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ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

Dr .Castañeda

Vamos a continuar con las clases de Farmacología Los paraaminofenoles o del amino parafenol:
revisando lo correspondiente a los Fenacetina.
antiinflamatorios no esteroideos. Acetaminofen.
El grupo de fármacos más importante con efecto Los fármacos más utilizados en el tratamiento de
antiinflamatorio esta constituido por los esteroides, la artritis reumatoide que incluyen:
y hay 2 grupos: Las sales de oro que tienen un mecanismo
- Esteroideos, este grupo se refiere a los totalmente diferente.
glucocorticoides fundamentalmente. Los inmunosupresores.
- Los no esteroideos, aquí tenemos 2 grupos de La penicilamina.
fármacos, en esta clasificación no se si todavía es El levamisol.
vigente, pero esta relacionada con la capacidad de Cloroquina.
inhibición de la síntesis de las prostaglandinas, Hidroxicloroquina.
esto se baso en los estudios publicados por Beile, Y los agentes antigotosos, entre los que están:
pero los estudios fueron realizados por 2 La colchisina.
latinoamericanos, uno centroamericano que era El allopurinol, cuyo mecanismo de acción es
Moncada y un brasileño Ferreira que trabajaban totalmente diferente y es totalmente diferente y
justamente con Beile. esta en relación a la síntesis de los derivados del
Entonces ellos presentaron los estudios sobre la ácido úrico.
inhibición de la síntesis de prostaglandinas por los Los uricosuricos.
AINES, y a Beile le dieron el premio Nóbel de El probenecid.
medicina. La sulfinpirazona.
Entonces se pensó que el efecto antiinflamatorio Aquí tenemos los derivados del ácido carboxílico,
de estos fármacos estaba relacionado directamente existe una gran cantidad de antiinflamatorios no
con la inhibición de la enzima que intervenía en la esteroideos, hoy día están de moda los
síntesis de prostaglandinas o sea la prostaglandina antiinflamatorios inhibidores selectivos de la
sintetasa, o sea lo que hoy se llama la ciclooxigenasa como vamos a ver posteriormente.
Ciclooxigenasa, vamos a ver hoy día que eso es Acá tenemos los derivados de los esteres y ácidos
solo una parte del mecanismo antiinflamatorio, salicílicos:
pero probablemente no es el mas importante, pero - La Aspirina, indudablemente el mas importante,
de todas maneras eso es una forma de clasificar a el mas representativo y el de mayor uso sigue
los antiinflamatorios no esteroideos. siendo el ácido acetilsalicílico o la aspirina.
Aquí tienen por ejemplo los antiinflamatorios no - El diflunisal.
esteroideos inhibidores de la prostaglandina - Los salicilatos de sodio, de calcio, de colina y
sintetasa, y aquí hay 2 grupos: magnesio.
Los derivados del ácido carboxílico y del ácido Dentro de los derivados del ácido acético tenemos:
Enolico. La indometacina.
Dentro del ácido carboxílico tenemos 4 subgrupos: El sulindac.
El ácido salicílico. La tolmetina.
El ácido acético. El diclofenaco.
El ácido propionico. El quetorolato.
El ácido fenamico. Estos 2 fármacos, la aspirina, o sea el ácido
Dentro de los derivados del ácido enolico tenemos: acetilsalicílico y la indometacina sirven de patrón
Oxicanos. de comparación para cualquiera de los fármacos o
Pirazolones. antiinflamatorio que se quiera introducir en el
Y en la parte inferior tenemos los no inhibidores mercado.
de la prostaglandina sintetesa entre los que están:
1 AEMH - SMP
Dentro de los derivados del ácido propionico, esto COX 3, esta tiene menos interés desde el punto de
es un grupo muy importante que a crecido en los vista terapéutico y parece ser que actúa sobre todo
últimos años en la investigación de a nivel del sistema nervioso central.
antiinflamatorios, y para muchos este es el grupo Aquí hemos puesto algunos de los nombres, pero
que tiene menor numero de reacciones adversas o la mayoría de ellos están incluidos acá.
efectos secundarios a nivel del tracto digestivo que Los inhibidores específicos de la COX 1, es decir
es lo mas importante como vamos a ver. Aquí aquellos que a menor concentración inhiben la
tenemos: COX 1, y a mayor concentración por supuesto
El ibuprofeno. inhiben las 2 COX, la más importante es la
El naproxeno. aspirina.
El fenoprofeno. Los inhibidores COX 2 preferenciales quiere decir
El quetoprofeno. que las dosis necesarias para inhibir a las COX 2
El flurbiprofeno. son mas o menos de 10 a 100 veces menores que
Y aquí tenemos los derivados del ácido fenamico: la que se necesita para inhibir a la COX 1, es decir
* El ácido mefenamico. supongamos que con 10mg inhiben al COX 2, para
* El ácido meclofenamico. inhibir COX 1 se necesita mas o menos 100 mg, se
* El ácido flufenamico. necesita mas dosis para inhibir la COX 1, por eso
Y en otro tenemos los derivados del ácido enolico, son inhibidores preferenciales de la COX 2, esto
dentro de los que están: quiere decir que para la COX 1 se necesita mucha
Las pirazolonas, a estas pertenece por supuesto la dosis mas.
dipirona, el betamizol o sea la antalgina, cuyo Y los COX 2 específicos para inhibir la COX 1,
efecto antiinflamatorio no es tan potente como este necesitan dosis mas o menos 1000 veces mayor,
derivado que es la Fenilbutazona, sin embargo tanto en las dosis que utilizamos en terapéutica no
estos antiinflamatorios derivados de este grupo son se alcanzan para la inhibición de COX 1 con este
de muy poco uso por su efecto toxico, pero podría grupo, por eso se llaman COX 2 específicos, los
utilizarse en algun tipo de patología inflamatoria otros son COX 2 preferenciales.
grave como por ejemplo en problemas de la De repente acá donde esta la aspirina ustedes
columna o en relaciones con artritis reumatoidea. podrían agregar el piroxicam, el piroxicam es otro
Los oxicanes, los piroxicanes y el meroxicam, fármaco que tiene mayor capacidad de inhibición
todos los otros están aquí en este grupo de los de COX 1 que de COX 2.
oxicams. Entonces ya tenemos los inespecíficos que son la
Los bandecoxid que son los últimos fármacos mayoría, COX 1 preferencial o especifico la
inhibidores específicos de la ciclooxigenasa 2. aspirina y el piroxicam, los 2; COX 2
CLASIFICACION: preferenciales inhiben mas COX 2, para inhibir
SEGÚN LA ACTIVIDAD DE LAS COX 1 necesitan dosis 10 veces mayor, hasta 100
CICLOOXIGENASAS: veces mayor; y las COX 2 específicos inhiben mas
Todo lo anterior es una forma de clasificación de COX 2, y para inhibir COX 1 necesitan hasta mil
los antinflamatorios, ahí tienen otra forma de veces mas de dosis del fármaco, de tal manera que
clasificación en relación a la forma como inhiben a cuando se utilizan uno casi podría asegurar de que
la Ciclooxigenasa. están inhibiendo solo COX 2, después vamos a ver
Tenemos un primer grupo al que pertenecen la la importancia de inhibir COX 2 o COX 1.
mayoría de los antiinflamatorios no esteroideos, y SEGÚN EL TIEMPO DE VIDA MEDIA:
cuando habamos hoy, y en todo el mundo cuando Otra manera de clasificar a los AINES y que tiene
hablan de antiinflamatorios no esteroideos se habla interés desde el punto de vista terapéutico es este,
de AINES, los AINES son los antiinflamatorios no de acuerdo al tiempo de vida madia de los
esteroideos. fármacos.
La mayoría de ellos están en este grupo, son ¿Y porque es importante?
inhibidores no específicos de la Ciclooxigenasa. Porque eso les va indicar con que frecuencia deben
En este momento se reconocen 3 isoformas de de administrar el fármaco.
ciclooxigenasa: Entonces tenemos con un tiempo de vida media
COX 1. menor de 6 horas:
COX 2.
2 AEMH - SMP
Diclofenaco, Indometacina, Ketorolaco, antiagregario plaquetario, es decir buscando ese
Acetaminofén, Salicilatos, Fenamatos, Ibuprofeno, efecto es el ácido acetilsalicílico o sea la aspirina,
Ketoprofeno. entonces por ese antiagregante plaquetario se les
Su tiempo medio de eliminación de los salicilatos, utiliza en el tratamiento de las trombosis
o sea su cinética depende de la dosis, en dosis altas coronarias, accidentes cerebro vasculares, en el
los salicilatos tienen un tiempo de vida media por cierre del conducto arterioso, bueno el cierre del
encima de 15 horas, o sea se hacen como si fueran conducto arterioso no esta en relación con el
de efecto prolongado. antiagregante plaquetario, en el otro si, en el
De 6 a 12 horas tenemos: Síndrome de Barther, como queratoliticos sobre
Celecoxib, Salicilatos, Etodolaco. todo en el tratamiento de las verrugas sobre todo
Más de 12 horas: se utiliza mucho los salicilatos.
Sulindaco, Piroxicam, Naproxeno, Nabumetona, El cierre del conducto arterioso esta en relación
Rofecoxib, Oxaprozina, Meloxicam. mas a la capacidad que tiene de inhibir a las
Entonces si ustedes combinan el tiempo de vida prostaglandinas, la prostaglandina mantiene
media de los fármacos mas su capacidad de permeable el ductus arterioso, ustedes saber que
inhibición de una u otra de las COX pueden después del nacimiento normalmente comienza a
seleccionar de acuerdo a la patología que es lo que cerrarse, pero a veces persiste, y uno puede
van a administrar, sin embargo la mayoría de estos cerrarle médicamente utilizando los
fármacos tienen unas propiedades comunes como antiinflamatorios no esteroideos,
vamos ver rápidamente. fundamentalmente utilizan la indometacina, y
ACCIONES FARMACOLOGICAS E cuando eso no es posible se cierra
INDICACIONES TERAPEUTICAS: quirúrgicamente, o sea se opera y se liga el
Por ejemplo todos los AINES se caracterizan por conducto, pero el efecto en la utilización en el
tener por lo menos estos 3 efectos farmacológicos: cierre del conducto arterioso esta en relación al
Antiinflamatorios. efecto inhibidor de la ciclooxigenasa, disminución
Analgésicos. de producción de las prostaglandinas.
Antipiréticos. INTERACCIONES:
Los mecanismos de la analgesia, la fiebre y la Todos estos fármacos tienen algunas características
inflamación están muy íntimamente relacionados que son comunes para todos ellos, por ejemplo:
incluso desde el punto de vista de los fenómenos Disminuye el efecto antihipertensivo de varios
inmunológicos. fármacos, entre ellos los diuréticos, los
Entonces como consecuencia de estos efectos: betabloqueadores, etc.
Antiinflamatorios, analgésicos o antipiréticos Aumentan los efectos de anticoagulantes.
pueden utilizarse en el tratamiento de ¿Y porque tienen efectos mas o menos
enfermedades que cursan con algunos de esos parecidos?
procesos, por ejemplo en la fiebre reumática, en la Los AINES se caracterizan por tener una gran
artritis reumatoidea, en la osteoartritis, en la capacidad de fijación o de ligazón a las proteínas
espondilitis anquilosante, esto es uno de los casos sanguíneas, cuando se absorben se van a ligar en
serios en la cual podría utilizarse por ejemplo los un porcentaje por encima del 80 y algunos hasta el
derivados pirazolonicos en el tratamiento de la 95% a las proteínas.
Espondilitis Anquilosante, en otras patologías la Y a parte de la capacidad de ligazón tienen una
fenilbutazona prácticamente no se utilizan por sus gran afinidad por las proteínas, de tal manera que
efectos secundarios; además tenemos cefaleas, cuando hay otros fármacos que también se ligan a
fiebre, mialgias, dismenorreas. las proteínas, entonces compiten, el que tiene
Entonces esos son más o menos los usos que se le mayor afinidad es el que liga y el otro se libera,
da a los antiinflamatorios en razón a los efectos entonces uno de esos fármacos también son los
que hemos mencionado. anticoagulantes orales, entonces los
A estos 3 efectos habría que agregar uno mas que anticoagulantes orales son desplazados y de esa
es el efecto antiagregante plaquetario, pero este manera potencian el efecto de los anticoagulantes
efecto es casi diría yo exclusivo de los inhibidores orales.
COX 1, y en terapéutica uno de los pocos Disminuye la agregación plaquetaria, que ya
fármacos, quizás el único que se utiliza como hemos mencionado.
3 AEMH - SMP
Potencian el efecto del oro y de los esteroides decirles, el otro dice: Y o tolero mejor el
porque también tienen efecto antiinflamatorio. ibuprofeno, el otro dice: Y prefiero el Fenoxilato
Potencian los efectos del metrotexate, del por ejemplo, entonces para cada paciente refieren
probenecid. mejor uno u otro de los fármacos, pero el medico
Potencian los diuréticos ahorradores de potasio. es que luego va decidir que fármaco le va dar
Potencian a los hipoglicemiantes orales, este teniendo en cuenta las características del paciente,
mecanismo es muy parecido al de los los factores de riesgo del paciente, la patología del
anticoagulantes orales, lo único que hacen es paciente, y por supuesto el estado funcional de 2
desplazarlos de las proteínas y la fracción libre de órganos que son el hígado y el riñón.
los hipoglicemiantes orales o de los ¿Porque?
anticoagulantes orales se incrementa y de esta Porque son los 2 órganos principales en la
manera el efecto es mayor de estos fármacos. eliminación de fármacos, o por biotransformación
Entonces tenemos algunas características generales o por excreción, una vez que hay
desde el punto de vista farmacocinetico de este biotransformación pierden el efecto, por eso es que
grupo de fármacos: la eliminación de fármacos comprende la
- Se absorben muy bien por el tracto digestivo. biotransformación y la excreción que en la
- Una vez absorbidos tienen una gran afinidad por mayoría de los casos es por el riñón; algunos
las proteínas plasmáticas, se fijan a las proteínas fármacos pueden eliminarse o excretarse a través
plasmáticas en porcentajes superiores al 80%, de la piel, a través de las heces, a través de la
entonces eso hace que tengan una gran capacidad Respiración como los anestésicos generales.
de interacciones farmacológicas con otro grupo de Los efectos mas frecuentes hemos dicho que están
fármacos. en el tracto gastrodigestivo.
EFECTOS COLATERALES COMUNES: ¿Cuáles son?
Los efectos colaterales deben de considerarse para Las dispepsias.
todos iguales, es decir desde el punto de vista Dolor epigástrico.
cualitativo, pero desde el punto de vista Las nauseas.
cuantitativo si hay diferencias, con algunos Los vómitos.
fármacos son mucho mas frecuentes que con otros, Flatulencias.
y la mayoría de los efectos secundarios dependen Calambres abdominales.
del aparato digestivo, por ejemplo en ellos la Ulceras pepticas.
indometacina se presenta con mayor frecuencia los Hemorragias., estos dos últimos ya son mas
efectos secundarios hasta el 25%, o sea la ¼ parte graves.
de pacientes que están consumiendo Indometacina Por ejemplo los pacientes que ingieren aspirina
presentan algunos efectos secundarios, y hay un entre el 20 6y 60% presentan por lo menos las
porcentaje incluso que los efectos secundarios son manifestaciones leves; las manifestaciones graves
tan intensos que hay que suspenderla del pueden variar entre el 5 y el 10%, y lo mas grave
tratamiento. esta en e sangrado por ejemplo de una hemorragia
Entonces los efectos colaterales deben de digestiva, hemorragia digestiva por AINES, el
considerarse parecidos, son severos o problema de estos fármacos no es la ulcera, sino la
impredecibles, esto de impredecibles es también ulcera es un solo lugar donde la mucosa esta
un poco relativo, hoy día ya hay factores de riesgo alterada y sangra, entonces esto produce gastritis
para el uso de los antiinflamatorios que los vamos hemorrágica de tal manera que toda la mucosa
a ver posteriormente. gástrica sangra, hoy día se ve menos porque la
¿Quiénes son los factores que tienen mayor terapia es un poco mas racional, las dosis se
riesgo de presentar efectos secundarios con los establecen mejor, pero yo he tenido la oportunidad
AINES? de ver pacientes en que había que sacarles todo el
Hay algunos pacientes que se sienten mejor con un estomago porque tenían una hemorragia digestiva
fármaco de este grupo que con otro a pesar de que porque todo el estomago estaba sangrando y era
tienen el mismo cuadro clínico, eso esta en una hemorragia masiva, y la única manera de
relación probablemente a la respuesta del paciente; evitar que muera el paciente era extirpándole el
por ejemplo un cuadro reumático, un paciente estomago, hoy día no se ve tanto, pero hay que
puede decir: Yo tolero mejor la Indometacina por tener en cuenta eso.
4 AEMH - SMP
Y luego los otros casos graves de patología con COX 2 es constitutiva a nivel del endometrio y a
efectos secundarios esta a nivel del riñón. Necrosis nivel del ovario, o sea ahí cumple un rol
Tubular y con algunos fármacos como por ejemplo importante la COX 2, y también cumple un rol
el Acetaminofen las lesiones a nivel del hígado, la importante la COX 2 a nivel renal, por eso es que
muerte con acetaminofen se produce por los COX 2 específicos pueden producir también
insuficiencia hepática debido a dosis, pero por alteraciones renales por disminución de las
supuesto dosis muy altas que no se llegan a prostaglandinas.
terapéutica, solo serian con intentos de suicidio, o RENALES:
sea en aquel que quiera matarse, por encima de ¿A nivel del riñón que hacen las
20gr de acetaminofen, pero nadie, a menos que no prostaglandinas?
sepa pues que quiera matarse va utilizar Las prostaglandinas sobre todo la E2 produce la
acetaminofen porque hay otros fármacos que son autorregulación del flujo renal, modulación de la
mucho mas tóxicos que necesitan pequeñísimas liberación de la renina, regulación de la absorción
cantidades y lo van a matar, por ejemplo el cianuro de agua yt sodio, como el bloqueo de estos efectos
es uno de ellos que ustedes ya lo han visto en la puede producir Hipertensión, puede producir
practica, pero de todas maneras es importante que azoemia con disminución del volumen de orina, o
puedan ver esas alteraciones. sea Oliguria, puede haber insuficiencia renal
EFECTOS DE LAS PG2 EN EL TRACTO aguda, hiponatremia, edema, necrosis papilar,
GASTROINTESTINAL: nefritis intersticial y el síndrome nefrotico, o sea
Aquí tienen el efecto de las prostaglandinas sobre estas son las alteraciones mucho mas graves que
el tracto digestivo y que al bloquear estos fármacos pueden presentarse a nivel renal.
pueden producir lesiones, yo les decía que es Pero lo más frecuente es a nivel del tracto
importante COX 1 y COX 2. digestivo, acá seria ya un tratamiento prolongado
¿Porque? con dosis altas que pueden producir alteraciones a
Porque se Ha sostenido que la COX 1 es nivel renal.
constitutiva, es decir que tiene un rol fisiológico en HIPERSENSIBILIDAD:
el organismo, y en el tracto digestivo en general Dentro de las reacciones que hay, fíjense son las
aumenta la motilidad intestinal, además de la reacciones de Hipersensibilidad, o sea la reacción
inhibición de la acidez gástrica basal y estimulada, alérgica, recuerden que las reacciones alérgicas
prevención de las ulceras pepticas experimentales, pueden presentarse con todos los fármacos, los
ejercen un fenómeno de citoproteccion, es decir las fármacos actúan como Aftenos.
prostaglandinas impiden que se lesionen la ¿Qué quiere decir esto?
mucosa, impiden que se forme la ulcera, impiden Esto quiere decir que tiene que ligarse o unirse a
que sangre, incluso este sistema de Citoproteccion una proteína para que tenga capacidad antigénica,
esta también en relación con la mejora de la o sea para que induzca la producción de
circulación a nivel de la mucosa gástrica, por anticuerpos.
supuesto el oxido nítrico regula la circulación a ese Todos los fármacos, porque no son proteínas los
nivel. fármacos se unen a las otras proteínas, por eso son
Entonces si se dan todos estos fármacos se bloquea aféenos y constituyen parte del antigeno que al
todo ello y al bloquearse se producen las lesiones unirse con la proteína son capaces de producir
en la mucosa gástrica, hay muchos que han anticuerpos y se produce la reacción.
sostenido que toda lesión gástrica es debida a este Pero acá por ejemplo dice que puede exacerbar la
bloqueo de la COX 1 a nivel gástrico, hoy día se rinosinusitis, pólipos nasales, hay reacción cruzada
sabe que no es así porque si se utilizan los COX 2 o sea la reacción alérgica, hay asma bronquial, hay
específicos hay también lesión de la mucosa liberación de leucotrienos.
gástrica, hay también sangrado incluso en la La exacerbación del asma bronquial no solamente
mucosa gástrica, pero no en el porcentaje que se pude ser por una reacción alérgica, sino por
presentaron este. mecanismos propios de estos fármacos, creo que
Y hoy día se sabe que la COX 2 que se decía que ahí tenemos un slay donde van a ver COX 1 y
era inducible, que la COX 1 era constitutiva hoy COX 2 y vamos a ver los efectos, pero cuando
día se sabe que ambas pueden ser constitutivas e ustedes vean la cascada del ácido araquidonico,
inducidas en algunos casos, por ejemplo en la ven que por un lado esta la ciclooxigenasa donde
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van a ir las prostaglandinas, y por otro lado la SALICILATOS:
lipooxigenasa donde están los leucotrienos, Farmacocinética:
entonces estos fármacos bloquean la Aquí tenemos los aspectos cinéticos que ya
Ciclooxigenasa, no la lipooxigenasa, es como si habíamos mencionado que se absorben muy bien,
ustedes tuvieran un caña de agua, viene el agua y y esto corresponde prácticamente a los salicilatos
tienen 2 ramales, se cierra este ramal, el agua se va pero que se puede generalizar a todos con la doble
ir al otro lado, entonces cuando bloquea la síntesis cinética que tienen los salicilatos.
de Prostaglandinas por bloquear la ciclooxigenasa En cuanto a la absorción desde el estomago se
la mayoría de los derivados del ácido araquidonico están absorbiendo, y se ligan a las albúminas mas
van hacia la lipooxigenasa y aumenta la del 95% o 90%, algunos hasta 95%.
producción de leucotrienos y eso puede Las propiedades acetiladoras son mayores,
incrementar las reacciones alérgicas, sin que sea aquellos que se van a ligar mas a las proteínas son
una reacción antigeno anticuerpo, sino las que tienen mayor capacidad acetiladora entre
simplemente por el mecanismo de acción de estos ellas esta por ejemplo la aspirina, la aspirina
fármacos. produce la acetilacion irreversible de la COX 1 a
OTRAS ALTERACIONES: nivel de las plaquetas, por eso tiene efecto
Aquí vamos a ver en el SNC: antiagregante plaquetario.
Cefalea. Distribución:
Somnolencia. Se distribuyen en todo el organismo, y el pH
Dentro de estos fármacos el que con mayor influye por supuesto y en relación con el pK de los
frecuencia produce somnolencia es la fármacos, hasta puede alterarse el pH para la
indometacina. difusión a nivel de los tejidos.
Mareos. Eliminación:
Depresión. En la eliminación de los salicilatos fíjense que en
Fatiga. dosis bajas tienen una cinética de primer orden.
El ácido salicílico puede producir incluso ¿Esto que quiere decir?
hiperventilación y puede producir convulsiones Que la eliminación es porcentual.
porque tiene acción estimulante a nivel del SNC. El tiempo media de vida es el tiempo que se
La alteración de las transaminasas va estar en 15% necesita para disminuir la concertación al 50% y
Hepatitis, aquí la relación toxica a nivel del hígado así va disminuyendo, pero nunca llega a eliminarse
sobre todo, el acetaminofen que les había todo porque no hay la concentración, en cambio la
mencionado. eliminación de un fármaco depende por ejemplo
- Visión borrosa. de la eliminación constante, y dicen: En la primera
- Cambios maculares. hora se eliminan 50mg, en la otra 50mg, y en la
- Y por supuesto en el embarazo y en la lactancia otra 50mg llega un momento en que ya no hay, ese
no debe usarse. es de orden cero, eso solamente va ser cuando las
En el embarazo sobre todo cuando se utiliza en el dosis son altas.
ultimo trimestre, en el tercer trimestre del Interaccionan con todo lo que hemos mencionado
embarazo. ahí.
¿Qué puede hacer? Vida Media:
Primero de que pueden retardar la presentación del La vida media fíjense varia de 3 a 4 horas en dosis
fármaco, entonces tenemos feto postmaduro bajas, pero pueden ser hasta en 16 horas cuando
porque no hay producción de Prostaglandinas que las dosis son altas.
intervienen en el desencadenamiento del parto, y ¿Por qué?
además podría ser también que cuando esta Porque va variar la cinética de eliminación.
utilizando inhibidores de la COX que disminuyan DIAP 13
la Prostaglandinas E que es el que va mantener el Aquí tienen las 2 COX, la COX 1 y la COX 2 y
conducto arterioso abierto, entonces puede cerrarse algunas diferencias que se les ha atribuido.
dentro del útero y puede producir muerte fetal a A partir del ácido araquidonico donde van a actuar
este nivel por el cierre del ductus arterioso por la COX 1 y COX 2, y van a producirse por
efecto simplemente bloqueante de la síntesis de supuesto las prostaglandinas, aquí se ha sostenido
Prostaglandinas.
6 AEMH - SMP
que la COX 1 es constitutiva, eso quiere decir que como el mecanismo de acción antiinflamatorio el
cumple un rol fisiológico. bloqueo de la ciclooxigenasa, hoy día se sabe que
¿Dónde? si es importante, pero no es todo, porque no hay
En el estomago, en las plaquetas y en el riñón. una relación entre la inhibición de la síntesis de
¿Qué se produce en las plaquetas? prostaglandinas y el grado de bloqueo de la COX y
Se produce el tromboxano, si se bloquea la COX 1 el efecto antiinflamatorio, utilizamos dosis que
no hay tromboxano, el tromboxano es agregante bloquean e ciento por ciento de la producción de la
plaquetario y vasoconstrictor; el oponente del COX y todavía incrementado la dosis aumentamos
tromboxano se produce a nivel del endotelio de los todavía su efecto antiinflamatorio, o sea no hay
vasos y este es oxido nítrico y también la una relación directa entre uno y otro.
prostaciclina que se producen a este nivel, pero en La interferencia con la activación de
relación con la COX es la prostaciclina; neutrofilos, esto vamos a ver en los mecanismos
fisiológicamente el oxido nítrico es el actuales la importancia que tiene.
vasodilatador. Estimulación de la vía del oxido nítrico a través
¿Quiénes bloquean a la COX 1? del AMPc.
Todos los fármacos que hemos mencionado sobre El bloqueo de la actividad adrenergica.
todo los inespecíficos y los específicos de COX 1 La inhibición de las citoquinas.
bloquean la aspirina que esta acá y la Inhibición de la actividad del receptor.
indometacina; y la COX 2 se dice que es inducida O sea hay varios mecanismos por la que este grupo
es decir que se produce por algún estimulo sobre de fármacos actúa como analgésico, pero su acción
todo estímulos inflamatorios o estímulos antiinflamatoria probablemente esta en relación de
infecciosos, pero también ya les he dicho que hay los 2 mecanismos anteriores, la ciclooxigenasa y
la COX 2 que es constitutiva a nivel del ovario y a se piensa que más importante es a nivel de la
nivel del endometrio, o sea que no es cierto que activación de los neutrofilos, a nivel del factor
una es exclusiva. nuclear Kb como vamos a ver.
¿Quiénes van a bloquear acá? DIAP 15
Igual todos estos fármacos, los inhibidores Y aquí tienen ustedes que todo el organismo esta
específicos de la COX bloquean a las 2, los en parte, aquí tienen los 2 sistemas: El simpático, o
inhibidores específicos de la COX 2 bloquean sea a través de la adenilciclasa y el parasimpático a
fundamentalmente a esta enzima en las través de la Guanilciclasa; aquí la producción de
concentraciones que se utilizan para terapéutica, y AMPc, acá el CMPC, y acá tengo los nociceptores
en dosis muy altas pueden inhibir también a la que van a ser activados o no por algunos de los 2
COX 1. sistemas, normalmente esta en equilibrio, pero este
ANALGESICOS NO OPIOIDES Y AINES: equilibrio se puede romper como por ejemplo de
Mecanismos de Acción Periféricos Propuestos: los estímulos nocivos, o por la bradicinina, por las
Bien, ahí tienen algunos mecanismos de acción prostaglandinas que hacen que haya una
antiinflamatoria y analgésica de los analgésicos no disminución del AMPc, entonces si hay una
opioides, que aquí les he mencionado a ustedes disminución del AMPc me esta indicando de que
como antiinflamatorios, pero estos fármacos hay una disminución de la actividad de la
hemos dicho también que tienen acción analgésica, adenilciclasa, entonces eso hace que se produzca
y cuando clasificamos a los analgésicos los dolor.
hacemos en opioides y en no opioides recuerden ¿Y quien bloquea la acción de las
que conversamos con ustedes, en los no opioides prostaglandinas que hemos mencionado?
están los AINES, los coadyuvantes, están los Los AINES, aquí hemos considerado a la Dipirona
fisiopatogenicos, o sea los antiespasmódicos para y al diclofenaco, pero en general aquí podemos
el dolor de tipo visceral y la genoterapia que decir los AINES.
todavía no esta desarrollada. En el otro lado si no administramos estos
¿Entonces como es la acción de estos fármacos? fármacos, este sistema se desequilibra, se produce
Bloqueo de la ciclooxigenasa y disminución de un descenso de esta parte de acá hacia esta parte y
prostaglandinas, durante mucho años desde los lo que se produce es dolor o incremento del dolor,
trabajos de Being como les decía yo se pensó que por eso ahí dice algesia o hiperalgesia.
este era el efecto mas importante, y se consideraba
7 AEMH - SMP
En el otro lado fíjense la Dipirona y el diclofenaco Las selectinas, las integrinas, la interleuquina 8, el
no solamente actúan a este nivel, sino también factor de necrosis tumoral, y activan y reclutan
activando la vía del oxido nítrico, estos trabajos de también los neutrofilos.
la vía del oxido nítrico han sido muy bien Y ahora veamos como es la activación de los
estudiados en forma permanente por S.H. Ferreira neutrofilos.
uno de los colaboradores de Being, un Brasileño Cuando hay un factor agresor, en este caso se ha
que le a dado mucha importancia a esto, y ha visto considerado por ejemplo las endotoxinas, las
que hay un incremento de la actividad del oxido endotoxinas no son mas que lipopolisacaridos,
nítrico, y de esa manera disminuye el dolor, o sea pero pueden ser otros también los factores
se equilibran los sistemas. agresores, estas endotoxinas van a actuar
MECANISMOS DE ACCION aumentando la producción del factor FNT que a su
ANTIINFLAMATORIA: vez va activar a los neutrofilos, pero los
¿Cuáles son los mecanismos actuales que se neutrofilos también pueden ser activados por la
sostienen para la acción de los interleuquina 8 como hemos visto, las citoquinas
antiinflamatorios? quimotacticas que están aumentadas, o sea han
Hoy día se les esta dando mucha importancia a comenzado a producirse por la activación del
este factor nuclear Kb. factor nuclear Kb que llevan a la expresión de
¿En que consiste este factor? genes que aumentan estas sustancias, entonces eso
Esta formado por varias proteínas que han sido hace que se activen los neutrofilos, y como
caracterizadas, o sea se han identificado estas consecuencia de la activación de los neutrofilos
proteínas y que son activados por diferentes hay inducción de ciclooxigenasa, inducción de
estímulos, pueden ser por citoquinas, pueden ser lipoxigenasa, activación de los leucocitos T y D,
por Proteína Kinasa C, puede ser por virus, por hay aumento de otras citocinas como las
agentes oxidantes, todos ellos pueden activar a este interleuquinas 2, 6, 8, el factor estimulante de
factor nuclear Kb. colonias de granulocitos y monolitos; y hay un
¿Y que hace ese factor Kb? aumento de la expresión de otros tipos de genes.
Regula la expresión de muchos genes que están Pero estos mismos fenómenos que hemos
comprometidos en la respuestas inflamatoria y en mencionado acá pueden ser producidos también
la respuesta inmune, por eso les decía de que había directamente por la Interleuqiuna sin necesidad de
una intima relación entre la inmunologia y la activación de neutrofilos, pero con esto nos esta
inflamación, la respuesta inmunológica y la indicando que la activación de neutrofilos es un
respuesta inflamatoria, hay una interacción de paso importante para el proceso inflamatorio.
todos los mediadores. Entonces si alguna sustancia inhibe o impide la
Entonces actúan en genes para citoquinas activación de neutrofilos va bloquear también,
proinflamatorias, cuando se a activado este factor toda esta parte inferior va desaparecer, va estar
entonces se expresan los genes que a posterior va bloqueado porque los neutrofilos no se activan.
significar una mayor cantidad de citoquinas ¿Y quienes van a impedir la activación de los
proinflamatorias, mayor cantidad de Neutrofilos?
enzimoquinas, enzimas que generan mediadores de Los AINES, y por supuesto que los
la inflamación, inmurreceptores o moléculas de glucocorticoides también tienen un mecanismo de
adhesión que son claves en el reclutamiento de acción, recuerden que los glucocortidoides son los
leucocitos en el sitio de la inflamación, entonces antiinflamatorios mas potentes que existen, mucho
todos estos efectos son consecuencia de este factor mas potentes que los AINES, pero solo deberían
nuclear. utilizarse en el caso en que los AINES no puedan
Entonces cualquier sustancia que impida la utilizarse, están contraindicados o que se requiera
activación de este factor nuclear impedirá todo un efecto mayor del fármaco.
este proceso, o sea bloqueara el proceso EFECTOS SECUNDARIOS:
inflamatorio. Aquí tienen algunos efectos secundarios
La activación del factor nuclear Kb conlleva al fundamentalmente se refieren a las Pirozolonas
aumento coordinado de la expresión de genes cuyo donde están la Agranulocitosis, la neutropenia, la
producto median la inflamación y la respuesta trombocitopenia, la púrpura trombotica, como
inmune a la vez.
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ustedes ven son cuadros fundamentalmente Entonces las menos frecuentes felizmente son las
dependiendo del efecto toxico a nivel de la medula que están en la parte baja, pero acuérdense que los
Hubo una época donde se hizo una campaña broncoespasmos pueden ser mucho mas frecuentes
tremenda contra la antalgina que producía aplasia en sujetos asmáticos, incluso pueden estar
medular, esto por supuesto es un problema de asintomático, son asmáticos asintomático, pueden
laboratorios. desencadenar cuadros de asma simplemente por
¿Quiénes estaban en contra de ellos? este fenómeno de broncoespasmo que lo había
Por un lado los productores de Acetaminofen, y mencionado debido al bloqueo de la
por otro lado los de la aspirina porque son los de la ciclooxigenasa y mayor derivación de los
competencia, incluso eso llego al extremo de que productos hacia la lipooxigenasa.
el acetaminofen que en los Estados Unidos uno de FACTORES DE RIESGO PARA AINES:
los nombres comerciales es el tailenon que se Y esto es lo que les mencionaba que son los
presentaba en cápsulas y en el laboratorio en forma factores de riesgo, antes se decía que no pude
criminal alguien abrió las cápsulas y puso cianuro predecirse los efectos y que son mas o menos
en las cápsulas y hubo una intoxicación y muerte iguales en todos, no; porque hay factores de riesgo,
de mucha gente, entonces a partir de esa época el en quienes se presentan con mayor frecuencia y
tailenon ya no se presenta en cápsulas, sino en que el medico tiene que saberlos.
tabletas para evitar ese tipo de maniobras. ¿Y quienes son?
Otro de los cuadros graves que puede presentarse Los pacientes de edad avanzada, en ellos incluso
es el Síndrome Nefrotico que ya lo hemos porque la función renal esta disminuida, la reserva
mencionado, Neuritis Óptica, retensión de sodio, es mucho menor.
ulceras de la boca. Los que tienen historia de ulcera peptica o
CONTRAINDICACIONES: cuadros gastrointestinales, eso tiene un fondo,
¿En que casos esta contraindicado? una patología a ese nivel que puede ser
- En la Hipertensión arterial. incrementada por los AINES.
¿Porque? Enfermedad cardiovascular, hemos visto que la
Porque favorecen a la retensión de sodio y agua e Hipertensión Arterial se incrementa, pero en esto
incrementan la bolemia. de la enfermedad cardiovascular hay que tener en
Además esta contraindicado en: cuenta sobre todo a los COX 2 específicos, se ha
- Insuficiencia Cardiaca. visto que los COX 2 específicos disminuyen la
- Enfermedades Renales. incidencia de sangrado digestivo, pero aumentan
- Enfermedades Hepáticas. los accidentes vasculares.
Y una recomendación es que no debería usarse ¿Y porque aumentan los accidentes vasculares?
como primera elección, y esto se refiere Porque hemos dicho que hay 2 componentes que
fundamentalmente como les digo al grupo de las se oponen, uno de ellos es el tromboxano que
Pirasolonas. depende de la COX 1 a nivel plaquetario, y el otro
EVENTOS ADVERSOS ASOCIADOS CON es la prostaciclina que esta a nivel de los vasos y
AINES: que depende de la COX 2, entonces la COX 2
De más a menos. bloquea o disminuye la prostaciclina, pero no
¿Cual es lo que se presenta con mayor disminuye el tromboxano, entonces el tromboxano
frecuencia? actúa mayormente, hay mayor agregación
Las dispepsias, creo que todos ustedes han plaquetaria, hay mayor vasoconstricción, y los
ingerido en algún momento una aspirina, y si lo accidentes cerebros vasculares se incrementan, por
toman en ayunas inmediatamente sienten una eso es que se recomienda a aquellos pacientes que
especie de ardor y malestar en el epigastrio, eso es están con tratamiento con COX 2 específicos se
una Epigastralgia, una dispepsia. asocien un tratamiento antiagregante plaquetario o
Sangrado digestivo o ulceración. antitrombotico que pueden ser anticoagulantes o
Insuficiencia Renal. aspirinas en dosis muy bajas.
Cefalea, confusión, depresión. Historia de dispepsia relacionada con AINEs.
Hepatitis. Uso frecuente de bloq. H-2 de la histamina
Rash. porque significa de que tienen procesos digestivos,
Brocoespasmo. generalmente de tipo ulceroso, que disminuyen la
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secreción gástrica, para eso utilizan los En pacientes de riesgo por ejemplo de riesgo a
bloqueadores H2; o antiácidos por dispep. nivel de la mucosa gástrica por ejemplo aquellos
Marcadas molestias relacionadas con artritis, pacientes ulcerosos o que consume bloqueadores
esto porque estas personas están usando H2 o lo que fuere y tienen la necesidad de utilizar
frecuentemente los AINES, y hay estudios que un AINES, indicar:
demuestran que si a cualquiera de nosotros nos Gastroprotección que se va hacer con misoprostol
someten a una dieta baja de carne o sin carne 3 que es una prostaglandina semisintetica, con
días, y nos dosan sangre en heces es negativo, pero bloqueadores H-2 o con inhibidores de bomba de
si nos dan aspirina comienzan a eliminarse sangre protones.
por la orina en cantidades pequeñas, eso es lo que O utilizar los inhibidores COX 2 selectivos con los
se llama sangre oculta, porque cuando ya hay cuales van a disminuir las posibilidades de
hemorragia masiva, entonces el paciente esta con complicaciones a nivel gástrico, pero acuérdense
deposiciones negras, parece que hubiera comido de que esto tendrán que elegirlo si es que no tienen
carbón, esto es porque esta sangrando alteraciones vasculares, no tienen antecedentes por
masivamente, pero en este caso es oculta, o sea no ejemplo de trombosis cerebral, de infarto cardiaco,
se ve la sangre, pero si se puede detectar por y todos ellos, porque en esos riesgos de los COX 2
determinados exámenes. selectivos es mucho mayor.
Uso frecuente de corticoides; dosis altas de PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES
AINEs. RENALES POR AINES:
Terapia prolongada con AINEs; tabaco. - Uso de analgésicos alternativos, no ASA
Uso de anticoagulantes; alcoholismo; H. pylori acetilada.
El licor es un socio de primera línea para los - Usar dosis terapéuticas mínimas.
secundarios con los AINES, es decir se van a - Determinar creatinina basal, esto es
potenciar mutuamente los efectos a nivel de la importante, en un paciente normal por lo menos
mucosa gástrica. hay que hacerle una vez al año una determinación
El uso de anticoagulantes; y este germen que es de creatinina si va estar utilizando AINES, pero en
una bacteria que se cree que esta en relación con la aquellos que tienen función renal disminuida por
producción de ulcera y también con cáncer lo menos hay que hacerles cada 6 meses o
gástrico, incluso hoy en día se detecta esta bacteria dependiendo del grado de disfunción renal, y por
y se le da tratamiento al paciente con antibióticos. supuesto habrán algunos caos en el que no se va
PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES utilizar los AINES.
GASTROINTESTINALES POR AINES - Identificar factores de riesgo renal.
Uso de analgésicos alternativos en lo posible por - En pacientes de riesgo controlar frecuentemente
ejemplo el acetaminofen usada en vez de una la PA, electrolitos, creatinina y volumen urinario
aspirina si es que es por dolor nada mas, porque que les va dar una voz de alarma cuando se esta
como antiinflamatorio el acetaminofen no tiene presentando algunos efectos secundarios a nivel
efecto importante. del riñón.
Usar dosis terapéuticas mínimas de AINES, esto - En pacientes de bajo riesgo o sin riesgo:
es lo ideal en la terapéutica, de que se establezcan control periódico por lo menos como les decía una
la dosis efectiva mínima de cada fármaco, pero eso vez al año de creatinina.
presupone que ustedes tengan que comenzar con PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES EN
dosis muy bajas e ir aumentando la dosis, significa PACIENTES EN TRATAMIENTO CON
que constantemente estarían en contacto con el AINES COX- 2 SELECTIVOS:
paciente para ver en que momento están Fundamentalmente las complicaciones son de
alcanzando sus efectos, en la practica diaria es casi orden vascular, hay una incidencia de infartos, de
imposible hacer eso, entonces lo que se hace es dar trombosis.
dosis referenciales, o sea dar entre eso y otro, pero Entonces en primer lugar los pacientes que tienen
siempre es importante observar al paciente por la antecedentes tromboticos no deben utilizar AINES
posibilidad de efectos secundarios. COX 2 selectivos.
Identificar los factores de riesgo, que ya hemos Asociar dosis bajas de Aspirina u otro
mencionado, o sea gástricos y renales. antiagregante plaquetario, puede ser un
anticoagulante por ejemplo del tipo de las
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cumadinas, pero lo mas frecuente es usar la
aspirina, hay estudios que demuestran en forma
indudable que el uso de aspirina en dosis bajas
disminuye la incidencia de accidentes vasculares y
de muerte en pacientes por infarto cardiaco,
disminuye significativamente la mortalidad en el
infarto cardiaco.
También se han demostrado y hay muchos
estudios también que los AINES sobre todo con la
aspirina disminuyen la incidencia de cáncer de
colon, parece que esto esta en relación a la COX 2,
y que la COX 2 estaría relacionada con el
mecanismo de la apoptosis, entonces inhibiría a la
apoptosis, al bloquear la COX 2 la apoptosis
nuevamente se reinicia y sigue produciendo la
muerte programada de las células que es una
alteración a nivel del cáncer.
Entonces en los AINES hay una cosa importante:
El efecto antiagregante plaquetario se produce en
dosis muy bajas, por ejemplo la aspirina se
recomienda simplemente con 100mg diarios o
interdiarios.
¿Porque?
Porque la aspirina bloquea irreversiblemente a la
COX 2 de las plaquetas, eso quiere decir que su
efecto va durar todo el tiempo que se requiere para
sintetizarse nuevas plaquetas, entonces no se
requiere dosis altas.
El efecto analgésico requiere de dosis mayores que
son entre 500 a 2 gramos y la dosis
antiinflamatoria es mucho mayor, esta entre 3 y 5
gramos, o sea la dosis varia en cada uno de ellos.
Bien yo creo que con eso terminamos la parte de
los antiinflamatorios, ahí nos quedamos, si tienen
alguna pregunta, alguna aclaración.

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