Peningkatan risiko glaukoma sudut terbuka di antara pasien dengan diabetes

mellitus: studi kohort nasional follow up 10 tahun

ABSTRAK
Tujuan: Untuk mengevaluasi risiko glaukoma sudut terbuka di antara pasien dengan
diabetes.
Metode: Penelitian kohort dengan skor kecenderungan retrospektif ini termasuk
pasien dengan diabetes dan kelompok perbandingan yang cocok dari Layanan
Kesehatan Nasional National Health Screening Cohort, yang mencakup sekitar
500.000 orang dewasa berusia ≥40 tahun. Kelompok nondiabetes dicocokkan dengan
kelompok diabetes dalam rasio 1: 1 menggunakan skor kecenderungan berdasarkan
usia, jenis kelamin, komorbiditas, penggunaan obat antihipertensi dan kunjungan
perawatan medis. Setiap kelompok diikuti dari 1 Januari 2004 ke tanggal
pengembangan glaukoma openangle atau tanggal terakhir tindak lanjut pada tahun
2013.
Hasil: Insidensi glaukoma sudut terbuka adalah 20,0 / 10 000 orang-tahun pada
kelompok diabetes (n = 58 358) dan 17,0 / 10 000 orang-tahun pada kelompok
nondiabetes (n = 58 358). Rasio hazard (HR) yang disesuaikan usia dan jenis
kelamin adalah 1,19 (interval kepercayaan 95% [CI], 1,09-1,30). Dalam analisis
subkelompok, diabetes dikaitkan dengan peningkatan risiko glaukoma sudut terbuka
di kedua kelompok usia yang lebih muda dan lebih tua (HR = 1,20 untuk mereka
yang berusia 40-59 tahun dan HR = 1,18 untuk mereka yang berusia 60-79 tahun) dan
keduanya jenis kelamin (pria, HR = 1,13; wanita, HR = 1,27).
Kesimpulan: Pasien yang didiagnosis dengan diabetes lebih mungkin berkembang
menjadi glaukoma sudut terbuka dibandingkan dengan pasien tanpa diabetes.

1
Pengantar

Berbagai faktor dikaitkan dengan glaukoma sudut terbuka (OAG), yang dapat
menyebabkan kebutaan ireversibel. Di antara faktor-faktor tersebut, banyak penelitian
yang berkaitan dengan penyakit sistemik telah dilakukan secara aktif. Diabetes
mellitus adalah penyakit sistemik yang terkenal dan penting yang telah diteliti untuk
hubungannya dengan OAG dalam sejumlah penelitian; Namun, hasil studi tersebut
bertentangan. Dua meta-analisis terbaru (Zhou et al. 2014; Zhao et al. 2015) telah
menyelidiki hubungan antara diabetes mellitus dan OAG. Dalam dua studi ini,
analisis subkelompok dilakukan sesuai dengan jenis penelitian (cross-sectional, case-
control dan longitudinal). Akibatnya, hubungan antara diabetes dan OAG ditunjukkan
pada semua jenis penelitian. Di antara tiga jenis penelitian, desain studi longitudinal
adalah metode yang paling kuat untuk memverifikasi asosiasi. Hanya enam penelitian
longitudinal telah dilakukan untuk memverifikasi hubungan temporal antara OAG
dan diabetes (Ellis et al. 2000; Pasquale dkk. 2006; de Voogd dkk. 2006; Leske dkk.
2008; Newman-Casey dkk. 2011; Wise et al. 2011), dengan berbagai periode tindak
lanjut mulai dari 2 hingga 20 tahun. Namun, hanya dua dari studi ini memiliki
periode tindak lanjut lebih dari 10 tahun (Pasquale dkk. 2006; Wise et al. 2011).
Meskipun kedua penelitian ini memiliki periode tindak lanjut lebih dari 10 tahun,
hanya wanita yang dilibatkan. Oleh karena itu, untuk menyelidiki hubungan yang
lebih akurat antara OAG dan diabetes, penelitian kohort longitudinal termasuk pria
dan wanita harus dilakukan.

Untuk alasan ini, penelitian ini menyelidiki risiko pasien yang mengalami
OAG setelah didiagnosis dengan diabetes, menggunakan sampel 10-tahun yang
mewakili secara nasional dari orang dewasa berusia ≥40 tahun di Korea Selatan.
Pasien-pasien ini diambil sampelnya dari National Health Screening Cohort National
Health Insurance Service 2002–2013 (NHIS-HEAL 2002–2013).

2
Bahan dan metode

Pernyataan etika

Persetujuan Badan Peninjau Kelembagaan (IRB) / Komite Etika diperoleh

dari IRB Rumah Sakit Severance, Yonsei University College of Medicine, Seoul,
Korea (4-2015-1026). Studi ini berpegang pada prinsip Deklarasi Helsinki, dan
kebutuhan untuk informed consent tertulis dibebaskan.

Sumber data

NHIS Korea (KNHIS) adalah pembayar asuransi nasional yang dikelola

pemerintah yang menyediakan cakupan untuk lebih dari 97% dari semua warga
Korea Selatan. Penelitian retrospektif, nasional, kecenderungan-skor yang
dicocokkan dengan skor saat ini menggunakan NHIS-HEALS, yang mencakup
sekitar 510.000 subjek yang dipilih secara acak berusia 40-79 tahun, yang terdaftar
dalam program skrining kesehatan yang disediakan oleh NHIS pada tahun 2002 dan
2003 (~ 10 % penerima manfaat NHIS yang telah berpartisipasi dalam program
penyaringan). Pada dasarnya, semua warga Korea yang berusia 40 tahun atau lebih
tua memenuhi syarat untuk program skrining kesehatan, yang dua tahun sekali
dilakukan oleh pemerintah (program dapat diterapkan setidaknya sekali setiap 2 tahun
untuk semua warga negara). Peserta studi yang dipilih ditindaklanjuti sampai 2013.
Profil kohort rinci diterbitkan di tempat lain (Seong et al. 2017).

Responden

Diagram alur populasi penelitian disediakan dalam Gambar S1. Dari database
NHIS-HEALS 2002-2013, kami memasukkan pasien yang didiagnosis diabetes pada
2002 dan 2003 (n = 58 358; kelompok diabetes). Kelompok nondiabetes, yang
dicocokkan berdasarkan usia dan jenis kelamin, dihasilkan dalam rasio 1: 1
menggunakan kecocokan skor kecenderungan (n = 58 358; kelompok nondiabetes).
Kami mendefinisikan tanggal indeks sebagai 1 Januari 2004 untuk semua peserta.

3
Semua subjek yang mengembangkan OAG atau meninggal sebelum tanggal indeks
dikeluarkan. Tindak lanjut berakhir pada tanggal pengembangan OAG atau pada
tanggal tindak lanjut terakhir untuk setiap perawatan medis pada tahun 2013.

Diabetes, glaukoma dan variabel yang cocok

Tim Taskforce dari Asosiasi Diabetes Korea menerbitkan panduan untuk

mendefinisikan diabetes untuk database NHIS (Lee et al. 2016). Seorang individu
bertekad untuk menderita diabetes jika diberikan agen hipoglikemik oral atau insulin
selain memiliki kode diagnosis International Classification of Disease (ICD) -10 dari
E11, E12, E13 atau E14. Kode-kode ini sama dengan kode Klasifikasi Penyakit
Korea (KCD). Untuk database skrining kesehatan umum, peserta dengan kadar
glukosa puasa ≥7.0 mmol / L (126 mg / dL) dianggap menderita diabetes. Untuk
penelitian ini, 65 obat hipoglikemik oral generik (termasuk metformin, sulfonilurea,
meglitinides, tiazolidinedion, inhibitor alphaglucosidase, dipeptidyl peptidase-4

4
inhibitor dan kombinasi dari golongan-golongan hipoglikemik yang berbeda) dan 13
jenis insulin digunakan. Untuk memilih kelompok nondiabetes sebagai kelompok
pembanding, kami mengecualikan mereka yang didiagnosis menderita diabetes serta
mereka yang sesuai dengan definisi diabetes yang disebutkan di atas dari seluruh
basis data.

Pengembangan OAG didefinisikan sebagai memenuhi tiga kriteria berikut,

sebagaimana dinilai oleh dokter mata: (i) didiagnosis dengan 'glaukoma opakle
primer' (kode KCD H401, sesuai dengan ICD-9 kode 365.11); (ii) menjalani tes
lapangan visual lebih dari sekali dan (iii) diresepkan obat antiglaucoma pada hari
diagnosis (Rim, Lee, Bae, dkk. 2017; Rim, Lee, Kim, dkk. 2017). Untuk
memasukkan hanya pasien dengan OAG onset baru mulai 1 Januari 2004, kami
mengeluarkan pasien yang didiagnosis dengan OAG pada tahun 2002 dan 2003.
Selain itu, untuk mengecualikan lonjakan tekanan intraokular pasca operasi karena
peradangan, kami mengabaikan data klaim untuk OAG yang terjadi di dalam 90 hari
menjalani prosedur bedah intraokular, termasuk operasi katarak, pars plana
vitrektomi dan injeksi intravitreal. Kami juga mengeluarkan mereka yang
menggunakan steroid topikal (prednisolon asetat 1%), karena substansi dapat
menyebabkan glaukoma sekunder dan mungkin lebih sering terjadi pada kelompok
diabetes.

Variabel yang cocok ditunjukkan pada Tabel 1. Comorbidities didefinisikan

oleh kode KCD (Jang et al. 2010) dan kode KCD rinci disediakan dalam Tabel S1.
Karena hipertensi dapat meningkatkan risiko OAG, obat antihipertensi digunakan
untuk pencocokan. Untuk mengurangi bias pengawasan (perhatian medis yang lebih
sering dikaitkan dengan tingkat deteksi OAG yang lebih tinggi), frekuensi kunjungan
perawatan medis selama 2002-2003 dicocokkan antara diabetes dan kelompok
nondiabetes.

5
Validasi diagnosis glaukoma sudut terbuka

Untuk memvalidasi keakuratan definisi kami tentang OAG, kami melakukan

studi validasi dengan meninjau grafik medis yang diperoleh dari Rumah Sakit
Severance (rumah sakit rujukan tersier) dan National Health Insurance Service Ilsan
Hospital (rumah sakit rujukan sekunder) di Korea Selatan. Desain dan hasil penelitian
dijelaskan secara rinci dalam Lampiran S1. Dalam studi validasi, diagnosis OAG
dikonfirmasi pada 94% pasien dengan tinjauan grafik medis; 76% dari pasien ini
memiliki glaukoma tegangan rendah.

6
Kecocokan Skor Propensitas

Usia, jenis kelamin, komorbiditas (hipertensi, penyakit paru kronis dan

penyakit hati), antihipertensi (ARB / ACEi, calcium channel blocker, diuretik, beta-
blocker) dan jumlah kunjungan perawatan medis digunakan untuk tujuan yang sesuai.
Karakteristik dari keseluruhan kohort yang tak tertandingi disediakan dalam Tabel
S2; karakteristik sangat berbeda antara kelompok nondiabetes dan diabetes. Oleh
karena itu, kami memperkirakan skor kecenderungan menggunakan regresi logistik
dan pencocokan dilakukan menggunakan makro pencocokan dengan skor
kecenderungan perkiraan. Angka 8:1 digit makro pencocokan yang digunakan
(Parsons).

Analisis statistic

Statistik deskriptif dari masing-masing kelompok disediakan. Untuk

mengidentifikasi hubungan antara diabetes dan OAG, analisis regresi proporsional
hazard usia disesuaikan dengan usia dan jenis kelamin dilakukan. Rasio hazard (HR)
dan 95% confidence intervals (CI) dilaporkan. Untuk analisis subkelompok,
kelompok dikelompokkan berdasarkan usia, jenis kelamin dan keberadaan
komorbiditas. Kelompok dikelompokan menjadi pasien dengan hipertensi, penyakit
paru kronis, atau penyakit hati, dan pasien tanpa komorbiditas ini. Untuk analisis
sensitivitas, kami mengulangi analisis regresi hazard proporsional Cox menggunakan
semua 10 variabel. Proporsionalitas diperiksa menggunakan residu Schoenfeld;
asumsi proporsionalitas tidak dilanggar. Insidensi kumulatif OAG dijelaskan
menggunakan kurva survival Kaplan-Meier untuk periode follow up maksimal 10
tahun. Tingkat signifikansi 0,05 dipilih. Paket statistik Sistem SAS untuk Windows,
versi 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) dan Stata / MP, versi 14.0 (StataCorp,
College Station, TX, USA) digunakan untuk melakukan analisis statistik.

7
Hasil

Tabel 1 menunjukkan karakteristik populasi penelitian. Secara keseluruhan,

pasien dalam kelompok diabetes lebih mungkin mengembangkan OAG daripada
mereka pada kelompok nondiabetes (1,9% berbanding 1,6%, p = 0,001). Tidak ada
perbedaan signifikan yang diamati pada variabel yang cocok.

Tabel 2 menunjukkan hasil dari analisis usia dan jenis kelamin yang
disesuaikan untuk pengembangan OAG. Sebanyak 1.087.337 orang-tahun, termasuk
547.232 tahun untuk kelompok nondiabetes dan 540.105 orang-tahun untuk
kelompok diabetes, diperiksa. Tingkat kejadian OAG adalah 20,0 / 10.000 orang-
tahun dan 17,0 / 10.000 orang untuk diabetes dan kelompok nondiabetes, masing-
masing. Pasien dalam kelompok diabetes lebih mungkin untuk mengembangkan
OAG dibandingkan dengan peserta dalam kelompok nondiabetes (HR = 1,19; 95%
CI, 1,09-1,30; p <0,001).

8
 Gambar 2 menunjukkan kejadian OAG kumulatif dari waktu ke waktu
(median tindak lanjut, 10,0 tahun). Ada peningkatan yang lebih cepat dalam
keseluruhan pengembangan OAG pada kelompok diabetes dibandingkan pada
kelompok nondiabetes (Gambar 2A). Secara keseluruhan, OAG terjadi lebih sering
pada pasien berusia 60-79 tahun dibandingkan pada pasien berusia 40-59 tahun
(Gambar 2B). Namun, ada perbedaan yang jelas dalam tingkat OAG antara diabetes
dan kelompok nondiabetes di setiap kelompok usia. Perbedaan juga dicatat dalam
kejadian kumulatif OAG antara diabetes dan kelompok nondiabetes pada wanita dan
pria (Gambar 2C). Hasil ini konsisten dengan yang ditunjukkan pada Tabel 2.

Dalam hal komorbiditas, terlepas dari adanya hipertensi, HR untuk OAG

dikelompokkan berdasarkan diabetes >1. Namun, di hadapan penyakit paru kronis,
interval kepercayaan tampak marginal (Gambar 1). Di antara peserta tanpa penyakit
hati, risiko OAG lebih tinggi pada kelompok diabetes dibandingkan pada kelompok
nondiabetes; Namun, tidak ada peningkatan yang signifikan di antara peserta dengan

9
penyakit hati. Kami memasukkan semua 13 variabel dalam analisis sensitivitas;
hasilnya menunjukkan HR yang serupa untuk OAG oleh diabetes (HR = 1,19, 95%
CI, 1,09-1,30; p <0,001; Tabel S3).

Diskusi

Dalam penelitian ini, tingkat insidensi kumulatif OAG pada kelompok

diabetes lebih besar (20,0 / 10 000 orang-tahun) dibandingkan pada kelompok
nondiabetes (17,0 / 10 000 orang-tahun). Selain itu, diabetes dikaitkan dengan
peningkatan risiko mengembangkan OAG (HR yang disesuaikan, 1,19) selama
maksimum 10 tahun masa follow up.

Dalam dua meta-analisis terbaru pada efek diabetes pada pengembangan

OAG, risiko relatif gabungan OAG pada pasien dengan diabetes, dibandingkan
dengan kelompok kontrol tanpa diabetes adalah 1,48 (Zhao et al. 2015) dan 1,35, (
Zhou et al. 2014), masing-masing. Risiko relatif dalam studi longitudinal dalam meta-
analisis ini adalah 1,37 (Zhao et al. 2015) dan 1,40 (Zhou et al. 2014), masing-
masing; studi longitudinal ini dilakukan di Amerika Serikat, Inggris, Belanda dan
Barbados. Meskipun perbedaan populasi, peningkatan risiko OAG pada pasien
dengan diabetes dikonfirmasi ulang dalam penelitian ini (HR yang disesuaikan, 1,19).
Namun, ukuran efek (~ HR) dalam penelitian ini lebih kecil dari pada studi
sebelumnya.

Kami menyelidiki tidak hanya efek diabetes pada perkembangan OAG tetapi
juga perubahan dalam efek ini dengan variabel lain seperti jenis kelamin, usia dan
komorbiditas. Risiko OAG tidak menunjukkan perbedaan menurut subkelompok usia
(p = 0,869 untuk interaksi) dan berdasarkan jenis kelamin (p = 0,164 untuk interaksi).
Khususnya, kejadian glaukoma lebih tinggi pada pria dibandingkan pada wanita (HR
yang disesuaikan = 0,76, 95% CI, 0,69-0,83 pada Tabel S3). Akhirnya, OAG sendiri
memiliki lebih banyak kejadian pada pria, dan risiko glaukoma meningkat dengan
adanya diabetes, tanpa memandang jenis kelamin.

10
 Komorbiditas merupakan faktor penting untuk dipertimbangkan ketika
menyelidiki hubungan antara diabetes dan glaukoma. Penelitian kami berusaha untuk
memverifikasi efek komorbid baik pada kejadian atau risiko OAG (Gambar 1), dan
analisis multivariabel dilakukan untuk menganalisis efek komorbiditas pada OAG
(Tabel S3). Dengan tidak adanya komorbiditas lain, yang diwakili oleh kelompok
'Tidak' pada Gambar 2, diabetes jelas meningkatkan risiko OAG. Di antara peserta
dengan hipertensi, diabetes dikonfirmasi sebagai faktor risiko untuk OAG (HR yang
disesuaikan = 1,15, 95% CI, 1,01-1,32). Meskipun diabetes meningkatkan risiko
glaukoma pada pasien dengan penyakit paru kronis, tidak ada perbedaan yang
signifikan (HR yang disesuaikan = 1,21, 95% CI, 0,96-1,53). Penyakit hati
menunjukkan pola yang berbeda, di mana kejadian OAG, terlepas dari diabetes, lebih
tinggi dari 21 kasus per 10 000 orang-tahun di kejadian penyakit hati. Hubungan
antara OAG dan penyakit hati harus dievaluasi lebih lanjut.

Hubungan antara diabetes dan OAG mungkin dijelaskan oleh mekanisme

vaskular. Gangguan autoregulasi aliran darah ke saraf optik dan retina dapat
mengakibatkan berkurangnya aliran darah dan kerusakan hipoksia (Clermont &
Bursell 2007; Su dkk. 2008; Feke dkk. 2014). Selain itu, peningkatan kerentanan
retina terhadap kerusakan glaukoma dengan perubahan vaskular terkait diabetes juga
dapat menjelaskan hubungan (Kanamori et al. 2004). Faktor-faktor lain, seperti
remodeling jaringan ikat diabetes yang diinduksi diabetes dari saraf optik atau
trabecular meshwork (Johnson et al. 1996; Roberts et al.2009), kerusakan saraf
sekunder akibat hiperglikemia (Sato & Roy 2002; Kong et al. 2009) dan disfungsi
otonom (Nakamura dkk. 2005; Zhou dkk. 2014) mungkin juga meningkatkan risiko
OAG pada pasien diabetes. Meskipun penelitian kami memberikan bukti yang
mendukung untuk hubungan erat antara diabetes dan OAG, tidak mungkin untuk
menentukan mekanisme yang mendasari spesifik karena itu adalah studi
epidemiologi.

11
Mempelajari kekuatan dan keterbatasan

Kekuatan dari penelitian ini termasuk periode tindak lanjut longitudinal dan
ukuran sampel yang besar. Namun, ada beberapa batasan. Pertama, karena kami
mendefinisikan penyakit menggunakan kode diagnostik, mungkin diagnosis tersebut
tidak akurat.

Namun, untuk meminimalkan kemungkinan ini, kami mendefinisikan diabetes

dan OAG menggunakan kondisi tambahan, seperti penggunaan obat-obatan dan
pemeriksaan klinis (misalnya uji lapangan visual), daripada hanya mengandalkan
pada kode diagnostik. Selain itu, kami mengkonfirmasi keakuratan definisi OAG
dengan melakukan studi validasi melalui tinjauan bagan medis. Meskipun definisi
kami mungkin tidak cukup akurat untuk menghitung prevalensi glaukoma yang
reliabel atau tingkat insiden, itu tepat untuk mengevaluasi perbedaan dalam kejadian
OAG antara diabetes dan kelompok nondiabetes dalam penelitian ini. Meskipun kami
menggunakan definisi diabetes yang disediakan oleh tim gugus tugas dari Asosiasi
Diabetes Korea, interpretasi yang cermat masih diperlukan, karena mungkin pasien
diabetes yang kurang parah (misalnya pada modifikasi gaya hidup) dikeluarkan dari
definisi diabetes. Kedua, ada bias pengawasan potensial. Namun, kami percaya
bahwa bias ini diminimalkan dengan mencocokkan jumlah kunjungan medis antara
kedua kelompok pada tahun 2002 dan 2003. Ketiga, data klaim tidak memberikan
hasil spesifik dari pemeriksaan klinis, seperti tekanan intraokular dan uji lapangan
visual. Keempat, bias seleksi dapat terjadi, karena peserta untuk skrining kesehatan
nasional tidak mewakili populasi umum. Selain itu, kami tidak menyertakan peserta
yang tidak menerima perawatan medis atau memiliki diagnosis khusus, yang juga
dapat menyebabkan beberapa bias seleksi. Kelima, glaukoma neovascular bisa
dimasukkan dalam identifikasi OAG. Namun, dalam analisis penjelasan kami, hanya
3,6% peserta telah menjalani terapi fotokoagulasi panretinal di klinik rawat jalan atau
selama vitrektomi; ini mungkin mewakili pasien dengan retinopati diabetik
proliferatif. Oleh karena itu, kita dapat mengharapkan proporsi peserta dengan

12
glaukoma neovascular menjadi minimal. Penundaan dalam mencari perawatan medis
dari dokter mata atau ahli endokrinologi, serta keterlambatan dalam diagnosis OAG,
mungkin telah menyebabkan beberapa pasien dengan OAG kronis untuk tidak
dikeluarkan dari penelitian pada tahun 2002 dan 2003. Namun, kemungkinan hal ini
terjadi harus serupa di kedua kelompok. Terakhir, tidak seperti di negara-negara
Barat, glaukoma tegangan rendah sangat umum di Korea Selatan (Kim et al. 2011).
Dalam analisis validasi kami, 76% dari semua kasus OAG memiliki glaukoma
tegangan rendah. Kami hanya memasukkan populasi Korea, membatasi generalisasi
hasil ke kelompok etnis lain.

Kesimpulannya, penelitian kohort retrospektif ini dengan 10 tahun masa

tindak lanjut menunjukkan bahwa tingkat pengembangan OAG secara signifikan
lebih tinggi pada pasien dengan diabetes dibandingkan pada pasien tanpa diabetes.
Selain itu, menurut analisis subkelompok, diabetes meningkatkan risiko
pengembangan OAG tanpa memandang usia dan jenis kelamin. Namun, temuan ini
terbatas dan perlu dikonfirmasi oleh studi observasional lebih lanjut.

13
 DAFTAR PUSTAKA

1. Clermont AC & Bursell SE (2007): Retinal blood flow in diabetes.

Microcirculation 14: 49–61.
2. Ellis JD, Evans JM, Ruta DA, Baines PS, Leese G, MacDonald TM & Morris
AD (2000): Glaucoma incidence in an unselected cohort of diabetic patients:
is diabetes mellitus a risk factor for glaucoma? DARTS/ MEMO
collaboration. Diabetes Audit and Research in Tayside Study. Medicines
Monitoring Unit. Br J Ophthalmol 84: 1218– 1224.
3. Feke GT, Bex PJ, Taylor CP, Rhee DJ, Turalba AV, Chen TC, WandM&
Pasquale LR (2014): Effect of brimonidine on retinal vascular autoregulation
and short-term visual function in normal tension glaucoma. Am J Ophthalmol
158: 105-112.e101.
4. Jang S, Park C, Jang S et al. (2010): Medical service utilization with
osteoporosis. Endocrinol Metab 25: 326–339.
5. Johnson EC, Morrison JC, Farrell S, Deppmeier L, Moore CG & McGinty
MR (1996): The effect of chronically elevated intraocular pressure on the rat
optic nerve head extracellular matrix. Exp Eye Res 62: 663–674.
6. Kanamori A, Nakamura M, Mukuno H, Maeda H & Negi A (2004): Diabetes
has an additive effect on neural apoptosis in rat retina with chronically
elevated intraocular pressure. Curr Eye Res 28: 47–54.
7. Kim CS, Seong GJ, Lee NH, Song KC & Namil Study Group KGS (2011):
Prevalence of primary open-angle glaucoma in central South Korea the Namil
study. Ophthalmology 118: 1024–1030.
8. Kong GY, Van Bergen NJ, Trounce IA & Crowston JG (2009): Mitochondrial
dysfunction and glaucoma. J Glaucoma 18: 93–100.
9. Lee YH, Han K, Ko SH, Ko KS, Lee KU & Taskforce Team of Diabetes Fact
Sheet of the Korean Diabetes A (2016): Data analytic process of a nationwide

14
 population-based study using national health information database established
by national health insurance service. Diabetes Metab J 40: 79–82.
10. Leske MC, Wu SY, Hennis A, Honkanen R & Nemesure B (2008): Risk
factors for incident open-angle glaucoma: the barbados eye studies.
Ophthalmology 115: 85–93.
11. Nakamura M, Kanamori A & Negi A (2005): Diabetes mellitus as a risk
factor for glaucomatous optic neuropathy. Ophthalmologica 219: 1–10.
12. Newman-Casey PA, Talwar N, Nan B, Musch DC & Stein JD (2011): The
relationship between components of metabolic syndrome and open-angle
glaucoma. Ophthalmology 118: 1318–1326.
13. Parsons L. Performing a 1:Ncase-controlmatch on propensity score in
Proceedings of the 29th Annual SAS users group international conference
(SAS Institute Inc. 100 SAS Campus Drive Cary, NC 27513-2414, USA,
2004). Proceedings of the 29th Annual SAS users group international
conference
14. Pasquale LR, Kang JH, Manson JE, Willett WC, Rosner BA & Hankinson SE
(2006): Prospective study of type 2 diabetes mellitus and risk of primary
open-angle glaucoma in women. Ophthalmology 113: 1081–1086.
15. Rim TH, Lee SY, Bae HW, Kim SS & Kim CY (2017): Increased stroke risk
among patients with open-angle glaucoma: a 10- year follow-up cohort study.
Br J Ophthalmol 102: 338–343.
16. Rim TH, Lee SY, Kim SH, Kim SS & Kim CY (2017): Increased incidence of
open-angle glaucoma among hypertensive patients: an 11-year nationwide
retrospective cohort study. J Hypertens 35: 729–736.
17. Roberts MD, Grau V, Grimm J, Reynaud J, Bellezza AJ, Burgoyne CF &
Downs JC (2009): Remodeling of the connective tissue microarchitecture of
the lamina cribrosa in early experimental glaucoma. Invest Ophthalmol Vis
Sci 50: 681–690.

15
18. Sato T & Roy S (2002): Effect of high glucose on fibronectin expression and
cell proliferation in trabecular meshwork cells. Invest Ophthalmol Vis Sci 43:
170–175.
19. Seong SC, Kim YY, Park SK et al. (2017): Cohort profile: the National
Health Insurance Service-National Health Screening Cohort (NHIS-HEALS)
in Korea. BMJ Open 7: e016640.
20. Su DH, Wong TY, Wong WL et al. (2008): Diabetes, hyperglycemia, and
central corneal thickness: the Singapore Malay eye study. Ophthalmology
115: 964 968.e961.
21. de Voogd S, Ikram MK, Wolfs RC, Jansonius NM, Witteman JC, Hofman A
& de Jong PT (2006): Is diabetes mellitus a risk factor for open-angle
glaucoma? The Rotterdam Study. Ophthalmology 113: 1827–1831.
22. Wise LA, Rosenberg L, Radin RG, Mattox C, Yang EB, Palmer JR & Seddon
JM (2011): A prospective study of diabetes, lifestyle factors, and glaucoma
among African-American women. Ann Epidemiol 21: 430–439.
23. Zhao D, Cho J, Kim MH, Friedman DS & Guallar E (2015): Diabetes, fasting
glucose, and the risk of glaucoma: a meta-analysis. Ophthalmology 122: 72–
78.
24. Zhou M, Wang W, Huang W & Zhang X (2014): Diabetes mellitus as a risk
factor for open-angle glaucoma: a systematic review and meta-analysis. PLoS
ONE 9: e102972.

16