen mediada por el mismo mecanismo de TRAIL (29). El
papel antifibrótico de las CNA o NK es consistente con algunos hallazgos clínicos donde se
muestra que ante la inmunosupresión se incrementa la fibrosis hepática como por ejemplo en el
uso de ciclosporina y corticosteroides, o también explicaría que cuando en el envejecimiento la
función de las CNA o NK declina, se acelera la fibrosis.

Fuente:5

Fisiopatologia de la Cirrosis (6)

El aumento de la resistencia hepática al flujo portal debido a la cirrosis provoca el desarrollo

gradual de hipertensión portal, formación de venas colaterales y derivación de sangre a la
circulación sistémica. A medida que se desarrolla la hipertensión portal, aumenta la producción
local de vasodilatadores, principalmente óxido nítrico, lo que lleva a una vasodilatación arterial
técnica. En las primeras etapas de la cirrosis, la vasodilatación arterial esplácnica es moderada y
tiene solo un efecto pequeño sobre el volumen de sangre arterial efectivo, que se mantiene
dentro de los límites normales a través de aumentos en el volumen plasmático y el gasto
cardíaco.

En las etapas avanzadas de la cirrosis, la vasodilatación arterial esplácnica es tan pronunciada

que el volumen efectivo de sangre arterial disminuye marcadamente y la presión arterial
disminuye. Como consecuencia, la presión arterial se mantiene mediante la activación
homeostática del vasoconstrictor y los factores antinatriuréticos, lo que produce retención de
sodio y líquidos. La combinación de hipertensión portal y vasodilatación arterial esplácnica
altera la presión capilar intestinal y la permeabilidad, lo que facilita la acumulación de líquido
retenido dentro de la cavidad abdominal. A medida que la enfermedad progresa, hay un
marcado deterioro en la excreción renal de agua libre y vasoconstricción renal, cambios que
conducen a la hiponatremia dilucional y al síndrome hepatorrenal, respectivamente.

FUENTE 6

1. http://www.medigraphic.com/pdfs/anaradmex/arm-2008/arm084d.pdf
2. file:///C:/Users/LENOVO/Downloads/S0210570512700432_S300_es.pdf
3. https://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1804&sectionid=1231751
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4. http://www.scielo.org.co/pdf/rcg/v25n2/v25n2a11.pdf
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5192262/pdf/WJG-22-10512.pdf
6. https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMra035021