ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Dr .Castañeda
Vamos a continuar con las clases de Farmacología
revisando lo correspondiente a los
antiinflamatorios no esteroideos.
El grupo de fármacos más importante con efecto
antiinflamatorio esta constituido por los esteroides,
y hay 2 grupos:
- Esteroideos, este grupo se refiere a los
glucocorticoides fundamentalmente.
- Los no esteroideos, aquí tenemos 2 grupos de
fármacos, en esta clasificación no se si todavía es
vigente, pero esta relacionada con la capacidad de
inhibición de la síntesis de las prostaglandinas,
esto se baso en los estudios publicados por Beile,
pero los estudios fueron realizados por 2
latinoamericanos, uno centroamericano que era
Moncada y un brasileño Ferreira que trabajaban
justamente con Beile.
Entonces ellos presentaron los estudios sobre la
inhibición de la síntesis de prostaglandinas por los
AINES, y a Beile le dieron el premio Nóbel de
medicina.
Entonces se pensó que el efecto antiinflamatorio
de estos fármacos estaba relacionado directamente
con la inhibición de la enzima que intervenía en la
síntesis de prostaglandinas o sea la prostaglandina
sintetasa, o sea lo que hoy se llama la
Ciclooxigenasa, vamos a ver hoy día que eso es
solo una parte del mecanismo antiinflamatorio,
pero probablemente no es el mas importante, pero
de todas maneras eso es una forma de clasificar a
los antiinflamatorios no esteroideos.
Aquí tienen por ejemplo los antiinflamatorios no
esteroideos inhibidores de la prostaglandina
sintetasa, y aquí hay 2 grupos:
Los derivados del ácido carboxílico y del ácido
Enolico.
Dentro del ácido carboxílico tenemos 4 subgrupos:
El ácido salicílico.
El ácido acético.
El ácido propionico.
El ácido fenamico.
Dentro de los derivados del ácido enolico tenemos:
Oxicanos.
Pirazolones.
Y en la parte inferior tenemos los no inhibidores
de la prostaglandina sintetesa entre los que están:
1 AEMH - SMP
Los paraaminofenoles o del amino parafenol:
Fenacetina.
Acetaminofen.
Los fármacos más utilizados en el tratamiento de
la artritis reumatoide que incluyen:
Las sales de oro que tienen un mecanismo
totalmente diferente.
Los inmunosupresores.
La penicilamina.
El levamisol.
Cloroquina.
Hidroxicloroquina.
Y los agentes antigotosos, entre los que están:
La colchisina.
El allopurinol, cuyo mecanismo de acción es
totalmente diferente y es totalmente diferente y
esta en relación a la síntesis de los derivados del
ácido úrico.
Los uricosuricos.
El probenecid.
La sulfinpirazona.
Aquí tenemos los derivados del ácido carboxílico,
existe una gran cantidad de antiinflamatorios no
esteroideos, hoy día están de moda los
antiinflamatorios inhibidores selectivos de la
ciclooxigenasa como vamos a ver posteriormente.
Acá tenemos los derivados de los esteres y ácidos
salicílicos:
- La Aspirina, indudablemente el mas importante,
el mas representativo y el de mayor uso sigue
siendo el ácido acetilsalicílico o la aspirina.
- El diflunisal.
- Los salicilatos de sodio, de calcio, de colina y
magnesio.
Dentro de los derivados del ácido acético tenemos:
La indometacina.
El sulindac.
La tolmetina.
El diclofenaco.
El quetorolato.
Estos 2 fármacos, la aspirina, o sea el ácido
acetilsalicílico y la indometacina sirven de patrón
de comparación para cualquiera de los fármacos o
antiinflamatorio que se quiera introducir en el
mercado.
Dentro de los derivados del ácido propionico, esto
es un grupo muy importante que a crecido en los
últimos años en la investigación de
antiinflamatorios, y para muchos este es el grupo
que tiene menor numero de reacciones adversas o
efectos secundarios a nivel del tracto digestivo que
es lo mas importante como vamos a ver. Aquí
tenemos:
El ibuprofeno.
El naproxeno.
El fenoprofeno.
El quetoprofeno.
El flurbiprofeno.
Y aquí tenemos los derivados del ácido fenamico:
* El ácido mefenamico.
* El ácido meclofenamico.
* El ácido flufenamico.
Y en otro tenemos los derivados del ácido enolico,
dentro de los que están:
Las pirazolonas, a estas pertenece por supuesto la
dipirona, el betamizol o sea la antalgina, cuyo
efecto antiinflamatorio no es tan potente como este
derivado que es la Fenilbutazona, sin embargo
estos antiinflamatorios derivados de este grupo son
de muy poco uso por su efecto toxico, pero podría
utilizarse en algun tipo de patología inflamatoria
grave como por ejemplo en problemas de la
columna o en relaciones con artritis reumatoidea.
Los oxicanes, los piroxicanes y el meroxicam,
todos los otros están aquí en este grupo de los
oxicams.
Los bandecoxid que son los últimos fármacos
inhibidores específicos de la ciclooxigenasa 2.
CLASIFICACION:
SEGÚN LA ACTIVIDAD DE LAS
CICLOOXIGENASAS:
Todo lo anterior es una forma de clasificación de
los antinflamatorios, ahí tienen otra forma de
clasificación en relación a la forma como inhiben a
la Ciclooxigenasa.
Tenemos un primer grupo al que pertenecen la
mayoría de los antiinflamatorios no esteroideos, y
cuando habamos hoy, y en todo el mundo cuando
hablan de antiinflamatorios no esteroideos se habla
de AINES, los AINES son los antiinflamatorios no
esteroideos.
La mayoría de ellos están en este grupo, son
inhibidores no específicos de la Ciclooxigenasa.
En este momento se reconocen 3 isoformas de
ciclooxigenasa:
COX 1.
COX 2.
2 AEMH - SMP
COX 3, esta tiene menos interés desde el punto de
vista terapéutico y parece ser que actúa sobre todo
a nivel del sistema nervioso central.
Aquí hemos puesto algunos de los nombres, pero
la mayoría de ellos están incluidos acá.
Los inhibidores específicos de la COX 1, es decir
aquellos que a menor concentración inhiben la
COX 1, y a mayor concentración por supuesto
inhiben las 2 COX, la más importante es la
aspirina.
Los inhibidores COX 2 preferenciales quiere decir
que las dosis necesarias para inhibir a las COX 2
son mas o menos de 10 a 100 veces menores que
la que se necesita para inhibir a la COX 1, es decir
supongamos que con 10mg inhiben al COX 2, para
inhibir COX 1 se necesita mas o menos 100 mg, se
necesita mas dosis para inhibir la COX 1, por eso
son inhibidores preferenciales de la COX 2, esto
quiere decir que para la COX 1 se necesita mucha
dosis mas.
Y los COX 2 específicos para inhibir la COX 1,
necesitan dosis mas o menos 1000 veces mayor,
tanto en las dosis que utilizamos en terapéutica no
se alcanzan para la inhibición de COX 1 con este
grupo, por eso se llaman COX 2 específicos, los
otros son COX 2 preferenciales.
De repente acá donde esta la aspirina ustedes
podrían agregar el piroxicam, el piroxicam es otro
fármaco que tiene mayor capacidad de inhibición
de COX 1 que de COX 2.
Entonces ya tenemos los inespecíficos que son la
mayoría, COX 1 preferencial o especifico la
aspirina y el piroxicam, los 2; COX 2
preferenciales inhiben mas COX 2, para inhibir
COX 1 necesitan dosis 10 veces mayor, hasta 100
veces mayor; y las COX 2 específicos inhiben mas
COX 2, y para inhibir COX 1 necesitan hasta mil
veces mas de dosis del fármaco, de tal manera que
cuando se utilizan uno casi podría asegurar de que
están inhibiendo solo COX 2, después vamos a ver
la importancia de inhibir COX 2 o COX 1.
SEGÚN EL TIEMPO DE VIDA MEDIA:
Otra manera de clasificar a los AINES y que tiene
interés desde el punto de vista terapéutico es este,
de acuerdo al tiempo de vida madia de los
fármacos.
¿Y porque es importante?
Porque eso les va indicar con que frecuencia deben
de administrar el fármaco.
Entonces tenemos con un tiempo de vida media
menor de 6 horas:
Diclofenaco, Indometacina, Ketorolaco,
Acetaminofén, Salicilatos, Fenamatos, Ibuprofeno,
Ketoprofeno.
Su tiempo medio de eliminación de los salicilatos,
o sea su cinética depende de la dosis, en dosis altas
los salicilatos tienen un tiempo de vida media por
encima de 15 horas, o sea se hacen como si fueran
de efecto prolongado.
De 6 a 12 horas tenemos:
Celecoxib, Salicilatos, Etodolaco.
Más de 12 horas:
Sulindaco, Piroxicam, Naproxeno, Nabumetona,
Rofecoxib, Oxaprozina, Meloxicam.
Entonces si ustedes combinan el tiempo de vida
media de los fármacos mas su capacidad de
inhibición de una u otra de las COX pueden
seleccionar de acuerdo a la patología que es lo que
van a administrar, sin embargo la mayoría de estos
fármacos tienen unas propiedades comunes como
vamos ver rápidamente.
ACCIONES FARMACOLOGICAS E cuando eso no es posible se cierra
INDICACIONES TERAPEUTICAS:
Por ejemplo todos los AINES se caracterizan por
tener por lo menos estos 3 efectos farmacológicos:
Antiinflamatorios.
Analgésicos.
Antipiréticos.
Los mecanismos de la analgesia, la fiebre y la
inflamación están muy íntimamente relacionados
incluso desde el punto de vista de los fenómenos
inmunológicos.
Entonces como consecuencia de estos efectos:
Antiinflamatorios, analgésicos o antipiréticos
pueden utilizarse en el tratamiento de
enfermedades que cursan con algunos de esos
procesos, por ejemplo en la fiebre reumática, en la
artritis reumatoidea, en la osteoartritis, en la
espondilitis anquilosante, esto es uno de los casos
serios en la cual podría utilizarse por ejemplo los
derivados pirazolonicos en el tratamiento de la
Espondilitis Anquilosante, en otras patologías la
fenilbutazona prácticamente no se utilizan por sus
efectos secundarios; además tenemos cefaleas,
fiebre, mialgias, dismenorreas.
Entonces esos son más o menos los usos que se le
da a los antiinflamatorios en razón a los efectos
que hemos mencionado.
A estos 3 efectos habría que agregar uno mas que
es el efecto antiagregante plaquetario, pero este
efecto es casi diría yo exclusivo de los inhibidores
COX 1, y en terapéutica uno de los pocos
fármacos, quizás el único que se utiliza como
3 AEMH - SMP
antiagregario plaquetario, es decir buscando ese
efecto es el ácido acetilsalicílico o sea la aspirina,
entonces por ese antiagregante plaquetario se les
utiliza en el tratamiento de las trombosis
coronarias, accidentes cerebro vasculares, en el
cierre del conducto arterioso, bueno el cierre del
conducto arterioso no esta en relación con el
antiagregante plaquetario, en el otro si, en el
Síndrome de Barther, como queratoliticos sobre
todo en el tratamiento de las verrugas sobre todo
se utiliza mucho los salicilatos.
El cierre del conducto arterioso esta en relación
mas a la capacidad que tiene de inhibir a las
prostaglandinas, la prostaglandina mantiene
permeable el ductus arterioso, ustedes saber que
después del nacimiento normalmente comienza a
cerrarse, pero a veces persiste, y uno puede
cerrarle médicamente utilizando los
antiinflamatorios no esteroideos,
fundamentalmente utilizan la indometacina, y
quirúrgicamente, o sea se opera y se liga el
conducto, pero el efecto en la utilización en el
cierre del conducto arterioso esta en relación al
efecto inhibidor de la ciclooxigenasa, disminución
de producción de las prostaglandinas.
INTERACCIONES:
Todos estos fármacos tienen algunas características
que son comunes para todos ellos, por ejemplo:
Disminuye el efecto antihipertensivo de varios
fármacos, entre ellos los diuréticos, los
betabloqueadores, etc.
Aumentan los efectos de anticoagulantes.
¿Y porque tienen efectos mas o menos
parecidos?
Los AINES se caracterizan por tener una gran
capacidad de fijación o de ligazón a las proteínas
sanguíneas, cuando se absorben se van a ligar en
un porcentaje por encima del 80 y algunos hasta el
95% a las proteínas.
Y a parte de la capacidad de ligazón tienen una
gran afinidad por las proteínas, de tal manera que
cuando hay otros fármacos que también se ligan a
las proteínas, entonces compiten, el que tiene
mayor afinidad es el que liga y el otro se libera,
entonces uno de esos fármacos también son los
anticoagulantes orales, entonces los
anticoagulantes orales son desplazados y de esa
manera potencian el efecto de los anticoagulantes
orales.
Disminuye la agregación plaquetaria, que ya
hemos mencionado.
Potencian el efecto del oro y de los esteroides
porque también tienen efecto antiinflamatorio.
Potencian los efectos del metrotexate, del
probenecid.
Potencian los diuréticos ahorradores de potasio.
Potencian a los hipoglicemiantes orales, este
mecanismo es muy parecido al de los
anticoagulantes orales, lo único que hacen es
desplazarlos de las proteínas y la fracción libre de
los hipoglicemiantes orales o de los
anticoagulantes orales se incrementa y de esta
manera el efecto es mayor de estos fármacos.
Entonces tenemos algunas características generales
desde el punto de vista farmacocinetico de este
grupo de fármacos:
- Se absorben muy bien por el tracto digestivo.
- Una vez absorbidos tienen una gran afinidad por
las proteínas plasmáticas, se fijan a las proteínas
plasmáticas en porcentajes superiores al 80%,
entonces eso hace que tengan una gran capacidad
de interacciones farmacológicas con otro grupo de
fármacos.
EFECTOS COLATERALES COMUNES:
Los efectos colaterales deben de considerarse para
todos iguales, es decir desde el punto de vista
cualitativo, pero desde el punto de vista
cuantitativo si hay diferencias, con algunos
fármacos son mucho mas frecuentes que con otros,
y la mayoría de los efectos secundarios dependen
del aparato digestivo, por ejemplo en ellos la
indometacina se presenta con mayor frecuencia los
efectos secundarios hasta el 25%, o sea la ¼ parte
de pacientes que están consumiendo Indometacina
presentan algunos efectos secundarios, y hay un
porcentaje incluso que los efectos secundarios son
tan intensos que hay que suspenderla del
tratamiento.
Entonces los efectos colaterales deben de
considerarse parecidos, son severos o problema de estos fármacos no es la ulcera, sino la
impredecibles, esto de impredecibles es también
un poco relativo, hoy día ya hay factores de riesgo
para el uso de los antiinflamatorios que los vamos
a ver posteriormente.
¿Quiénes son los factores que tienen mayor
riesgo de presentar efectos secundarios con los
AINES?
Hay algunos pacientes que se sienten mejor con un
fármaco de este grupo que con otro a pesar de que
tienen el mismo cuadro clínico, eso esta en
relación probablemente a la respuesta del paciente;
por ejemplo un cuadro reumático, un paciente
puede decir: Yo tolero mejor la Indometacina por
4 AEMH - SMP
decirles, el otro dice: Y o tolero mejor el
ibuprofeno, el otro dice: Y prefiero el Fenoxilato
por ejemplo, entonces para cada paciente refieren
mejor uno u otro de los fármacos, pero el medico
es que luego va decidir que fármaco le va dar
teniendo en cuenta las características del paciente,
los factores de riesgo del paciente, la patología del
paciente, y por supuesto el estado funcional de 2
órganos que son el hígado y el riñón.
¿Porque?
Porque son los 2 órganos principales en la
eliminación de fármacos, o por biotransformación
o por excreción, una vez que hay
biotransformación pierden el efecto, por eso es que
la eliminación de fármacos comprende la
biotransformación y la excreción que en la
mayoría de los casos es por el riñón; algunos
fármacos pueden eliminarse o excretarse a través
de la piel, a través de las heces, a través de la
Respiración como los anestésicos generales.
Los efectos mas frecuentes hemos dicho que están
en el tracto gastrodigestivo.
¿Cuáles son?
Las dispepsias.
Dolor epigástrico.
Las nauseas.
Los vómitos.
Flatulencias.
Calambres abdominales.
Ulceras pepticas.
Hemorragias., estos dos últimos ya son mas
graves.
Por ejemplo los pacientes que ingieren aspirina
entre el 20 6y 60% presentan por lo menos las
manifestaciones leves; las manifestaciones graves
pueden variar entre el 5 y el 10%, y lo mas grave
esta en e sangrado por ejemplo de una hemorragia
digestiva, hemorragia digestiva por AINES, el
ulcera es un solo lugar donde la mucosa esta
alterada y sangra, entonces esto produce gastritis
hemorrágica de tal manera que toda la mucosa
gástrica sangra, hoy día se ve menos porque la
terapia es un poco mas racional, las dosis se
establecen mejor, pero yo he tenido la oportunidad
de ver pacientes en que había que sacarles todo el
estomago porque tenían una hemorragia digestiva
porque todo el estomago estaba sangrando y era
una hemorragia masiva, y la única manera de
evitar que muera el paciente era extirpándole el
estomago, hoy día no se ve tanto, pero hay que
tener en cuenta eso.
Y luego los otros casos graves de patología con
efectos secundarios esta a nivel del riñón. Necrosis
Tubular y con algunos fármacos como por ejemplo
el Acetaminofen las lesiones a nivel del hígado, la
muerte con acetaminofen se produce por
insuficiencia hepática debido a dosis, pero por
supuesto dosis muy altas que no se llegan a
terapéutica, solo serian con intentos de suicidio, o
sea en aquel que quiera matarse, por encima de
20gr de acetaminofen, pero nadie, a menos que no
sepa pues que quiera matarse va utilizar
acetaminofen porque hay otros fármacos que son
mucho mas tóxicos que necesitan pequeñísimas
cantidades y lo van a matar, por ejemplo el cianuro
es uno de ellos que ustedes ya lo han visto en la
practica, pero de todas maneras es importante que
puedan ver esas alteraciones.
EFECTOS DE LAS PG2 EN EL TRACTO
GASTROINTESTINAL:
Aquí tienen el efecto de las prostaglandinas sobre
el tracto digestivo y que al bloquear estos fármacos
pueden producir lesiones, yo les decía que es
importante COX 1 y COX 2.
¿Porque?
Porque se Ha sostenido que la COX 1 es
constitutiva, es decir que tiene un rol fisiológico en
el organismo, y en el tracto digestivo en general
aumenta la motilidad intestinal, además de la
inhibición de la acidez gástrica basal y estimulada,
prevención de las ulceras pepticas experimentales,
ejercen un fenómeno de citoproteccion, es decir las
prostaglandinas impiden que se lesionen la
mucosa, impiden que se forme la ulcera, impiden
que sangre, incluso este sistema de Citoproteccion
esta también en relación con la mejora de la
circulación a nivel de la mucosa gástrica, por
supuesto el oxido nítrico regula la circulación a ese
nivel.
Entonces si se dan todos estos fármacos se bloquea
todo ello y al bloquearse se producen las lesiones
en la mucosa gástrica, hay muchos que han
sostenido que toda lesión gástrica es debida a este
bloqueo de la COX 1 a nivel gástrico, hoy día se
sabe que no es así porque si se utilizan los COX 2
específicos hay también lesión de la mucosa
gástrica, hay también sangrado incluso en la
mucosa gástrica, pero no en el porcentaje que se
presentaron este.
Y hoy día se sabe que la COX 2 que se decía que
era inducible, que la COX 1 era constitutiva hoy
día se sabe que ambas pueden ser constitutivas e
inducidas en algunos casos, por ejemplo en la
5 AEMH - SMP
COX 2 es constitutiva a nivel del endometrio y a
nivel del ovario, o sea ahí cumple un rol
importante la COX 2, y también cumple un rol
importante la COX 2 a nivel renal, por eso es que
los COX 2 específicos pueden producir también
alteraciones renales por disminución de las
prostaglandinas.
RENALES:
¿A nivel del riñón que hacen las
prostaglandinas?
Las prostaglandinas sobre todo la E2 produce la
autorregulación del flujo renal, modulación de la
liberación de la renina, regulación de la absorción
de agua yt sodio, como el bloqueo de estos efectos
puede producir Hipertensión, puede producir
azoemia con disminución del volumen de orina, o
sea Oliguria, puede haber insuficiencia renal
aguda, hiponatremia, edema, necrosis papilar,
nefritis intersticial y el síndrome nefrotico, o sea
estas son las alteraciones mucho mas graves que
pueden presentarse a nivel renal.
Pero lo más frecuente es a nivel del tracto
digestivo, acá seria ya un tratamiento prolongado
con dosis altas que pueden producir alteraciones a
nivel renal.
HIPERSENSIBILIDAD:
Dentro de las reacciones que hay, fíjense son las
reacciones de Hipersensibilidad, o sea la reacción
alérgica, recuerden que las reacciones alérgicas
pueden presentarse con todos los fármacos, los
fármacos actúan como Aftenos.
¿Qué quiere decir esto?
Esto quiere decir que tiene que ligarse o unirse a
una proteína para que tenga capacidad antigénica,
o sea para que induzca la producción de
anticuerpos.
Todos los fármacos, porque no son proteínas los
fármacos se unen a las otras proteínas, por eso son
aféenos y constituyen parte del antigeno que al
unirse con la proteína son capaces de producir
anticuerpos y se produce la reacción.
Pero acá por ejemplo dice que puede exacerbar la
rinosinusitis, pólipos nasales, hay reacción cruzada
o sea la reacción alérgica, hay asma bronquial, hay
liberación de leucotrienos.
La exacerbación del asma bronquial no solamente
pude ser por una reacción alérgica, sino por
mecanismos propios de estos fármacos, creo que
ahí tenemos un slay donde van a ver COX 1 y
COX 2 y vamos a ver los efectos, pero cuando
ustedes vean la cascada del ácido araquidonico,
ven que por un lado esta la ciclooxigenasa donde
van a ir las prostaglandinas, y por otro lado la
lipooxigenasa donde están los leucotrienos,
entonces estos fármacos bloquean la
Ciclooxigenasa, no la lipooxigenasa, es como si
ustedes tuvieran un caña de agua, viene el agua y
tienen 2 ramales, se cierra este ramal, el agua se va
ir al otro lado, entonces cuando bloquea la síntesis
de Prostaglandinas por bloquear la ciclooxigenasa
la mayoría de los derivados del ácido araquidonico
van hacia la lipooxigenasa y aumenta la
producción de leucotrienos y eso puede
incrementar las reacciones alérgicas, sin que sea
una reacción antigeno anticuerpo, sino
simplemente por el mecanismo de acción de estos
fármacos.
OTRAS ALTERACIONES:
Aquí vamos a ver en el SNC:
Cefalea.
Somnolencia.
Dentro de estos fármacos el que con mayor
frecuencia produce somnolencia es la
indometacina.
Mareos.
Depresión.
Fatiga.
El ácido salicílico puede producir incluso
hiperventilación y puede producir convulsiones
porque tiene acción estimulante a nivel del SNC.
La alteración de las transaminasas va estar en 15%
Hepatitis, aquí la relación toxica a nivel del hígado
sobre todo, el acetaminofen que les había
mencionado.
- Visión borrosa.
- Cambios maculares.
- Y por supuesto en el embarazo y en la lactancia
no debe usarse.
En el embarazo sobre todo cuando se utiliza en el
ultimo trimestre, en el tercer trimestre del
embarazo.
¿Qué puede hacer?
Primero de que pueden retardar la presentación del
fármaco, entonces tenemos feto postmaduro
porque no hay producción de Prostaglandinas que
intervienen en el desencadenamiento del parto, y
además podría ser también que cuando esta
utilizando inhibidores de la COX que disminuyan
la Prostaglandinas E que es el que va mantener el
conducto arterioso abierto, entonces puede cerrarse
dentro del útero y puede producir muerte fetal a
este nivel por el cierre del ductus arterioso por
efecto simplemente bloqueante de la síntesis de
Prostaglandinas.
6 AEMH - SMP
SALICILATOS:
Farmacocinética:
Aquí tenemos los aspectos cinéticos que ya
habíamos mencionado que se absorben muy bien,
y esto corresponde prácticamente a los salicilatos
pero que se puede generalizar a todos con la doble
cinética que tienen los salicilatos.
En cuanto a la absorción desde el estomago se
están absorbiendo, y se ligan a las albúminas mas
del 95% o 90%, algunos hasta 95%.
Las propiedades acetiladoras son mayores,
aquellos que se van a ligar mas a las proteínas son
las que tienen mayor capacidad acetiladora entre
ellas esta por ejemplo la aspirina, la aspirina
produce la acetilacion irreversible de la COX 1 a
nivel de las plaquetas, por eso tiene efecto
antiagregante plaquetario.
Distribución:
Se distribuyen en todo el organismo, y el pH
influye por supuesto y en relación con el pK de los
fármacos, hasta puede alterarse el pH para la
difusión a nivel de los tejidos.
Eliminación:
En la eliminación de los salicilatos fíjense que en
dosis bajas tienen una cinética de primer orden.
¿Esto que quiere decir?
Que la eliminación es porcentual.
El tiempo media de vida es el tiempo que se
necesita para disminuir la concertación al 50% y
así va disminuyendo, pero nunca llega a eliminarse
todo porque no hay la concentración, en cambio la
eliminación de un fármaco depende por ejemplo
de la eliminación constante, y dicen: En la primera
hora se eliminan 50mg, en la otra 50mg, y en la
otra 50mg llega un momento en que ya no hay, ese
es de orden cero, eso solamente va ser cuando las
dosis son altas.
Interaccionan con todo lo que hemos mencionado
ahí.
Vida Media:
La vida media fíjense varia de 3 a 4 horas en dosis
bajas, pero pueden ser hasta en 16 horas cuando
las dosis son altas.
¿Por qué?
Porque va variar la cinética de eliminación.
DIAP 13
Aquí tienen las 2 COX, la COX 1 y la COX 2 y
algunas diferencias que se les ha atribuido.
A partir del ácido araquidonico donde van a actuar
la COX 1 y COX 2, y van a producirse por
supuesto las prostaglandinas, aquí se ha sostenido
que la COX 1 es constitutiva, eso quiere decir que
cumple un rol fisiológico.
¿Dónde?
En el estomago, en las plaquetas y en el riñón.
¿Qué se produce en las plaquetas?
Se produce el tromboxano, si se bloquea la COX 1
no hay tromboxano, el tromboxano es agregante
plaquetario y vasoconstrictor; el oponente del
tromboxano se produce a nivel del endotelio de los
vasos y este es oxido nítrico y también la
prostaciclina que se producen a este nivel, pero en
relación con la COX es la prostaciclina;
fisiológicamente el oxido nítrico es el
vasodilatador.
¿Quiénes bloquean a la COX 1?
Todos los fármacos que hemos mencionado sobre
todo los inespecíficos y los específicos de COX 1
bloquean la aspirina que esta acá y la
indometacina; y la COX 2 se dice que es inducida
es decir que se produce por algún estimulo sobre
todo estímulos inflamatorios o estímulos
infecciosos, pero también ya les he dicho que hay
la COX 2 que es constitutiva a nivel del ovario y a
nivel del endometrio, o sea que no es cierto que
una es exclusiva.
¿Quiénes van a bloquear acá?
Igual todos estos fármacos, los inhibidores
específicos de la COX bloquean a las 2, los
inhibidores específicos de la COX 2 bloquean
fundamentalmente a esta enzima en las
concentraciones que se utilizan para terapéutica, y
en dosis muy altas pueden inhibir también a la
COX 1.
ANALGESICOS NO OPIOIDES Y AINES:
Mecanismos de Acción Periféricos Propuestos:
Bien, ahí tienen algunos mecanismos de acción
antiinflamatoria y analgésica de los analgésicos no
opioides, que aquí les he mencionado a ustedes
como antiinflamatorios, pero estos fármacos
hemos dicho también que tienen acción analgésica,
y cuando clasificamos a los analgésicos los
hacemos en opioides y en no opioides recuerden
que conversamos con ustedes, en los no opioides
están los AINES, los coadyuvantes, están los
fisiopatogenicos, o sea los antiespasmódicos para
el dolor de tipo visceral y la genoterapia que
todavía no esta desarrollada.
¿Entonces como es la acción de estos fármacos?
Bloqueo de la ciclooxigenasa y disminución de
prostaglandinas, durante mucho años desde los
trabajos de Being como les decía yo se pensó que
este era el efecto mas importante, y se consideraba
7 AEMH - SMP
como el mecanismo de acción antiinflamatorio el
bloqueo de la ciclooxigenasa, hoy día se sabe que
si es importante, pero no es todo, porque no hay
una relación entre la inhibición de la síntesis de
prostaglandinas y el grado de bloqueo de la COX y
el efecto antiinflamatorio, utilizamos dosis que
bloquean e ciento por ciento de la producción de la
COX y todavía incrementado la dosis aumentamos
todavía su efecto antiinflamatorio, o sea no hay
una relación directa entre uno y otro.
La interferencia con la activación de
neutrofilos, esto vamos a ver en los mecanismos
actuales la importancia que tiene.
Estimulación de la vía del oxido nítrico a través
del AMPc.
El bloqueo de la actividad adrenergica.
La inhibición de las citoquinas.
Inhibición de la actividad del receptor.
O sea hay varios mecanismos por la que este grupo
de fármacos actúa como analgésico, pero su acción
antiinflamatoria probablemente esta en relación de
los 2 mecanismos anteriores, la ciclooxigenasa y
se piensa que más importante es a nivel de la
activación de los neutrofilos, a nivel del factor
nuclear Kb como vamos a ver.
DIAP 15
Y aquí tienen ustedes que todo el organismo esta
en parte, aquí tienen los 2 sistemas: El simpático, o
sea a través de la adenilciclasa y el parasimpático a
través de la Guanilciclasa; aquí la producción de
AMPc, acá el CMPC, y acá tengo los nociceptores
que van a ser activados o no por algunos de los 2
sistemas, normalmente esta en equilibrio, pero este
equilibrio se puede romper como por ejemplo de
los estímulos nocivos, o por la bradicinina, por las
prostaglandinas que hacen que haya una
disminución del AMPc, entonces si hay una
disminución del AMPc me esta indicando de que
hay una disminución de la actividad de la
adenilciclasa, entonces eso hace que se produzca
dolor.
¿Y quien bloquea la acción de las
prostaglandinas que hemos mencionado?
Los AINES, aquí hemos considerado a la Dipirona
y al diclofenaco, pero en general aquí podemos
decir los AINES.
En el otro lado si no administramos estos
fármacos, este sistema se desequilibra, se produce
un descenso de esta parte de acá hacia esta parte y
lo que se produce es dolor o incremento del dolor,
por eso ahí dice algesia o hiperalgesia.
En el otro lado fíjense la Dipirona y el diclofenaco
no solamente actúan a este nivel, sino también
activando la vía del oxido nítrico, estos trabajos de
la vía del oxido nítrico han sido muy bien
estudiados en forma permanente por S.H. Ferreira
uno de los colaboradores de Being, un Brasileño
que le a dado mucha importancia a esto, y ha visto
que hay un incremento de la actividad del oxido
nítrico, y de esa manera disminuye el dolor, o sea
se equilibran los sistemas.
MECANISMOS DE ACCION
ANTIINFLAMATORIA:
¿Cuáles son los mecanismos actuales que se
sostienen para la acción de los
antiinflamatorios?
Hoy día se les esta dando mucha importancia a
este factor nuclear Kb.
¿En que consiste este factor?
Esta formado por varias proteínas que han sido
caracterizadas, o sea se han identificado estas
proteínas y que son activados por diferentes
estímulos, pueden ser por citoquinas, pueden ser
por Proteína Kinasa C, puede ser por virus, por
agentes oxidantes, todos ellos pueden activar a este
factor nuclear Kb.
¿Y que hace ese factor Kb?
Regula la expresión de muchos genes que están
comprometidos en la respuestas inflamatoria y en
la respuesta inmune, por eso les decía de que había
una intima relación entre la inmunologia y la
inflamación, la respuesta inmunológica y la
respuesta inflamatoria, hay una interacción de
todos los mediadores.
Entonces actúan en genes para citoquinas
proinflamatorias, cuando se a activado este factor
entonces se expresan los genes que a posterior va
significar una mayor cantidad de citoquinas
proinflamatorias, mayor cantidad de
enzimoquinas, enzimas que generan mediadores de
la inflamación, inmurreceptores o moléculas de
adhesión que son claves en el reclutamiento de
leucocitos en el sitio de la inflamación, entonces
todos estos efectos son consecuencia de este factor
nuclear.
Entonces cualquier sustancia que impida la
activación de este factor nuclear impedirá todo
este proceso, o sea bloqueara el proceso
inflamatorio.
La activación del factor nuclear Kb conlleva al
aumento coordinado de la expresión de genes cuyo
producto median la inflamación y la respuesta
inmune a la vez.
8 AEMH - SMP
Las selectinas, las integrinas, la interleuquina 8, el
factor de necrosis tumoral, y activan y reclutan
también los neutrofilos.
Y ahora veamos como es la activación de los
neutrofilos.
Cuando hay un factor agresor, en este caso se ha
considerado por ejemplo las endotoxinas, las
endotoxinas no son mas que lipopolisacaridos,
pero pueden ser otros también los factores
agresores, estas endotoxinas van a actuar
aumentando la producción del factor FNT que a su
vez va activar a los neutrofilos, pero los
neutrofilos también pueden ser activados por la
interleuquina 8 como hemos visto, las citoquinas
quimotacticas que están aumentadas, o sea han
comenzado a producirse por la activación del
factor nuclear Kb que llevan a la expresión de
genes que aumentan estas sustancias, entonces eso
hace que se activen los neutrofilos, y como
consecuencia de la activación de los neutrofilos
hay inducción de ciclooxigenasa, inducción de
lipoxigenasa, activación de los leucocitos T y D,
hay aumento de otras citocinas como las
interleuquinas 2, 6, 8, el factor estimulante de
colonias de granulocitos y monolitos; y hay un
aumento de la expresión de otros tipos de genes.
Pero estos mismos fenómenos que hemos
mencionado acá pueden ser producidos también
directamente por la Interleuqiuna sin necesidad de
activación de neutrofilos, pero con esto nos esta
indicando que la activación de neutrofilos es un
paso importante para el proceso inflamatorio.
Entonces si alguna sustancia inhibe o impide la
activación de neutrofilos va bloquear también,
toda esta parte inferior va desaparecer, va estar
bloqueado porque los neutrofilos no se activan.
¿Y quienes van a impedir la activación de los
Neutrofilos?
Los AINES, y por supuesto que los
glucocorticoides también tienen un mecanismo de
acción, recuerden que los glucocortidoides son los
antiinflamatorios mas potentes que existen, mucho
mas potentes que los AINES, pero solo deberían
utilizarse en el caso en que los AINES no puedan
utilizarse, están contraindicados o que se requiera
un efecto mayor del fármaco.
EFECTOS SECUNDARIOS:
Aquí tienen algunos efectos secundarios
fundamentalmente se refieren a las Pirozolonas
donde están la Agranulocitosis, la neutropenia, la
trombocitopenia, la púrpura trombotica, como
ustedes ven son cuadros fundamentalmente
dependiendo del efecto toxico a nivel de la medula
Hubo una época donde se hizo una campaña
tremenda contra la antalgina que producía aplasia
medular, esto por supuesto es un problema de
laboratorios.
¿Quiénes estaban en contra de ellos?
Por un lado los productores de Acetaminofen, y
por otro lado los de la aspirina porque son los de la
competencia, incluso eso llego al extremo de que
el acetaminofen que en los Estados Unidos uno de
los nombres comerciales es el tailenon que se
presentaba en cápsulas y en el laboratorio en forma
criminal alguien abrió las cápsulas y puso cianuro
en las cápsulas y hubo una intoxicación y muerte
de mucha gente, entonces a partir de esa época el
tailenon ya no se presenta en cápsulas, sino en
tabletas para evitar ese tipo de maniobras.
Otro de los cuadros graves que puede presentarse
es el Síndrome Nefrotico que ya lo hemos
mencionado, Neuritis Óptica, retensión de sodio,
ulceras de la boca.
CONTRAINDICACIONES:
¿En que casos esta contraindicado?
- En la Hipertensión arterial.
¿Porque?
Porque favorecen a la retensión de sodio y agua e
incrementan la bolemia.
Además esta contraindicado en:
- Insuficiencia Cardiaca.
- Enfermedades Renales.
- Enfermedades Hepáticas.
Y una recomendación es que no debería usarse
como primera elección, y esto se refiere
fundamentalmente como les digo al grupo de las
Pirasolonas.
EVENTOS ADVERSOS ASOCIADOS CON
AINES:
De más a menos.
¿Cual es lo que se presenta con mayor
frecuencia?
Las dispepsias, creo que todos ustedes han
ingerido en algún momento una aspirina, y si lo
toman en ayunas inmediatamente sienten una
especie de ardor y malestar en el epigastrio, eso es
una Epigastralgia, una dispepsia.
Sangrado digestivo o ulceración.
Insuficiencia Renal.
Cefalea, confusión, depresión.
Hepatitis.
Rash.
Brocoespasmo.
9 AEMH - SMP
Entonces las menos frecuentes felizmente son las
que están en la parte baja, pero acuérdense que los
broncoespasmos pueden ser mucho mas frecuentes
en sujetos asmáticos, incluso pueden estar
asintomático, son asmáticos asintomático, pueden
desencadenar cuadros de asma simplemente por
este fenómeno de broncoespasmo que lo había
mencionado debido al bloqueo de la
ciclooxigenasa y mayor derivación de los
productos hacia la lipooxigenasa.
FACTORES DE RIESGO PARA AINES:
Y esto es lo que les mencionaba que son los
factores de riesgo, antes se decía que no pude
predecirse los efectos y que son mas o menos
iguales en todos, no; porque hay factores de riesgo,
en quienes se presentan con mayor frecuencia y
que el medico tiene que saberlos.
¿Y quienes son?
Los pacientes de edad avanzada, en ellos incluso
porque la función renal esta disminuida, la reserva
es mucho menor.
Los que tienen historia de ulcera peptica o
cuadros gastrointestinales, eso tiene un fondo,
una patología a ese nivel que puede ser
incrementada por los AINES.
Enfermedad cardiovascular, hemos visto que la
Hipertensión Arterial se incrementa, pero en esto
de la enfermedad cardiovascular hay que tener en
cuenta sobre todo a los COX 2 específicos, se ha
visto que los COX 2 específicos disminuyen la
incidencia de sangrado digestivo, pero aumentan
los accidentes vasculares.
¿Y porque aumentan los accidentes vasculares?
Porque hemos dicho que hay 2 componentes que
se oponen, uno de ellos es el tromboxano que
depende de la COX 1 a nivel plaquetario, y el otro
es la prostaciclina que esta a nivel de los vasos y
que depende de la COX 2, entonces la COX 2
bloquea o disminuye la prostaciclina, pero no
disminuye el tromboxano, entonces el tromboxano
actúa mayormente, hay mayor agregación
plaquetaria, hay mayor vasoconstricción, y los
accidentes cerebros vasculares se incrementan, por
eso es que se recomienda a aquellos pacientes que
están con tratamiento con COX 2 específicos se
asocien un tratamiento antiagregante plaquetario o
antitrombotico que pueden ser anticoagulantes o
aspirinas en dosis muy bajas.
Historia de dispepsia relacionada con AINEs.
Uso frecuente de bloq. H-2 de la histamina
porque significa de que tienen procesos digestivos,
generalmente de tipo ulceroso, que disminuyen la
secreción gástrica, para eso utilizan los
bloqueadores H2; o antiácidos por dispep.
Marcadas molestias relacionadas con artritis,
esto porque estas personas están usando
frecuentemente los AINES, y hay estudios que
demuestran que si a cualquiera de nosotros nos
someten a una dieta baja de carne o sin carne 3
días, y nos dosan sangre en heces es negativo, pero
si nos dan aspirina comienzan a eliminarse sangre
por la orina en cantidades pequeñas, eso es lo que
se llama sangre oculta, porque cuando ya hay
hemorragia masiva, entonces el paciente esta con
deposiciones negras, parece que hubiera comido
carbón, esto es porque esta sangrando
masivamente, pero en este caso es oculta, o sea no
se ve la sangre, pero si se puede detectar por
determinados exámenes.
Uso frecuente de corticoides; dosis altas de
AINEs.
Terapia prolongada con AINEs; tabaco.
Uso de anticoagulantes; alcoholismo; H. pylori
El licor es un socio de primera línea para los
secundarios con los AINES, es decir se van a
potenciar mutuamente los efectos a nivel de la
mucosa gástrica.
El uso de anticoagulantes; y este germen que es
una bacteria que se cree que esta en relación con la
producción de ulcera y también con cáncer
gástrico, incluso hoy en día se detecta esta bacteria
y se le da tratamiento al paciente con antibióticos.
PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES
GASTROINTESTINALES POR AINES
Uso de analgésicos alternativos en lo posible por
ejemplo el acetaminofen usada en vez de una
aspirina si es que es por dolor nada mas, porque
como antiinflamatorio el acetaminofen no tiene
efecto importante.
Usar dosis terapéuticas mínimas de AINES, esto
es lo ideal en la terapéutica, de que se establezcan
la dosis efectiva mínima de cada fármaco, pero eso
presupone que ustedes tengan que comenzar con
dosis muy bajas e ir aumentando la dosis, significa
que constantemente estarían en contacto con el
paciente para ver en que momento están
alcanzando sus efectos, en la practica diaria es casi
imposible hacer eso, entonces lo que se hace es dar
dosis referenciales, o sea dar entre eso y otro, pero
siempre es importante observar al paciente por la
posibilidad de efectos secundarios.
Identificar los factores de riesgo, que ya hemos
mencionado, o sea gástricos y renales.
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En pacientes de riesgo por ejemplo de riesgo a
nivel de la mucosa gástrica por ejemplo aquellos
pacientes ulcerosos o que consume bloqueadores
H2 o lo que fuere y tienen la necesidad de utilizar
un AINES, indicar:
Gastroprotección que se va hacer con misoprostol
que es una prostaglandina semisintetica, con
bloqueadores H-2 o con inhibidores de bomba de
protones.
O utilizar los inhibidores COX 2 selectivos con los
cuales van a disminuir las posibilidades de
complicaciones a nivel gástrico, pero acuérdense
de que esto tendrán que elegirlo si es que no tienen
alteraciones vasculares, no tienen antecedentes por
ejemplo de trombosis cerebral, de infarto cardiaco,
y todos ellos, porque en esos riesgos de los COX 2
selectivos es mucho mayor.
PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES
RENALES POR AINES:
- Uso de analgésicos alternativos, no ASA
acetilada.
- Usar dosis terapéuticas mínimas.
- Determinar creatinina basal, esto es
importante, en un paciente normal por lo menos
hay que hacerle una vez al año una determinación
de creatinina si va estar utilizando AINES, pero en
aquellos que tienen función renal disminuida por
lo menos hay que hacerles cada 6 meses o
dependiendo del grado de disfunción renal, y por
supuesto habrán algunos caos en el que no se va
utilizar los AINES.
- Identificar factores de riesgo renal.
- En pacientes de riesgo controlar frecuentemente
la PA, electrolitos, creatinina y volumen urinario
que les va dar una voz de alarma cuando se esta
presentando algunos efectos secundarios a nivel
del riñón.
- En pacientes de bajo riesgo o sin riesgo:
control periódico por lo menos como les decía una
vez al año de creatinina.
PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES EN
PACIENTES EN TRATAMIENTO CON
AINES COX- 2 SELECTIVOS:
Fundamentalmente las complicaciones son de
orden vascular, hay una incidencia de infartos, de
trombosis.
Entonces en primer lugar los pacientes que tienen
antecedentes tromboticos no deben utilizar AINES
COX 2 selectivos.
Asociar dosis bajas de Aspirina u otro
antiagregante plaquetario, puede ser un
anticoagulante por ejemplo del tipo de las
AEMH - SMP
cumadinas, pero lo mas frecuente es usar la
aspirina, hay estudios que demuestran en forma
indudable que el uso de aspirina en dosis bajas
disminuye la incidencia de accidentes vasculares y
de muerte en pacientes por infarto cardiaco,
disminuye significativamente la mortalidad en el
infarto cardiaco.
También se han demostrado y hay muchos
estudios también que los AINES sobre todo con la
aspirina disminuyen la incidencia de cáncer de
colon, parece que esto esta en relación a la COX 2,
y que la COX 2 estaría relacionada con el
mecanismo de la apoptosis, entonces inhibiría a la
apoptosis, al bloquear la COX 2 la apoptosis
nuevamente se reinicia y sigue produciendo la
muerte programada de las células que es una
alteración a nivel del cáncer.
Entonces en los AINES hay una cosa importante:
El efecto antiagregante plaquetario se produce en
dosis muy bajas, por ejemplo la aspirina se
recomienda simplemente con 100mg diarios o
interdiarios.
¿Porque?
Porque la aspirina bloquea irreversiblemente a la
COX 2 de las plaquetas, eso quiere decir que su
efecto va durar todo el tiempo que se requiere para
sintetizarse nuevas plaquetas, entonces no se
requiere dosis altas.
El efecto analgésico requiere de dosis mayores que
son entre 500 a 2 gramos y la dosis
antiinflamatoria es mucho mayor, esta entre 3 y 5
gramos, o sea la dosis varia en cada uno de ellos.
Bien yo creo que con eso terminamos la parte de
los antiinflamatorios, ahí nos quedamos, si tienen
alguna pregunta, alguna aclaración.

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